RU2667637C1

RU2667637C1 - Pharmaceutical composition for oral use comprising n-acetylcysteine with a masked taste

Info

Publication number: RU2667637C1
Application number: RU2017122407A
Authority: RU
Inventors: Верена ГАРЗУХ; Йозеф ХАЛА; Вольфганг ШИМЕНЦ
Original assignee: Гермес Арцнаймиттель ГмбХ
Priority date: 2017-06-26
Filing date: 2017-06-26
Publication date: 2018-09-21
Also published as: ZA201804275B

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention relates to medicine, namely to a taste-masking pharmaceutical composition and a process for its preparation. Taste masking pharmaceutical composition for oral administration contains a plurality of coated particles containing a core and a coating, wherein the core is composed of N-acetylcysteine and the coating contains a triglyceride. NAC particles are characterized in that at least 90 % by weight have a size of 250 mcm or more and an average particle size is from 350 mcm to 500 mcm, wherein the core and / or coated particles have an average aspect ratio of 0.5 to 0.8. Invention allows to obtain particles with a fast release of the drug and a stable release curve and at the same time with sufficient taste masking even for NAC nuclei of irregular shape. In addition, the present invention provides a hot melt coating process for the preparation of such particles and pharmaceutical compositions containing said particles.EFFECT: method allows to coat the core particles at moderate temperatures, thereby preventing the degradation of the thermolabile active ingredient.15 cl, 1 dwg, 1 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

Настоящее изобретение относится к области фармацевтики и касается составов лекарственных средств для перорального применения, их получения и их применения.The present invention relates to the field of pharmaceuticals and relates to compositions of drugs for oral administration, their preparation and their use.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND

Большинство пациентов предпочитают принимать перорально вводимые лекарственные средства по сравнению с лекарственными средствами, вводимыми другими путями. Однако для того, чтобы быть приемлемым для пациентов, продукт лекарственного средства для перорального применения должен быть легко проглатываемым и не иметь неприятного или горького вкуса или других нежелательных органолептических свойств.Most patients prefer to take orally administered drugs compared to drugs administered by other routes. However, in order to be acceptable to patients, the oral drug product must be swallowable and not have an unpleasant or bitter taste or other undesirable organoleptic properties.

N-ацетилцистеин или N-ацетил-L-цистеин, часто также сокращаемый как NAC, представляет собой муколитический агент, используемый во многих странах для лечения симптомов, связанных с кашлем и простудой. Другие варианты применения включают лечение передозировки парацетамолом и снижения содержания сульфата. Соединение обладает очень неприятным вкусом и выделяет запах серы, особенно со временем, вследствие следовой деградации.N-acetylcysteine or N-acetyl-L-cysteine, often also abbreviated as NAC, is a mucolytic agent used in many countries to treat symptoms associated with cough and colds. Other uses include treating an overdose of paracetamol and reducing sulfate levels. The compound has a very unpleasant taste and emits a smell of sulfur, especially over time, due to trace degradation.

В качестве муколитического агента N-ацетилцистеин обычно вводят в дозе 200 мг три раза в день или чаще 600 мг один раз в день. Поскольку такую дозу можно вводить только в относительно больших единицах дозирования, которые нелегко проглотить, данное соединение часто готовят в виде шипучей таблетки или шипучих гранул, которые намного легче принимать, чем обычную таблетку или капсулу, содержащую такую высокую дозу.As a mucolytic agent, N-acetylcysteine is usually administered at a dose of 200 mg three times a day, or more often 600 mg once a day. Since such a dose can only be administered in relatively large dosage units that are not easy to swallow, this compound is often prepared in the form of an effervescent tablet or effervescent granules, which are much easier to take than a regular tablet or capsule containing such a high dose.

В то время как маскировка вкуса обычно довольно легко достигается в случае обычной таблетки, на которую можно нанести подходящее полимерное покрытие, а также в случае капсулированной лекарственной формы, где сама оболочка капсулы обеспечивает барьер, который предотвращает контакт между активным ингредиентом и слизистой оболочкой полости рта пациента во время введения, то более сложно маскировать вкус такого соединения, как N-ацетилцистеин, приготовленного в виде диспергируемой, шипучей или перорально распадающейся лекарственной формы или в виде гранул для непосредственного перорального введения («гранулы непосредственно в рот» или гранулы для непосредственного перорального применения), так как в этих случаях единицу дозирования не проглатывают целиком, но лекарственная форма вступает в значительный контакт со слизистой оболочкой полости рта. В случае шипучих составов лекарственное средство обычно растворяют в большем количестве воды, например, в 200 мл, и в такой разбавленной форме может быть достигнута достаточная маскировка вкуса путем введения в состав подсластителей и ароматизаторов. Наиболее сложным с точки зрения вкуса является приготовление активного ингредиента в виде составов, при введении которых лекарственное средство потенциально может соприкасаться со слизистой оболочкой полости рта в концентрированной форме, как в случае перорально распадающихся таблеток или гранул для непосредственного перорального введения. С другой стороны, такие подходы к приготовлению лекарственных форм весьма желательны для лекарственных средств с высокой дозой из-за того, что их очень хорошо проглатывают даже без воды.While taste masking is usually quite easily achieved in the case of a conventional tablet on which a suitable polymer coating can be applied, as well as in the case of an encapsulated dosage form, where the capsule shell itself provides a barrier that prevents contact between the active ingredient and the patient’s oral mucosa during administration, it is more difficult to mask the taste of a compound such as N-acetylcysteine formulated as a dispersible, effervescent or orally disintegrating dosage form or in the form of granules for direct oral administration ( "granules directly into the mouth" or pellets for direct oral administration), since in these cases, the unit dosage is not swallowed whole, but the dosage form comes into substantial contact with the oral mucosa. In the case of effervescent formulations, the drug is usually dissolved in more water, for example 200 ml, and in such a diluted form, sufficient masking of the taste can be achieved by incorporating sweeteners and flavorings. The most difficult from the point of view of taste is the preparation of the active ingredient in the form of compositions, with the introduction of which the drug can potentially come into contact with the oral mucosa in concentrated form, as in the case of orally disintegrating tablets or granules for direct oral administration. On the other hand, such approaches to the preparation of dosage forms are highly desirable for drugs with a high dose due to the fact that they are very well swallowed even without water.

Известны некоторые композиции, содержащие N-ацетилцистеин и компоненты, маскирующие вкус. Например, в ЕР-А 0 839 528 описаны композиции в виде таблеток или гранул, содержащие N-ацетилцистеин, приготовленные с использованием циклодекстринов, которые представляют собой комплексообразующие вещества с полостями, способными включать небольшие молекулы. Кроме того, указанные составы содержат подсластители, такие как сорбит и аспартам, и различные ароматизаторы. Однако циклодекстрины являются дорогостоящими вспомогательными веществами, и для эффективной маскировки вкуса требуется введение их в состав в относительно больших количествах. Также, применение подсластителей и ароматизаторов для отвлечения пациента от неприятных органолептических свойств активного ингредиента часто требует применения больших количеств данных вспомогательных веществ для достижения хорошего эффекта маскировки вкуса. Согласно ЕР-А 0 839 528, NAC вводят в составы только в концентрации от 5 до 10% масс.Some compositions are known containing N-acetylcysteine and taste masking components. For example, EP-A 0 839 528 describes tablet or granular compositions containing N-acetylcysteine prepared using cyclodextrins, which are complexing substances with cavities capable of incorporating small molecules. In addition, these compositions contain sweeteners such as sorbitol and aspartame, and various flavors. However, cyclodextrins are expensive adjuvants, and effective masking of the taste requires their introduction into the composition in relatively large quantities. Also, the use of sweeteners and flavorings to distract the patient from the unpleasant organoleptic properties of the active ingredient often requires the use of large amounts of these auxiliary substances to achieve a good taste masking effect. According to EP-A 0 839 528, NAC is introduced into the compositions only in a concentration of from 5 to 10% of the mass.

Как правило, более эффективный подход к маскировке вкуса заключается в обеспечении покрытия на поверхности активного ингредиента. Покрытие служит физическим барьерным слоем между активным ингредиентом и вкусовыми сосочками и обонятельными рецепторами пациента. Кроме того, покрытие может быть полезным также для защиты чувствительного или лабильного активного ингредиента при хранении.Typically, a more effective taste masking approach is to provide a coating on the surface of the active ingredient. The coating serves as a physical barrier layer between the active ingredient and the taste buds and olfactory receptors of the patient. In addition, the coating may also be useful for protecting a sensitive or labile active ingredient during storage.

В принципе, маскирующее вкус покрытие может представлять собой полимерные пленочные покрытия или липидные покрытия. Системы полимерных покрытий распыляют на ядра лекарственного средства в виде водных или органических растворов или дисперсий. Недостатками органических растворителей являются необходимость в использовании специального оборудования и их негативное воздействие на окружающую среду. Композиции водных покрытий также расходуют значительную энергию, так как полимерный материал покрытия для того, чтобы прилипать должен быть нагрет выше своей температуры образования пленки, а удаление воды требует более интенсивной сушки, чем для типичных органических растворителей. Кроме того, многие системы полимерных покрытий обладают способностью к отверждению, то есть их свойства меняются со временем, так что параметры растворения лекарственного средства могут ухудшаться при хранении.In principle, the taste masking coating can be polymer film coatings or lipid coatings. Polymer coating systems are sprayed onto the drug cores in the form of aqueous or organic solutions or dispersions. The disadvantages of organic solvents are the need to use special equipment and their negative impact on the environment. Water-coating compositions also consume significant energy, since the polymer coating material must be heated above its film-forming temperature in order to adhere, and the removal of water requires more intensive drying than typical organic solvents. In addition, many polymer coating systems have the ability to cure, that is, their properties change over time, so that the dissolution of the drug may deteriorate during storage.

Системы липидных покрытий, такие как покрытия на основе восков, например, карнаубского воска, не требуют распыления растворителя на ядра, содержащие лекарственные средства: их часто можно использовать в виде расплавов в процессах нанесения покрытия из горячего расплава. С другой стороны, такие типы покрытий из-за плохой растворимости в воде их основных компонентов также имеют существенное негативное воздействие на кривую высвобождения лекарственного средства, особенно если требуется быстрое высвобождение лекарственного средства. В таких случаях восковые покрытия часто не дают нужный эффект.Lipid coating systems, such as wax-based coatings, such as carnauba wax, do not require solvent spraying onto drug cores: they can often be used as melts in hot melt coating processes. On the other hand, these types of coatings, due to the poor solubility of their main components in water, also have a significant negative effect on the drug release curve, especially if rapid release of the drug is required. In such cases, wax coatings often do not give the desired effect.

Кроме того, стабильность липидного или воскообразного маскирующего вкус покрытия со временем может также влиять на кривую высвобождения активного ингредиента. Превращение первоначально полученного полиморфа вспомогательного вещества покрытия в термодинамически более стабильную кристаллическую форму с течением времени в процессе хранения, также иногда вызванное воздействием различных условий окружающей среды, может приводить к значительным и нежелательным изменениям в профиле растворения лекарственного средства композиции.In addition, the stability of the lipid or waxy taste masking coating over time can also affect the release curve of the active ingredient. The transformation of the initially obtained polymorph of the coating auxiliary substance into a thermodynamically more stable crystalline form over time during storage, also sometimes caused by exposure to various environmental conditions, can lead to significant and undesirable changes in the dissolution profile of the drug composition.

Кроме того, условия обработки горячим расплавом могут иметь решающее значение для чувствительных к температуре лекарственных соединений, таких как N-ацетилцистеин. В зависимости от типа материала покрытия: липидного или воскообразного, процесс нанесения покрытия иногда проводят при температуре выше 60°С, а иногда и выше 80°С или даже 100°С.In addition, hot melt processing conditions may be critical for temperature-sensitive drug compounds, such as N-acetylcysteine. Depending on the type of coating material: lipid or waxy, the coating process is sometimes carried out at a temperature above 60 ° C, and sometimes above 80 ° C or even 100 ° C.

В заявке WO 2010/070028 А1 раскрыты различные композиции с маскирующими вкус покрытиями, нанесенными из горячего расплава, содержащие активные ингредиенты, такие как ацетаминофен, ранитидин и кофеин. Покрытия содержат в качестве плавкого липофильного вспомогательного вещества стеариновую кислоту, Precirol® АТО 5 (смесь моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты) или Compritol® 888 АТО (глицерил бегенат). Покрытия дополнительно содержат соединение для высвобождения, то есть соединение, которое ускоряет распад маскирующего вкус слоя в жидкости желудочно-кишечного тракта, например, путем образования пор или отверстий посредством набухания (например, Amberlite® IRP 88) или высвобождения диоксида углерода (например, карбонат кальция); и поверхностно-активное вещество или другое вещество (например, PEG 3000 или Tween® 20), которое вводят с состав для достижения гомогенного распределения соединения для высвобождения в плавком липофильном вспомогательном веществе. Другими словами, полученные композиции для покрытия в заявке WO 2010/070028 А1 являются довольно многокомпонентными; и из-за нерастворимости соединения для высвобождения в плавком липофильном соединении существует риск разделения фаз во время процесса нанесения покрытия, что приводит к плохой воспроизводимости. Кроме того, в указанном документе не говорится о том, стабильны ли в условиях хранения кривые высвобождения, полученные с такими сложными и по существу несмешиваемыми композициями для покрытия.WO 2010/070028 A1 discloses various hot-melt masking compositions containing active ingredients such as acetaminophen, ranitidine and caffeine. Coatings contain stearic acid, Precirol® ATO 5 (a mixture of mono-, di- and triglycerides of palmitic and stearic acid) or Compritol® 888 ATO (glyceryl behenate) as a fusible lipophilic adjuvant. The coatings further comprise a release compound, that is, a compound that accelerates the breakdown of the taste mask layer in the gastrointestinal fluid, for example, by forming pores or holes by swelling (e.g., Amberlite® IRP 88) or release of carbon dioxide (e.g. calcium carbonate ); and a surfactant or other substance (for example, PEG 3000 or Tween® 20), which is administered with the composition to achieve a homogeneous distribution of the compound for release in the fusible lipophilic excipient. In other words, the resulting coating compositions in WO 2010/070028 A1 are rather multicomponent; and due to the insolubility of the release compound in the fusible lipophilic compound, there is a risk of phase separation during the coating process, resulting in poor reproducibility. In addition, the document does not state whether the release curves obtained with such complex and substantially immiscible coating compositions are stable under storage conditions.

В заявке WO 2014/167124 А1 раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая частицы с покрытием, содержащие ядро и покрытие (например, покрытие, нанесенное из горячего расплава), в которой ядро содержит N-ацетилцистеин, и в которой покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество. В изобретении кратко затронута общепризнанная проблема, вследствие которой необходимо применять большие относительные количества композиции для покрытия, если частицы ядер, вкус которых должен быть маскирован, имеют форму хлопьев или игл, по сравнению с, например, сферическими частицами ядер с одинаковой площадью поверхности. К сожалению, несмотря на эту проблему, в заявке WO 2017/167124 А1 полностью отсутствуют параметры формы, такие как соотношение сторон, используемых частиц ядер NAC, или потенциальный отрицательный эффект, в частности, частиц ядер, обладающих, в частности, эллипсоидальной и/или другой неправильной формой, на, например, однородность покрытия и эффективность маскировки вкуса. Однако авторы изобретения обратили внимание, что в зависимости от конкретной партии NAC, в частности, при работе с кристаллическими ядрами NAC, ядра могут содержать заметные количества частиц неправильной формы (эллипсоида, многоугольной формы и т.д.) с расчетными средними соотношениями сторон для некоторых классов частиц по размеру, достигающих таких минимальных значений, как, например, 0,500.WO 2014/167124 A1 discloses a pharmaceutical composition comprising coated particles containing a core and a coating (e.g., a hot melt coating), in which the core contains N-acetylcysteine, and in which the coating contains triglyceride that is solid at room temperature, and surfactant. The invention briefly addresses the generally recognized problem, due to which it is necessary to apply large relative amounts of the coating composition if the particles of the nuclei whose taste is to be masked are in the form of flakes or needles, compared to, for example, spherical particles of nuclei with the same surface area. Unfortunately, despite this problem, WO 2017/167124 A1 completely lacks shape parameters, such as the aspect ratio of the used NAC core particles, or the potential negative effect, in particular, of nuclear particles having, in particular, ellipsoidal and / or another irregular shape, for example, uniformity of coating and masking effect of taste. However, the inventors noted that depending on the particular NAC batch, in particular when working with crystalline NAC cores, the cores may contain appreciable amounts of irregularly shaped particles (ellipsoid, polygonal, etc.) with estimated average aspect ratios for some particle classes in size, reaching such minimum values as, for example, 0,500.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в обеспечении улучшенного способа маскировки вкуса N-ацетилцистеина даже при работе с частицами ядер неправильной формы. Кроме того, задачей изобретения является обеспечение маскирующий вкус улучшенной формы образцов N-ацетилцистеина неправильной формы, которая обладает быстрым растворением лекарственного средства и стабильным профилем растворения. Еще одной задачей изобретения является обеспечение улучшенных фармацевтических композиций, содержащих N-ацетилцистеин с маскированным вкусом, как описано выше, обладающих быстрым растворением лекарственного средства. Кроме того, задачей изобретения является преодоление одного или нескольких ограничений или недостатков, сопутствующих известному уровню техники. Другие задачи станут ясными на основе описания и формулы изобретения.Thus, it is an object of the present invention to provide an improved method for masking the taste of N-acetylcysteine even when working with irregularly shaped nuclear particles. In addition, it is an object of the invention to provide taste masking of an improved form of irregularly shaped N-acetylcysteine samples, which possesses rapid drug dissolution and a stable dissolution profile. Another objective of the invention is the provision of improved pharmaceutical compositions containing taste-masked N-acetylcysteine, as described above, having a rapid dissolution of the drug. In addition, the object of the invention is to overcome one or more of the limitations or disadvantages associated with the prior art. Other objects will become apparent based on the description and claims.

Эти и другие задачи решены техническими решениями, заявленными в независимых пунктах формулы изобретения ниже, с частными вариантами реализации, заявленными в зависимых пунктах формулы изобретения.These and other problems are solved by technical solutions claimed in the independent claims below, with particular implementation options claimed in the dependent claims.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

Согласно первому варианту изобретения предложена фармацевтическая композиция для непосредственного перорального введения, содержащая множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина (NAC), и где покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество, иAccording to a first embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical composition for direct oral administration comprising a plurality of coated particles comprising a core and a coating, wherein the core is essentially N-acetylcysteine (NAC) and the coating contains a triglyceride that is solid at room temperature, and surfactant, and

в которой по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, иin which at least 90% of the mass. the cores have a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm, and

в которой ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800. В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. указанных ядер NAC имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.in which the core and / or coated particles have an average aspect ratio in the range from 0.500 to 0.800. In one embodiment of the invention, at least 90% of the mass. these NAC cores have a particle size in the range from 250 μm to 600 μm.

Кроме того, ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон по меньшей мере 0,650; в одном варианте реализации изобретения, например, в диапазоне от 0,650 до 0,750. В другом варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием в классе частиц по размеру, находящегося в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750. В еще одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют эллипсоидную форму.In addition, the core and / or coated particles have an average aspect ratio of at least 0.650; in one embodiment, for example, in the range of 0.650 to 0.750. In another embodiment, the core and / or coated particles in a particle size class ranging from 350 μm to 500 μm have an average aspect ratio in the range of 0.650 to 0.750. In yet another embodiment, the coated cores and / or particles are ellipsoidal.

Ядро может быть обеспечено в виде кристалла NAC или в виде агломерированной частицы, такой как гранула или пеллет.The core may be provided as a NAC crystal or as an agglomerated particle, such as a granule or pellet.

Твердый триглицерид может содержать по меньшей мере одну ацильную цепь, имеющую от 16 до 18 атомов углерода. Предпочтительно, чтобы триглицерид представлял собой насыщенный триглицерид. Его три цепи жирных кислот могут быть идентичными, как в тримиристине (или глицерил тримиристате), трипальмитине (или глицерил трипальмитате), тристеарине (или глицерил тристеарате), триарахидине (или глицерил триарахидате) или трибехенине (или глицерил трибехенате). Предпочтительными триглицеридами являются трипальмитин и тристеарин.Solid triglyceride may contain at least one acyl chain having from 16 to 18 carbon atoms. Preferably, the triglyceride is a saturated triglyceride. Its three fatty acid chains can be identical, as in trimyristin (or glyceryl tri-myristate), tripalmitin (or glyceryl tripalmitate), tristearin (or glyceryl tri-stearate), triarachidine (or glyceryl triarachidate) or tribhenicene (or glyceryl tribhenate). Preferred triglycerides are tripalmitin and tristearin.

Поверхностно-активное вещество может быть неионогенным поверхностно-активным веществом, таким как полисорбат. Полисорбат 65 является одним из предпочтительных поверхностно-активных веществ, в частности, в сочетании с насыщенным триглицеридом, выбранным из трипальмитина и тристеарина. При необходимости отношение массы триглицерида к массе поверхностно-активного вещества может находиться в диапазоне от 70: 30 до 90:10, в частности, в случае трипальмитина или тристеарина и полисорбата 65, например, 90:10 или 86:14, или 70:30.The surfactant may be a nonionic surfactant, such as polysorbate. Polysorbate 65 is one of the preferred surfactants, in particular in combination with a saturated triglyceride selected from tripalmitin and tristearin. If necessary, the ratio of the mass of triglyceride to the mass of surfactant can be in the range from 70: 30 to 90:10, in particular in the case of tripalmitin or tristearin and polysorbate 65, for example, 90:10 or 86:14, or 70:30 .

Покрытие может по существу состоять из триглицерида и полисорбата. В одном варианте реализации изобретения покрытие по существу состоит из трипальмитина и/или тристеарина и полисорбата, такого как полисорбат 65. Кроме того, масса покрытия может составлять от 20 до 70% масс. по отношению к общей массе частицы с покрытием, предпочтительно от примерно 20 до 50% масс.The coating may essentially consist of triglyceride and polysorbate. In one embodiment of the invention, the coating essentially consists of tripalmitin and / or tristearin and polysorbate, such as polysorbate 65. In addition, the coating mass can be from 20 to 70% by weight. in relation to the total weight of the coated particles, preferably from about 20 to 50% of the mass.

Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде гранул, таких как диспергируемые гранулы, шипучие гранулы, гранулы «непосредственно в рот» или в виде таблетки, такой как диспергируемая таблетка, шипучая таблетка или перорально распадающаяся таблетка.The pharmaceutical composition can be prepared in the form of granules, such as dispersible granules, effervescent granules, granules "directly in the mouth" or in the form of a tablet, such as a dispersible tablet, effervescent tablet or orally disintegrating tablet.

Согласно другому варианту изобретения предложен способ получения фармацевтических композиций по первому варианту изобретения, включающий стадииAccording to another embodiment of the invention, a method for producing pharmaceutical compositions according to the first embodiment of the invention, comprising the steps of

(a) обеспечение множества частиц ядер, по существу состоящих из N-ацетилцистеина (NAC), где частицы ядер имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800,(a) providing a plurality of core particles essentially consisting of N-acetylcysteine (NAC), where the core particles have an average aspect ratio in the range of from 0.500 to 0.800,

(b) просеивание ядер, обеспеченных на стадии (а), таким образом, чтобы по меньшей мере 90% масс. ядер имели размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм,(b) sieving the cores provided in step (a), so that at least 90% of the mass. the nuclei had a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm,

(c) обеспечение композиции для покрытия, содержащей расплавленный триглицерид и поверхностно-активное вещество, и(c) providing a coating composition comprising a molten triglyceride and a surfactant, and

(d) нанесение на просеянные частицы ядер, полученных на стадии (b), покрытия из указанной композиции для покрытия.(d) coating the sieved particles of the nuclei obtained in step (b) with a coating of said coating composition.

Процесс нанесения покрытия предпочтительно проводят в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем. Температуру продукта во время стадии нанесения покрытия (d) можно поддерживать от примерно 20°С до 50°С.The coating process is preferably carried out in a fluidized-bed coating device or in a moving-air-coating device. The temperature of the product during the coating step (d) can be maintained from about 20 ° C to 50 ° C.

В одном варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. просеянных частиц ядер, полученных на стадии (b), имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.In one embodiment of the invention, at least 90% of the mass. sieved particles of the nuclei obtained in stage (b) have a particle size in the range from 250 μm to 600 μm.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Согласно первому варианту изобретения предложена фармацевтическую композицию для непосредственного перорального введения, содержащая множество частиц с покрытием, содержащих ядро и покрытие, где ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина (NAC), и где покрытие содержит триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество, иAccording to a first embodiment of the invention, there is provided a pharmaceutical composition for direct oral administration comprising a plurality of coated particles comprising a core and a coating, wherein the core is essentially N-acetylcysteine (NAC) and the coating contains a triglyceride that is solid at room temperature, and surfactant, and

в которой по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц от 350 мкм до 500 мкм, иin which at least 90% of the mass. the cores have a particle size of 250 μm or more and an average particle size of 350 μm to 500 μm, and

в которой частицы ядер и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон (AR) в диапазоне от 0,500 до 0,800.in which the particles of the nuclei and / or particles with a coating have an average aspect ratio (AR) in the range from 0.500 to 0.800.

В фармацевтической области частицу можно относить к первичной частице (такой как кристалл) или к агломерированной частице (такой как гранула или пеллет). Согласно настоящему изобретению частица имеет определенную структуру, содержащую по меньшей мере одно ядро и по меньшей мере один слой покрытия. Частицу полезна в качестве компонента фармацевтической композиции для перорального применения.In the pharmaceutical field, a particle can be referred to as a primary particle (such as a crystal) or an agglomerated particle (such as a granule or pellet). According to the present invention, the particle has a specific structure comprising at least one core and at least one coating layer. The particle is useful as a component of the pharmaceutical composition for oral administration.

Ядро обычно является твердым, при необходимости полутвердым и по существу состоит из фармакологически активного ингредиента N-ацетилцистеина (NAC). Ядро может также представлять собой первичную или вторичную частицу, то есть представлять собой кристалл, некристаллическую или частично кристаллическую частицу, агломерированную частицу, пеллет, микропеллет, гранулу или микрочастицу. Форма ядра главным образом зависит от природы, состава и способа получения материала ядра.The core is usually solid, optionally semi-solid and essentially consists of the pharmacologically active ingredient N-acetylcysteine (NAC). The core may also be a primary or secondary particle, that is, a crystal, non-crystalline or partially crystalline particle, agglomerated particle, pellet, micropellet, granule or microparticle. The shape of the core mainly depends on the nature, composition and method of producing the core material.

Предпочтительно, чтобы N-ацетилцистеин, в контексте данного документа, обеспечивали в его кристаллической форме; более предпочтительно в форме кристаллического полиморфа 1 N-ацетилцистеина (как подтверждено, например, измерениями методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Это применимо для всех частиц N-ацетилцистеина, описанных в настоящей заявке, и не зависит от природы и/или количества дополнительных компонентов в фармацевтических композициях.Preferably, N-acetylcysteine, in the context of this document, is provided in its crystalline form; more preferably in the form of crystalline N-acetylcysteine polymorph 1 (as confirmed, for example, by differential scanning calorimetry (DSC) measurements. This is applicable to all N-acetylcysteine particles described herein and is independent of the nature and / or amount of additional components in pharmaceutical compositions.

В одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон по меньшей мере 0,650. В более конкретном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750.In one embodiment of the invention, the core and / or coated particles have an average aspect ratio of at least 0.650. In a more specific embodiment, the coated cores and / or particles have an average aspect ratio in the range of 0.650 to 0.750.

Как описано более подробно ниже, такое отношение размеров (AR) является коэффициентом формы, который указывает на сферичность частиц (AR = 1) или их отклонение от сферичности (значения <1), и обычно представляет собой среднее значение, либо среднее значение для всех частиц, измеренное для одного образца, либо среднее значение для определенного класса частиц по размеру в этом образце. В одном варианте реализации изобретения, например, ядра и/или частицы с покрытием в классе частиц по размеру, находящегося в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,650 до 0,750.As described in more detail below, this size ratio (AR) is a shape factor that indicates the sphericity of particles (AR = 1) or their deviation from sphericity (values <1), and usually represents the average value or the average value for all particles measured for one sample, or the average value for a particular class of particles by size in this sample. In one embodiment of the invention, for example, cores and / or coated particles in a particle size class ranging from 350 μm to 500 μm have an average aspect ratio in the range of 0.650 to 0.750.

Поскольку форма частиц может меняться с их размером частиц (например, более крупные частицы часто бывают немного более правильной формы и/или более круглыми, чем более мелкие), то должно быть очевидно, что средние значения AR, определенные для всех частиц, не обязательно связаны со средним значением AR, определенным для конкретного класса частиц по размеру. Следовательно, ограничение частиц в конкретный класс частиц по размеру может, например, приводить к большим средним значениям AR или диапазонам значений AR, чем значения, определенные для всех частиц вместе.Since the shape of the particles can vary with their particle size (for example, larger particles are often slightly more regular in shape and / or rounder than smaller ones), it should be obvious that the average AR values determined for all particles are not necessarily related with an average AR value defined for a particular particle class in size. Consequently, restricting the particles to a particular class of particles by size can, for example, lead to larger average AR values or ranges of AR values than the values determined for all particles together.

В одном варианте реализации изобретения ядра и/или частицы с покрытием имеют эллипсоидную форму (что приводит к тому, что значения соотношения сторон становятся меньше 1). Это применимо для всех ядер N-ацетилцистеина и/или частиц с покрытием, описанных в настоящей заявке, и не зависит от природы и/или количества дополнительных компонентов в фармацевтических композициях. Однако микроизображения также показали наличие других частиц неправильной и несферической формы.In one embodiment of the invention, the core and / or coated particles are ellipsoidal in shape (resulting in aspect ratios becoming less than 1). This applies to all N-acetylcysteine nuclei and / or coated particles described herein and is independent of the nature and / or amount of additional components in the pharmaceutical compositions. However, micro images also showed the presence of other particles of irregular and non-spherical shape.

Как правило, на ядра эллипсоидальной и другой неправильной формы, явно отклоняющиеся от сферичности (AR <1), нелегко наносить покрытие и обеспечивать маскировку вкуса. Однако авторы изобретения неожиданно обнаружили, что объединение ядер NAC, имеющих описанное выше соотношение(я) сторон с конкретными размерами частиц, помогает преодолеть эти проблемы и обеспечивает маскировку вкуса без ухудшения для немедленного высвобождения.As a rule, it is not easy to apply a coating on the nucleus of an ellipsoidal and other irregular shape, clearly deviating from sphericity (AR <1), and provide masking of taste. However, the inventors unexpectedly found that combining NAC cores having the aspect ratio (s) described above with specific particle sizes helps to overcome these problems and provides masking of taste without compromising for immediate release.

В контексте данного документа средний размер частиц представляет собой взвешенное среднее арифметическое значение, измеренное методом динамического анализа изображения, например, согласно ISO 13322-2. Если не указано иное, значения размера частиц и значения соотношения сторон, приведенные в настоящей заявке (измеренные или рассчитанные/полученные из измеренных значений), определялись с использованием устройства Camsizer® XT (Retsch Technology GmbH, Haan, Германия), оснащенного сменным картриджем X-Jet, и соответствующего программного обеспечения. В устройстве Camsizer® используется метод динамического анализа изображения, а не фактическое «физическое» просеивание частиц. Образцы диспергируются сжатым воздухом и проходят через зазор, освещаемый двумя яркими импульсными источниками света (LED). Изображения дисперсных частиц (в частности, их теней или проекций) затем записываются двумя цифровыми камерами и анализируются по размеру и форме для определения множества показателей длины и ширины частиц, как это требуется, в частности, по норме ISO 13322-2; например, ширины частицы (параметра Camsizer Х_{с min}), которая является самой короткой хордой измеренного набора максимальных хорд проекции частицы (также называемой минимальным наибольшим диаметром хорды); или максимального диаметра Фере (параметра Camsizer X_{Fe max}); или соотношения сторон AR (параметра Camsizer b/l₃, как определено ниже).In the context of this document, the average particle size is a weighted arithmetic mean value measured by dynamic image analysis, for example, according to ISO 13322-2. Unless otherwise indicated, particle sizes and aspect ratios given in this application (measured or calculated / derived from measured values) were determined using a Camsizer® XT device (Retsch Technology GmbH, Haan, Germany) equipped with an interchangeable X- cartridge Jet, and related software. Camsizer® uses a dynamic image analysis method rather than the actual “physical” particle sieving. Samples are dispersed by compressed air and pass through a gap illuminated by two bright pulsed light sources (LED). Images of dispersed particles (in particular, their shadows or projections) are then recorded with two digital cameras and analyzed in size and shape to determine a variety of indicators of particle length and width, as required, in particular, according to ISO 13322-2; for example, the width of the particle (parameter Camsizer X _{with min} ), which is the shortest chord of the measured set of maximum projection chords of the particle (also called the minimum largest chord diameter); or maximum Feret diameter (parameter Camsizer X _{Fe max} ); or AR aspect ratios (Camsizer b / l ₃ parameter, as defined below).

Ширина частиц является предпочтительным параметром размера частиц согласно настоящему изобретению, поскольку этот параметр наиболее тесно связан с физическим скринингом с использованием просеивания сквозь сито. Частица с шириной, меньшей, чем виртуальный размер отверстия сита, может проходить через это сито, даже если длина такой частицы больше ширины. Таким образом, термины «размер частиц» и «диаметр сита» по существу имеют одно и то же значение в контексте изобретения и должны быть поняты как взаимозаменяемые в контексте настоящего изобретения.Particle width is a preferred parameter of particle size according to the present invention, since this parameter is most closely related to physical screening using screening through a sieve. A particle with a width smaller than the virtual size of the sieve opening can pass through this sieve, even if the length of such a particle is greater than the width. Thus, the terms "particle size" and "sieve diameter" essentially have the same meaning in the context of the invention and should be understood interchangeably in the context of the present invention.

Используя измеренные значения ширины частиц, можно получить данные распределения частиц по размерам; например, массовые доли в пределах конкретных диапазонов размеров частиц или суммарные массовые доли всех частиц, меньших, чем определенный размер частиц х (другими словами, долю, которая проходила бы через «виртуальное сито» диаметра х). Кроме того, можно получить взвешенное среднее арифметическое значение размера частиц, а также значения D10, D50 и D90 (т.е. теоретически рассчитанный размер частиц, который пропускал бы массовую долю 10%, 50% и 90% всех измеренных частиц, соответственно). Это похоже на обычный ситовый анализ, однако имеет гораздо более высокую точность.Using the measured particle widths, one can obtain particle size distribution data; for example, mass fractions within specific particle size ranges or total mass fractions of all particles smaller than a certain particle size x (in other words, the fraction that would pass through a “virtual sieve” of diameter x). In addition, a weighted arithmetic mean of the particle size can be obtained, as well as the values of D10, D50, and D90 (i.e., a theoretically calculated particle size that would let through a mass fraction of 10%, 50%, and 90% of all measured particles, respectively). This is similar to conventional sieve analysis, but has much higher accuracy.

В контексте данного документа термин «соотношение сторон» (AR) относится к параметру Camsizer b/l₃ (рассчитанному как X_{c min}, деленному на X_{Fe max}) и представляет собой среднее значение; либо среднее соотношение сторон всех частиц, измеренное в одном образце, либо - если класс частиц по размеру обеспечен вместе с этим значением - среднее значение, рассчитанное для всех частиц, входящих в данный класс частиц по размеру.As used herein, the term “aspect ratio” (AR) refers to the Camsizer b / l ₃ parameter (calculated as X _{c min} divided by X _{Fe max} ) and is an average value; either the average aspect ratio of all particles, measured in one sample, or - if the particle class in size is provided with this value - the average value calculated for all particles in this particle class in size.

Следует понимать, что, хотя устройство Camsizer® XT является предпочтительным для определения размера частиц и коэффициента формы согласно настоящему изобретению, поскольку оно позволяет провести быстрый, точный и воспроизводимый анализ размеров частиц до 1 мкм (точность, не достижимая при использовании обычного ситового анализа на просеивающих башнях), это не должно быть неверно истолковано таким образом, что нужно исключить или запретить использование обычных сит или просеивающих башень для определения диаметра предварительного сита и/или для классификации частиц; например, чтобы удалить частицы ядер NAC с небольшим размером частиц, например, 250 мкм или менее, или 200 мкм или менее. Кроме того, это не исключает или не запрещает использование лазерной дифракции или любых других установленных методов для определения размера частиц и/или коэффициента формы. Хотя в таких случаях определенные размеры частиц могут отличаться от тех, которые были получены с помощью устройства Camsizer®, специалист поймет, что (по меньшей мере предварительная) оценка распределения частиц по размерам все же возможна в большинстве случаев. В случае сомнений, результаты, полученные с помощью Camsizer®, будут иметь преимущественную силу.It should be understood that, although the Camsizer® XT device is preferred for determining particle size and shape factor according to the present invention, since it allows a quick, accurate and reproducible analysis of particle sizes up to 1 μm (accuracy not achievable using conventional sieve analysis on sieving towers), this should not be misinterpreted in such a way that it is necessary to exclude or prohibit the use of ordinary screens or sieving towers to determine the diameter of the preliminary sieve and / and the particle classification; for example, to remove particles of NAC cores with a small particle size, for example, 250 microns or less, or 200 microns or less. Furthermore, this does not exclude or prohibit the use of laser diffraction or any other established methods for determining particle size and / or shape factor. Although in such cases, certain particle sizes may differ from those obtained using the Camsizer® device, one skilled in the art will appreciate that (at least a preliminary) estimation of the particle size distribution is still possible in most cases. When in doubt, results obtained using Camsizer® will prevail.

Для того, чтобы быть пригодным для непосредственного перорального применения, ядро должно иметь максимальный размер частиц менее, чем примерно 3 мм, и предпочтительно менее, чем примерно 2 мм, для того чтобы оно имело гладкую поверхность и не вызывало раздражения во рту и/или на языке. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения размер частиц ядра находится в диапазоне от примерно 50 до примерно 1000 мкм, от примерно 80 до примерно 800 мкм, от примерно 100 до примерно 750 мкм или от примерно 200 до 700 мкм, соответственно. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации изобретения размер частиц ядра находится в диапазоне от примерно 250 до 550 мкм или от примерно 250 до 750 мкм, например, от примерно 250 до 600 мкм. Как упоминалось ранее, 90% масс. ядер согласно настоящему изобретению имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм. В варианте реализации изобретения по меньшей мере 90% масс. ядер имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.In order to be suitable for direct oral administration, the core must have a maximum particle size of less than about 3 mm, and preferably less than about 2 mm, so that it has a smooth surface and does not cause irritation in the mouth and / or on language. In other preferred embodiments of the invention, the particle size of the core is in the range from about 50 to about 1000 microns, from about 80 to about 800 microns, from about 100 to about 750 microns, or from about 200 to 700 microns, respectively. In some other preferred embodiments of the invention, the particle size of the core is in the range from about 250 to 550 microns, or from about 250 to 750 microns, for example, from about 250 to 600 microns. As mentioned earlier, 90% of the mass. The cores of the present invention have a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm. In an embodiment of the invention, at least 90% of the mass. nuclei have a particle size in the range from 250 microns to 600 microns.

Такие марки NAC могут быть запрошены у коммерческих поставщиков NAC (например, PharmaZell); и/или их можно получить путем просеивания коммерчески доступных стандартных марок NAC (иногда их называют марками NAC400, из-за того, что > 90% или даже > 95% ядер обычно проходят через сито 400 мкм), чтобы уменьшить содержание частиц, имеющих размер частиц менее чем 250 мкм. При работе с фармацевтическими композициями, предназначенными для непосредственного перорального введения, такой подход увеличения среднего размера частиц и уменьшения содержания тонкого порошка в исходном материале NAC (другими словами, использование более грубого исходного материала NAC) явно не является интуитивно понятным из-за того, что, например, факторы, связанные с ощущением во рту, такие как гладкость или зернистость могут ухудшиться с более крупными ядрами.Such NAC grades may be requested from commercial NAC vendors (e.g. PharmaZell); and / or they can be obtained by sieving commercially available standard NAC grades (sometimes referred to as NAC400 grades because> 90% or even> 95% of the cores usually pass through a 400 micron sieve) to reduce the size of particles having a size particles less than 250 microns. When working with pharmaceutical compositions intended for direct oral administration, this approach of increasing the average particle size and reducing the fine powder content of the NAC starting material (in other words, using a coarser NAC starting material) is clearly not intuitive because, for example, factors related to the sensation in the mouth, such as smoothness or graininess, may deteriorate with larger kernels.

Как упоминалось ранее, ядро по существу состоит из N-ацетилцистеина. В данном контексте термин «по существу состоит из» означает, что никакие дополнительные компоненты не добавлены к активному ингредиенту для получения частиц ядер NAC. Тем не менее, очень небольшие количества других веществ, например, примесей могут присутствовать в ядрах. Кроме того, очень небольшие количества вспомогательных веществ могут быть добавлены к этим частицам ядер NAC в начале стадии нанесения покрытия, если это посчитают целесообразным; например, добавляют гидрофильный высокодисперсный диоксид кремния (например, Aerosil®) для улучшения свободного потока частиц ядер NAC в псевдоожиженном слое.As mentioned earlier, the core essentially consists of N-acetylcysteine. In this context, the term "essentially consists of" means that no additional components are added to the active ingredient to obtain particles of NAC nuclei. However, very small amounts of other substances, such as impurities, may be present in the nuclei. In addition, very small amounts of excipients can be added to these NAC core particles at the beginning of the coating step, if deemed appropriate; for example, hydrophilic finely divided silica (e.g. Aerosil®) is added to improve the free flow of NAC core particles in the fluidized bed.

Под покрытием понимают слой или несколько слоев материала, которые по существу охватывают ядро, или по меньшей мере большую часть поверхности ядра. Поскольку важной задачей изобретения является обеспечение эффективной маскировки вкуса активного ингредиента NAC, предпочтительно, чтобы по меньшей мере 80% поверхности ядра или по меньшей мере 90% поверхности ядра, или по меньшей мере 95% поверхности ядра, или по существу вся поверхность ядра была охвачена покрытием. В то же время специалисту в области фармацевтики будет понятно, что сыпучий материал, содержащий множество частиц согласно настоящему изобретению, может содержать незначительную долю частиц, покрытия которых могут не полностью или не в значительной степени покрывать ядра, хотя большая часть частиц будет иметь по существу цельные покрытия. Как уже упоминалось, такие цельные покрытия, охватывающие всю поверхность каждой частицы ядер, обычно сложнее нанести на ядра неправильной формы, такие как ядра эллипсоидальной формы и/или ядра с другими формами, отклоняющимися от сферичности. Как также описано ранее, этот недостаток уравновешен и/или преодолен путем отбора или приспособления к конкретным характеристикам размера частиц ядер (по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц 250 мкм и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм), если указанные ядра имеют среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 (т.е. имеют неправильную форму).By coating is meant a layer or several layers of material that essentially encompass the core, or at least a large part of the surface of the core. Since it is an important object of the invention to provide an effective masking of the taste of the active ingredient of the NAC, it is preferable that at least 80% of the surface of the core or at least 90% of the surface of the core, or at least 95% of the surface of the core, or substantially the entire surface of the core, be coated . At the same time, one of ordinary skill in the pharmaceutical art will appreciate that bulk material containing a plurality of particles according to the present invention may contain a small fraction of particles whose coatings may not completely or substantially cover the nuclei, although most of the particles will have substantially intact coverings. As already mentioned, such integral coatings covering the entire surface of each nucleus particle are usually more difficult to apply to irregularly shaped nuclei, such as ellipsoidal nuclei and / or nuclei with other forms deviating from sphericity. As also described previously, this disadvantage is balanced and / or overcome by selection or adaptation to specific characteristics of the particle size of the nuclei (at least 90% of the mass. Nuclei having a particle size of 250 microns and an average particle size in the range from 350 microns to 500 microns) if these cores have an average aspect ratio in the range from 0.500 to 0.800 (i.e., have an irregular shape).

Согласно настоящему изобретению покрытие содержит по меньшей мере триглицерид, который является твердым при комнатной температуре, и поверхностно-активное вещество. В контексте настоящего документа триглицерид представляет собой сложный эфир, полученный из глицерина и трех жирных кислот. Триглицерид можно также называть триацилглицеридом или жиром.According to the present invention, the coating contains at least triglyceride, which is solid at room temperature, and a surfactant. In the context of this document, triglyceride is an ester derived from glycerol and three fatty acids. A triglyceride may also be called a triacylglyceride or fat.

Термин «твердый при комнатной температуре», в контексте данного документа, означает, что нижний предел диапазона плавления триглицерида выше, чем примерно 20°С. Более предпочтительно, чтобы нижний предел диапазона плавления триглицерида был выше, чем примерно 35°С. В других предпочтительных вариантах реализации изобретения диапазон плавления составляет от примерно 40°С до примерно 85°С или от примерно 45°С до примерно 70°С. Если в покрытии присутствует более одного триглицерида, то по меньшей мере один из них, представляющий большую долю общего содержания триглицеридов в покрытии, должен иметь диапазон плавления согласно одному из этих предпочтений. Принято, что диапазоны плавления обычно приводят для нормального атмосферного давления, например, приблизительно 1013 мбар.The term "solid at room temperature", in the context of this document, means that the lower limit of the melting range of triglyceride is higher than about 20 ° C. More preferably, the lower limit of the triglyceride melting range is higher than about 35 ° C. In other preferred embodiments, the melting range is from about 40 ° C to about 85 ° C or from about 45 ° C to about 70 ° C. If more than one triglyceride is present in the coating, then at least one of them, representing a large proportion of the total triglycerides in the coating, must have a melting range according to one of these preferences. It is accepted that melting ranges are usually given for normal atmospheric pressure, for example, approximately 1013 mbar.

В частности, природные триглицериды часто содержат остатки жирных кислот с различной длиной цепи и степенью насыщения, то есть представляют собой смеси различных химически разных триглицеридов. Поэтому для достижения более воспроизводимых свойств триглицериды иногда очищают или получают полусинтетически. Такие более определенные марки триглицеридов также предпочтительны согласно настоящему изобретению.In particular, natural triglycerides often contain fatty acid residues with different chain lengths and degrees of saturation, that is, they are mixtures of different chemically different triglycerides. Therefore, to achieve more reproducible properties, triglycerides are sometimes purified or obtained semi-synthetically. Such more specific brands of triglycerides are also preferred according to the present invention.

Согласно одному из предпочтительных вариантов триглицерид представляет собой по существу чистый триглицерид, имеющий химическую чистоту по меньшей мере примерно 90%, то есть содержит только небольшую долю триглицеридов, имеющих остатки других жирных кислот, чем основная доля. В частности, химическая чистота триглицерида может составлять по меньшей мере примерно 95% или по меньшей мере примерно 97%, соответственно.In one preferred embodiment, the triglyceride is essentially pure triglyceride having a chemical purity of at least about 90%, that is, it contains only a small fraction of triglycerides having residues of other fatty acids than the main proportion. In particular, the chemical purity of the triglyceride may be at least about 95% or at least about 97%, respectively.

Согласно, другому предпочтительному варианту триглицерид является по существу насыщенным. В частности, йодное число, которое является обычно используемым параметром для описания степени ненасыщенности триглицеридов и которое отражает массу йода в граммах, присоединяемого к 100 г триглицерида, может быть меньше, чем примерно 10, или не больше, чем примерно 5, или не больше, чем примерно 2, или не больше, чем примерно 1, соответственно.According to another preferred embodiment, the triglyceride is substantially saturated. In particular, the iodine number, which is a commonly used parameter to describe the degree of unsaturation of triglycerides and which reflects the mass of iodine in grams added to 100 g of triglyceride, can be less than about 10, or not more than about 5, or not more, than about 2, or no more than about 1, respectively.

Согласно другому предпочтительному варианту остатки жирных кислот триглицерида по существу являются одинаковыми, то есть по меньшей мере примерно 80% или по меньшей мере примерно 90%, или даже по меньшей мере примерно 95% ацильных цепей имеют одинаковое количество атомов углерода и одинаковую степень насыщения. Особенно полезными являются насыщенные триглицериды с ацильными остатками, имеющими от 10 до 30 атомов углерода. Особенно предпочтительными являются насыщенные триглицериды с ацильными остатками с длиной цепи от 14 до 22 атомов углерода. Кроме того, триглицерид может быть выбран из тримиристина (т.пл. 56-57°С), трипальмитина (т.пл. 61-65°С], тристеарина (т.пл. 70-73°С), триарахидина (т.пл. -80°С) и трибехенина (т.пл. 82-86 °С) соответственно, особенно из трипальмитина и тристеарина. При необходимости, вместе могут быть использованы два или несколько этих триглицеридов.According to another preferred embodiment, the triglyceride fatty acid residues are essentially the same, that is, at least about 80% or at least about 90%, or even at least about 95% of the acyl chains have the same number of carbon atoms and the same degree of saturation. Especially useful are saturated triglycerides with acyl residues having 10 to 30 carbon atoms. Especially preferred are saturated triglycerides with acyl residues with a chain length of from 14 to 22 carbon atoms. In addition, the triglyceride can be selected from trimyristin (mp. 56-57 ° C), tripalmitin (mp. 61-65 ° C], tristearin (mp. 70-73 ° C), triarachidine (t mp -80 ° C) and tribechenin (mp 82-86 ° C) respectively, especially from tripalmitin and tristearin. If necessary, two or more of these triglycerides can be used together.

Трипальмитин и тристеарин, как и многие другие насыщенные триглицериды, проявляют полиморфизм. Эти триглицериды имеют аморфную форму и различные кристаллические формы, то есть нестабильную α-модификацию, метастабильную β'-модификацию и термодинамически стабильную β-модификацию. Трипальмитин (в его стабильной β-форме) обычно имеет диапазон плавления - как определено методом ДСК - от 61 до 65°С, тогда как диапазон плавления тристеарина составляет примерно от 70 до 73°С.Tripalmitin and tristearin, like many other saturated triglycerides, exhibit polymorphism. These triglycerides have an amorphous form and various crystalline forms, i.e., unstable α-modification, metastable β'-modification and thermodynamically stable β-modification. Tripalmitin (in its stable β-form) usually has a melting range - as determined by DSC - from 61 to 65 ° C, while the melting range of tristearin is from about 70 to 73 ° C.

Таким образом, в одном варианте реализации фармацевтической композиции, как описано выше, триглицерид содержит по меньшей мере одну ацильную цепь, имеющую от 16 до 18 атомов углерода, и предпочтительно, чтобы триглицерид был выбран из глицерил трипальмитата и глицерил тристеарата. Глицерил трипальмитат или трипальмитин продают под названием, например, Dynasan® 116, и тристеарин продают под названием Dynasan® 118.Thus, in one embodiment of the pharmaceutical composition as described above, the triglyceride contains at least one acyl chain having from 16 to 18 carbon atoms, and it is preferred that the triglyceride is selected from glyceryl tripalmitate and glyceryl tristearate. Glyceryl tripalmitate or tripalmitin is sold under the name, for example, Dynasan® 116, and tristearin is sold under the name Dynasan® 118.

Кроме триглицерида покрытие настоящих фармацевтических композиций содержит поверхностно-активное вещество. Как описано, например, в заявке WO 2014/167124 А1, покрытия, содержащие определенные поверхностно-активные вещества в сочетании с твердым триглицеридом, в частности неионогенные поверхностно-активными вещества, такие как полисорбаты, могут быть применены в качестве покрытий, нанесенных из горячего расплава, при относительно низких температурах с получением частиц с покрытием, которые не подвергаются любым существенным изменениям в отношении их параметров высвобождения лекарственного средства. Таким образом, изобретение, помимо маскировки вкуса, также позволяет покрывать чувствительный к температуре активный ингредиент N-ацетилцистеин с получением продукта со значительно улучшенной физической стабильностью, в котором содержание поверхностно-активного вещества в композиции покрытия, как полагают, приводит к индукции термодинамически стабильной β-модификации триглицерида при умеренных температурах, то есть существенно ниже температуры рекристаллизации триглицерида. Следовательно, β-модификация уже получена в то время, когда композиция для покрытия, нанесенная на ядро в виде расплава, затвердевает при охлаждении или вскоре после этого, то есть в течение нескольких минут или максимум нескольких часов. Без компонента поверхностно-активного вещества стабильная 6-модификация тристеарина, например, была бы получена только при температуре, близкой к 60°С, и такая температура имела бы отрицательное воздействие на термолабильные соединения, таких как N-ацетилцистеин.In addition to triglyceride, the coating of the present pharmaceutical compositions contains a surfactant. As described, for example, in WO 2014/167124 A1, coatings containing certain surfactants in combination with solid triglyceride, in particular nonionic surfactants such as polysorbates, can be used as coatings made from hot melt , at relatively low temperatures, to obtain coated particles that do not undergo any significant changes with respect to their release parameters of the drug. Thus, the invention, in addition to masking the taste, also allows the temperature-sensitive active ingredient N-acetylcysteine to be coated to produce a product with significantly improved physical stability, in which the surfactant content in the coating composition is believed to lead to the induction of thermodynamically stable β- modification of triglyceride at moderate temperatures, that is, significantly lower than the temperature of recrystallization of triglyceride. Consequently, the β-modification has already been obtained at a time when the coating composition applied to the core in the form of a melt solidifies upon cooling or shortly thereafter, that is, within a few minutes or a maximum of several hours. Without a surfactant component, a stable 6-modification of tristearin, for example, would only be obtained at a temperature close to 60 ° C, and such a temperature would have a negative effect on thermolabile compounds such as N-acetylcysteine.

В других случаях также возможно, что поверхностно-активное вещество стабилизирует α-форму триглицерида. В обоих случаях следствием является то, что не происходит полиморфного превращения при хранении, и, таким образом, отсутствует физическое изменение покрытия и возможное воздействие на профиль растворения лекарственного средства.In other cases, it is also possible that the surfactant stabilizes the α-form of triglyceride. In both cases, the consequence is that there is no polymorphic transformation during storage, and, thus, there is no physical change in the coating and a possible effect on the dissolution profile of the drug.

В одном из предпочтительных вариантов реализации изобретения покрытие не содержит дополнительного липидного или воскового компонента, помимо описанного выше триглицерида. В частности, покрытие может не содержать компонентов с более высокими температурами плавления, которые требуют повышенных температур обработки или которые могли бы привести к засорению распылительного сопла, таких как карнаубский воск.In one of the preferred embodiments of the invention, the coating does not contain an additional lipid or wax component, in addition to the triglyceride described above. In particular, the coating may not contain components with higher melting points that require elevated processing temperatures or which could lead to clogging of the spray nozzle, such as carnauba wax.

Поверхностно-активное вещество в покрытии при необходимости является неионогенным поверхностно-активным веществом. Примеры фармацевтически приемлемых неионогенных поверхностно-активных веществ включают, без ограничения перечисленными, полисорбаты, моно- и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, сложные эфиры полиглицерина, сложные эфиры сорбита и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и полоксамеры. В частности, было установлено, что полисорбаты, такие как полисорбат 65 очень подходят в сочетании с тристеарином и трипальмитином. При необходимости вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ.The surfactant in the coating, if necessary, is a nonionic surfactant. Examples of pharmaceutically acceptable nonionic surfactants include, but are not limited to, polysorbates, mono- and diglycerides of fatty acids, propylene glycol esters, sucrose and fatty acid esters, polyglycerol esters, sorbitol and fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan and fatty esters acids, polyoxyethylene fatty acid esters and poloxamers. In particular, it has been found that polysorbates such as polysorbate 65 are very suitable in combination with tristearin and tripalmitin. If necessary, two or more surfactants can be used together.

Поверхностно-активное вещество, в частности, неионогенное поверхностно-активное вещество, согласно одному из предпочтительных вариантов, имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ] в среднем диапазоне, в частности от примерно 5 до примерно 15, как описал Гриффин (Расчет значений ГЛБ неионогенных поверхностно-активных веществ, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (4): 249-56, 1954). Также, предпочтительным является неионогенное поверхностно-активное вещество, у которого значением ГЛБ находится в диапазоне от примерно 6 до примерно 14 или от примерно 7 до примерно 13, или от примерно 8 до примерно 12, соответственно. Например, полисорбат 65 имеет значение ГЛБ примерно 10,5, а полисорбат 85 имеет значение ГЛБ примерно 11.A surfactant, in particular a nonionic surfactant, according to one of the preferred options, has a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) in the middle range, in particular from about 5 to about 15, as Griffin described (Calculation of the HLB values of nonionic surfactants, Journal of the Society of Cosmetic Chemists 5 (4): 249-56, 1954.) Also preferred is a nonionic surfactant in which the HLB value is in the range of from about 6 to about 14, or from about7 to about 13, or from about 8 to about 12, respectively, for example, polysorbate 65 has an HLB value of about 10.5, and polysorbate 85 has an HLB value of about 11.

В качестве альтернативы, поверхностно-активное вещество в покрытии также может быть ионогенным поверхностно-активным веществом, таким как фосфолипид или додецилсульфат натрия. При необходимости, вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ. Кроме того, при необходимости вместе могут быть использованы два или несколько поверхностно-активных веществ, содержащих по меньшей мере одно ионогенное поверхностно-активное вещество и по меньшей мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество.Alternatively, the surfactant in the coating may also be an ionic surfactant, such as sodium phospholipid or sodium dodecyl sulfate. If necessary, two or more surfactants can be used together. In addition, if necessary, two or more surfactants containing at least one ionic surfactant and at least one nonionic surfactant can be used together.

Для достижения ярко выраженного стабилизирующего воздействия на триглицерид в покрытие рекомендуют включать поверхностно-активное вещество при соотношении поверхностно-активное вещество-триглицерид по меньшей мере примерно 0,05. Более предпочтительно, чтобы это соотношение находилось в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 0,5, например, примерно 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4 или 0,45. Композиция для покрытия может содержать или даже по существу состоять из от примерно 50 до 95% масс. триглицерида и от примерно 5 до 50% масс. поверхностно-активного вещества, в частности от примерно 70 до 95% масс. триглицерида и от примерно 5 до 30% масс. поверхностно-активного вещества. В одном варианте реализации изобретения покрытие содержит или по существу состоит из от 70 до 90% масс. триглицерида и от 10 до 30% масс. полисорбата.To achieve a pronounced stabilizing effect on triglyceride, it is recommended that a surfactant be included in the coating at a surfactant-triglyceride ratio of at least about 0.05. More preferably, this ratio is in the range from about 0.05 to about 0.5, for example, about 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4 or 0.45. Composition for coating may contain or even essentially consist of from about 50 to 95% of the mass. triglyceride and from about 5 to 50% of the mass. surfactants, in particular from about 70 to 95% of the mass. triglyceride and from about 5 to 30% of the mass. surfactant. In one embodiment of the invention, the coating contains or essentially consists of from 70 to 90% of the mass. triglyceride and from 10 to 30% of the mass. polysorbate.

Предпочтительно, чтобы поверхностно-активное вещество растворялось или смешивалось с триглицеридом в расплавленном состоянии, то есть поверхностно-активное вещество не включают в концентрации, которая приводит к образованию эмульсии или суспензии в расплавленном состоянии, в котором композиция для покрытия наносится на частицу ядра. Таким образом, существует маленький риск того, что композиция для покрытия, содержащая поверхностно-активное вещество и триглицерид, будет разделяться на две фазы в любое время во время или после процесса нанесения покрытия, и снижен риск засорения сопел в процессе нанесения покрытия, что происходит в случае использования суспензии.Preferably, the surfactant is dissolved or mixed with the triglyceride in the molten state, that is, the surfactant is not included in a concentration that results in the formation of an emulsion or suspension in the molten state in which the coating composition is applied to the core particle. Thus, there is little risk that the coating composition containing the surfactant and triglyceride will separate into two phases at any time during or after the coating process, and the risk of clogging of nozzles during the coating process is reduced, which occurs in case of using a suspension.

В одном варианте реализации изобретения поверхностно-активное вещество в любой из описанных выше фармацевтических композиций представляет собой полисорбат. В предпочтительном варианте реализации изобретения полисорбат представляет собой полисорбат 65, т.е. продаваемый под названием Tween® 65.In one embodiment of the invention, the surfactant in any of the pharmaceutical compositions described above is polysorbate. In a preferred embodiment, the polysorbate is polysorbate 65, i.e. marketed under the name Tween® 65.

Покрытие может не содержать других компонентов; другими словами, в одном варианте реализации изобретения покрытие на ядрах NAC по существу состоит из триглицерида и полисорбата. Фактически, одна из предпочтительных композиций покрытия по существу состоит из примерно 70% масс. тристеарата и примерно 30% масс. полисорбата 65. Другая предпочтительная композиция для покрытия по существу состоит из примерно 90% масс. трипальмитина и примерно 10% масс. полисорбата 65; или примерно 86% масс. трипальмитина и примерно 14% масс. полисорбата 65. Нанесение одной из этих композиций для покрытия на частицы N-ацетилцистеина в виде горячего расплава является эффективным одновременно как для обеспечения эффекта маскировки вкуса, так и для быстрого высвобождения лекарственного средства, при этом кривая высвобождения при хранении не меняется. Неожиданно этот эффект дополнительно значительно увеличился для ядер NAC, имеющих среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 после отбора указанных ядер или их приспособления к конкретным характеристикам размера частиц, более конкретно для ядер, имеющих по меньшей мере 90% масс. ядер с размером частиц 250 мкм и средним размером частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм.The coating may not contain other components; in other words, in one embodiment of the invention, the NAC core coating essentially consists of triglyceride and polysorbate. In fact, one of the preferred coating compositions essentially consists of about 70% of the mass. tristearate and about 30% of the mass. polysorbate 65. Another preferred coating composition essentially consists of about 90% by weight. tripalmitin and about 10% of the mass. polysorbate 65; or approximately 86% of the mass. tripalmitin and approximately 14% of the mass. polysorbate 65. The application of one of these compositions for coating on particles of N-acetylcysteine in the form of a hot melt is effective both for providing a masking effect of taste and for rapid release of the drug, while the release curve during storage does not change. Unexpectedly, this effect has further increased significantly for NAC cores having an average aspect ratio in the range of 0.500 to 0.800 after selecting said cores or adapting them to specific particle size characteristics, more specifically for cores having at least 90% by weight. nuclei with a particle size of 250 microns and an average particle size in the range of 350 microns to 500 microns.

В качестве альтернативы, покрытие может содержать один или несколько дополнительных вспомогательных веществ, таких как один или несколько порообразующих агентов, наполнителей, красителей или пигментов, стабилизаторов, антиоксидантов, подсластителей, ароматизаторов, веществ, способствующих набуханию и тому подобное. В этом случае, однако, триглицерид и поверхностно-активное вещество предпочтительно вместе представляют собой по меньшей мере примерно 50% масс. покрытия и более предпочтительно по меньшей мере примерно 70% масс. или по меньшей мере примерно 80% масс. 90% масс. или 95% масс. покрытия, соответственно. Согласно другому предпочтительному варианту реализации любые дополнительные вспомогательные вещества включают только в концентрации, при которой они растворяются или смешиваются с расплавленным триглицеридом при распылении композиции для покрытия на частицу ядра.Alternatively, the coating may contain one or more additional excipients, such as one or more pore-forming agents, fillers, colorants or pigments, stabilizers, antioxidants, sweeteners, flavors, swelling agents and the like. In this case, however, the triglyceride and surfactant preferably together represent at least about 50% of the mass. coating and more preferably at least about 70% of the mass. or at least about 80% of the mass. 90% of the mass. or 95% of the mass. coverage, respectively. According to another preferred embodiment, any additional excipients are included only at a concentration at which they dissolve or mix with the molten triglyceride when the coating composition is sprayed onto a core particle.

Толщину покрытия выбирают с учетом размера и формы ядра. Например, если частицы ядер, вкус которых должен быть маскирован, имеют форму хлопьев или игл, то это может потребовать применения большего относительного количества композиции для покрытия для надежного покрытия любых острых граней, чем в случае, по существу, сферических частиц ядер, имеющих одинаковую площадь поверхности. Специалисту в данной области техники будет понятно, что для разных размеров ядер требуются разные отношения массы покрытия к массе ядра для получения одинаковой толщины покрытия.The thickness of the coating is chosen taking into account the size and shape of the core. For example, if the particles of the nuclei whose taste is to be masked are in the form of flakes or needles, this may require the use of a larger relative amount of the coating composition to reliably cover any sharp edges than in the case of essentially spherical core particles having the same area surface. One skilled in the art will understand that for different sizes of cores, different ratios of the coating weight to the mass of the core are required to obtain the same coating thickness.

N-ацетилцистеин и, в частности, NAC в его кристаллической форме, коммерчески доступен в виде стандартной марки частиц ядер от различных поставщиков, причем стандартные ядра имеют средний размер частиц, например, примерно 240 мкм, примерно 245 мкм или примерно 270 мкм (стандартные марки обеспечены PharmaZell, Раублинг, Германия; Moehs Fine Chemicals, Барселона, Испания; или Zambon Chemicals ZaCh S.p.A., Брессо, Италия, соответственно). Данные средние значения размера частиц могут в определенной степени меняться от партии к партии. Однако в большинстве случаев данные коммерческие стандартные марки NAC имеют кристаллические частицы, большая часть которых (обычно > 90% масс., часто 95% масс.) проходит через сито 400 мкм. Однако такие частицы могут не быть полезными в качестве частиц ядер или исходных материалов для композиций и/или способа по настоящему изобретению.N-acetylcysteine and, in particular, NAC in its crystalline form, is commercially available as a standard brand of nuclear particles from various suppliers, and standard nuclei have an average particle size of, for example, about 240 microns, about 245 microns or about 270 microns (standard brands provided by PharmaZell, Raubling, Germany; Moehs Fine Chemicals, Barcelona, Spain; or Zambon Chemicals ZaCh SpA, Bresso, Italy, respectively). These average particle sizes can vary to a certain extent from batch to batch. However, in most cases, these commercial NAC standard grades have crystalline particles, most of which (typically> 90% by mass, often 95% by mass) pass through a 400 micron sieve. However, such particles may not be useful as particles of nuclei or starting materials for the compositions and / or method of the present invention.

Некоторые поставщики, такие как PharmaZell, дополнительно предлагают предварительно просеянные марки NAC с большими размерами частиц по запросу; например, марка, используемая для настоящего изобретения, которая имеет частицы ядер со средним размером частиц примерно 410 мкм и по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц больше 250 мкм; и при необходимости по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм. Такая предварительно просеянная марка NAC имеет частицы, большинство которых (обычно > 75% масс., часто > 80% масс. частиц) проходит через сито 500 мкм; и обычно > 90% масс., часто 95% масс. частиц проходят через сито 600 мкм.Some suppliers, such as PharmaZell, additionally offer pre-screened NAC grades with larger particle sizes on request; for example, the brand used for the present invention, which has particles of nuclei with an average particle size of about 410 microns and at least 90% of the mass. nuclei having a particle size greater than 250 microns; and if necessary, at least 90% of the mass. nuclei having a particle size in the range from 250 microns to 600 microns. Such a pre-sieved NAC brand has particles, most of which (usually> 75% by weight, often> 80% by weight of particles) pass through a 500 micron sieve; and usually> 90% of the mass., often 95% of the mass. particles pass through a 600 micron sieve.

Для нанесения покрытия на частицы N-ацетилцистеина, в частности неправильной формы, имеющие средний размер частиц, как определено методом динамического анализа изображения или ситового анализа, в диапазоне от примерно 350 мкм до примерно 500 мкм и по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц более 250 мкм, а также среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800, количество композиции для покрытия, требуемое для достижения маскировки вкуса, составляет по меньшей мере примерно 20% масс. и, более предпочтительно, по меньшей мере примерно 30% масс. по отношению к массе частиц с покрытием. Для более эффективной маскировки вкуса может потребоваться применять даже примерно 40% масс. композиции для покрытия или более, или примерно 50% масс. или более. С другой стороны, относительное количество композиции для покрытия не должно быть настолько большим, чтобы приводить к медленному растворению лекарственного средства из частиц с покрытием. В настоящем примере количество композиции для покрытия должно быть не больше, чем примерно 75% масс. например, примерно 70% масс. или менее, или примерно 60% масс. или менее по отношению к массе частиц с покрытием. В зависимости от состава покрытия и размера и формы частиц ядер особенно полезными диапазонами для относительного количества композиций для покрытия могут быть диапазоны от примерно 20 до 70% масс. или от примерно 20 до 60% масс. или от примерно 20 до 50% масс. или от примерно 30 до 50% масс. или от примерно 40 до 60% масс. или от примерно 50 до 70% масс. В одном варианте реализации изобретения масса покрытия составляет от 20 до 70% масс. по отношению к общей массе частицы с покрытием, предпочтительно от примерно 20 до 50% масс.For coating particles of N-acetylcysteine, in particular of irregular shape, having an average particle size, as determined by dynamic image analysis or sieve analysis, in the range from about 350 microns to about 500 microns and at least 90% of the mass. nuclei having a particle size of more than 250 microns, and an average aspect ratio in the range from 0.500 to 0.800, the amount of coating composition required to achieve a taste mask is at least about 20% of the mass. and, more preferably, at least about 30% of the mass. in relation to the mass of coated particles. For more effective taste masking, it may be necessary to apply even about 40% of the mass. composition for coating or more, or about 50% of the mass. or more. On the other hand, the relative amount of the coating composition should not be so large as to lead to a slow dissolution of the drug from the coated particles. In the present example, the amount of composition for coating should be no more than about 75% of the mass. for example, about 70% of the mass. or less, or about 60% of the mass. or less with respect to the weight of the coated particles. Depending on the composition of the coating and the size and shape of the particles of the nuclei, ranges from about 20 to 70% by weight can be particularly useful ranges for the relative amount of coating compositions. or from about 20 to 60% of the mass. or from about 20 to 50% of the mass. or from about 30 to 50% of the mass. or from about 40 to 60% of the mass. or from about 50 to 70% of the mass. In one embodiment of the invention, the coating weight is from 20 to 70% of the mass. in relation to the total weight of the coated particles, preferably from about 20 to 50% of the mass.

В соответствии с настоящим изобретением предварительно просеянные ядра NAC, по меньшей мере 90% масс. которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 до 500 мкм, а также среднее соотношение сторон которых находится в диапазоне от 0,500 до 0,800, часто обладают эллипсоидальной и/или неправильной формой, например, полигональной.In accordance with the present invention, pre-sieved NAC cores of at least 90% of the mass. which have a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 to 500 μm, and an average aspect ratio of which is in the range of 0.500 to 0.800, often have an ellipsoidal and / or irregular shape, for example polygonal.

Среднее соотношение сторон предварительно просеянных частиц ядер, обеспеченных PharmaZell, как описано выше, и измеренное для всего образца частиц находится в диапазоне от примерно 0,670 до примерно 0,700; в зависимости, например, от места отбора проб в конкретном барабане указанного исходного материала. Среднее соотношение сторон тех же ядер, измеренное для класса частиц по размеру от 350 до 450 мкм (то есть класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 данного материала) находится в диапазоне от примерно 0,660 до примерно 0,730.The average aspect ratio of the pre-sieved core particles provided by PharmaZell as described above and measured for the entire particle sample is in the range of from about 0.670 to about 0.700; depending, for example, on the place of sampling in a particular drum of the specified source material. The average aspect ratio of the same nuclei, measured for a class of particles in size from 350 to 450 μm (i.e., a class in which the average particle size and D50 values of this material fall) is in the range from about 0.660 to about 0.730.

Неожиданно, но, как показали, например, результаты Примера 1 и Сравнительного Примера ниже, было обнаружено, что, несмотря на то, что, была использована одна и та же композиция для покрытия, и ее наносили с одинаковой расчетной толщиной покрытия, маскировка вкуса была значительно улучшена для предварительно просеянных ядер согласно настоящему изобретению по сравнению со стандартными ядрами: высвобождение NAC в первые 15 минут или 5 минут, или даже в самую первую минуту было намного медленнее по сравнению с частицами с покрытием на основе двух тестируемых стандартных марок NAC (также см. Фиг. 1). Это означает, что менее растворенное лекарственное средство контактирует со вкусовыми сосочками при проглатывании фармацевтической композиции для непосредственного перорального применения, содержащей частицы NAC с покрытием по настоящему изобретению. В то же время высвобождение из частиц NAC с покрытием по настоящему изобретению происходит все еще достаточно быстро, чтобы не вызвать заметную задержку начала физиологического действия; а именно, происходит высвобождение почти 100% NAC в течение 30 минут.Unexpectedly, but, as shown, for example, the results of Example 1 and Comparative Example below, it was found that, despite the fact that the same coating composition was used and it was applied with the same calculated coating thickness, the taste mask was significantly improved for pre-sieved cores according to the present invention compared to standard cores: the release of NAC in the first 15 minutes or 5 minutes, or even in the very first minute was much slower compared to particles coated with two tons tested standard NAC grades (also see Fig. 1). This means that the less dissolved drug is in contact with the taste buds when the pharmaceutical composition for direct oral administration containing the coated NAC particles of the present invention is swallowed. At the same time, the release of the coated NAC particles of the present invention is still fast enough not to cause a noticeable delay in the onset of physiological action; namely, almost 100% NAC is released within 30 minutes.

Другими словами, при более низкой концентрации покрытия (т.е. меньшем количестве материала покрытия, необходимого на единицу массы частиц ядер), более хорошая маскировка вкуса может быть достигнута в частности даже для частиц ядер NAC неправильной формы согласно настоящему изобретению со средним соотношением сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800 и с по меньшей мере 90% масс. ядер, имеющих размер частиц 250 мкм или более, и средним размером частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, чем для стандартных частиц ядер NAC.In other words, with a lower coating concentration (i.e., less coating material required per unit mass of core particles), a better taste mask can be achieved in particular even for irregularly shaped NAC core particles according to the present invention with an average aspect ratio of the range from 0.500 to 0.800 and with at least 90% of the mass. nuclei having a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm than for standard NAC core particles.

В одном варианте реализации изобретения покрытие содержит от 70 до 90% масс. триглицерида и от 10 до 30% масс. полисорбата. В одном из особенно полезных вариантов реализации изобретения, который одновременно обеспечивает эффективную маскировку вкуса, быстрое высвобождение лекарственного средства и стабильный профиль растворения, на частицы ядер NAC, по меньшей мере 90% масс которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц от примерно 350 мкм до примерно 500 мкм, а также среднее соотношение сторон у которых находится в диапазоне от 0,500 до 0,800, наносят покрытие, по существу состоящее из 70% масс. тристеарина и примерно 30% масс. полисорбата 65, причем покрытие наносят на частицы ядер из горячего расплава в количестве от примерно 40 до примерно 60% масс. например, 50% масс. по отношению к массе частиц с покрытием. В другом особенно полезном варианте реализации изобретения на те же частицы ядер наносят покрытие, по существу состоящее из 90% масс. трипальмитина и примерно 10% масс. полисорбата 65 или 86% масс. трипальмитина и примерно 14% масс. полисорбата 65, причем покрытие наносят на частицы ядер из горячего расплава в количестве от примерно 20 до 50% масс. например, 26% масс. или 30% масс. или 40% масс по отношению к массе частиц с покрытием.In one embodiment of the invention, the coating contains from 70 to 90% of the mass. triglyceride and from 10 to 30% of the mass. polysorbate. In one particularly useful embodiment of the invention, which simultaneously provides effective taste masking, rapid drug release and a stable dissolution profile, to NAC core particles, at least 90% of which have a particle size of 250 microns or more and an average particle size of from about 350 microns to about 500 microns, as well as an average aspect ratio in which is in the range from 0.500 to 0.800, apply a coating essentially consisting of 70% of the mass. tristearin and about 30% of the mass. polysorbate 65, and the coating is applied to the particles of the nuclei from the hot melt in an amount of from about 40 to about 60% of the mass. for example, 50% of the mass. in relation to the mass of coated particles. In another particularly useful embodiment of the invention, the same core particles are coated, essentially consisting of 90% of the mass. tripalmitin and about 10% of the mass. polysorbate 65 or 86% of the mass. tripalmitin and approximately 14% of the mass. polysorbate 65, and the coating is applied to the particles of the nuclei from the hot melt in an amount of from about 20 to 50% of the mass. for example, 26% of the mass. or 30% of the mass. or 40% by weight relative to the weight of the coated particles.

Как упоминалось, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую множество частиц с покрытием, как описано выше, причем композиция подходит для непосредственного перорального введения. Хотя лекарственное средство N-ацетилцистеин можно также вводить путем инъекции или ингаляции, частицы с покрытием, как раскрыто в настоящей заявке, являются особенно подходят для включения в фармацевтическую композицию для непосредственного перорального введения, в частности, в форме гранул, таких как диспергируемые гранулы, шипучие гранулы, гранулы «непосредственно в рот» или в форме таблетки, такой как диспергируемая таблетка, шипучая таблетка или перорально распадающаяся таблетка.As mentioned, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a plurality of coated particles as described above, the composition being suitable for direct oral administration. Although the drug N-acetylcysteine can also be administered by injection or inhalation, the coated particles, as disclosed herein, are particularly suitable for inclusion in a pharmaceutical composition for direct oral administration, in particular in the form of granules, such as dispersible granules, effervescent granules, granules "directly into the mouth" or in the form of a tablet, such as a dispersible tablet, an effervescent tablet or an orally disintegrating tablet.

Особенно полезными вариантами реализации изобретения являются композиции для перорального применения, которые состоят из множества единиц или которые распадаются на множество единиц во рту пациента, такие как гранулы «непосредственно в рот» (также называемые гранулами непосредственного перорального применения) или перорально распадающаяся таблетка, поскольку для таких типов композиций, эффект маскировки вкуса множества единиц имеет решающее значение для переносимости у пациента. В контексте данного документа, гранулы «непосредственно в рот» представляют собой композиции для перорального применения, предназначенные для непосредственного перорального введения без использования воды. Часто такие композиции «непосредственно в рот» представляют собой смесь подсластителей, таких как сахара или сахарные спирты, ароматизаторов и лекарственного средства, каждый из которых может быть обеспечен в агломерированной или гранулированной форме.Particularly useful embodiments of the invention are compositions for oral administration, which consist of many units or which disintegrate into many units in the patient’s mouth, such as “directly into the mouth” granules (also called direct oral granules) or an orally disintegrating tablet, since for such types of compositions, the effect of masking the taste of multiple units is critical to patient tolerance. In the context of this document, "directly into the mouth" granules are compositions for oral administration intended for direct oral administration without the use of water. Often, such compositions "directly into the mouth" are a mixture of sweeteners such as sugars or sugar alcohols, flavorings and medicines, each of which can be provided in agglomerated or granular form.

Перорально распадающаяся таблетка может быть определена как твердые единичные дозированные лекарственные формы, которые быстро распадаются во рту пациента без жевания, как правило, менее чем за одну или две минуты. Перорально распадающиеся таблетки обычно прессуют с более низкими усилиями прессования, чем обычные таблетки, для получения более высокой пористости. В качестве альтернативы, их пористость может быть увеличена на стадии сушки или сублимации для тех таблеток, которые содержат большое количество влаги или возгоняемого вспомогательного вещества. Что касается их состава, то оптимизированное применение разрыхлителей, таких как широко применяемые сшитые полимеры, целлюлозы с низкой степенью замещения или шипучие пары, также способствует быстрому распаду. Также часто применяют высоко растворимые в воде вспомогательные вещества, позволяющие фактически растворить основные части композиций в слюне и создающие более гладкое ощущение во рту по сравнению с другими композициями, которые быстро распадаются, но оставляют после себя в основном нерастворимые остатки.An orally disintegrating tablet can be defined as solid unit dosage forms that rapidly disintegrate in the patient's mouth without chewing, typically in less than one or two minutes. Orally disintegrating tablets are typically compressed with lower compression forces than conventional tablets to obtain higher porosity. Alternatively, their porosity can be increased during the drying or sublimation stages for those tablets that contain a large amount of moisture or a sublimate excipient. Regarding their composition, the optimized use of disintegrants, such as commonly used crosslinked polymers, low substitution celluloses or effervescent vapors, also contributes to rapid decay. Highly water-soluble adjuvants are also often used to actually dissolve the main parts of the compositions in saliva and create a smoother mouth feel compared to other compositions, which quickly disintegrate but leave mostly insoluble residues.

Частицы с покрытием, входящие в состав фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, могут быть получены различными способами, включая нанесение покрытие на частицы ядер обычными способами путем нанесения покрытия на основе неводных растворителей, в которых композицию для покрытия растворяют в органическом растворителе и затем распыляют на частицы ядер при условиях, при которых растворитель выпаривается.Coated particles included in the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by a variety of methods, including coating the core particles with conventional methods by coating with non-aqueous solvents, in which the coating composition is dissolved in an organic solvent and then sprayed onto the core particles under conditions under which the solvent is evaporated.

Более предпочтительно, однако, чтобы композицию для покрытия была в форме расплава, и ее распыляли в виде горячего расплава на частицы ядер. Таким образом, можно избежать использования органического растворителя и связанного с этим негативного влияния на окружающую среду, здоровье и безопасность.More preferably, however, the composition for coating was in the form of a melt, and it was sprayed in the form of hot melt onto the particles of the nuclei. Thus, the use of an organic solvent and the associated negative effects on the environment, health and safety can be avoided.

Согласно второму варианту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, содержащей множество частиц с покрытием, как описано выше, включающий стадииAccording to a second embodiment of the present invention, a method for producing a pharmaceutical composition comprising a plurality of coated particles as described above, comprising the steps of

(а) обеспечение множества частиц ядер, по существу состоящих из N-ацетилцистеина (NAC), где NAC имеет среднее соотношение сторон в диапазоне от 0,500 до 0,800,(a) providing a plurality of core particles essentially consisting of N-acetylcysteine (NAC), where the NAC has an average aspect ratio in the range of from 0.500 to 0.800,

(b) просеивание обеспеченных на стадии (а) ядер таким образом, чтобы по меньшей мере 90% масс. ядер имели размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм,(b) sieving the cores provided in step (a) so that at least 90% of the mass. the nuclei had a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm,

(d) нанесение покрытия на просеянные частицы ядер, полученные на стадии (b), с использованием композиции для покрытия со стадии (с).(d) coating the sieved core particles obtained in step (b) using the coating composition from step (c).

В качестве альтернативы просеиванию на стадии Пэ), конечно, могут быть приобретены и обеспечены на стадию (а) предварительно просеянные коммерческие партии с одинаковыми характеристиками размера частиц; стадия (b) затем может быть либо пропущена, либо все же выполнена в качестве окончательной проверки размера частиц перед стадиями нанесения покрытия (с) и (d).As an alternative to screening at the Pe stage), of course, pre-screened commercial lots with the same particle size characteristics can be purchased and provided at stage (a); step (b) can then either be skipped or still performed as a final check of the particle size before the coating steps (c) and (d).

В одном варианте реализации по меньшей мере 90% масс. просеянных частиц ядер, полученных на стадии (b), имеют размер частиц в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм.In one embodiment, the implementation of at least 90% of the mass. sieved particles of the nuclei obtained in stage (b) have a particle size in the range from 250 μm to 600 μm.

Согласно данному варианту настоящего изобретения способ может быть выполнен на любом подходящем оборудовании для нанесения покрытия, точную конструкцию которого выбирают, в частности, с учетом размера частиц материала ядер. Например, способ может быть выполнен в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем.According to this embodiment of the present invention, the method can be performed on any suitable coating equipment, the exact design of which is chosen, in particular, taking into account the particle size of the core material. For example, the method may be performed in a fluidized bed coating device or in a moving air bed coating device.

Одним из особых преимуществ способа, согласно настоящему изобретению, является то, что композиция для покрытия позволяет проводить процесс при относительно низких температурах и, таким образом, подходит для обработки лекарственных веществ, чувствительных к деградации при повышенных температурах. N-ацетилцистеин является примером такого чувствительного активного ингредиента, поэтому он не очень подходит для нанесения композиций для покрытия из горячего расплава, требующих высокой температуры нанесения покрытия, таких как композиции для покрытия на основе карнаубского воска или других восков.One of the special advantages of the method according to the present invention is that the coating composition allows the process to be carried out at relatively low temperatures and, therefore, is suitable for the treatment of drugs sensitive to degradation at elevated temperatures. N-acetylcysteine is an example of such a sensitive active ingredient, therefore, it is not very suitable for applying hot melt coating compositions requiring a high coating temperature, such as carnauba wax or other wax coating compositions.

Предпочтительно, чтобы температуру продукта во время процесса нанесения покрытия поддерживали ниже примерно 60°С, в частности ниже примерно 55°С. Согласно еще одному предпочтительному условию температуру продукта поддерживают между примерно 20°С и 50°С во время нанесения композиции для покрытия на частицы ядер в виде расплава на стадии (г) способа. В этом отношении следует также учитывать природу триглицерида в покрытии: в случае композиции для покрытия на основе триглицерида с более низкой температурой плавления, такого как трипальмитин, температуру продукта можно поддерживать между примерно 20°С и 35°С, тогда как в случае композиции для покрытия на основе триглицерида с более высокой температурой плавления, такого как тристеарин, температуру продукта можно поддерживать между примерно 20°С и 50°С, в частности, между примерно 35°С и 50°С, например, между примерно 40°С до 48°С.Preferably, the temperature of the product during the coating process is maintained below about 60 ° C, in particular below about 55 ° C. According to another preferred condition, the temperature of the product is maintained between about 20 ° C and 50 ° C during the application of the composition for coating on the core particles in the form of a melt in step (d) of the method. In this regard, the nature of the triglyceride in the coating should also be considered: in the case of a coating composition based on a triglyceride with a lower melting point, such as tripalmitin, the product temperature can be maintained between about 20 ° C and 35 ° C, while in the case of a coating composition based on triglyceride with a higher melting point, such as tristearin, the temperature of the product can be maintained between about 20 ° C and 50 ° C, in particular between about 35 ° C and 50 ° C, for example, between about 40 ° C to 48 ° FROM.

В одном варианте реализации изобретения стадию нанесения покрытия (г) выполняют при температуре продукта, поддерживаемой между примерно 20°С и 50°С; и/или стадию нанесения покрытия (г) выполняют в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем.In one embodiment, the coating step (g) is performed at a product temperature maintained between about 20 ° C and 50 ° C; and / or the coating step (g) is carried out in a fluidized-bed coating device or in an air-moving coating device.

Было обнаружено, что разложение N-ацетилцистеина заметно подавляется при температуре между примерно 40°С до 48°С по сравнению с работой при температуре выше 50°С, что уже видно по значительно меньшему запаху серы во время обработки материала. Кроме того, испытание на стабильность N-ацетилцистеина показало, что никакие соединения серы не были обнаружены с помощью газовой хроматография свободного пространства над продуктом в образце N-ацетилцистеина, обработанного при 40°С в течение 2 часов. Напротив, два сернистых соединения, ацетилмеркаптан и s-этилэтантиоат, были обнаружены в образце N-ацетилцистеина, подвергнутого обработке при 60°С в течение 2 часов. Таким образом, в одном варианте реализации изобретения стадию нанесения покрытия (г) выполняют в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем или в устройстве для нанесения покрытия с движимым воздухом слоем, при этом температуру продукта поддерживают между примерно 40°С и 48°С.It was found that the decomposition of N-acetylcysteine is markedly suppressed at a temperature between about 40 ° C to 48 ° C compared with operation at temperatures above 50 ° C, which is already evident from the significantly lower smell of sulfur during processing of the material. In addition, a stability test for N-acetylcysteine showed that no sulfur compounds were detected by gas chromatography of the free space above the product in a sample of N-acetylcysteine treated at 40 ° C for 2 hours. In contrast, two sulfur compounds, acetyl mercaptan and s-ethyl ethanethioate, were detected in a sample of N-acetylcysteine treated at 60 ° C. for 2 hours. Thus, in one embodiment of the invention, the coating step (g) is carried out in a fluidized-bed coating device or in a moving-air-coating device, wherein the temperature of the product is maintained between about 40 ° C. and 48 ° C.

В одном варианте реализации изобретения нанесение покрытия не влияет на среднее соотношение сторон частиц ядер, другими словами, частицы с покрытием имеют одинаковые или почти одинаковые средние значения соотношения сторон.In one embodiment, the coating does not affect the average aspect ratio of the core particles, in other words, the coated particles have the same or almost the same average aspect ratio.

Это указывает на равномерное и одинаковое распределение расплавленной композиции для покрытия на поверхности частиц.This indicates a uniform and uniform distribution of the molten coating composition on the surface of the particles.

Другие варианты реализации, версии и/или предпочтения проиллюстрированы следующими примерами.Other implementations, versions, and / or preferences are illustrated by the following examples.

Пример 1. Нанесения покрытия из горячего расплава на предварительно просеянную марку N-ацетилцистеина (NAC) с трипальмитином и полисорбатом 65Example 1. Hot melt coating of a pre-sieved brand of N-acetylcysteine (NAC) with tripalmitin and polysorbate 65

Предварительно просеянная порция кристаллических частиц ядер N-ацетилцистеина (полиморф 1) была получена от PharmaZell (Раублинг, Германия). Данные частицы ядер имели средний размер частиц примерно 410 мкм, и по меньшей мере 90% масс. частиц имели размер частиц, находящийся в диапазоне от 250 мкм до 600 мкм. Среднее соотношение сторон данных частиц ядер NAC, измеренное для всего образца частиц, находилось в диапазоне от примерно 0,670 до примерно 0,700, в зависимости, например, от места отбора проб в конкретном барабане указанного исходного материала NAC. Среднее соотношение сторон данных ядер NAC, измеренное для класса частиц по размеру от 350 до 450 мкм (т.е. класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 указанного материала) находилось в диапазоне от примерно 0,660 до примерно 0,730.A pre-sieved portion of the crystalline particles of N-acetylcysteine nuclei (polymorph 1) was obtained from PharmaZell (Raubling, Germany). These core particles had an average particle size of about 410 microns, and at least 90% of the mass. the particles had a particle size ranging from 250 μm to 600 μm. The average aspect ratio of these NAC core particles, measured for the entire particle sample, ranged from about 0.670 to about 0.700, depending, for example, on the sampling location in a particular drum of said NAC source material. The average aspect ratio of these NAC cores, measured for a particle class in size from 350 to 450 μm (i.e., a class in which the average particle size and D50 values of the indicated material fall) ranged from about 0.660 to about 0.730.

300 г указанных частиц ядер и 0,3 г Aerosil® приводили в псевдоожиженное состояние в лабораторном устройстве для нанесения покрытий с движимым воздухом слоем (Ventilus V-l, Innojet Herbert Huettlin, Штайнен, Германия), и поддерживали при температуре продукта 40°С.300 g of said core particles and 0.3 g of Aerosil® were fluidized in a laboratory apparatus for coating with a movable air layer (Ventilus V-l, Innojet Herbert Huettlin, Steinen, Germany), and maintained at a product temperature of 40 ° C.

Расплавленную смесь, содержащую 86% масс. трипальмитина (Dynasan® 116) и 14% масс. полисорбата 65 (Tween® 65), перемешивали при температуре 100°С. Затем расплавленную композицию для покрытия распыляли на кристаллы N-ацетилцистеина со скоростью распыления 5 г/мин при давлении распыления 0,75 бар. Было подтверждено с помощью визуального осмотра, что частицы ядер не были агломерированы, но были покрыты композицией для покрытия. После завершения стадии нанесения покрытия и охлаждения частиц с покрытием до комнатной температуры частицы содержали примерно 26% масс. материала покрытия по отношению к их общей массе, в результате чего была получена расчетная толщина покрытия.A molten mixture containing 86% of the mass. tripalmitin (Dynasan® 116) and 14% of the mass. polysorbate 65 (Tween® 65), was stirred at a temperature of 100 ° C. Then, the molten coating composition was sprayed onto N-acetylcysteine crystals at a spray rate of 5 g / min at a spray pressure of 0.75 bar. It was confirmed by visual inspection that the core particles were not agglomerated, but were coated with a coating composition. After completing the stage of coating and cooling the coated particles to room temperature, the particles contained about 26% of the mass. coating material with respect to their total weight, as a result of which the calculated coating thickness was obtained.

Среднее соотношение сторон частиц ядер (примерно 0,670-0,700), по-видимому, не было затронуто стадией нанесения покрытия: частицы с покрытием имели почти такое же среднее соотношение сторон со значениями между 0,688 и 0,703, измеренное для конкретной партии. Это указывает на равномерное и одинаковое распределение расплавленной композиции для покрытия на поверхностях частиц.The average aspect ratio of the core particles (approximately 0.670-0.700) was apparently not affected by the coating step: coated particles had almost the same average aspect ratio with values between 0.688 and 0.703 measured for a particular batch. This indicates a uniform and uniform distribution of the molten coating composition on the surfaces of the particles.

Затем частицы с покрытием испытывали относительно их вкуса и параметров растворения. Тест на растворение проводили в устройстве с лопастью (USP). 1200 мг частиц с покрытием помещали в сосуды для растворения, заполненные 900 мл 0,1 Н HCl, и перемешивали при 100 об/мин. Содержание N-ацетилцистеина анализировали с помощью утвержденного метода ВЭЖХ (согласно Ph. Eur.).The coated particles were then tested for their taste and dissolution parameters. The dissolution test was carried out in a paddle device (USP). 1200 mg of coated particles were placed in dissolution vessels filled with 900 ml of 0.1 N HCl and stirred at 100 rpm. The content of N-acetylcysteine was analyzed using an approved HPLC method (according to Ph. Eur.).

Маскировка вкуса была оценена группой экспертов с использованием субъективного органолептического теста на вкус. Воду (1 мл) вводили в полость рта участника перед приемом внутрь образца. Для тестирования вкуса использовали количество частиц с покрытием, эквивалентное дозе 600 мг N-ацетилцистеина. Записывали время до ощущения участником кислого или неприятного вкуса.The taste mask was evaluated by a panel of experts using a subjective organoleptic taste test. Water (1 ml) was injected into the oral cavity of the participant before ingestion of the sample. To test the taste, an amount of coated particles equivalent to a dose of 600 mg of N-acetylcysteine was used. We recorded the time until the participant felt sour or unpleasant taste.

В результате было неожиданно обнаружено, что частицы с покрытием на основе описанной выше предварительно просеянной марки NAC (т.е. на основе ядер, по меньшей мере 90% масс. которых имеют размер частиц 250 мкм или более и средний размер частиц в диапазоне от 350 мкм до 500 мкм, и среднее соотношение сторон которых находится между 0,670 и 0,700) высвобождали только примерно 15% активного ингредиента через 5 минут, только примерно 40% через 10 минут и только примерно 70% через 15 минут (как показано на Фиг. 1). Было установлено, что вкус является приемлемым, то есть покрытие обеспечило эффективную маскировку вкуса.As a result, it was unexpectedly found that particles coated on the basis of the NAC pre-screened grade described above (i.e. based on nuclei of at least 90% by weight of which have a particle size of 250 μm or more and an average particle size in the range of 350 μm to 500 μm, and the average aspect ratio of which is between 0.670 and 0.700) released only about 15% of the active ingredient after 5 minutes, only about 40% after 10 minutes and only about 70% after 15 minutes (as shown in Fig. 1) . It was found that the taste is acceptable, that is, the coating provided an effective masking of the taste.

Некоторое количество продукта помещали в саше или стеклянные бутылки и хранили в течение 3 месяцев при 25°С/60% относительной влажности, 30°С/65% относительной влажности и 40°С/75% относительной влажности, соответственно, после этого периода тест на растворение повторяли. В профилях растворения после 3 месяцев хранения не было значительной разницы.A certain amount of the product was placed in a sachet or glass bottle and stored for 3 months at 25 ° C / 60% relative humidity, 30 ° C / 65% relative humidity and 40 ° C / 75% relative humidity, respectively, after this period the test for dissolution was repeated. There was no significant difference in dissolution profiles after 3 months of storage.

Сравнительный Пример 1: Нанесение покрытия из горячего расплава на две стандартные коммерческие марки N-ацетилцистеина (стандартный NAC) с использованием трипальмитина и полисорбата 65Comparative Example 1: Hot melt coating of two standard commercial brands of N-acetylcysteine (standard NAC) using tripalmitin and polysorbate 65

Использовали те же операции, что и в Примере 1, за исключением того, что в качестве частиц ядер использовали две коммерческие стандартные марки NAC кристаллов N-ацетилцистеина (полиморф 1): одна партия имела средний размер частиц примерно 240 мкм (PharmaZell, Раублинг, Германия), и другая партия имела средний размер частиц примерно 245 мкм (Moehs Fine Chemicals, Барселона, Испания).The same operations were used as in Example 1, except that two commercial standard NAC brands of N-acetylcysteine crystals (polymorph 1) were used as core particles: one batch had an average particle size of about 240 μm (PharmaZell, Raubling, Germany ), and another batch had an average particle size of about 245 μm (Moehs Fine Chemicals, Barcelona, Spain).

Среднее соотношение сторон стандартных ядер NAC (измеренное для всего образца частиц) находилось в диапазоне от примерно 0,570 до примерно 0,610 (Moehs) или от примерно 0,670 до примерно 0,700 (PharmaZell), в зависимости от, например, места отбора проб в конкретном барабане указанных исходных материалов NAC. Среднее соотношение сторон стандартных ядер NAC, измеренное для класса частиц по размеру от 150 до 400 мкм (т.е. класса, в который попадают средний размер частиц и значения D50 стандартного NAC), находилось в диапазоне от примерно 0,580 до примерно 0,610 (Moehs) или от примерно 0,690 до примерно 0,700 (PharmaZell).The average aspect ratio of standard NAC cores (measured for the entire particle sample) ranged from about 0.570 to about 0.610 (Moehs) or from about 0.670 to about 0.700 (PharmaZell), depending on, for example, the sampling location in a particular drum of the indicated source NAC materials. The average aspect ratio of standard NAC cores, measured for a class of particles in size from 150 to 400 microns (i.e., a class in which the average particle size and D50 values of standard NAC fall) ranged from about 0.580 to about 0.610 (Moehs) or from about 0.690 to about 0.700 (PharmaZell).

Кроме того, относительное количество покрытия в частицах с покрытием было слегка увеличено до 30% масс. чтобы достичь сравнимой расчетной толщины покрытия, как в Примере 1.In addition, the relative amount of coating in the coated particles was slightly increased to 30% of the mass. to achieve a comparable estimated coating thickness, as in Example 1.

В результате было обнаружено, что частицы с покрытием обоих стандартных образцов NAC высвобождали примерно 50% активного ингредиента через 5 минут, примерно 80% через 10 минут и примерно 90% через 15 минут (как показано на Фиг. 1), несмотря на использование той же композиции для покрытия и аналогичной расчетной толщины покрытия, как в Примере 1. Хотя такое быстрое высвобождение теоретически желательно для раннего начала фармакологического действия, вкус оказался едва приемлемым, поскольку был обнаружен неприятный или кислый вкус уже в течение первых 30 секунд до 1 минуты (то есть в течение того времени, когда субъект, вероятно, будет удерживать композицию для непосредственного перорального применения в его/ее рте), то есть покрытие не обеспечивает эффективной маскировки вкуса, в отличие от той же композиции для покрытия, нанесенной на предварительно просеянные ядра NAC в Примере 1.As a result, it was found that coated particles of both standard NAC samples released about 50% of the active ingredient after 5 minutes, about 80% after 10 minutes, and about 90% after 15 minutes (as shown in Fig. 1), despite using the same compositions for coating and a similar estimated coating thickness, as in Example 1. Although such a quick release is theoretically desirable for an early onset of pharmacological action, the taste was hardly acceptable, because an unpleasant or acidic taste was detected already during the first x 30 seconds to 1 minute (that is, during the time that the subject is likely to hold the composition for direct oral administration in his / her mouth), i.e. the coating does not provide an effective masking of taste, unlike the same composition for coating deposited on pre-sieved NAC cores in Example 1.

Claims

1. A taste masking pharmaceutical composition for direct oral administration comprising a plurality of coated particles comprising a core and a coating, wherein the core is essentially N-acetylcysteine and the coating contains a triglyceride that is solid at room temperature and a surfactant , and

in which at least 90 wt.%, the nuclei have a size of 250 microns or more and the average particle size is from 350 microns to 500 microns and

in which the core and / or coated particles have an average aspect ratio in the range from 0.500 to 0.800.

2. A taste masking pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the coated cores and / or particles have an average aspect ratio of at least 0.650.

3. The taste masking pharmaceutical composition of claim 2, wherein the coated cores and / or particles have an average aspect ratio in the range of 0.650 to 0.750.

4. A taste-masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, in which the core and / or coated particles in a particle class in size ranging from 350 μm to 500 μm have an average aspect ratio in the range from 0.650 to 0.750.

5. The taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein at least 90 wt.%, The cores have a particle size in the range of 250 μm to 600 μm.

6. A taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the coated cores and / or particles are ellipsoidal.

7. A taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the triglyceride contains at least one acyl chain having from 16 to 18 carbon atoms, and wherein the triglyceride is preferably selected from glyceryl tripalmitate and glyceryl tristearate.

8. A taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the surfactant is polysorbate, preferably polysorbate 65.

9. A taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, wherein the coating comprises from 70 to 90 wt.%, Triglyceride and from 10 to 30 wt.%, Polysorbate.

10. The taste-masking pharmaceutical composition of claim 8, wherein the coating essentially consists of triglyceride and polysorbate.

11. A taste-masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, in which the coating weight is from 20 to 70 wt.%, In relation to the total weight of the coated particles, preferably from about 20 to 50 wt.%.

12. A taste masking pharmaceutical composition according to any one of the preceding paragraphs, prepared in the form of granules, such as dispersible granules, effervescent granules, granules for direct oral administration or in the form of a tablet, such as a dispersible tablet, effervescent tablet or orally disintegrating tablet.

13. A method of obtaining a taste masking pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1-12, including the stages:

(a) providing a plurality of core particles essentially consisting of N-acetylcysteine (NAC), where the NAC has an average aspect ratio in the range of from 0.500 to 0.800,

(b) sieving the cores provided in step (a) so that at least 90 wt.% of the cores have a size of 250 μm or more and the average particle size is in the range of 350 μm to 500 μm,

(c) providing a coating composition comprising a molten triglyceride and a surfactant, and

(d) applying to the sieved particles of the nuclei obtained in step (b) a coating from the coating composition from step (c).

14. The method according to p. 13, characterized in that at least 90 wt.% Sieved particles of the nuclei obtained in stage (b) have a particle size in the range from 250 μm to 600 μm.

15. The method according to p. 13 or 14, characterized in that during the implementation of stage (d) the temperature of the product is maintained between about 20 ° C and 50 ° C and / or stage (d) is carried out in a device for coating with a fluidized bed or device for coating with a moving air layer.