RU2667467C1 - Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis - Google Patents
Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667467C1 RU2667467C1 RU2017117200A RU2017117200A RU2667467C1 RU 2667467 C1 RU2667467 C1 RU 2667467C1 RU 2017117200 A RU2017117200 A RU 2017117200A RU 2017117200 A RU2017117200 A RU 2017117200A RU 2667467 C1 RU2667467 C1 RU 2667467C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dexamethasone
- liposomes
- hypertonic
- solution
- liposomal
- Prior art date
Links
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 title claims abstract description 70
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 title claims abstract description 66
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 title claims description 9
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 title abstract description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229940036998 hypertonic sodium chloride Drugs 0.000 claims 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 abstract description 4
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 abstract description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 abstract description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 abstract description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 abstract description 4
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 abstract description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 abstract description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 abstract 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- BMXYSAJAHZRXDU-DRSQBWEGSA-H calcium magnesium potassium disodium ethanone (2S)-2-hydroxybutanedioic acid hexachloride undecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Mg++].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca++].C[C-]=O.O[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BMXYSAJAHZRXDU-DRSQBWEGSA-H 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 2
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960003403 betaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N carboxymethyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC(O)=O HOPSCVCBEOCPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к новым лекарственным препаратам для лечения острых состояний с преимущественным поражением легких и дисфункцией сердечно-сосудистой системы. The invention relates to medicine, namely to new drugs for the treatment of acute conditions with a primary lesion of the lungs and dysfunction of the cardiovascular system.
Примером патологии для эффективного использования предлагаемого липосомального препарата является острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и его наиболее частая причина – острое повреждение легких (ОПЛ), сопровождающиеся высоким процентом летальности среди пациентов и в результате быстро нарастающей дыхательной недостаточности [1]. An example of a pathology for the effective use of the proposed liposomal drug is acute respiratory distress syndrome (ARDS) and its most common cause is acute lung damage (ARS), accompanied by a high mortality rate among patients and as a result of rapidly increasing respiratory failure [1].
Существует 5 типов липосом, отличающихся составом и применением in vivo: простые липосомы; стерически стабилизированные липосомы; направленные липосомы (иммунолипосомы); катионные липосомы; липо-сомы, чувствительные к физическим и химическим стимулам, таким как температура, свет и изменения значения pH [2]. Однако исследователи не предлагают липосомальные препараты, способные высвобождать лекарственные субстанции при попадании в органы за счет изменения осмолярности среды, в которой они находятся. There are 5 types of liposomes that differ in composition and use in vivo: simple liposomes; sterically stabilized liposomes; directed liposomes (immunoliposomes); cationic liposomes; liposomes sensitive to physical and chemical stimuli, such as temperature, light, and pH changes [2]. However, researchers do not offer liposomal drugs that can release drug substances when they enter the organs by changing the osmolarity of the medium in which they are located.
Существуют липосомы с дексаметазоном для местного иньекционного применения в офтальмологии. Данная лекарственная форма по своему составу представляет изотоническую взвесь липосом с дексаметазоном. Эффективность включения препарата при создании известного препарата составляет 80 % при соотношении липиды/дексаметазон 40:1 [3]. There are liposomes with dexamethasone for local injection in ophthalmology. This dosage form in its composition is an isotonic suspension of liposomes with dexamethasone. The efficiency of drug inclusion when creating a known drug is 80% with a lipid / dexamethasone ratio of 40: 1 [3].
Липосомы с дексаметазоном получают достаточно схожими способами. Например, получение липосом с иммунными и флуоресцентными метками. При этом изначальная методика получения препарата стандартная и включает в себя создание липидной пленки, гидратирования пленки и пропускание полученных мультиламеллярных везикул через поликарбонатный фильтр [4].Dexamethasone liposomes are obtained in fairly similar ways. For example, obtaining liposomes with immune and fluorescent labels. In this case, the initial method for obtaining the drug is standard and includes the creation of a lipid film, hydration of the film and transmission of the obtained multilamellar vesicles through a polycarbonate filter [4].
В настоящее время создание липосом для местного или системного введения происходит в изотонической водной среде. При этом многократно изучена осмотическая резистентность эритроцитов. Учитывая, что липосомальная мембрана есть не что иное, как липидный бислой, то при перемещении липосом из одной среды в другую, имеющих разную тоничность предполагается, что процессы будут происходить похожие. То есть, мембрана при перепаде осмолярности среды разрывается и содержимое эритроцита или липосомы высвобождается [5].Currently, the creation of liposomes for local or systemic administration occurs in an isotonic aqueous medium. In this case, the osmotic resistance of red blood cells has been repeatedly studied. Considering that the liposomal membrane is nothing more than a lipid bilayer, when moving liposomes from one medium to another, having different tonicities, it is assumed that the processes will occur similar. That is, the membrane breaks when the osmolarity of the medium drops, and the contents of the erythrocyte or liposome are released [5].
Недостатками предлагаемых решений являются: невозможность их использования для парентерального применения, отсутствие данных об эффективности при экстренных показаниях к интенсивной терапии, медленное и неполное высвобождение лекарственной субстанции из липосом.The disadvantages of the proposed solutions are: the inability to use them for parenteral use, the lack of data on the effectiveness of emergency indications for intensive care, slow and incomplete release of the drug substance from liposomes.
Технический результат заключается в разработке новой липосомальной лекарственной формы дексаметазона с гипертонической водной средой, обусловленной раствором 7,5 %-ного хлорида натрия (NaCl) для лечения острого повреждения легких и шока на его основе, который обеспечивает снижение летальности, стабилизацию частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхания (ЧД), повышение артериального давления и сатурации гемоглобина (SpO2).The technical result consists in the development of a new liposomal dosage form of dexamethasone with a hypertonic aqueous medium, caused by a solution of 7.5% sodium chloride (NaCl) for the treatment of acute lung damage and shock based on it, which reduces mortality and stabilizes heart rate (HR) ) and respiratory rate (BH), increased blood pressure and saturation of hemoglobin (SpO 2 ).
Новизна предлагаемого решения заключается в следующем:The novelty of the proposed solution is as follows:
1. Разработана новая липосомальная лекарственная форма дексаметазона с гипертонической водной средой, обусловленной раствором 7,5 %-ного NaCl. Проанализирована эффективность полученной лекарственной формы.1. A new liposomal dosage form of dexamethasone with a hypertonic aqueous medium due to a solution of 7.5% NaCl has been developed. The effectiveness of the obtained dosage form is analyzed.
2. Предлагается способ оценки кинетики высвобождения дексаметазона из гипертонических липосом in vitro.2. A method is proposed for assessing the kinetics of the release of dexamethasone from hypertonic liposomes in vitro.
3. Предлагается способ оценки эффективности внутривенного введения гипертонических липосом с дексаметазоном, крысам спустя 5 мин после моделирования острого повреждения легких путем интратрахеального введения раствора ацидин-пепсина [6]. 3. A method is proposed for evaluating the effectiveness of intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone to rats 5 minutes after modeling acute lung damage by intratracheal administration of an acidin-pepsin solution [6].
Сущность изобретения заключается в том, что липосомальный препарат представляет собой липосомы размером 320±20 нм, содержащие дексаметазон в концентрации 2,98 мг/мл в гипертонической водной среде 7,5 %-ного раствора NaCl. При внутривенном введении липосомы высвобождают лекарственную субстанцию дексаметазона в результате изменения осмолярности среды, набухания и разрыва липосомальных везикул. Липосомальную взвесь получают обращением фаз из лецитина, холестерола, дексаметазона, гипертонического раствора 7,5 %-ного раствора NaCl. Способ лечения острого повреждения легких и шока на основе липосомального препарата включает внутривенное введение липосом с дексаметазоном, находящихся в гипертонической водной среде 7,5 %-ного раствора NaCl.The essence of the invention lies in the fact that the liposome preparation is a liposome with a size of 320 ± 20 nm, containing dexamethasone at a concentration of 2.98 mg / ml in a hypertonic aqueous medium of a 7.5% NaCl solution. With intravenous administration, liposomes release the drug substance of dexamethasone as a result of changes in the osmolarity of the medium, swelling and rupture of liposomal vesicles. A liposomal suspension is obtained by phase reversal from lecithin, cholesterol, dexamethasone, a hypertonic solution of a 7.5% NaCl solution. A method of treating acute lung damage and shock based on a liposome preparation includes intravenous administration of liposomes with dexamethasone in a hypertonic aqueous medium of a 7.5% NaCl solution.
Пример 1. Получение липосом с дексаметазоном в гипертонической среде 7,5 %-ного раствора NaCl:Example 1. Obtaining liposomes with dexamethasone in a hypertonic medium of a 7.5% NaCl solution:
Липосомы получают методом пассивной загрузки, смывая липидную пленку 7,5 %-ного раствора NaCl с дексаметазоном. Для количественного определения содержания дексаметазона в липосомах используют УФ-спектрофотомерию. Получение липосомальной дисперсии дексаметазона в 7,5 %-ном растворе NaCl: точную навеску лецитина (300 мг) и холестерина (3 мг) растворяют в хлороформе. Органический растворитель упаривают на роторном испарителе в течение 30 мин. После чего липидную пленку гидратируют 6,15 мл дексаметазона в 7,5 %-ном растворе NaCl, при температуре 40 °С. Образовавшуюся дисперсию мультиламеллярных везикул измельчают с помощью экструдера LIPEXTM с использованием поликарбонатного фильтра с диаметром пор 400 нм. Полученные липосомы собирают в приемную колбу. Размер липосомальных везикул определяют методом динамического светорассеяния при помощи наносайзера NANO-flex. Определение размеров проводят автоматически, с помощью программы Microtrac Flex 11.0.0.2. Средний диаметр липосом составляет 320±50 нм. Очистка липосомальной дисперсии от не включившегося в липосомы дексаметазона проводят методом диализа через мембрану с диаметром пор 12-14 кДа. Стакан с диализным фильтром устанавливают на магнитную мешалку. Для количественного определения используют УФ-спектрофотомерию. Для этого 0,5 мл дексаметазона, доводят до 25 мл 0,1 М раствором гидрокида натрия (NaOH). Оптическую плотность замеряют на спектрофотометре в диапазоне волн от 400 нм до 200 нм, в качестве раствора сравнения используют 0,1 М раствор NaOH. Максимум поглощения раствора дексаметазона находится в области 241 нм. Для количественного определения дексаметазона используют диализат, полученный при очистке липосом. Концентрация дексаметазона в очищеной липосомальной дисперсии составляет 2,9795±0,015 мг/мл; эффективность включения дексаметазона в липосомы: 74,5±0,37 %, отношение включившегося дексаметазона к лецитину: 2,9795мг/мл×6мл/300мг=0,05959.Liposomes are prepared by passive loading, washing off the lipid film of a 7.5% NaCl solution with dexamethasone. For the quantitative determination of the content of dexamethasone in liposomes, UV spectrophotometry is used. Obtaining a liposomal dispersion of dexamethasone in a 7.5% NaCl solution: an exact weighed portion of lecithin (300 mg) and cholesterol (3 mg) is dissolved in chloroform. The organic solvent was evaporated on a rotary evaporator for 30 minutes. Then the lipid film is hydrated with 6.15 ml of dexamethasone in a 7.5% NaCl solution at a temperature of 40 ° C. The resulting dispersion of multilamellar vesicles is crushed using a LIPEX TM extruder using a polycarbonate filter with a pore diameter of 400 nm. The resulting liposomes are collected in a receiving flask. The size of liposomal vesicles is determined by dynamic light scattering using a NANO-flex nanosizer. Sizing is carried out automatically using the Microtrac Flex 11.0.0.2 software. The average diameter of liposomes is 320 ± 50 nm. Purification of the liposome dispersion from dexamethasone not included in the liposomes is carried out by dialysis through a membrane with a pore diameter of 12-14 kDa. A glass with a dialysis filter is mounted on a magnetic stirrer. For quantification, UV spectrophotometry is used. To do this, 0.5 ml of dexamethasone, adjusted to 25 ml with 0.1 M sodium hydroxide solution (NaOH). The optical density is measured on a spectrophotometer in the wavelength range from 400 nm to 200 nm, a 0.1 M NaOH solution is used as a comparison solution. The maximum absorption of the dexamethasone solution is in the region of 241 nm. For the quantitative determination of dexamethasone, the dialysate obtained by purification of liposomes is used. The concentration of dexamethasone in the purified liposomal dispersion is 2.9795 ± 0.015 mg / ml; the effectiveness of the inclusion of dexamethasone in liposomes: 74.5 ± 0.37%, the ratio of the incorporated dexamethasone to lecithin: 2.9795 mg / ml × 6 ml / 300 mg = 0.05959.
Пример 2. Сравнительная кинетика высвобождения препарата из липосом:Example 2. Comparative kinetics of drug release from liposomes:
Чтобы приблизить опыт к реальным условиям высвобождения препарата в изотонической среде крови рассчитывают дозу липосом и объем биорелевантной среды для высвобождения. Таким образом, объем липосом с дексаметазоном составляет 1 мл, а количество изотонической среды для высвобождения – 18 мл, что соответствует дозе препарата и объему циркулирующей крови для одной лабораторной крысы массой 250 г. Для исследования кинетики высвобождения удобнее использовать изотонический раствор объемом 250 мл, а для сохранения соотношения между объемом липосом и объемом этого раствора количество липосом увеличивают до 13,9 мл. Для контрольного опыта используют раствор дексаметазона в 7,5 %-ном растворе NaCl объемом 10,6 мл и изотонические липосомы объемом 13,9 мл, содержащие дексаметазон. Изотонические липосомы готовят с использованием изотонического раствора NaCl и они имеют одинаковую с опытными концентрацию дексаметазона на единицу объема взвеси. В качестве биорелевантной среды используют плазмозамещающий раствор «Стерофундин ISO», так как он наиболее напоминает плазму крови по ионному составу, осмолярности и значению рН.To bring the experiment closer to the real conditions of drug release in the isotonic blood medium, the dose of liposomes and the volume of the bio-relevant release medium are calculated. Thus, the volume of liposomes with dexamethasone is 1 ml, and the amount of isotonic release medium is 18 ml, which corresponds to the dose of the drug and the volume of circulating blood for one laboratory rat weighing 250 g. It is more convenient to use an isotonic solution with a volume of 250 ml to study the kinetics of release, and to maintain the ratio between the volume of liposomes and the volume of this solution, the number of liposomes is increased to 13.9 ml. For the control experiment, a solution of dexamethasone in a 7.5% NaCl solution with a volume of 10.6 ml and isotonic liposomes with a volume of 13.9 ml containing dexamethasone are used. Isotonic liposomes are prepared using an isotonic NaCl solution and they have the same concentration of dexamethasone per unit volume of suspension as the experimental ones. The sterofundin ISO plasma-substituting solution is used as a bio-relevant medium, since it most closely resembles blood plasma in terms of ionic composition, osmolarity and pH.
В диализный мешок длиной 50 мм помещают исследуемый раствор и раствор «Стерофундин ISO» до заполнения мешка, после чего фиксируют его зажимами. Установку помещают в мерный стакан объемом 500 мл и заполняют его Стерофундином до метки 250 мл. Стакан устанавливают на магнитную мешалку и проводят исследование при температуре раствора 35,5 °С и частоте вращения мешалки 120 об/мин. Через определенные промежутки времени производят замер концентрации дексаметазона во внешнем растворе. Для определения концентрации извлекают из внешнего раствора 1 мл, помещают в колбу объемом 50 мл и доводят до метки 0,1 М NaOH в 7,5 %-ном растворе NaCl и производят спектрофотомерию, используя в качестве раствора сравнения 0,1 М NaOH в 7,5 %-ном растворе NaCl. В результате получен график нарастания концентрации дексаметазона в биорелевантной среде с течением времени (фиг.1).The test solution and Sterofundin ISO solution are placed in a 50 mm long dialysis bag until the bag is filled, and then fixed with clamps. The unit is placed in a 500 ml measuring cup and filled with Sterofundin to the mark of 250 ml. The beaker is mounted on a magnetic stirrer and a study is carried out at a solution temperature of 35.5 ° C. and a stirrer speed of 120 rpm. At certain intervals, the concentration of dexamethasone in the external solution is measured. To determine the concentration, 1 ml is extracted from an external solution, placed in a 50 ml flask and adjusted to the mark with 0.1 M NaOH in a 7.5% NaCl solution and spectrophotomeric using 0.1 M NaOH in 7 as a comparison solution , 5% NaCl solution. The result is a graph of the increase in the concentration of dexamethasone in a bio-relevant medium over time (figure 1).
Из фиг. 1 видно, что гипертонические липосомы, содержащие дексаметазон при введении в изотоническую среду высвобождают содержимое гораздо быстрее и в большей концетрации, чем изотонические липосомы с дексаметазоном. Данные особенности высвобождения гипертонических липосом могут быть использованы для создания высокой концентрации лекарственного вещества (дексаметазона) в близлежащем органе (легких) при их внутривенном введении. From FIG. Figure 1 shows that hypertonic liposomes containing dexamethasone, when introduced into an isotonic medium, release their contents much faster and in greater concentration than isotonic liposomes with dexamethasone. These features of the release of hypertonic liposomes can be used to create a high concentration of a medicinal substance (dexamethasone) in a nearby organ (lungs) when administered intravenously.
Пример 3. Сравнительное исследование терапевтической эффективности гиперосмолярных липосом с дексаметазоном и комбинации раствора дексаметазона с гипертоническим раствором NaCl при остром повреждении легких у крыс:Example 3. A comparative study of the therapeutic efficacy of hyperosmolar liposomes with dexamethasone and a combination of a dexamethasone solution with hypertonic NaCl solution in acute lung damage in rats:
Для эксперимента использовались белые беспородные крысы обоего пола массой 220-300 г (питомник «Столбовая», ФГБУ «Научный центр биомедицинских технологий» РАМН). Все исследования выполнялись с соблюдением норм и правил проведения экспериментов с участием животных (решение ЛЭК ФГБОУ ВПО «МГУ им. Н.П. Огарёва» от 12.07.2015 г., протокол № 72). В эксперимент были включены 24 крысы. Животных разделили на 2 группы по 12 особей в каждой. Всем крысам под уретановым внутрибрюшинным наркозом (400 мг/кг) производили моделирование острого повреждения легких путем интратрахеального (и/т) введения 0,03 мл предварительно приготовленного раствора ацидин-пепсина [6] (1 таблетка на 0,5 мл физ. раствора). Для эксперимента использовался препарат ацидин-пепсин (таблетки), содержащий бетаина гидрохлорид 200 мг и пепсин 50 мг (Белмедпрепараты, Республика Беларусь). Всем животным после моделирования ОПЛ/ОРДС с целью профилактики инфекционных осложнений вводили цефтриаксон (порошок во флаконах), 1 г для приготовления раствора для внутримышечного и внутривенного введения (ОАО «Биосинтез», Россия) в дозе 100 мг/кг внутримышечно 1 раз в сут в течение 6 дней. Животным 1-ой группы (опыт) внутривенно однократно через 5 мин после моделирования патологии вводили гиперосмолярные липосомы с дексаметазоном в дозе 6 мг/кг по дексаметазону в объеме липосомальной взвеси 0,5-0,6 мл. Животным 2-ой группы (контроль) внутривенно однократно вводили раствор дексаметазона (раствор для инъекций 0,4 %, КРКА, д.д., Ново место, Словения) в дозе 6 мг/кг и сразу после гипертонический 7,5 %-ный раствор NaCl в объеме 4 мл/кг. For the experiment we used white outbred rats of both sexes weighing 220-300 g (Stolbovaya nursery, FSBI Scientific Center for Biomedical Technologies RAMS). All studies were carried out in compliance with the rules and rules of conducting experiments with animals (decision LEK FSBEI HPE "Moscow State University named after NP Ogaryov" dated 12.07.2015, protocol No. 72). The experiment included 24 rats. The animals were divided into 2 groups of 12 animals each. All rats under urethane intraperitoneal anesthesia (400 mg / kg) were simulated for acute lung damage by intratracheal (and / t) administration of 0.03 ml of a pre-prepared solution of acidin-pepsin [6] (1 tablet per 0.5 ml of physiological solution) . For the experiment, the drug Acidin-Pepsin (tablets) containing betaine hydrochloride 200 mg and
При помощи аппарата BiopacSystems МР 150 (CША) у животных оценивали: ЧСС, ЧД, SpO2 и уровни систолического и диастолического артериального давления (сАД, дАД). Измерения производили за 20 мин до аспирационного повреждения легких, через 5 мин после ОПЛ и после внутривенного введения препаратов через 30, 60 мин, 2, 4, и 24 час. Using the BiopacSystems MP 150 apparatus (US), animals were evaluated for heart rate, BH, SpO 2, and systolic and diastolic blood pressure levels (SBP, dAD). Measurements were made 20 minutes before aspiration damage to the lungs, 5 minutes after ARF, and after intravenous administration of
В результате эксперимента через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина ЧСС крыс в группе с применением гиперосмолярных липосом с дексаметазоном достоверно снижалась с 212,8±9,6 до 123,6±15,9/мин. В группе, где вместо гиперосмолярных липосом (HNDEX) вводили последовательно дексаметазон и гипертонический 7,5 %-ный раствор NaCl (Д+ГР) ЧСС также достоверно снижалась после моделирования патологии до 142,5±10,4/мин, при 214±7,11 у здоровых. As a result of the experiment, 5 min after aspiration of acidin-pepsin in rats, the heart rate in the group using hyperosmolar liposomes with dexamethasone significantly decreased from 212.8 ± 9.6 to 123.6 ± 15.9 / min. In the group where instead of hyperosmolar liposomes (HNDEX), dexamethasone and a hypertonic 7.5% NaCl solution (D + GR) were sequentially administered, heart rate also significantly decreased after modeling the pathology to 142.5 ± 10.4 / min, at 214 ± 7 , 11 in healthy people.
На фиг. 2 показано изменение ЧСС после внутривенного введения гипертонических липосом с дексаметазоном (1) и дексаметазона в комбинации с гипертоническим раствором NaCl (2) на фоне аспирации ацидин-пепсина. In FIG. Figure 2 shows the change in heart rate after intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone (1) and dexamethasone in combination with hypertonic NaCl (2) against the background of aspiration of acidin-pepsin.
Из фиг. 2 видно, что введение HNDEX приводило к достоверному повышению ЧСС до 193±16,3/мин через 30 мин после инъекции. Спустя 1 час после в/в введения HNDEX ЧСС возросла до 221,9±18,8 в мин, что достоверно больше, чем через 30 мин. В дальнейшем ЧСС у крыс после введения HNDEX была стабильно выше, чем через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина. Для точек регистрации 2, 4 и 24 час данный показатель составил: 216±19,5, 248,8±19,8 и 233,9±13,2/мин соответственно. Через 30 мин после внутривенного введения дексаметазона и гипертонического раствора NaCl (Д+ГР) ЧСС крыс оставалась достоверно ниже исходного показателя здоровых особей и составила 168,2±16,3/мин, в дальнейшем, через 1 час, 2 и 4 час ЧСС у крыс составила 180,2±16,2, 189,7±20,5 и 176,9±18,0/мин соответственно. В этих временных точках ЧСС достоверно не превышала значения через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина. From FIG. 2 shows that the introduction of HNDEX led to a significant increase in heart rate to 193 ± 16.3 /
На фиг. 3. показано изменение сАД после внутривенного введения гипертониеских липосом с дексаметазоном (1) и дексаметазона в комбинации с гипертоническим раствором NaCl (2) на фоне аспирации ацидин-пепсина. In FIG. 3. shows the change in blood pressure after intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone (1) and dexamethasone in combination with hypertonic NaCl (2) against the background of aspiration of acidin-pepsin.
Из фиг. 3 видно, что сАД через 30 мин после введения после введения HNDEX оставалось достоверно более низким, чем у крыс исходно до аспирации ацидин-пепсина и составило 122,2±9,5 мм рт. ст. При этом через 5 минут после аспирации ацидин-пепсина сАД составило 112,0±13,8 мм рт. ст., что достоверно меньше исходного значения здоровых животных – 156,8±8,8 мм рт. ст. Через 1 час после введения HNDEX сАД составила 131,5±5,26 мм рт. ст., что оставалось достоверно ниже исходного значения. Через 2, 4 и 24 час после в/в введения HNDEX сАД достоверно не отличалось от исходного значения и составило 148,0±11,9, 136,5±10,4, 148,1±7,8 мм рт. ст. При этом через 24 час сАД имело достоверно более высокое значение, чем через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина. From FIG. Figure 3 shows that the
В группе контрольной терапии (сАД – 127,9±11,5 мм рт. ст.) Д+ГР после аспирации ацидин-пепсина не наблюдалось достоверного снижения сАД относительно исходного значения (133,5±6,4 мм рт. ст.). Достоверных изменений сАД не отмечалось и после в/в введения Д+ГР. сАД через 30 мин после в/в введения Д+ГР составило 119,7±11,5 мм рт. ст., через 1 час – 129,0±10,4 мм рт. ст., 2 часа – 134,5±9,1 мм рт. ст.; 4 час – 116,4±7,9 мм рт. ст., 24 час – 138,9±6,4 мм рт. ст. In the control therapy group (CAD - 127.9 ± 11.5 mm Hg) D + GH after aspiration of acidin-pepsin, there was no significant decrease in blood pressure relative to the initial value (133.5 ± 6.4 mm Hg) . Significant changes in SBP were not observed after iv administration of D + GR.
На фиг. 4 показаны изменения дАД после внутривенного введения гипертониеских липосом с дексаметазоном (1) и дексаметазона в комбинации с гипертоническим раствором NaCl (2) на фоне аспирации ацидин-пепсина. In FIG. Figure 4 shows the changes in DBP after intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone (1) and dexamethasone in combination with hypertonic NaCl solution (2) against the background of aspiration of acidin-pepsin.
Из фиг. 4 видно, что диастолическое давление в результате моделирования аспирационного синдрома в группе с HNDEX снижалось с 124,7±6,8 мм рт. ст. у здоровых крыс до 91,7±11,9 мм рт. ст. Для точки 1 час дАД составило 100,5±6,6 мм рт. ст., что достоверно не отличалось от такового, через 30 мин после введения HNDEX (99,4±9,4 мм рт. ст.). Спустя 2 и 4 час дАД у крыс имело тенденцию к повышению до 118,5±10,1 и 119,7±6,3 мм рт. ст. и не отличалось достоверно от исходного значения. Через 24 час после в/в введения дАД соотносится с таковым у животных исходно, до моделирования патологии и составило 123,5±5,7 мм рт. ст. Аналогичная ситуация наблюдалась с дАД после введения Д+ГР, где тоже не было зафиксировано достоверных изменений. У животных данной группы, исходно дАД составило 107,3±7,7 мм рт. ст., 5 мин после аспирации - 91,4±17,5 мм рт. ст. Через 30 мин после в/в введения Д+ГР, через 1 час, 2 и 4 час дАД составило 94,2±7,8, 100,9±7,4, 120,6±13,1 мм рт. ст. и 97,1±7,1 мм рт. ст. соответственно. Через 24 час дАД после в/в инфузии Д+ГР составило 112,0±5,2 мм рт. ст. From FIG. Figure 4 shows that diastolic pressure as a result of modeling of the aspiration syndrome in the group with HNDEX decreased from 124.7 ± 6.8 mm RT. Art. in healthy rats up to 91.7 ± 11.9 mm Hg. Art. For a point of 1 hour, the DBP was 100.5 ± 6.6 mm Hg. Art., which did not significantly differ from that, 30 minutes after the introduction of HNDEX (99.4 ± 9.4 mm Hg). After 2 and 4 hours, the DBP in rats tended to increase to 118.5 ± 10.1 and 119.7 ± 6.3 mm Hg. Art. and did not differ significantly from the original value. 24 hours after the i.v. administration of dAD, it correlates with that in animals initially, before modeling the pathology, and amounted to 123.5 ± 5.7 mmHg. Art. A similar situation was observed with DBP after administration of D + GR, where no significant changes were recorded either. In animals of this group, the initial DBP was 107.3 ± 7.7 mm Hg. Art., 5 min after aspiration - 91.4 ± 17.5 mm RT. Art. 30 minutes after iv administration of D + GR, after 1 hour, 2 and 4 hours, the DBP was 94.2 ± 7.8, 100.9 ± 7.4, 120.6 ± 13.1 mm Hg. Art. and 97.1 ± 7.1 mmHg. Art. respectively. After 24 hours, the DBP after iv infusion of D + GR was 112.0 ± 5.2 mm Hg. Art.
После ОПЛ SpO2 в группе с HNDEX достоверно снизилась с 90,3±1,76 % до 79,4±3,7 %. После введения HNDEX, через 30 мин SpO2 была достоверно больше, чем через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина и составила 88,1±1,55 %. After OPL, SpO 2 in the group with HNDEX significantly decreased from 90.3 ± 1.76% to 79.4 ± 3.7%. After administration of HNDEX, after 30 minutes, SpO 2 was significantly greater than 5 minutes after aspiration of acidin-pepsin and amounted to 88.1 ± 1.55%.
На фиг. 5 показаны изменения сатурации гемоглобина после внутривенного введения гипертонических липосом с дексаметазоном (1) и дексаметазона в комбинации с гипертоническим раствором NaCl (2) на фоне аспирации ацидин-пепсина. In FIG. Figure 5 shows the changes in hemoglobin saturation after intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone (1) and dexamethasone in combination with hypertonic NaCl (2) against the background of aspiration of acidin-pepsin.
Из фиг. 5 видно, что в дальнейшем, через 1 час, 2 час, 4 и 24 час сатурация была достоверно выше, чем после аспирации и до введения HNDEX. Для вышеуказанных точек SpO2 составила 90,0±1,7, 89,6±1,35, 92,6±0,96, 86,6±1,3 % соответственно. Применение терапии контроля (Д+ГР) также способствовало коррекции SpO2 до нормального уровня. В группе с Д+ГР исходная сатурация составила 89,4±1,49, а через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина снизилась до 76,9±3,4 %. Спустя 30 мин после введения гипертонического раствора с дексаметазоном сатурация достоверно возростала до 87,9±1,7 % и в течении остального времени наблюдения и регистрации была выше, чем через 5 мин после аспирации ацидин-пепсина. Так для точки 1 час SpO2 составила 88,6±1,93 %, для точки 2 час – 89,0±1,4 % и для точек 4 и 24 час – 86,5±1,7 % и 90,0±1,44 % соответственно. Спустя 4 час после в/в введения HNDEX SpO2 была достоверно больше, чем в это же время, но после введения Д+ГР. ЧД исходно в группе с применением HNDEX была 85,3±7,0 дд/мин. From FIG. Figure 5 shows that in the future, after 1 hour, 2 hours, 4 and 24 hours, the saturation was significantly higher than after aspiration and before the introduction of HNDEX. For the above SpO points2 amounted to 90.0 ± 1.7, 89.6 ± 1.35, 92.6 ± 0.96, 86.6 ± 1.3%, respectively. The use of control therapy (D + GR) also contributed to the correction of SpO2 to a normal level. In the group with D + GR, the initial saturation was 89.4 ± 1.49, and 5 minutes after aspiration, the acidin-pepsin decreased to 76.9 ± 3.4%. 30 minutes after the administration of a hypertonic solution with dexamethasone, saturation significantly increased to 87.9 ± 1.7% and during the rest of the observation and recording time was higher than 5 minutes after acidin-pepsin aspiration. So for
На фиг. 6 показаны изменения ЧД после внутривенного введения гипертонических липосом с дексаметазоном (1) и дексаметазона в комбинации с гипертоническим раствором NaCl (2) на фоне аспирации ацидин-пепсина. In FIG. Figure 6 shows changes in BH after intravenous administration of hypertonic liposomes with dexamethasone (1) and dexamethasone in combination with hypertonic NaCl (2) against the background of aspiration of acidin-pepsin.
Из фиг. 6 видно, что в результате аспирации ЧД достоверно не изменялась и составила 74,6±14,8 дд/мин. После в/в введения HNDEX через 30 минут и ч/з 1 час ЧД была 66,6±7,7 дд/мин и 66,9±6,3 дд/мин. К 2-м часам после в/в введения ЧД снизилась относительно исходного уровня до 61,4±5,4 дд/мин. После, на точке 4 и 24 часа ЧД составила 68,0±5,5 и 87,6±6,3 дд/мин. При использовании терапии сравнения исходно фиксировалась ЧД 65,4±6,3 дд/мин, а спустя 5 мин после аспирации ацидин-пепсина достоверно снижалась до 44,0±6,9 дд/мин. В последующем, через 30 мин, 1 час, 2 и 4 час, после в/в введения Д+ГР ЧД не имела значимых различий с таковой после аспирации, но без лечения и составила 53,9±9,8 дд/мин, 56,6±6,6, 58,1±4,6 и 54,0±6,5 дд/мин. Через 24 час после начала лечения ЧД была выше, чем после моделирования патологии (79,8±4,2 дд/мин). Исходные значения ЧД обоих групп достоверно не отличались, а через 24 час после введения HNDEX ЧД превышала таковую после применения Д+ГР. Летальность в группе с введением гипертонических липосом с дексаметазоном через 24 час составила 66,7 %, а в группе с введением дексаметазона и гипертонического раствора NaCl – 86,7 %.From FIG. 6 shows that as a result of aspiration, the BH did not significantly change and amounted to 74.6 ± 14.8 dd / min. After intravenous administration of HNDEX after 30 minutes and a b / w of 1 hour, the BH was 66.6 ± 7.7 dd / min and 66.9 ± 6.3 dd / min. By 2 hours after iv administration, the BH decreased relative to the initial level to 61.4 ± 5.4 dd / min. After that, at the point of 4 and 24 hours, the BH was 68.0 ± 5.5 and 87.6 ± 6.3 dd / min. When using comparison therapy, an initial BH of 65.4 ± 6.3 dd / min was recorded, and 5 minutes after aspiration, the acidin-pepsin significantly decreased to 44.0 ± 6.9 dd / min. Subsequently, after 30 minutes, 1 hour, 2 and 4 hours, after i / v administration of D + GR, BH did not have significant differences with that after aspiration, but without treatment and amounted to 53.9 ± 9.8 dd / min, 56 , 6 ± 6.6, 58.1 ± 4.6 and 54.0 ± 6.5 dd / min. 24 hours after the start of treatment, the BH was higher than after modeling the pathology (79.8 ± 4.2 dd / min). The initial BH values of both groups did not significantly differ, and 24 hours after the administration of HNDEX the BH exceeded that after the use of D + GR. Mortality in the group with the introduction of hypertonic liposomes with dexamethasone after 24 hours was 66.7%, and in the group with the introduction of dexamethasone and hypertonic NaCl solution - 86.7%.
Таким образом, разработанная липосомальная лекарственная форма дексаметазона представляет собой липосомальные везикулы с дексаметазоном в гипертонической среде, обусловленной 7,5 %-ным раствором NaCl. Данная липосомальная лекарственная форма высвобождает лекарственную субстанцию дексаметазона при попадании липосом в изотоническую среду в результате набухания и разрыва липосомальных везикул. При введении разработанных липосом лабораторным крысам на фоне модели аспирационного ОПЛ показана эффективность предлагаемой липосомальной лекарственной формы, как средства коррекции гипотонии, брадикардии, угнетения дыхания, гипоксии. Гипертонические липосомы оказывают быстрое и продолжительное действие в сравнении с комбинированным введением раствора дексаметазона и гипертонического раствора NaCl.Thus, the developed liposomal dosage form of dexamethasone is a liposomal vesicle with dexamethasone in a hypertonic medium caused by a 7.5% NaCl solution. This liposomal dosage form releases the drug substance of dexamethasone when liposomes enter the isotonic medium as a result of swelling and rupture of liposomal vesicles. With the introduction of the developed liposomes to laboratory rats on the background of the model of aspiration APL, the effectiveness of the proposed liposomal dosage form as a means of correcting hypotension, bradycardia, respiratory depression, and hypoxia is shown. Hypertonic liposomes have a quick and lasting effect in comparison with the combined administration of a dexamethasone solution and a hypertonic NaCl solution.
Источники информацииInformation sources
1. Новиков Н.Ю. Патоморфологические изменения аэрогематического барьера при остром респираторном дистресс-синдроме в эксперименте / Н.Ю. Новиков, Л.В. Тышкевич, К.Н. Джансыз // Таврический медико-биологический вестник. – 2012. – Т. 15. – № 1. – С. 169-175.1. Novikov N.Yu. Pathomorphological changes in the airborne barrier in acute respiratory distress syndrome in the experiment / N.Yu. Novikov, L.V. Tyszkiewicz, K.N. Dzhansyz // Tauride Medical and Biological Bulletin. - 2012. - T. 15. - No. 1. - S. 169-175.
2. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов / А.Ю. Барышников // Вестник РАМН. – 2012 . – Т. 1. – № 3. – С. 297–315. 2. Baryshnikov A.Yu. Nanostructured liposomal systems as a means of delivery of antitumor drugs / A.Yu. Baryshnikov // Vestnik RAMS. - 2012. - T. 1. - No. 3. - S. 297–315.
3. Лепарская Н.Л. Липосомы, содержащие дексаметазон: получение, характеристика и использование в офтальмологии / Н.Л. Лепарская, Г.М. Сорокоумова, Ю.В. Сычева [и др.] // Вестник МИТХТ. – 2011. - Т. 6, – № 2. – С. 37-42.3. Leparskaya N.L. Liposomes containing dexamethasone: production, characterization and use in ophthalmology / N.L. Leparskaya, G.M. Sorokoumova, Yu.V. Sycheva [et al.] // Vestnik MITT. - 2011. - T. 6, - No. 2. - S. 37-42.
4. Chono S., Tauchi Y., Deguchi Y., Morimoto K. Efficient drug delivery to atherosclerotic lesions and the antiatherosclerotic effect by dexamethasone incorporated into liposomes in atherogenic mice. Journal of Drug Targeting. 2005. vol. 13, no. 4. pp. 267–276.4. Chono S., Tauchi Y., Deguchi Y., Morimoto K. Efficient drug delivery to atherosclerotic lesions and the antiatherosclerotic effect by dexamethasone incorporated into liposomes in atherogenic mice. Journal of Drug Targeting. 2005. vol. 13, no. 4. pp. 267–276.
5. Прокопенко Н.В. Сохранение структурно-функциональной целостности эритроцитов человека в средах различной тоничности / Н.В. Прокопенко // Вестник ХНАДУ. – 2011. – № 52. – С. 174-177.5. Prokopenko N.V. Preservation of the structural and functional integrity of human erythrocytes in environments of different tonicity / N.V. Prokopenko // Bulletin of KHNADU. - 2011. - No. 52. - S. 174-177.
6. Мороз В.В. Морфологические признаки острого повреждения легких различной этиологии (экспериментальное исследование) / В.В. Мороз // Общая реаниматология. - М., 2010. – Т. 3. – № 6. – С. 29-34. 6. Frost VV Morphological signs of acute lung damage of various etiologies (experimental study) / V.V. Frost // General resuscitation. - M., 2010. - T. 3. - No. 6. - S. 29-34.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017117200A RU2667467C1 (en) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017117200A RU2667467C1 (en) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2667467C1 true RU2667467C1 (en) | 2018-09-19 |
Family
ID=63580403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017117200A RU2667467C1 (en) | 2017-05-17 | 2017-05-17 | Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2667467C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4791067B2 (en) * | 2005-03-30 | 2011-10-12 | テルモ株式会社 | Method for producing liposome preparation |
| CN102366411A (en) * | 2011-09-14 | 2012-03-07 | 海南灵康制药有限公司 | Dexamethasone palmitate acid liposome injection |
| RU2468797C2 (en) * | 2005-06-09 | 2012-12-10 | Биолипокс Аб | Method and composition for treatment of inflammatory disorders |
| RU2015103538A (en) * | 2012-07-05 | 2016-08-20 | Тайвэн Липосом Ко, Лтд. | ARTHRITIS TREATMENT METHODS |
-
2017
- 2017-05-17 RU RU2017117200A patent/RU2667467C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4791067B2 (en) * | 2005-03-30 | 2011-10-12 | テルモ株式会社 | Method for producing liposome preparation |
| RU2468797C2 (en) * | 2005-06-09 | 2012-12-10 | Биолипокс Аб | Method and composition for treatment of inflammatory disorders |
| CN102366411A (en) * | 2011-09-14 | 2012-03-07 | 海南灵康制药有限公司 | Dexamethasone palmitate acid liposome injection |
| RU2015103538A (en) * | 2012-07-05 | 2016-08-20 | Тайвэн Липосом Ко, Лтд. | ARTHRITIS TREATMENT METHODS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ЛЕПАРСКАЯ Н.Л. и др. Липосомы, содержащие дексаметазон: получение, характеристика и использование в офтальмологии // Вестник МИТХТ. - 2011. - Т. 6 - N. 2. - C. 37-42. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7976743B2 (en) | Gas-containing liposomes | |
| Bertrand et al. | Transmembrane pH-gradient liposomes to treat cardiovascular drug intoxication | |
| TWI309569B (en) | Biocompatible dialysis fluids containing icodextrins | |
| JP2020515642A (en) | Method for preparing nanocrystals of biofilm-coated drug and its use | |
| Wrobeln et al. | Albumin-derived perfluorocarbon-based artificial oxygen carriers: A physico-chemical characterization and first in vivo evaluation of biocompatibility | |
| CN105055446A (en) | Method of reversing, preventing, delaying or stabilizing soft tissue calcification | |
| CN103391768A (en) | Compostions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases | |
| BRPI0619475B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN THE FORM OF LIPOSOMES COMPRISING CYCLOSPORIN A, ITS METHOD OF PREPARATION AND USES | |
| CN103781489A (en) | Oral delivery for hemoglobin based oxygen carriers | |
| CN104586885A (en) | Compound sodium bicarbonate electrolyte injection composition and preparation method thereof | |
| CN109803724A (en) | For treating the Cromoglycic acid composition of pulmonary fibrosis | |
| Qin et al. | Preparation and characterization of protein-loaded PFC nanoemulsions for the treatment of heart diseases by pulmonary administration | |
| US20080261902A1 (en) | Pharmaceutical composition containing polydatin and its application | |
| CN108143719B (en) | Polypeptide-carrying nanoliposome and preparation method and application thereof | |
| CN105496959B (en) | Methylprednisolone immune nano liposome with induced lung active targeting and preparation method thereof | |
| Perkušić et al. | Tailoring functional spray-dried powder platform for efficient donepezil nose-to-brain delivery | |
| Li et al. | Pressure-sensitive multivesicular liposomes as a smart drug-delivery system for high-altitude pulmonary edema | |
| RU2667467C1 (en) | Liposomal preparation of dexamethasone in hypertension solution of sodium chloride and method for treatment of acute lung damage on its basis | |
| CN106031710A (en) | Vonoprazan fumarate injection and preparation method thereof | |
| CN107362354A (en) | A kind of oral insulin nanometer formulation and preparation method thereof | |
| CN110464835A (en) | A kind of insulin flexibility particle and its preparation | |
| JPS58502204A (en) | Synthetic whole blood and its production method | |
| EP4151206A1 (en) | Pharmaceutical composition used to treat subject in hypoxic state due to respiratory failure, etc | |
| Nayak et al. | Formulation and design optimization of repaglinide loaded transferosomes for management of type II diabetes mellitus | |
| RU2174843C2 (en) | Liposome composition of human calcitonin gene peptide and method of its preparing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200518 |