RU2662918C1 - Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста - Google Patents
Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662918C1 RU2662918C1 RU2017121729A RU2017121729A RU2662918C1 RU 2662918 C1 RU2662918 C1 RU 2662918C1 RU 2017121729 A RU2017121729 A RU 2017121729A RU 2017121729 A RU2017121729 A RU 2017121729A RU 2662918 C1 RU2662918 C1 RU 2662918C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- level
- igg
- women
- serum
- blood
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 15
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 claims abstract description 8
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims abstract description 8
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 claims abstract description 7
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 claims abstract description 7
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 239000010755 BS 2869 Class G Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims abstract 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N Glycerol 2-phosphate Chemical compound OCC(CO)OP(O)(O)=O DHCLVCXQIBBOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 5
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102100030802 Beta-2-glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710180007 Beta-2-glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 208000001951 Fetal Death Diseases 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010055690 Foetal death Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000001300 Perinatal Death Diseases 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000007621 cluster analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 231100000479 fetal death Toxicity 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- HUOOMAOYXQFIDQ-UHFFFAOYSA-N isoginkgetin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=C(O)C=C(O)C(C=3C(=CC=C(C=3)C=3OC4=CC(O)=CC(O)=C4C(=O)C=3)OC)=C2O1 HUOOMAOYXQFIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000034004 oogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 208000002254 stillbirth Diseases 0.000 description 1
- 231100000537 stillbirth Toxicity 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000005186 women's health Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста. Способ включает определение процента CD3+CD8+, CD16+CD56+, CD19+клеток среди лимфоцитов крови, уровней в сыворотке крови IgG иммуноглобулинов, IgG-аутоантител к β2 гликопротеину-1, пролактина, эстрадиола, общего тироксина, кортизола. Рассчитывают Интегральные Маркеры Нарушений Репродукции (ИМНР1 и ИМНР2) по формулам: ИМНР1=0,257*[ЦТЛ]+0,266*[ЕК]+0,122*[В]+0,107*[IgG]+0,209*[АТ β2-ГП], где ЦТЛ - % CD3+CD8+клеток среди лимфоцитов крови, ЕК - % CD16+CD56+клеток среди лимфоцитов крови, В - % CD19+клеток среди лимфоцитов крови, IgG - уровень иммуноглобулина класса G в мг/мл сыворотки крови, AT β2-ГП - уровень IgG-аутоантител к β2-гликопротеину-1 в ЕД/мл сыворотки крови. ИМНР2=0,341*[ПЛ]+0,257*[Е2]+0,184*[Т4]-0,153*[КТ], где ПЛ - уровень пролактина в нмоль/л сыворотки крови; Е2 - уровень эстрадиола в пмоль/л сыворотки крови; Т4 - уровень общего тироксина в нмоль/л сыворотки крови; КТ - уровень кортизола в нмоль/д. При значениях ИМНР1>11,5 и/или ИМНР2>85 женщину относят к группе риска по нарушению репродуктивного здоровья. Использование данного способа позволяет прогнозировать нарушения репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста в доклинический период. 2 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности физиологии и патологии репродукции, и может использоваться для мониторинга риска нарушений репродуктивного здоровья у клинически здоровых женщин фертильного возраста в доклинический период.
Репродуктивное здоровье женщин, будучи важнейшей медико-социальной проблемой, в настоящее время довольно детально исследуется и с социальной [1, 2], и с экономической [1, 2, 3], и с психологической [4, 5], и с экологической [6, 7], и с медицинской [4] точек зрения. Медицинский аспект проблемы предусматривает изучение рисков нарушений репродуктивной функции [4, 8, 9], связанных с гормональными сдвигами [10, 11], иммуногенетическими признаками [12, 13, 14], отклонениями в функциональном состоянии клеток и молекулярных факторов иммунной системы [15, 16, 17, 18, 19], развитием аутоиммунного компонента, влияющего на течение и исходы беременности [20, 21, 22]. Существуют отдельные попытки перейти на количественный уровень оценки отдельных факторов риска нарушений репродуктивной функции у женщин, в том числе без существенных отклонений лабораторных показателей, путем внедрения шкал, интегрирующих наиболее информативные критерии риска [23, 24, 25, 26].
Прототипом данного изобретения может служить способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья, предназначенный для донозологической диагностики нарушений репродуктивной функции у женщин широкого возрастного диапазона и мужчин [27]. Для реализации способа предлагается определять коэффициенты, выраженные в баллах, для оценки профессионально-производственных, анамнестических, медико-биологических факторов женщины и мужчины с последующим расчетом диагностических показателей риска (R1-4) по специальным формулам. При этом при значении R1>1>R2,3,4 судят о преимущественно высоком риске развития мертворожденности, при значении R2>1>R1,3,4 - врожденных пороков развития, при значении R3>1>R1,2 - ранней неонатальной смерти ребенка, при R4>1>R1,2,3 - спонтанных выкидышей, соответственно, при величине R1-4<1 - судят об отсутствии риска развития вышеописанных состояний.
Достоинством способа можно считать его экономическую целесообразность, конкретность в прогнозировании отдельных нарушений репродукции, а также доступность, поскольку он базируется на таких качественных характеристиках, как возраст, место проживания, профессия партнеров, акушерско-гинекологический анамнез женщины,. Наряду с этим, у прототипа имеются недостатки, главный из которых заключается в отсутствии в перечне регистрируемых данных объективных показателей здоровья женщины и, соответственно, количественных характеристик репродуктивной функции. Еще один важный недостаток прототипа - это невозможность прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья при отсутствии акушерского анамнеза, то есть у нерожавших женщин.
Задачей заявленного изобретения является повышение достоверности и точности прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у клинически здоровых женщин фертильного возраста.
Особенностью данного изобретения является то, что для достижения технического результата используется набор лабораторных количественных показателей репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста с расчетом на этой основе 2-х интегральных маркеров репродуктивных нарушений (ИМНР1 и ИМНР2), которые учитывают «вклад» каждого показателя в нарушение репродуктивных функций. Способ основан на клинико-лабораторных данных, полученных на доклинической стадии заболевания, и исключает неоднозначное толкование результатов.
Расчет интегральных маркеров репродуктивных функций производится по следующим формулам:
ИМНР1=0,257*[ЦТЛ]+0,266*[ЕК]+0,122*[число В-лф]+0,107*[IgC]+0,209*[АТ β2-ГП]
ИМНР2=0,341*[ПЛ]+0,257*[Е2]+0,184*[Т4]-0,153*[КТ]
где ЦТЛ - процент CD3+CD8+ лимфоцитов среди всех лимфоцитов крови; ЕК - процент CD16+CD56+ лимфоцитов среди всех лимфоцитов крови; В - процент CD19+ лимфоцитов среди всех лимфоцитов крови; IgG - уровень иммуноглобулина класса G в миллиграммах в 1 миллилитре сыворотки крови; AT β2-ГП - уровень IgG-аутоантител к β2-гликопротеину-1 в единицах в 1 миллилитре сыворотки крови; ПЛ - уровень пролактина в наномолях в 1 литре сыворотки крови; Е2 - уровень эстрадиола в пикомолях в 1 литре сыворотки крови; Т4 - уровень общего тироксина в наномолях в 1 литре сыворотки крови; КТ - уровень кортизола в наномолях в 1 литре сыворотки крови. Для осуществления способа у женщин на основе специального анализа крови определяют 2 интегральных маркера риска нарушений репродукции (ИМНР1 и ИМНР2). Если величина ИМНР1>11,5 и/или ИМНР2>85, женщину относят к группе риска по нарушению репродуктивной функции.
Для осуществления способа у женщин натощак делают забор двух образцов венозной крови: 5 мл - в пробирку с ЭДТА, 10 мл - в сухую пробирку. Образец из пробирки с ЭДТА подвергают исследованию методом проточной цитофлуориметрии, например, с использованием проточного цитофлуориметра BD FACSCanto II (Becton Dickinson, США) после автоматизированной пробоподготовки цельной крови с помощью станции автоматической пробоподготовки BD FACS Sample Prep Assistant II (Becton Dickinson, США) в соответствии с инструкцией по применению приборов и моноклональных антител. Для определения относительного числа лимфоцитов различных популяций/субпопуляций крови (относительного числа CD3+/CD8+ клеток, CD16+/CD56+ клеток, CD19+ клеток) целесообразно использовать стандартизированный комплект моноклональных антител (МКАТ) BD Multitest 6-Color TBNK Reagent (BD Biosciences), содержащий меченные PerCP-Cy5.5 anti-CD45 МКАТ, меченные FITC anti-CD3 МКАТ, меченные РЕ-Су7 anti-CD4 МКАТ, меченные АРС-Су7 anti-CD8 МКАТ, меченные АРС anti-CD19 МКАТ, меченные РЕ anti-CD16/anti-CD56 МКАТ.
Второй образец крови в сухой пробирке отстаивают при комнатной температуре до формирования сгустка, полученную сыворотку крови удаляют отсасыванием с последующим центрифугированием при 3000 об/мин на холоде в течение 10 минут, ее образцы при необходимости хранят при температуре -20°С. Для определения уровней пролактина и эстрадиола забор крови осуществляется на 3-5-й дни менструального цикла, для определения уровней общего тироксина, кортизола, IgG-иммуноглобулина, IgG-аутоантител к β2-гликопротеину-1 учет дня менструального цикла не требуется. Уровни названных показателей устанавливают методом твердофазного иммуноферментного анализа, например, на анализаторе для иммунного анализа BioRad производства Sanofi Diagnostics Pasteur, (Франция - США) с помощью набора антител, входящих в тест-системы фирм «Monobind», «DRG» и «DSL». Исследование осуществляют в соответствии с инструкциями по применению прибора и антител.
После определения величин всех показателей их подставляют в формулы для расчета ИМНР1 и ИМНР2. Если величина ИМНР1>11.5 и/или ИМНР2>85, женщину относят к группе риска по нарушению репродуктивного здоровья.
В процессе разработки способа под наблюдением находились 90 женщин русской популяции, проживающих в Центрально-Черноземном регионе России (Липецкая область), имеющих в анамнезе беременности, в возрасте от 20 до 43 лет. Все женщины были клинически здоровы, что подтвердили результаты их диспансерного наблюдения. Анализ акушерско-гинекологического анамнеза с участием специалиста акушера-гинеколога позволил подразделить женщин на 2 группы. В первую группу вошли 30 женщин с сохранной репродуктивной функцией, у которых предшествующие беременности завершились рождением в срок здоровых детей (контроль). Во вторую группу условного риска входили 60 женщин, у которых при наличии физиологической нормы по лабораторным показателям имелись нарушения репродуктивной функции (невынашивание беременности, тяжелые гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода и др.). Все женщины прошли детальное лабораторное обследование на состояние гормонального статуса (содержание в крови фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, пролактина, эстрогена, прогестерона, тестостерона, дигидроэпиандростерона, 17-ОН-прогестерона, тиреотропного гормона, общего трийодтиронина, общего тироксинеа, кортизола), иммунного статуса (доля наличия в крови Т-лимфоцитов, Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток, ЕКТ, естественных киллеров, В-лимфоцитов, уровней IgM, IgG, IgA), наличие аутоиммунного процесса (содержание в крови IgG-аутоантител к к тиреоглобулину, тиреопероксидазе, суммарным фосфолипидам, β2-гликопротеину-1, аннексину V, протромбину, волчаночного антикоагулянта). Статистическая обработка данных проводилась на основе пакета программ SPSS (версия 21).
Результаты кластерного анализа, проведенного на основе полученных лабораторных данных, позволили выделить внутри группы с нарушениями репродуктивной функции две равные подгруппы - (1) с особенностями показателей иммунного статуса и (2) с особенностями показателей гормонального статуса, хотя и те и другие наблюдались в рамках физиологической нормы. Для данных, показавших статистически достоверные отклонения величин, в каждой подгруппе был выполнен регрессионный анализ и получены 2 уравнения линейной регрессии, каждое из которых было использовано для получения 2-х интегральных маркеров нарушений репродукции (ИМНР1 и ИМНР2).
Возможная прогностическая значимость ИМНР1 и ИМНР2 оценивалась путем их вычисления у каждой из 90 женщин с последующим определением 95% доверительных интервалов и построением ROC-кривых соотношения чувствительности и специфичности тестов, позволяющих охарактеризовать их прогностическую значимость в величинах площади под ROC-кривой - AUROC (рис. 1 и 2). Этот анализ показал, что при значениях ИМНР1 больше 11.5 и ИМНР2 больше 85 вероятность нарушений репродуктивной функции можно предсказать с почти абсолютной вероятностью (AUROC, соответственно, 0,999 и 0,998).
Предложенный способ иллюстрируется рис. 1 и 2, а также примерами его использования.
Рис. 1 - 95% доверительные интервалы величин ИМНР1 в группах сравнения и ROC-кривая прогностической значимости показателя.
Рис. 2 - 95% доверительные интервалы величин ИМНР2 в группах сравнения и ROC-кривая прогностической значимости показателя.
Пример 1. Женщина В., 22 лет, вступила в брак и планирует беременность. Ранее беременностей не было в связи с защищенным сексом. При исследовании ее венозной крови был получен следующий результат:
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD3+CD8+), % - 24,8% (норма 21,8±5,0%)
Естественные киллеры (CD16+CD56+), % - 16,8% (норма 13,5±2,9%)
В-лимфоциты (CD 19+), % - 12,9% (норма 9,5±4,1%)
IgG - 11,7 мг/мл (норма 11,1±2,5 мг/мл)
IgG-аутоантитела к β2-гликопротеину-1 - 7,6 ЕД/мл (норма 4,6±2,6 ЕД/мл)
Пролактин - 138,7 нмоль/л (норма 208,9±107,4 нмоль/л)
Эстрадиол - 231,3 пмоль/л (норма 268,6±46,0 пмоль/л)
Общий тироксин - 83,4 нмоль/л (норма 101,9±24,2 нмоль/л)
Кортизол - 307,7 нмоль/л (272,0±63,6 нмоль/л)
ИМНР1=0,257*24,8+0,266*16,8+0,122*12,9+0,107*11,7+0,209*7,6=15,28
ИМНР2=0,341*138,7+0,257*231,3+0,184*83,4-0,153*309,0=75,02
Как следует из расчета интегральных маркеров нарушений репродукции у женщины В., ИМНР1>11.5, а ИМНР2<85, то есть по величине ИМНР1 ее можно отнести в группу риска. Последующее наблюдение в течение 3-х лет показало, что через 2 года после исследования у этой женщины развилась беременность, но на 16-й неделе она закончилась невынашиванием плода.
Пример 2. Женщина С., 28 лет, повторно вступила в брак и планирует беременность. В первом браке беременностей не было. При исследовании ее венозной крови был получен следующий результат:
Цитотоксические Т-лимфоциты (CD3+CD8+), % - 16,7% (норма 21,8±5,0%)
Естественные киллеры (CD16+CD56+), % - 12,6% (норма 13,5±2,9%)
В-лимфоциты (CD19+), % - 7,9% (норма 9,5±4,1%)
IgG - 10,3 мг/мл (норма 11,1±2,5 мг/мл)
IgG-аутоантитела к β2-гликопротеину-1 - 6,2 ЕД/мл (норма 4,6±2,6 ЕД/мл)
Пролактин - 310,7 нмоль/л (норма 208,9±107,4 нмоль/л)
Эстрадиол - 300,8 пмоль/л (норма 268,6±46,0 пмоль/л)
Общий тироксин - 83,4 нмоль/л (норма 101,9±24,2 нмоль/л)
Кортизол - 307,7 нмоль/л (272,0±63,6 нмоль/л)
ИМНР1=0,257*16.7+0,266*12,6+0,122*7,9+0,107*10,3+0,209*6,2=11,04
ИМНР2=0,341*310,7+0,257*300,8+0,184*83,4-0,153*309,0=151,33
Как следует из расчета интегральных маркеров нарушений репродукции, у женщины С., ИМНР1<11.5, а ИМНР2>85, то есть по величине ИМНР2 ее можно отнести в группу риска. Последующее наблюдение в течение 3-х лет показало, что в течение 1 года после исследования у этой женщины развилась беременность, роды носили преждевременный характер и наступили на 30-й неделе. Несмотря на то, что ребенка удалось спасти, по существующим в акушерстве оценкам имелось нарушение репродуктивной функции.
Литература:
1. Barat M.U., Agacayak Е., Bozkurt М. et al. (2016) There is a positive correlation between socioeconomic status and ovarian reserve in women of reproductive age. Med Sci Monit 22: 4386-4392.
2. Dadvand P., Wright J., Martinez D. et al. (2014) Inequality, green spaces, and pregnant women: roles of ethnicity and individual and neighbourhood socioeconomic status. Environ Int 71: 101-108.
3. Данишевский К.Д. (2013) Репродуктивное здоровье: глобальные цели развития и экономический потенциал России. Медицина N 2: 13-28.
4. Kiely М., El-Mohandes A.A., Gantz M.G. et al. (2011) Understanding the association of biomedical, psychosocial and behavioral risks with adverse pregnancy outcomes among African-Americans in Washington, DC. Matern Child Health J. 15: 85-95.
5. Rebello K., Silva J., Brito R.C.S. (2014) Fundamental factors in marital satisfaction: An assessment of Brazilian couples. Psychology. 5: 777-784.
6. Shougong W.; Rui Z. (2016) Female reproductive system pastes with ecological health care with detoxicating bacteriostasis. Patent CN205515196. publ. 31.01.2016.
7. Tomashevska L.A., Kravchun T.Y., Lemeshko L.P.; Buhaenko O.O., Andrienko L.H. (2011) Method for determination of reproductive function disorder under effect of harmful factors of environment. Patent UA 68686, publ. 23.08.2011.
8. Christiansen O.B. (2014) Advances of intravenous immunoglobulin G in modulation of anti-fetal immunity in selected at-risk populations: science and therapeutics. Clin Exp Immunol. 178: 120-122.
9. Koyuncu Т., Metintas S., Ayhan E. et al. (2016) Evaluation of reproductive health criteria in seasonal agricultural workers: a sample from Eskisehir, Turkey. Rural Remote Health. 16: 3489.
10. Болдоносова H.A., Дружинина Е.Б. (2014) Фолликуло- и оогенез: химические свойства и биологическое действие лютеинизирующего гормона. Сибирский медицинский журнал. 129: 28-31.
11. Gailly-Fabre Е., Kerlan V., Christin-Maitre S. (2015) Pregnancy-associated hormones and fetal-maternal relations. Ann Endocrinol (Paris). 76: 39-50.
12. Киселева A.H., Зайцева Г.А., Исаева H.B., Бутина Е.В. (2015) Особенности полиморфизма генов системы HLA при нарушениях процессов репродукции. Международный научно-исследовательский журнал. 38: 23-24.
13. Chen S., Liu Y., Sytwu H. (2012) Immunologic regulation in pregnancy: from mechanism to therapeutic strategy for immunomodulation. Clin Develop Immunol. 2012: 1-10.
14. Clark M.M., Chazara V., Sobel E.M. et al. (2017) Human birth weight and reproductive immunology: testing for interactions between maternal and offspring KIR and HLA-C genes. Hum Hered. 81: 181-193.
15. Erlebacher A. (2013) Mechanisms of T cell tolerance towards the allogeneic fetus. Nat Rev Immunol. 13: 23-33.
16. Jiang T.T., Chaturvedi V., Ertelt J.M. et al. (2014) Regulatory T cells: new keys for further unlocking the enigma of fetal tolerance and pregnancy complications. J Immunol. 192: 4949-4956.
17. Lee, S.K., Kim C.J., Kim D.J., Kang J.H. (2015) Immune cells in the female reproductive tract. Immune Netw. 15: 16-26.
18. Nardo L.G. (2005) Vascular endothelial growth factor expression in the endometrium during the menstrual cycle, implantation widow, and early pregnancy. Curr Opin Obstet Gynaecol. 17: 419-423.
19. Print C, Valtora R., Evans A. (2004) Soluble factors from human endometrium promote angiogenesis and regulate the endothelial cell transcriptome. HumReprod. 19: 2356-2366.
20. Доброхотова Ю.Э., Джобава Э.М., Озерова Р.И. (2010) Неразвивающаяся беременность: тромбоэмболические и клинико-иммунологические факторы. М: ГЭОТАР-Медиа. 144.
21. Al-Saab R., Haddad S. (2014) Detection of thyroid autoimmunity markers in euthyroid women with polycystic ovary syndrome: a case-control study from Syria. Int J Endocrinol Metab. 12: 79-54.
22. Kwak-Kim J., Skariah A., Wu L. et al. (2016) Humoral and cellular autoimmunity in women with recurrent pregnancy losses and repeated implantation failures: A possible role of vitamin D. Autoimmun Rev. 15: 943-947.
23. Терехова M.H. (1996) Способ прогнозирования нарушения развития гонад потомства. Патент РФ 94012697, опубл. 10.07.1996.
24. Bertolaccini M.L., Sanna G. (2016) Recent advances in understanding antiphospholipid syndrome. F1000Res. 5: 2908-2923.
25. Otomo K., Atsumi Т., Amengual O. et al. (2012) Efficacy of the antiphospholipid score for the diagnosis of antiphospholipid syndrome and its predictive value for thrombotic events. Arthritis Rheum. 64: 504-512.
26. Sciascia S., Cosseddu D., Montaruli B. et al. (2011) Risk Scale for the diagnosis of antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis. 70: 1517-1518.
27. Иванова M.K., Ситдикова И.Д., Вазиев И.К., Халимова Д.Р. (2009) Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья. Патент РФ 2367354, опубл. 20.09.2009.
Claims (1)
- Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста, включающий определение процента CD3+CD8+, CD16+CD56+, CD19+клеток среди лимфоцитов крови, уровней в сыворотке крови IgG иммуноглобулинов, IgG-аутоантител к β2 гликопротеину-1, пролактина, эстрадиола, общего тироксина, кортизола, отличающийся тем, что рассчитывают Интегральные Маркеры Нарушений Репродукции (ИМНР1 и ИМНР2) по формулам: ИМНР1=0,257*[ЦТЛ]+0,266*[ЕК]+0,122*[В]+0,107*[IgG]+0,209*[АТ β2-ГП], где ЦТЛ - % CD3+CD8+клеток среди лимфоцитов крови, ЕК - % CD16+CD56+клеток среди лимфоцитов крови, В - % CD19+клеток среди лимфоцитов крови, IgG - уровень иммуноглобулина класса G в мг/мл сыворотки крови, AT β2-ГП - уровень IgG-аутоантител к β2-гликопротеину-1 в ЕД/мл сыворотки крови; ИМНР2=0,341*[ПЛ]+0,257*[Е2]+0,184*[Т4]-0,153*[КТ], где ПЛ - уровень пролактина в нмоль/л сыворотки крови; Е2 - уровень эстрадиола в пмоль/л сыворотки крови; Т4 - уровень общего тироксина в нмоль/л сыворотки крови; КТ - уровень кортизола в нмоль/д; при ИМНР1>11,5 и/или ИМНР2>85 женщину относят к группе риска по нарушению репродуктивного здоровья.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121729A RU2662918C1 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121729A RU2662918C1 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2662918C1 true RU2662918C1 (ru) | 2018-07-31 |
Family
ID=63142395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017121729A RU2662918C1 (ru) | 2017-06-20 | 2017-06-20 | Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2662918C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080200379A1 (en) * | 1996-08-27 | 2008-08-21 | University Of South Florida | Diagnostic markers of human female infertility |
| RU2433411C2 (ru) * | 2009-07-13 | 2011-11-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН | Способ прогнозирования состояния фертильности у женщин репродуктивного возраста с миомой матки |
| RU2617247C1 (ru) * | 2016-02-17 | 2017-04-24 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Амурская Государственная Медицинская Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования репродуктивных нарушений у женщин репродуктивного возраста с дисфункцией гипоталамуса |
-
2017
- 2017-06-20 RU RU2017121729A patent/RU2662918C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080200379A1 (en) * | 1996-08-27 | 2008-08-21 | University Of South Florida | Diagnostic markers of human female infertility |
| RU2433411C2 (ru) * | 2009-07-13 | 2011-11-10 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека Сибирского отделения РАМН | Способ прогнозирования состояния фертильности у женщин репродуктивного возраста с миомой матки |
| RU2617247C1 (ru) * | 2016-02-17 | 2017-04-24 | Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Профессионального Образования "Амурская Государственная Медицинская Академия" Министерства Здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования репродуктивных нарушений у женщин репродуктивного возраста с дисфункцией гипоталамуса |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ХАЛИМОВА Ф.Т. и др. Оценка репродуктивного гормонального профиля у женщин различных этнических групп с учетом климато-географических условий проживания // Вестник ТГУ, 2015, т.20, вып.6, стр.1644-1648. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Khan et al. | Differential levels of regulatory T cells and T-helper-17 cells in women with early and advanced endometriosis | |
| Kuon et al. | The “killer cell story” in recurrent miscarriage: Association between activated peripheral lymphocytes and uterine natural killer cells | |
| Pogačnik et al. | Possible role of autoimmunity in patients with premature ovarian insufficiency | |
| Tulppala et al. | A prospective study of 63 couples with a history of recurrent spontaneous abortion: contributing factors and outcome of subsequent pregnancies | |
| Wetta et al. | Is midtrimester vitamin D status associated with spontaneous preterm birth and preeclampsia? | |
| Mecacci et al. | Thyroid autoimmunity and its association with non-organ-specific antibodies and subclinical alterations of thyroid function in women with a history of pregnancy loss or preeclampsia | |
| Wheatcroft et al. | Detection of antibodies to ovarian antigens in women with premature ovarian failure | |
| Azargoon et al. | The state of peripheral blood natural killer cells and cytotoxicity in women with recurrent pregnancy loss and unexplained infertility | |
| Vomstein et al. | Two of a kind? Immunological and clinical risk factors differ between recurrent implantation failure and recurrent miscarriage | |
| Li et al. | Association between PD-1/PD-L1 and T regulate cells in early recurrent miscarriage | |
| Schlossberger et al. | The success of assisted reproduction technologies in relation to composition of the total regulatory T cell (Treg) pool and different Treg subsets | |
| Toth et al. | The impact of previous live births on peripheral and uterine natural killer cells in patients with recurrent miscarriage | |
| Hosseini et al. | A shift in the balance of T17 and Treg cells in menstrual blood of women with unexplained recurrent spontaneous abortion | |
| Areia et al. | Can membrane progesterone receptor α on T regulatory cells explain the ensuing human labour? | |
| Kuon et al. | Patients with idiopathic recurrent miscarriage show higher levels of DR+ activated T-cells that are less responsive to mitogens | |
| Luborsky et al. | Ovarian antibodies, FSH and inhibin B: independent markers associated with unexplained infertility | |
| Vassiliadou et al. | Characterization of endometrial T lymphocyte subpopulations in spontaneous early pregnancy loss. | |
| Laguna-Goya et al. | Imbalance favoring follicular helper T cells over IL10+ regulatory B cells is detrimental for the kidney allograft | |
| Sehat et al. | Investigating association between second trimester maternal serum biomarkers and pre-term delivery | |
| Miyake et al. | Implications of circulating autoantibodies and peripheral blood lymphocyte subsets for the genesis of premature ovarian failure | |
| Miyazaki et al. | Serum estradiol level during withdrawal bleeding as a predictive factor for intermittent ovarian function in women with primary ovarian insufficiency | |
| RU2662918C1 (ru) | Способ прогнозирования нарушений репродуктивного здоровья у женщин фертильного возраста | |
| Milosevic-Stevanovic et al. | T lymphocytes in the third trimester decidua in preeclampsia | |
| Roye-Green et al. | Antiphospholipid and other autoantibodies in a cohort of habitual aborters and healthy multiparous women in Jamaica | |
| Abdelazim et al. | Insulin-like growth factor binding protein-1/alpha-fetoprotein versus placental alpha microglobulin-1 for diagnosis of premature fetal membranes rupture |