RU2669726C1 - Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации - Google Patents
Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации Download PDFInfo
- Publication number
- RU2669726C1 RU2669726C1 RU2018100979A RU2018100979A RU2669726C1 RU 2669726 C1 RU2669726 C1 RU 2669726C1 RU 2018100979 A RU2018100979 A RU 2018100979A RU 2018100979 A RU2018100979 A RU 2018100979A RU 2669726 C1 RU2669726 C1 RU 2669726C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- endometrium
- progesterone
- cycle
- patients
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 title claims description 13
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims abstract description 18
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims abstract description 14
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims abstract description 11
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims abstract description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000029849 luteinization Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229960001207 micronized progesterone Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 230000009027 insemination Effects 0.000 claims abstract description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 16
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 12
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 12
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 9
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 6
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 5
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- 102000015225 Connective Tissue Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010039419 Connective Tissue Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000010448 genetic screening Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 206010008805 Chromosomal abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000342 Monte Carlo simulation Methods 0.000 description 1
- 241001190694 Muda Species 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003339 best practice Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000029803 blastocyst development Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000002281 colonystimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000032692 embryo implantation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012447 hatching Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002608 insulinlike Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
- A61B17/42—Gynaecological or obstetrical instruments or methods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и патологической анатомии. Используют аутологичную обогащенную тромбоцитами плазму крови, при этом подготовку эндометрия пациентки проводят по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия, с 3/4 дня цикла назначают эстрадиолавалерат 2 мг 2 раза в день и трансдермальную форму эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день. В качестве поддержки лютеиновой фазы используют микронизированный прогестерон вагинально в суточной дозе 90 мг и масляный раствор прогестерона 1% - 1 мл внутримышечно один раз в день. Причем перенос жизнеспособных эмбрионов производят на 6 сутки назначения прогестерона, а на 10/11 день цикла после ультразвуковой оценки толщины эндометрия проводят внутриматочную перфузию 1,0-1,5 мл аутологичной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, с помощью инсеминационного катетера. Способ повышает экспрессию факторов роста в эндометрии, что приводит к повышению толщины эндометрия и повышению вероятности успешного результата вспомогательной репродуктивной технологии. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к гинекологии и патологической анатомии, предназначено для прогнозирования рецептивности эндометрия и наступления беременности в программе ЭКО.
Проблемы реализации репродуктивного потенциала женщин России, рост количества бесплодных семей, а также случаев невынашивания беременности, ухудшение здоровья детей и подростков диктуют необходимость разработки и внедрения в акушерско-гинекологическую практику новых медицинских технологий.
Повторные неэффективные попытки имплантации (НПИ) остаются одной из актуальных и нерешенных проблем репродуктивной медицины. Несмотря на непрекращающийся поиск подходов, направленных на повышение результативности программ вспомогательных репродуктивных технологий, консенсуса в определении оптимальной тактики ведения пациенток с НПИ нет. Под НПИ подразумеваются клинические ситуации, в которых несколько программ переносов эмбрионов не завершаются наступлением клинической беременности [1, 2]. Однако общепринятых критериев для постановки этого диагноза на сегодняшний день нет. Согласно Консорциуму Европейского Общества Репродукции и Эмбриологии Человека (ESHRE) определение НПИ звучит как отсутствие плодного яйца при ультразвуковом исследовании в сроке 5 недель гестации в 3 программах вспомогательных репродуктивных технологий при условии переноса эмбрионов высокого качества или припереносе более 10 эмбрионов суммарно [3]. Безусловно, помимо качества эмбрионов, на процесс имплантации большое влияние оказывают и другие факторы, как рецептивность эндометрия и иммунологические аспекты.
Предложены многочисленные диагностические и терапевтические методы, направленные на повышение эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с НПИ. Среди них наиболее известными являются: предимплантационный генетический скрининг, вспомогательный хэтчинг, гистероскопия, определение рецептивности эндометрия методом ERA (endometrial receptivity array) с последующим персонифицированным переносом эмбрионов, иммуномодулирующая терапия, применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста и даже использование ооцитов донора [4-7]. Однако данные о результативности таких подходов противоречивы, и консенсуса в определении оптимальной тактики ведения пациенток с НПИ нет.
В последнее время в доступной литературе появились данные о положительном влиянии внутриматочной перфузии аутологичной плазмой крови, обогащенной тромбоцитами (platelet-rich plasma), на исход циклов вспомогательных репродуктивных технологий [8]. Обогащенная тромбоцитами плазма крови (ОТПК) содержит различные факторы роста, включая фибробластный фактор роста (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VGEF), трансформирующий фактор роста (TGF), инсулиноподобный фактор pocral, II (IGF-I, II), соединительнотканный фактор роста (CTGF) и интерлейкин-8 (IL-8). Терапевтический эффект ОТПК активно используется при тяжелых повреждениях нервов, алопеции, остеоартрите, тендините, повреждении миокарда [9-13]. Несмотря на успешный опыт применения ОТПК в некоторых областях медицины данные о целесообразности ее использования в гинекологии и репродуктологии ограничиваются единичными отчетами.
До 70-х годов 20 века тромбоциты рассматривались исключительно как клетки гемостаза, однако в 1974 году Ross и соавторы опубликовали данные о том, что в активированной интактными тромбоцитами плазме крови значительно повышается митогенная активность, причем тромбоциты являются основным источником пролиферативного эффекта. Эти результаты дали мощный толчок для переоценки функциональных возможностей тромбоцитов. Вскоре с помощью субклеточного фракционирования вальфа-гранулах тромбоцитов был выделен тромбоцитарный фактор роста (Witte, 1978; Kaplan, 1979). В последующие 20 лет в этих альфа-гранулах были определены трансформирующий фактор роста b (TGFb) (Assoian et al. 1983), инсулиноподобный фактор роста (IGF)-1, (Karey, Sirbasku, 1989), основной фибробластный фактор роста (bFGF) (Brunner et al. 1993) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) (Banks et al. 1998) [14-16].
Несмотря на многолетние вдохновляющие результаты применения ОТПК в челюстно-лицевой хирургии, травматологии, стоматологии, косметологии, трихологии и других областях медицины, попытки использования этой методики в гинекологии и репродуктологии появились совсем недавно[13, 18, 19].
Так, в 2015 году Chang и соавторы представили данные об эффективности внутриматочной перфузии для стимуляции роста эндометрия у 5 пациенток, перенесших отмену переноса эмбрионов ввиду резистентного «тонкого» эндометрия. После лечения у всех пациенток отмечен адекватный рост эндометрия и зарегистрировано наступление клинической беременности[20].
Известно исследование Nazari и соавторов, в котором 18 женщин с ПНИ перенесли внутриматочную перфузию 0,5 мл ОТПК за 48 часов до переноса эмбрионов. У 16 женщин наступила клиническая беременность, 1 беременность перестала развиваться на раннем сроке [21].
Данное техническое решение проблемы, как наиболее близкое к заявленному по техническому существу и достигаемому результату, принято в качестве его прототипа.
Недостатком данного метода является недостаточность экспрессии факторов роста в эндометрии у пациенток с ПНИ, что снижает эффективности вспомогательных репродуктивных технологий.
Задачей изобретения является повышение экспрессии факторов роста в эндометрии у пациенток с ПНИ и повышение, тем самым, эффективности вспомогательной репродуктивной технологии в целом.
Сущность заявленного технического решения выражается в следующей совокупности существенных признаков..
Согласно изобретения способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации, включающий использование препаратов, включающих фактор роста, характеризуется тем, что в качестве препарата, включающего фактор роста используют аутологичную обогащенную тромбоцитами плазму крови, при этом подготовку эндометрия пациентки проводят по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия, с 3/4 дня цикла назначают эстрадиолавалерат 2 мг 2 раза в день и трансдермальную форму эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день а в качестве поддержки лютеиновой фазы используют микронизированный прогестерон вагинально в суточной дозе 90 мг и масляный раствор прогестерона 1% - 1 мл внутримышечно один раз в день, причем перенос жизнеспособных эмбрионов производят на 6 сутки назначения прогестерона, а на 10/11 день цикла после ультразвуковой оценки толщины эндометрия проводят внутриматочную перфузию 1,0-1,5 мл аутологичной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, с помощью инсеминационного катетера.
Кроме того, дополнительно дозу трансдермальной формы эстрадиола увеличивают до 2,5 г 2 раза в день,
Заявленная совокупность существенных признаков обеспечивает достижение технического результата, который заключается в том, что внутриматочная перфузия ОТПК повышает экспрессию факторов роста в эндометрии, что приводит к повышению толщины эндометрия и повышению
вероятности успешного результата вспомогательной репродуктивной технологии.
Сущность заявляемого технического решения поясняется чертежами, где на фиг. 1 представлен график размаха показателей толщины эндометрия на 10 день цикла (а - до проведения внутриматочной перфузии, 6 - в день переноса эмбрионов (после проведения внутриматочной перфузии), на фиг. 2 - результативность переноса эмбрионов в группах исследования и контроля.
Для подтверждения применимости и эффективности заявленного способа было проведено открытое проспективное рандомизированное пилотное исследование для оценки влияния внутриматочной перфузии аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами, на эффективность переноса размороженных эмбрионов. После проведения этико-правовой экспертизы в исследование было включено 90 пациенток, в возрасте от 20 до 39 лет. Критериями включения являлись: указание на 2 и более неэффективные попытки имплантации в программах переноса эмбрионов вне зависимости от фактора бесплодия; нормальный кариотип обоих супругов; качество перенесенных эмбрионов на 5 сутки развития - АА, АВ в классификации Д. Гарднера, 1999. Были определены следующие критерии исключения: индекс массы тела - 30 кг/м2 и более; наличие маточного фактора: - аномалии развития половых органов и состояния после их коррекции; «тонкий эндометрий» - толщина эндометрия в день переноса эмбрионов менее 7 мм; верифицированные в предыдущих беременностях хромосомные аномалии плода.
Формирование двух групп сравнения проводилось на основании блоковой рандомизации с рандомным размером блоков: группа исследования: N=45; группа контроля: N=45.
Подготовка эндометрия всех пациенток проводилась по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия. С 3/4 дня цикла назначение эстрадиолавалерат 2 мг 2 раза в день итрансдермальная форма эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день с последующим возможным увеличением до 2,5 г 2 раза в день. В качестве поддержки лютеиновой фазы использовался микронизированный прогестерон вагинально в суточной дозе 90 мг и масляный раствор прогестерона 1%-1 мл внутримышечно один раз в день. Перенос жизнеспособных эмбрионов хорошего качества производился на 6 сутки назначения прогестерона. В группе исследования на 10/11 день цикла после ультразвуковой оценки толщины эндометрия проводилась внутриматочная перфузия 1,0-1,5 мл аутологичной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, с помощью инсеминационного катетера. Приготовление обогащенной тромбоцитами плазмы крови выполнялось по унифицированной методике с использованием лицензированного оборудования (пробирки и центрифуга) «PlasmoliftingTM». Пробирки Plasmolifting™ содержат антикоагулянт (гепарин натрия) и специализированный сепарационный гель, посредством которого тромбоциты при центрифугировании отделяются от других компонентов крови (патент №2494788). В группе контроля внутриматочных вмешательств не проводилось. Ультразвуковая оценка толщины эндометрия в динамике выполнялась на 10/11 день менструального цикла и в день планируемого переноса эмбрионов. Первичные оцениваемые показатели: толщина эндометрия, частота наступления клинической беременности (регистрация отчетливого сердцебиения по данным ультразвукового исследования), частота имплантации. Вторично оцениваемые показатели: самопроизвольное прерывание беременности при сроке до 12 недель беременности, безопасность, переносимость и воспроизводимость методики.
Для статистических сравнений использовали как параметрические, так и непараметрические критерии. Параметрические критерии: F - критерий Снедекора-Фишера и критерии Левина для проверки равенства дисперсий, t - критерий Стюдента - при равенстве дисперсий и критерий Уэлча - в случае статистически значимо различающихся дисперсий. Непараметрические критерии: Манна-Уитни (U), Муда (на основе статистики χ2). Колмогорова-Смирнова (KS). Ориентировались на P-значения, полученные методом Монте-Карло.
В соответствии с современными рекомендациями сравнение данных основывали не только на Р-значениях, но и на 95%-х ДИ для разности сравниваемых средних значений и для отношения шансов. Для анализа счетных данных (локализация и VAPS) также использовалась программа StatXact-8.
Основные демографические, анамнестические и клинические характеристики пациенток обеих групп представлены в Таблице 1.
Обе группы были гомогенными по своей структуре. Данные анамнеза достоверно не отличались у женщин обеих клинических групп (p>0,05). Возраст пациенток варьировал от 24 до 39 лет и в среднем составил 35,4±0,5 лет в основной и 34,2±0,6 года в группе сравнения (U: р=0,74). Средний индекс массы тела обследованных женщин составил 21,60±2,44 и статистически не различался в группах исследования и контроля (р=0,97). При сопоставлении характеристик менструального цикла между пациентками обследованных групп статистически значимых отличий не было выявлено. Продолжительность бесплодия варьировала от 1,0 до 16 лет, в среднем составила 7,45±0,54 лет. Первичное бесплодие отмечено у 43 из 90 (47,8%), вторичное - у 47 пациенток (52,2%). Среднее количество проведенных циклов ВРТ составило 4,26±1,25 (3;9). Среднее количество эмбрионов на перенос достоверно не отличалось (1,50 vs 1,53). Из анамнеза средние значения суммарной дозы рекомбинантных гонадотропинов, количества полученных ооцитов, доли ооцитов на стадии метафазы II, плотности оплодотворения, доли эмбрионов, достигших стадии развития бластоцисты, а также количество перенесенных эмбрионов не отличались в сравниваемых клинических группах. Осуществлялся перенос только морфологически качественных эмбрионов.
Для возможности оценки влияния внутриматочной перфузии аутологичной плазмой, обогащенной тромбоцитами, на толщину эндометрия, проведен анализ данных ультразвукого исследования на 10 день цикла - до применения предложенной методики-, и в день переноса. На 10 день цикла средняя толщина эндометрия в группах исследования и контроля составила 7,73±0,86 и 7,71±0,81 см, соответственно. Статистически значимых различий не получено (χ2=0,669, р=0,86). В день проведения эмбриотрансфера средняя толщина эндометрия в группе исследования составила 11,18±01,40, в то время как в группе контроля - 9,31±0,80. Таким образом, в группе исследования отмечена достоверно большая толщина эндометрия в день проведения эмбриотрансфера в сравнении с группой контроля (χ2=47,78; р<0,001). По результатам анализа отношения шансов можно утверждать, что исследуемая методика влияет на показатель М-эхо (OR=2.91, 95% CI 1.37-7.21; р<0,05). Графическое отображение изменения толщины эндометрия представлено на фиг. 1
Проведена статистическая обработка исходов лечения бесплодия. Достоверно более высокая частота наступления клинической беременности отмечена в группе исследования (53,3% vs 26,6%) (χ2=6,667, OR=3.14, 95% CI 1.30-7,59, p<0,01). Частота имплантации в группе исследования составила 40,5%, что также превосходит данный показатель в группе контроля - 20,9% (OR - 2.58, 95% CI 1.20-5.52, р<0,05). В отношении частоты прерывания беременности в сроке до 12 недель при межгрупповом анализе статистически значимых различий не получено (χ2 с поправкой Йейтса = 0,225, OR=1,0, 95% CI 0,15-6,42, р>0,05). Результативность программы переноса размороженных эмбрионов в группах исследования и контроля представлены на фиг. 2.
Основными достоинствами заявленного способа являются доступность, переносимость и минимальная инвазивность. При применении аутологичной ОТПК невозможно спровоцировать иммунную реакцию у пациентки, что определяет высокую степень безопасности метода. Внутриматочная перфузия ОТПК является безопасным, легко переносимым и воспроизводимым методом
У пациенток с ПНИ целесообразно назначение внутриматочной перфузии аутологичной плазмой крови, обогащенной тромбоцитами, в заявленной последовательности операций, что гарантирует повышение эффективности переноса размороженных эмбрионов и успешность репродуктивных действий.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. European IVF-Monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) et al. Assisted reproductive technology in Europe, 2012: results generated from European registers by ESHRE // Hum. Reprod. 2016. Vol. 31, №8. P. 1638-1652.
2. Farquhar C. et al. Twenty years of Cochrane reviews in menstrual disorders and subfertility // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28, №11. P. 2883-2892.
3. Thornhill A.R. et al. ESHRE PGD Consortium "Best practice guidelines for clinical preimplantation genetic diagnosis (PGD) and preimplantation genetic screening (PGS)". // Hum. Reprod. 2005. Vol. 20, №1. P. 35-48.
4. Simon A., Laufer N. Repeated implantation failure: clinical approach. // Fertil. Steril. 2012. Vol. 97, №5. P. 1039-1043.
5. Rinehart J. Recurrent implantation failure: definition. // J. Assist. Reprod. Genet. 2007. Vol. 24, №7. P. 284-287.
6. Margalioth E.J. et al. Investigation and treatment of repeated implantation failure following IVF-ET. // Hum. Reprod. 2006. Vol.21, №12. P. 3036-3043.
7. Potdar N., Gelbaya Т., Nardo L.G. Endometrial injury to overcome recurrent embryo implantation failure: a systematic review and meta-analysis. // Reprod. Biomed. Online. 2012. Vol. 25, №6. P. 561-571.
8. Farimani M, Bahmanzadeh M., Poorolajal J. A New Approach Using Autologous Platelet-Rich Plasma (PRP) to Treat Infertility and To Improve Population Replacement Rate. // J. Res. Health Sci. 2016. Vol. 16, №3. P. 172-173.
9. da Silva R.T., Heidrich F. Therapy with Use of Platelet-Rich Plasma in Orthopedics and Sports Traumatology: Literature Review, Evidence and Personal Experience. Springer Berlin Heidelberg, 2014. P. 153-170.
10. Perez A.G.M. et al. Challenges and a Feasible Strategy for Studies and Standardization of Platelet-Rich Plasma. 2014. P. 119-138.
11. Cancela A.M. et al. Use of Platelet-Rich Plasma (PRP) in Treating Chronic Wounds. 2014. P. 281-288.
12. Platelet-Rich Plasma / ed. Lana J.F.S.D. et al. Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2014.
13. Noronha J.C. Platelet-Rich Plasma: Clinical Experience. 2014. P. 203-213.
14. Rodrigues A.A. et al. Platelet-Rich Plasma and Tissue Engineering. 2014. P. 139-151.
15. Lana J.F. et al. Platelet Rich Plasma and Its Growth Factors: The State of the Art. 2014. P. 1-59.
16. Textor J. Platelet-Rich Plasma (PRP) as a Therapeutic Agent: Platelet Biology, Growth Factors and a Review of the Literature. 2014. P. 61-94.
17. Marx R.E. Platelet-rich plasma (PRP): what is PRP and what is not PRP? // Implant Dent. 2001. Vol. 10, №4. P. 225-228.
18. Weglein A., Sampson S., Aufiero D. Platelet Rich Plasma Practical Use in Non-Surgical Musculoskeletal Pathology. 2014. P. 187-201.
19. da Silva R.T., Heidrich F. Therapy with Use of Platelet-Rich Plasma in Orthopedics and Sports Traumatology: Literature Review, Evidence and Personal Experience. 2014. P. 153-170.
20. Chang Y. et al. Autologous platelet-rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. // Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Vol. 8, №1. P. 1286-1290.
21. Nazari L. et al. Effects of autologous platelet-rich plasma on implantation and pregnancy in repeated implantation failure: A pilot study. // Int. J. Reprod. Biomed. (Yazd, Iran). 2016. Vol. 14, №10. P. 625-628.
22. Reghini M.F.S. et al. Inflammatory response in chronic degenerative endometritis mares treated with platelet-rich plasma. // Theriogenology. 2016. Vol. 86, №2. P. 516-522.
Claims (2)
1. Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации, включающий использование препаратов, включающих фактор роста, отличающийся тем, что в качестве препарата, включающего фактор роста, используют аутологичную обогащенную тромбоцитами плазму крови, при этом подготовку эндометрия пациентки проводят по стандартизованному протоколу заместительной гормональной терапии на фоне мониторинга роста эндометрия, с 3/4 дня цикла назначают эстрадиолавалерат 2 мг 2 раза в день и трансдермальную форму эстрадиола в стартовой дозе 1,25 г 2 раза в день, а в качестве поддержки лютеиновой фазы используют микронизированный прогестерон вагинально в суточной дозе 90 мг и масляный раствор прогестерона 1% - 1 мл внутримышечно один раз в день, причем перенос жизнеспособных эмбрионов производят на 6 сутки назначения прогестерона, а на 10/11 день цикла после ультразвуковой оценки толщины эндометрия проводят внутриматочную перфузию 1,0-1,5 мл аутологичной плазмы крови, обогащенной тромбоцитами, с помощью инсеминационного катетера.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно дозу трансдермальной формы эстрадиола увеличивают до 2,5 г 2 раза в день.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018100979A RU2669726C1 (ru) | 2018-01-10 | 2018-01-10 | Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018100979A RU2669726C1 (ru) | 2018-01-10 | 2018-01-10 | Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2669726C1 true RU2669726C1 (ru) | 2018-10-15 |
Family
ID=63862441
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018100979A RU2669726C1 (ru) | 2018-01-10 | 2018-01-10 | Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2669726C1 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2748490C1 (ru) * | 2020-02-01 | 2021-05-26 | Инна Анатольевна Аполихина | Способ лечения «тонкого» эндометрия у женщин репродуктивного возраста при помощи аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами |
| RU2762159C1 (ru) * | 2021-02-10 | 2021-12-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) | Способ внутриматочной инфузии аутологичной плазмы женщины для повышения эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий |
| RU2765600C1 (ru) * | 2020-11-02 | 2022-02-01 | Владимир Алексеевич Казанцев | Способ лечения тонкого эндометрия и игла для его осуществления |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110207708A1 (en) * | 2004-10-26 | 2011-08-25 | Norbert Gleicher | Androgen Treatment in Females |
| UA77448U (ru) * | 2012-09-03 | 2013-02-11 | Донецкий Национальный Медицинский Университет Им. М. Горького | Способ подготовки эндометрия к имплантации эмбрионов у бесплодных женщин с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе |
| RU2491076C2 (ru) * | 2008-03-31 | 2013-08-27 | Аугустинус БАДЕР | Способ и композиция для регенерации тканей с помощью стволовых или костномозговых клеток |
| RU2013151641A (ru) * | 2013-11-21 | 2015-05-27 | Михаил Григорьевич Шнейдерман | Способ лечения гипопластического (тонкого) эндометрия в процессе подготовки к программе эко |
-
2018
- 2018-01-10 RU RU2018100979A patent/RU2669726C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110207708A1 (en) * | 2004-10-26 | 2011-08-25 | Norbert Gleicher | Androgen Treatment in Females |
| RU2491076C2 (ru) * | 2008-03-31 | 2013-08-27 | Аугустинус БАДЕР | Способ и композиция для регенерации тканей с помощью стволовых или костномозговых клеток |
| UA77448U (ru) * | 2012-09-03 | 2013-02-11 | Донецкий Национальный Медицинский Университет Им. М. Горького | Способ подготовки эндометрия к имплантации эмбрионов у бесплодных женщин с неудачными попытками вспомогательных репродуктивных технологий в анамнезе |
| RU2013151641A (ru) * | 2013-11-21 | 2015-05-27 | Михаил Григорьевич Шнейдерман | Способ лечения гипопластического (тонкого) эндометрия в процессе подготовки к программе эко |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| CHANG Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. N 8(1). Р. 1286-1290. * |
| ШНЕЙДЕРМАН М.Г. и др. Проблема тонкого эндометрия: возможности комбинированного негормонального лечения при подготовке к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Гинекология, 2014, N 3, с. 67-71. * |
| ШНЕЙДЕРМАН М.Г. и др. Проблема тонкого эндометрия: возможности комбинированного негормонального лечения при подготовке к процедуре экстракорпорального оплодотворения. Гинекология, 2014, N 3, с. 67-71. CHANG Y. et al. Autologous platelet — rich plasma promotes endometrial growth and improves pregnancy outcome during in vitro fertilization. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015. Т. 15. N 8(1). Р. 1286-1290. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2748490C1 (ru) * | 2020-02-01 | 2021-05-26 | Инна Анатольевна Аполихина | Способ лечения «тонкого» эндометрия у женщин репродуктивного возраста при помощи аутологичной плазмы, обогащенной тромбоцитами |
| RU2765600C1 (ru) * | 2020-11-02 | 2022-02-01 | Владимир Алексеевич Казанцев | Способ лечения тонкого эндометрия и игла для его осуществления |
| RU2762159C1 (ru) * | 2021-02-10 | 2021-12-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение «Уральский научно-исследовательский институт охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) | Способ внутриматочной инфузии аутологичной плазмы женщины для повышения эффективности программ вспомогательных репродуктивных технологий |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eftekhar et al. | Can autologous platelet rich plasma expand endometrial thickness and improve pregnancy rate during frozen-thawed embryo transfer cycle? A randomized clinical trial | |
| Zadehmodarres et al. | Treatment of thin endometrium with autologous platelet-rich plasma: a pilot study | |
| Allahbadia | Intrauterine insemination: Fundamentals revisited | |
| Werbrouck et al. | No difference in cycle pregnancy rate and in cumulative live-birth rate between women with surgically treated minimal to mild endometriosis and women with unexplained infertility after controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination | |
| Tehraninejad et al. | Autologous platelet‐rich plasma infusion does not improve pregnancy outcomes in frozen embryo transfer cycles in women with history of repeated implantation failure without thin endometrium | |
| RU2669726C1 (ru) | Способ повышения эффективности вспомогательных репродуктивных технологий у пациенток с повторными неэффективными попытками имплантации | |
| Slabuszewska-Jozwiak et al. | Effectiveness of laparoscopic surgeries in treating infertility related to endometriosis | |
| Puente Gonzalo et al. | Intrauterine infusion of platelet-rich plasma for severe Asherman syndrome: a cutting-edge approach | |
| Abusheikha et al. | How useful is cervical dilatation in patients with cervical stenosis who are participating in an in vitro fertilization-embryo transfer program? The Bourn Hall experience | |
| Samy et al. | Effect of autologous platelet-rich plasma transfusion in the treatment of infertile women with thin endometrium and its implications in IVF cycles: a literature review | |
| Günther et al. | Endometrial “Scratching”: An Update and Overview of Current Research | |
| Rahman et al. | A randomized controlled trial comparing the effectiveness of single versus double intrauterine insemination in unexplained infertility | |
| Rageh et al. | PRP in recurrent implantation failure, hope or hype? A prospective randomized controlled study | |
| Peralta et al. | Endoscopic laser dichorionization of the placenta in the treatment of severe twin-twin transfusion syndrome | |
| Melcer et al. | Tubal stump pregnancy after salpingectomy—Does the time interval from surgical intervention to conception matter? | |
| Nossair et al. | Endometrial scratch-suction and implantation failure | |
| Shrivastava et al. | Enhancement of Ovarian Reserve and Oocyte Quality After Platelet-Rich Plasma Instillation in a Woman With Diminished Anti-Müllerian Hormone | |
| Feng et al. | Clinical study of high-intensity focused ultrasound ablation combined with gnrha in the treatment of adenomyosis | |
| Farimani et al. | The effects of subcutaneous administration of granulocyte colony-stimulating factor on pregnancy outcome after assisted reproductive technology: Clinical trial | |
| Sanoulis et al. | The use of plateletrich plasma in the gynaecological clinical setting. A review | |
| Nayak | Comparison of Effect of Autologous Platelet Rich Plasma and Estrogen Replacement VS Estrogen Replacement Alone on Implantation and Pregnancy Outcome in Iui Cycles in Infertility Patients | |
| Zeffiro et al. | Autologous platelet-rich plasma infusion to improve pregnancy outcome in suboptimal endometrium: A review | |
| Sakas et al. | Testicular fine‐needle aspiration in infertile men with absolute non‐obstructive azoospermia: A single‐centre cohort study | |
| Ramsgaard-Jensen et al. | P-530 Which evacuation method for missed abortion is preferred by women with recurrent pregnancy loss? | |
| Elnafarawi et al. | The role of platelets rich plasma (PRP) in recurrent implantation failure (RIF) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200111 |