RU2662324C1 - Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration - Google Patents
Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662324C1 RU2662324C1 RU2017129072A RU2017129072A RU2662324C1 RU 2662324 C1 RU2662324 C1 RU 2662324C1 RU 2017129072 A RU2017129072 A RU 2017129072A RU 2017129072 A RU2017129072 A RU 2017129072A RU 2662324 C1 RU2662324 C1 RU 2662324C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- day
- significantly
- days
- activity
- aps
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 title abstract description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 title 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- YVKXBQOJYLNSTI-WNQIDUERSA-N (2s)-2,4-diamino-4-oxobutanoic acid;2-ethyl-6-methylpyridin-3-ol Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O YVKXBQOJYLNSTI-WNQIDUERSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 45
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 26
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- -1 compound L-asparaginate Chemical class 0.000 abstract description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical class CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 GDPHPXYFLPDZGH-XBTMSFKCSA-N 0.000 description 33
- 108700029992 Ala(2)-Arg(6)- enkephalin-Leu Proteins 0.000 description 33
- 230000009471 action Effects 0.000 description 33
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 33
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 22
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 19
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 18
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 17
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 16
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 16
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 15
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 15
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 14
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 14
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 14
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 14
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 13
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 13
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 13
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 11
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 11
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 11
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 11
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 10
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 10
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 10
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 9
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 8
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 8
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 8
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 8
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 7
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 7
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 7
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 7
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 7
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 6
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 5
- 208000009663 Acute Necrotizing Pancreatitis Diseases 0.000 description 5
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 5
- 206010058096 Pancreatic necrosis Diseases 0.000 description 5
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 5
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 5
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 229960002700 octreotide Drugs 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 5
- 206010004053 Bacterial toxaemia Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 4
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O S-adenosyl-L-methionine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-O 0.000 description 4
- 208000013222 Toxemia Diseases 0.000 description 4
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;4-ethyl-3-methyl-1h-pyridin-2-one Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=CC=NC(O)=C1C OXOPZJSRBKSRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 2
- 239000000731 choleretic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 235000019626 lipase activity Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053203 Abdominal strangulated hernia Diseases 0.000 description 1
- 208000000197 Acute Cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000028185 Angioedema Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008614 Cholecystitis acute Diseases 0.000 description 1
- 208000035944 Duodenal fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053172 Fatal outcomes Diseases 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 1
- 206010017886 Gastroduodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000009481 Laryngeal Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010023845 Laryngeal oedema Diseases 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 1
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000006809 Pancreatic Fistula Diseases 0.000 description 1
- 102000001746 Pancreatic alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010029785 Pancreatic alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000035965 Postoperative Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 206010040893 Skin necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003150 biochemical marker Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 231100000029 gastro-duodenal ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 231100000784 hepatotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000022558 protein metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical group C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004514 sphincter of oddi Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002024 thermoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к созданию лекарственного средства, обладающего панкрео- и гепатопротекторной активностью, в частности для лечения острого панкреатита и острого гепатита.The invention relates to medicine, namely to the creation of a drug having pancreatic and hepatoprotective activity, in particular for the treatment of acute pancreatitis and acute hepatitis.
В современной медицине проблема лечения острого панкреатита (ОП) продолжает оставаться одной из наиболее сложных и актуальных. В последние годы в российских стационарах ОП занимает 3-е место среди острых хирургических заболеваний брюшной полости и составляет 12,5% всей острой хирургической абдоминальной патологии, а в США и ряде других стран - 1-е место [10, 31]. При этом в структуре смертности от острой хирургической патологии органов брюшной полости он занимает 1-е место, опережая острый холецистит, ущемленную грыжу, острый аппендицит, кишечную непроходимость и прободную гастродуоденальную язву. Несмотря на постоянное расширение арсенала методов и средств лечения, летальность при ОП колеблется от 6,5% до 86% (например, в Москве в последние годы она остается в пределах 33-34%), достигая 98-100% при молниеносной форме [1, 3, 14].In modern medicine, the problem of treatment of acute pancreatitis (OP) continues to be one of the most complex and relevant. In recent years, in Russian hospitals, the OP has been ranked 3rd among acute surgical diseases of the abdominal cavity and makes up 12.5% of all acute surgical abdominal pathologies, and in the USA and several other countries - 1st place [10, 31]. Moreover, in the structure of mortality from acute surgical pathology of the abdominal organs, he takes 1st place, ahead of acute cholecystitis, strangulated hernia, acute appendicitis, intestinal obstruction and perforated gastroduodenal ulcer. Despite the constant expansion of the arsenal of methods and means of treatment, mortality in patients with OP ranges from 6.5% to 86% (for example, in Moscow in recent years it remains within 33-34%), reaching 98-100% with fulminant form [1 , 3, 14].
В исследованиях последнего времени под эгидой Всемирной организации здравоохранения отмечено постоянное увеличение ежегодной заболеваемости ОП, которая колеблется от 4,9 до 73,4 случаев на 100000 населения. В России заболеваемость ОП составляет 20-80 человек на 100000 населения. Также неуклонно возрастает количество пациентов, у которых развиваются инфицированный панкреонекроз, поздняя полиорганная недостаточность и другие тяжелые гнойно-деструктивные осложнения острого панкреатита - аррозивное кровотечение, дуоденальный свищ, тонко- и толстокишечные свищи, панкреатический свищ [2, 7, 19, 29]. Если в 2000 году панкреонекроз диагностировался у 15-20% больных, то к 2008-2009 гг. этот показатель составил 25-30%). Более того, по результатам выполненных в США и странах западной Европы исследований опубликованы следующие данные: в конце 1990-х годов деструктивные формы выявлялись в 2,1 случае на 100000 населения, в конце 2000-х годов указанный показатель - 15-38 случаев на 100000 населения. В РФ частота панкреонекроза составляет, в среднем, 18,9 на 100000 населения (от 11,5 до 31). Развитие деструктивных форм имеет место в 17,7% случаев острого панкреатита. У 33% больных с деструктивным панкреатитом отмечается инфицированный некроз (вариабельность 16-47%) [23]. При этом в РФ на лечение пациентов с таким грозным осложнением ОП как инфицированный панкреонекроз в отделениях реанимации и интенсивной терапии в течение одного месяца затрачивается не менее 2 млн руб. [6].Recent studies under the auspices of the World Health Organization have noted a steady increase in the annual incidence of OP, which ranges from 4.9 to 73.4 cases per 100,000 population. In Russia, the incidence of OP is 20-80 people per 100,000 population. The number of patients who develop infected pancreatic necrosis, late multiple organ failure, and other severe purulent-destructive complications of acute pancreatitis — arrosive bleeding, duodenal fistula, small and large bowel fistula, pancreatic fistula [2, 7, 19, 29] is also steadily increasing. If in 2000 pancreatic necrosis was diagnosed in 15-20% of patients, then by 2008-2009. this figure was 25-30%). Moreover, according to the results of studies carried out in the USA and Western Europe, the following data were published: in the late 1990s, destructive forms were detected in 2.1 cases per 100,000 population, in the late 2000s this indicator was 15-38 cases per 100,000 population. In Russia, the incidence of pancreatic necrosis is, on average, 18.9 per 100,000 population (from 11.5 to 31). The development of destructive forms occurs in 17.7% of cases of acute pancreatitis. In 33% of patients with destructive pancreatitis, infected necrosis is noted (variability of 16-47%) [23]. At the same time, in the Russian Federation at least 2 million rubles are spent on the treatment of patients with such a formidable complication of OP as infected pancreatic necrosis in the intensive care and intensive care units for one month. [6].
Таким образом, вне зависимости от причины и формы ОП его последствия для пациента могут будут весьма тяжелыми, а лечение и последующая реабилитация - крайне затратными.Thus, regardless of the cause and form of OP, its consequences for the patient can be very difficult, and treatment and subsequent rehabilitation can be extremely costly.
В связи с изложенным выше проблема успешного лечения ОП - приоритетное направление научных изысканий во многих областях современной медицины.In connection with the above, the problem of successful treatment of OP is a priority area of scientific research in many areas of modern medicine.
Оптимальный вид лечения ОП в IA фазе - интенсивная консервативная терапия (категория доказательности А по критериям доказательной медицины), а хирургическое вмешательство в виде лапаротомии показано лишь при развитии осложнений хирургического профиля, которые невозможно устранить миниинвазивными технологиями [11].The optimal type of treatment for OP in the IA phase is intensive conservative therapy (evidence category A according to the criteria of evidence-based medicine), and surgical intervention in the form of laparotomy is indicated only with the development of surgical complications that cannot be eliminated by minimally invasive technologies [11].
Как известно, для фармакотерапии ОП используют различные лекарственные средства, в том числе октреотид, даларгин и мексидол. Однако все эти средства имеют существенные недостатки: они либо недостаточно эффективны, либо дают выраженные побочные эффекты.As is known, various drugs are used for pharmacotherapy of OP, including octreotide, dalargin and mexidol. However, all these funds have significant disadvantages: they are either not effective enough, or give pronounced side effects.
Долгие годы для лечения ОП использовали октреотид - синтетический октапептид, являющийся аналогом соматостатина и обладающий панкреопротекторными свойствами как у человека, так и у животных. Однако сегодня, согласно Государственному реестру лекарственных средств (от 11.08.2017 г.), у этого лекарственного препарата нет такого показания к применению, как ОП, а его используют только для профилактики осложнений после операции на поджелудочной железе. Кроме того, октреотид имеет ряд существенных побочных эффектов: так, было установлено, что препарат вызывает ряд нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (анорексия, тошнота, рвота, спастическая боль в животе, избыточное газообразование, диарея, нарушение коллоидной стабильности желчи за счет образования микрокристаллов холестерина и др.), сердечно-сосудистой (аритмия, брадикардия), дыхательной (одышка и др.), центральной нервной (головная боль, головокружение и др.) систем, а также нарушение метаболизма, функции щитовидной железы и др. Также известны случаи, когда препарат при подкожном введении вызывал в первые часы или сутки развитие ОП. Серьезным побочным эффектом октреотида считают стойкий спазм сфинктера Одди, что подтверждается при гастродуоденоскопии, а также прогрессирование секвестрации ткани поджелудочной железы, выявляемое во время динамических лапароскопий [14]. Необходимо также подчеркнуть, что на сегодняшний день однозначно позиционируется отказ от ингибирования секреции поджелудочной железы, в частности октреотидом, что подтверждается многочисленными литературными данными [20, 34, 35], а в Российских клинических рекомендациях по лечению ОП [11] она имеет всего лишь категорию доказательности D по критериям доказательной медицины.For many years, octreotide, a synthetic octapeptide that is an analogue of somatostatin and has pancreoprotective properties in both humans and animals, has been used to treat OP. However, today, according to the State Register of Medicinal Products (dated August 11, 2017), this medicinal product does not have such an indication for use as OP, and it is used only for the prevention of complications after pancreatic surgery. In addition, octreotide has a number of significant side effects: for example, it was found that the drug causes a number of adverse events from the gastrointestinal tract (anorexia, nausea, vomiting, spastic abdominal pain, excessive gas formation, diarrhea, impaired bile colloid stability due to the formation of microcrystals of cholesterol, etc.), cardiovascular (arrhythmia, bradycardia), respiratory (shortness of breath, etc.), central nervous (headache, dizziness, etc.) systems, as well as metabolic disorders, thyroid function of the gland, etc. There are also known cases when the drug, when administered subcutaneously, caused the development of OP in the first hours or days. Persistent spasm of the sphincter of Oddi is considered a serious side effect of octreotide, which is confirmed by gastroduodenoscopy, as well as the progression of pancreatic tissue sequestration, detected during dynamic laparoscopy [14]. It should also be emphasized that today the rejection of inhibition of pancreatic secretion, in particular, octreotide, is uniquely positioned, which is confirmed by numerous literature data [20, 34, 35], and in the Russian clinical guidelines for the treatment of OP [11] it has only a category Evidence D by criteria of evidence-based medicine.
Другой лекарственный препарат, широко используемый для лечения ОП, - гексапептид даларгин - известен уже более 30 лет; это первый в мире синтетический агонист опиоидных рецепторов, созданный на основе эндогенного лейцин-энкефалина [5]. Однако и он не лишен существенных недостатков. Так, например, даларгин вызывает развитие артериальной гипотензии, а также он противопоказан при острых инфекционных процессах, что, безусловно, ограничивает его применение при инфицированном панкреонекрозе [9].Another drug widely used to treat OP, the hexapeptide dalargin, has been known for over 30 years; it is the first synthetic opioid receptor agonist in the world based on endogenous leucine enkephalin [5]. However, it is not without significant flaws. For example, dalargin causes the development of arterial hypotension, and it is also contraindicated in acute infectious processes, which, of course, limits its use in infected pancreatic necrosis [9].
Учитывая тот факт, что при ОП происходит некомпенсированное усиление ПОЛ, приводящее к нарушению мембранных структур, причем отмечается корреляция между интенсивностью ПОЛ и тяжестью деструктивного процесса, было предложено использовать для фармакотерапии данной патологии препарат с антиокидантным механизмом действия - этилметилгидроксипиридина сукцинат (мексидол) [13, 14].Given the fact that in OP there is an uncompensated increase in LP, leading to a violation of membrane structures, and there is a correlation between the intensity of LP and the severity of the destructive process, it was proposed to use a drug with an antioxidant mechanism of action, ethylmethylhydroxypyridine succinate (mexidol) [13, fourteen].
В настоящее время в мире растет число заболеваний печени, обусловливающих высокую смертность людей, а количество больных с гепатобилиарной патологией превышает 3 миллиарда человек. Что касается России, то более 50% россиян страдают различными нарушениями работы печени [21, 33].Currently, the number of liver diseases causing a high mortality rate in the world is growing, and the number of patients with hepatobiliary pathology exceeds 3 billion people. As for Russia, more than 50% of Russians suffer from various disorders of the liver [21, 33].
Сегодня фармакотерапия является основным методом лечения заболеваний печени. Гепатопротекторы с успехом применяют для патогенетической терапии острых и хронических гепатитов, цирроза печени и жирового гепатоза токсической, лекарственной и алкогольной этиологии. При этом гепатопротекторы менее эффективны при вирусном гепатите [8, 27].Today, pharmacotherapy is the main treatment for liver disease. Hepatoprotectors are successfully used for the pathogenetic treatment of acute and chronic hepatitis, liver cirrhosis and fatty hepatosis of toxic, drug and alcohol etiology. Moreover, hepatoprotectors are less effective in viral hepatitis [8, 27].
В связи с изложенным разработка новых эффективных методов лекарственного лечения и профилактики заболеваний печени - важная проблема современной медицины, а поиск новых гепатопротекторов весьма актуален.In connection with the above, the development of new effective methods of drug treatment and prevention of liver diseases is an important problem of modern medicine, and the search for new hepatoprotectors is very relevant.
Широко известен такой гепатопротектор, как адеметионин (гептрал), обладающий антиоксидантными, холеретическими и холекинетическими свойствами, являющийся донатором метальных групп и обеспечивающий окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации. Его широко применяют при лечении различных заболеваний печени (токсические поражения печени, алкогольный стеатоз, хронический гепатит, цирроз печени и др.) [27, 30].A hepatoprotector such as ademetionine (heptral), which has antioxidant, choleretic, and cholekinetic properties, is a donor of metal groups, and provides the redox mechanism of cellular detoxification, is widely known. It is widely used in the treatment of various liver diseases (toxic liver damage, alcoholic steatosis, chronic hepatitis, cirrhosis of the liver, etc.) [27, 30].
Однако адеметионин имеет ряд существенных недостатков, ограничивающих его применение. Так, например, он способен вызывать головокружение, головную боль, парестезии, тревогу, спутанность сознания, бессонницу, различные сердечно-сосудистые нарушения, тошноту, боль в животе, диарею, желудочно-кишечные кровотечения, отек гортани, астению, озноб, лихорадку, аллергические реакции вплоть до отека Квинке, реакцию в месте введения (очень редко с некрозом кожи) и др. Кроме того, адеметионин должен применяться с осторожностью при биполярных расстройствах, а также одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами, препаратами, содержащими триптофан и др. [27].However, ademethionine has a number of significant drawbacks that limit its use. For example, it can cause dizziness, headache, paresthesia, anxiety, confusion, insomnia, various cardiovascular disorders, nausea, abdominal pain, diarrhea, gastrointestinal bleeding, laryngeal edema, asthenia, chills, fever, allergic reactions up to Quincke's edema, reaction at the injection site (very rarely with skin necrosis), etc. In addition, ademetionin should be used with caution in bipolar disorders, as well as with selective serotonin reuptake inhibitors, t ricyclic antidepressants, drugs containing tryptophan and others [27].
Исходя из изложенного, возникает необходимость изыскания новых лекарственных средств, обладающих панкрео- и гепатопротекторной активностью.Based on the foregoing, there is a need to find new drugs with pancreatic and hepatoprotective activity.
Поэтому задачей настоящего изобретения является создание нового лекарственного средства, обладающего панкрео- и гепатопротекторной активностью.Therefore, the present invention is the creation of a new drug with pancreatic and hepatoprotective activity.
Поставленная цель достигается применением в качестве средства с панкрео- и гепатопротекторной активностью известного вещества 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (OA) [28] в эффективных количествах и созданием на его основе готового лекарственного средства в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения.This goal is achieved by using, as an agent with pancreatic and hepatoprotective activity of the well-known substance 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) [28] in effective amounts and creating on its basis a finished drug in the form of a solution for intravenous and intramuscular administration.
Изобретение иллюстрируется следующими ниже примерами. При этом примеры 2-3 иллюстрируют эффективность OA в качестве панкрео- и гепатопротекторного средства в сравнении с ближайшим аналогом мексидолом (пример 2), а также другими препаратами сравнения.The invention is illustrated by the following examples. In this case, examples 2-3 illustrate the effectiveness of OA as a pancreatic and hepatoprotective agent in comparison with the closest analogue of Mexidol (example 2), as well as other comparison drugs.
Пример 1. Готовое лекарственное средство (ГЛС) 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (OA; согласно IUPAC - 6-метил-2-этилпиридин-3-ол соль (2S)-2-аминобутандиовой кислоты) в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введенияExample 1. The finished drug (HFS) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA; according to IUPAC - 6-methyl-2-ethylpyridin-3-ol salt (2S) -2-aminobutanedioic acid) in the form of a solution for intravenous and intramuscular administration
Предлагаемая лекарственная форма OA в виде раствора для внутривенного и внутримышечного введения на 1 мл содержит:The proposed dosage form OA in the form of a solution for intravenous and intramuscular administration per 1 ml contains:
Действующее вещество:Active substance:
Вспомогательные вещества:Excipients:
Данное ГЛС представляет собой бесцветную или с желтым оттенком прозрачную жидкость.This GLS is a colorless or yellowish transparent liquid.
При выполнении экспериментальной части работы (опыты на животных - примеры 2-3) в соответствии с Российскими национальными правилами исследований (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 23 августа 2010 г. №708н «Об утверждении Правил лабораторной практики» и др.) и международными требованиями в основном были использованы модели и методы, рекомендованные для проведения подобных исследований, утвержденные Министерством здравоохранения РФ и соответствующие рекомендациям ВОЗ, касающимся правил надлежащей лабораторной практики (GLP - "Good Laboratory Practice") [22]. Животных получали из Филиала «Столбовая» ФГБУН «Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства» (Московская область). Содержание животных соответствовало правилам GLP и осуществлялось в соответствии с нормативным документом «Санитарные правила по устройству, оборудованию и содержанию вивариев», утвержденным Главным государственным санитарным врачом 06.04.1973 г. №1045-73, и приказом МЗ CP РФ №708н от 23.08.2010 г.When performing the experimental part of the work (experiments on animals - examples 2-3) in accordance with the Russian national research rules (Order of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation of August 23, 2010 No. 708n “On Approving the Rules of Laboratory Practice”, etc.) and international requirements mainly used models and methods recommended for such studies, approved by the Ministry of Health of the Russian Federation and consistent with WHO recommendations regarding proper laboratory rules nd Practice (GLP - "Good Laboratory Practice") [22]. The animals were obtained from the Pillar Branch of the Federal State Budgetary Institution Scientific Center for Biomedical Technologies of the Federal Medical and Biological Agency (Moscow Region). The keeping of animals was in accordance with GLP rules and was carried out in accordance with the regulatory document “Sanitary Rules for the Design, Equipment and Maintenance of Vivariums”, approved by the Chief State Sanitary Doctor on 04/06/1973 No. 1045-73, and by order of the Ministry of Health CP RF No. 708n of 08/23/2010 g.
Пример 2. Панкреопротекторное действие активной фармацевтической субстанции (АФС) и готового лекарственного средства (ГЛС) 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (OA) у крыс при лечении острого панкреатита (ОП) (табл. 1-3)Example 2. Pancreoprotective effect of the active pharmaceutical substance (APS) and finished drug (HFS) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) in rats in the treatment of acute pancreatitis (OP) (Table 1-3 )
Холодовую (ишемическую) модель ОП воспроизводили у белых нелинейных крыс-самцов массой 250-300 г с помощью охлаждения хлорэтилом поджелудочной железы /ПЖ/ (по методике П.С. Симаворяна /1973/) [24]. Для этого у крыс под общей анестезией диэтиловым эфиром в асептических условиях вскрывали брюшную полость, в рану выводили желудок, двенадцатиперстную кишку (ДПК) и селезенку с находящейся под ними ПЖ. В течение 1 минуты обе поверхности ПЖ охлаждали струей хлорэтила до появления налета инея. Температура этого сегмента железы понижалась до -30°C. Измерение температуры проводили в предварительных опытах с помощью специального термометра, который вводили в толщу ПЖ до замораживания. После последующего быстрого оттаивания ПЖ вместе с желудком, ДПК и селезенкой погружали в брюшную полость и рану брюшной стенки зашивали через все слои отдельными узловыми капроновыми швами наглухо. Асептической повязки не накладывали.The cold (ischemic) model of OP was reproduced in white nonlinear male rats weighing 250-300 g by cooling with pancreatic chloroethyl / pancreas / (according to the method of PS Simavoryan / 1973 /) [24]. To do this, in rats under general anesthesia with diethyl ether, the abdominal cavity was opened under aseptic conditions, the stomach, duodenum (duodenum), and the spleen with the pancreas located under them were removed. Within 1 minute, both surfaces of the pancreas were cooled with a stream of chloroethyl until a frost deposit appeared. The temperature of this segment of the gland decreased to -30 ° C. The temperature was measured in preliminary experiments using a special thermometer, which was introduced into the thickness of the pancreas before freezing. After subsequent rapid thawing of the pancreas, together with the stomach, duodenum and spleen, they were immersed in the abdominal cavity and the wound of the abdominal wall was sutured tightly through all layers with separate nodal nylon sutures. Aseptic dressings were not applied.
Эта модель относится к ишемическим моделям экспериментального ОП и является весьма удобной именно для изучения действия новых фармакологических веществ [14]. Моделировали ОП тяжелой степени тяжести. Животных после операции наблюдали в течение 2 недель.This model relates to ischemic models of experimental OP and is very convenient for studying the effects of new pharmacological substances [14]. Modeled OP severe severity. Animals after surgery were observed for 2 weeks.
Для оценки лечебного эффекта испытанных веществ было поставлено 6 серий экспериментов у крыс: I группа - интактная; II группа - контрольная (ОП без лечения - животные, получающие только изотонический раствор натрия хлорида); III группа - ОП (лечение АФС OA в дозе 30 мг/кг/сутки); IV группа - ОП (лечение ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сутки); V группа - ОП (лечение препаратом сравнения мексидолом /этилметилгидроксипиридина сукцинат/ в дозе 100 мг/кг/сутки); VI группа - ОП (лечение препаратом сравнения даларгином в дозе 1 мг/кг/сутки).To evaluate the therapeutic effect of the tested substances, 6 series of experiments were performed in rats: group I — intact; Group II - control (OP without treatment - animals receiving only isotonic sodium chloride solution); Group III - OP (treatment of APS OA at a dose of 30 mg / kg / day); Group IV - OP (treatment of HF OA at a dose of 30 mg / kg / day); Group V - OP (treatment with a comparison drug mexidol / ethylmethylhydroxypyridine succinate / at a dose of 100 mg / kg / day); Group VI - OP (treatment with a dalargin comparison drug at a dose of 1 mg / kg / day).
Дозы препаратов сравнения были выбраны, исходя из результатов ранее проведенных исследований [4, 12]. Все вещества вводили внутрибрюшинно (в/б) 1 раз/сутки (сут) в течение 5 сут. Поскольку максимальная выраженность заболевания развивается через 24 часа (ч) от начала опытов, то вещества начинали вводить через 1 сут после воспроизведения ОП, т.е. на высоте патологического процесса.Doses of comparison drugs were selected based on the results of previous studies [4, 12]. All substances were administered intraperitoneally (ip) 1 time / day (day) for 5 days. Since the maximum severity of the disease develops after 24 hours (h) from the beginning of the experiments, the substances began to be administered 1 day after the reproduction of the OP, i.e. at the height of the pathological process.
Критериями оценки эффективности лечения служили: увеличение выживаемости крыс, макроскопические изменения в брюшной полости, морфологические изменения ткани ПЖ, биохимические показатели (активность ферментов ПЖ и содержание продуктов перекисного окисления липидов /ПОЛ/ в крови).The criteria for evaluating the effectiveness of treatment were: increased survival of rats, macroscopic changes in the abdominal cavity, morphological changes in pancreatic tissue, biochemical parameters (activity of pancreatic enzymes and the content of lipid peroxidation products / lipid peroxidation in the blood).
Биохимическое исследование крови проводили через 2, 3 и 10 сут после воспроизведения ОП.A biochemical blood test was performed 2, 3, and 10 days after the reproduction of OD.
В гепаринизированной плазме крови крыс определяли (с учетом рекомендаций В.В. Меньшикова /ред./, 1987 [18]) с помощью стандартных коммерческих наборов реагентов фирмы "DiaSys" (Германия) следующие показатели: активность α-амилазы, липазы панкреатической, трипсина, аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) и γ-глутамил-транспептидазы (ГГТП). Измерения проводили на биохимическом анализаторе "Targa ВТ 3000" (Biotecnica Instruments, Италия).In rat heparinized blood plasma, the following parameters were determined (taking into account the recommendations of VV Menshikov / ed. /, 1987 [18]) using standard commercial reagent kits from DiaSys (Germany): α-amylase activity, pancreatic lipase, trypsin , aspartate aminotransferase (ACT), alanine aminotransferase (ALT), alkaline phosphatase (ALP) and γ-glutamyl transpeptidase (GGTP). Measurements were performed on a Targa BT 3000 biochemical analyzer (Biotecnica Instruments, Italy).
Об интенсивности ПОЛ судили, определяя в плазме крови содержание продуктов ПОЛ, реагирующих с 2-тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активные продукты, естественно, в первую очередь малонового диальдегида, - одного из наиболее важных конечных продуктов ПОЛ), и диеновых коньюгатов (ДК), появляющихся на начальных этапах ПОЛ [25, 26]. Для оценки состояния системы эндогенной антиоксидантной защиты определяли активность таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и супероксиддисмутаза /СОД/ [16, 17]. Кроме того, оценивали антиоксидантную активность сыворотки крови [15].The intensity of lipid peroxidation was judged by determining in plasma the content of lipid peroxidation products that react with 2-thiobarbituric acid (TBA-active products, of course, primarily malonic dialdehyde, one of the most important end-products of lipid peroxidation), and diene conjugates (DC), appearing at the initial stages of LPO [25, 26]. To assess the state of the endogenous antioxidant defense system, the activity of antioxidant enzymes such as catalase and superoxide dismutase / SOD / was determined [16, 17]. In addition, the antioxidant activity of blood serum was evaluated [15].
Для морфологического исследования через 2, 3 и 10 сут после воспроизведения ОП забирали ПЖ. Для светооптического исследования кусочки ПЖ фиксировали 10% нейтральным формалином. Приготовленные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и проводили микроскопическое исследование. Исследование проводили на микроскопе Leica DM2500 с цифровой фотокамерой для объективной оценки динамики морфологических изменений.For morphological studies 2, 3, and 10 days after the reproduction of OP, the pancreas was taken. For light-optical research, pancreatic slices were fixed with 10% neutral formalin. The prepared histological sections were stained with hematoxylin and eosin and microscopic examination was performed. The study was performed on a Leica DM2500 microscope with a digital camera for an objective assessment of the dynamics of morphological changes.
Статистическую обработку результатов исследований проводили параметрическими (критерий Стьюдента) и непараметрическими (точный метод Фишера) методами с использованием программы BioStat 2009 Professional.Statistical processing of the research results was carried out by parametric (Student's test) and non-parametric (Fisher's exact method) methods using the BioStat 2009 Professional program.
Было установлено, что в контрольной группе (ОП без лечения) гибель составила 47% (14 крыс из 30) животных (табл.1).It was found that in the control group (OD without treatment), death was 47% (14 rats out of 30) animals (Table 1).
АФС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,05) снижала летальность крыс до 0%. Аналогичным образом действовала и ГЛС OA (30 мг/кг/сут), значимо (p<0,05) снижая летальность животных до 0%.APS OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.05) reduced rat mortality to 0%. OAA OA (30 mg / kg / day) acted similarly, significantly (p <0.05), reducing animal mortality to 0%.
Препарат сравнения мексидол в дозе 100 мг/кг/сут значимо (p<0,05) уменьшал летальность крыс до 19% (6 животных из 32).The comparison drug Mexidol at a dose of 100 mg / kg / day significantly (p <0.05) reduced the mortality of rats to 19% (6 animals out of 32).
Другой препарат сравнения - даларгин в дозе 1 мг/кг/сут - значимо (p<0,05) снижал летальность животных до 23% (7 крыс из 31).Another comparison drug, dalargin at a dose of 1 mg / kg / day, significantly (p <0.05) reduced the lethality of animals to 23% (7 rats out of 31).
По выраженности действия в отношении летальности и АФС, и ГЛС OA значимо (p<0,05) превосходили мексидол и даларгин на 19% и 23% соответственно.In terms of severity of action with respect to mortality, both APS and HFS OA significantly (p <0.05) exceeded mexidol and dalargin by 19% and 23%, respectively.
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут оказывают выраженное лечебное действие, значимо превосходя по влиянию на летальность препараты сравнения мексидол (100 мг/кг/сут) и даларгин (1 мг/кг/сут).So, APS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day have a pronounced therapeutic effect, significantly exceeding the comparison drugs mexidol (100 mg / kg / day) and dalargin (1 mg / kg / day) in terms of mortality.
Установлено, что у животных контрольной группы (ОП без лечения) через 2 сут после воспроизведения ОП развивалась выраженная панкреатогенная энзимная токсемия. Так, например, активность α-амилазы в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 5,3 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень (здесь и далее имеется ввиду уровень у интактных животных) в 4,0 и 1,3 раза соответственно (p<0,001) (табл. 2).It was found that in animals of the control group (OP without treatment), 2 days after the reproduction of OP, pronounced pancreatogenic enzymatic toxemia developed. So, for example, the activity of α-amylase in blood plasma significantly (p <0.001) increased by 5.3 times compared to the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level (hereinafter, the level in intact animals) 4.0 and 1.3 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшала активность α-амилазы через 2 сут после воспроизведения ОП в 1,7 раза, через 3 сут - в 2,1 раза, а через 10 сут - в 1.4 раза (даже несколько ниже исходного уровня). Аналогичным образом действовала и ГЛС OA (30 мг/кг/сут), значимо (p<0,001) уменьшая данный показатель через 2 сут в 1,6 раза, через 3 сут - в 2,1 раза, а через 10 сут - в 1,4 раза (также несколько ниже исходного уровня).APS OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of α-amylase 2 days after the reproduction of OD 1.7 times, after 3 days - 2.1 times, and after 10 days - 1.4 times (even slightly below the initial level). OAA OA (30 mg / kg / day) acted similarly, significantly (p <0.001) decreasing this indicator after 2 days by 1.6 times, after 3 days - by 2.1 times, and after 10 days - by 1 , 4 times (also slightly below the baseline).
Препарат сравнения мексидол в дозе 100 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал активность α-амилазы через 2, 3 и 10 сут после воспроизведения ОП в 1,4, 1,4 и 1,3 раза (до исходного уровня) соответственно. Препарат сравнения даларгин в дозе 1 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель в указанные сроки наблюдения в 1,4, 1,4 и 1,2 раза соответственно.The comparison drug mexidol at a dose of 100 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of α-amylase 2, 3 and 10 days after the reproduction of OD 1.4, 1.4 and 1.3 times (to the initial level) respectively. The comparison drug dalargin at a dose of 1 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator at the indicated observation time by 1.4, 1.4 and 1.2 times, respectively.
По выраженности действия в отношении активности α-амилазы плазмы крови крыс АФС OA через 2, 3 и 10 сут после воспроизведения ОП значимо (p<0,001) превосходила мексидол в 1,1, 1,5 и 1,1 раза соответственно и даларгин - в 1,2, 1,5 и 1,2 раза соответственно. ГЛС OA в указанные сроки наблюдения также значимо превосходила мексидол в 1,1 (p<0,001), 1,5 (p<0,001) и 1,05 (p<0,01) раза соответственно, а даларгин - в 1,2, 1,5 и 1,2 раза (p<0,001) соответственно.According to the severity of the action with respect to the activity of α-amylase in the blood plasma of rats, APS OA 2, 3 and 10 days after the reproduction of OD significantly (p <0.001) exceeded mexidol 1.1, 1.5 and 1.1 times, respectively, and dalargin - by 1.2, 1.5 and 1.2 times, respectively. OA HFRS at the indicated observation times also significantly exceeded Mexidol 1.1 (p <0.001), 1.5 (p <0.001) and 1.05 (p <0.01) times, respectively, and dalargin - 1.2. 1.5 and 1.2 times (p <0.001), respectively.
Выявлено, что через 2 сут после воспроизведения ОП активность липазы панкреатической в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 3,8 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,8 и 2,0 раза соответственно (p<0,001) (табл. 2).It was revealed that 2 days after the reproduction of OD, the activity of pancreatic lipase in the blood plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 3.8 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level of 2.8 and 2.0 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность липазы панкреатической через 2 сут в 1,8 раза, через 3 сут - в 2,0 раза, а через 10 сут - в 2,1 раза (даже несколько ниже исходного уровня).APS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced pancreatic lipase activity 1.8 times after 2 days, 2.0 times after 3 days, and 2.1 after 10 days times (even slightly below the initial level).
Мексидол в дозе 100 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,4, 1,5 и 1,8 раза соответственно, а даларгин в дозе 1 мг/кг/сут - в 1,3, 1,4 и 1,7 раза (p<0,001) соответственно.Mexidol at a dose of 100 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.4, 1.5 and 1.8 times, respectively, and dalargin at a dose of 1 mg / kg / day - 1.3, 1.4 and 1.7 times (p <0.001), respectively.
По выраженности действия в отношении активности липазы панкреатической плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA в указанные сроки наблюдения значимо (p<0,001) превосходили мексидол в 1,3, 1,4 и 1,2 раза соответственно и даларгин - в 1,4, 1,4-1,5 и 1,2 раза соответственно.According to the severity of action with respect to lipase activity of pancreatic plasma in rats, APS and HF OA at the indicated observation periods significantly (p <0.001) exceeded Mexidol 1.3, 1.4 and 1.2 times, respectively, and Dalargin - 1.4, 1 , 4-1.5 and 1.2 times, respectively.
Обнаружено, что через 2 сут активность трипсина в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 4,6 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,9 (p<0,001) и 1,3 раза (p<0,05) соответственно (табл. 2).It was found that after 2 days the trypsin activity in the blood plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 4.6 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level of 2.9 (p <0.001) and 1.3 times (p <0.05), respectively (Table 2).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность трипсина через 2 сут в 1,7 раза, через 3 сут - в 1,5 раза и через 10 сут - также в 1,5 раза (даже несколько ниже исходного уровня).APS and HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced trypsin activity 1.7 times after 2 days, 1.5 times after 3 days and also 1.5 times after 10 days (even slightly below the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,4 (p<0,01), 1,2 (p<0,01) и 1,2 раза (до исходного уровня; p<0,05) соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,4 (p<0,01), 1,2 (p<0,01) и 1,1 раза (до исходного уровня; p<0,05) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly reduced this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.4 (p <0.01), 1.2 (p <0.01) and 1.2 times (to the original level; p <0.05), respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.4 (p <0.01), 1.2 (p <0.01) and 1.1 times (up to baseline; p <0.05), respectively.
По выраженности действия в отношении активности трипсина плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA в указанные сроки наблюдения значимо (p<0,05) превосходили мексидол в 1,2 раза и даларгин - в 1,3 (p<0,001), 1,2-1,3 (p<0,001) и 1,3 раза (p<0,01) соответственно.According to the severity of the action with respect to the activity of trypsin in the blood plasma of rats, APS and HF OA at the indicated observation periods significantly (p <0.05) exceeded mexidol 1.2 times and dalargin - 1.3 (p <0.001), 1.2- 1.3 (p <0.001) and 1.3 times (p <0.01), respectively.
Было также установлено, что через 2 сут развивался синдром цитолиза гепатоцитов - активность ACT в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 2,4 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,0 и 1,4 раза соответственно (p<0,001) (табл. 2).It was also found that hepatocyte cytolysis syndrome developed in 2 days - the activity of ACT in the blood plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 2.4 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level of 2 , 0 and 1.4 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность ACT через 2 сут в 1,3 раза, через 3 сут - в 1,5 раза и через 10 сут - также в 1,5 раза (до исходного уровня).APS and OA HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced ACT activity after 2 days by 1.3 times, after 3 days - by 1.5 times and after 10 days - also by 1.5 times (to the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,1 (p<0,05), 1,3 (p<0,001) и 1,3 раза (p<0,001) соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,1 (p<0,05), 1,3 (p<0,001) и 1,2 раза (p<0,05) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly reduced this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.1 (p <0.05), 1.3 (p <0.001) and 1.3 times (p <0.001) respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.1 (p <0.05), 1.3 (p <0.001) and 1.2 times (p <0.05), respectively.
По выраженности действия в отношении активности ACT плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA в указанные сроки наблюдения значимо (p<0,05) превосходили мексидол в 1,1, 1,1 и 1,2 раза соответственно и даларгин - в 1,1 (p<0,05), 1,1-1,2 (p<0,01) и 1,3 раза (p<0,001) соответственно.According to the severity of the action with respect to the ACT activity of the blood plasma of rats, APS and HF OA at the indicated observation periods significantly (p <0.05) exceeded mexidol 1.1, 1.1 and 1.2 times, respectively, and dalargin - 1.1 ( p <0.05), 1.1-1.2 (p <0.01) and 1.3 times (p <0.001), respectively.
Было обнаружено, что через 2 сут активность другого показателя синдрома цитолиза гепатоцитов - АЛТ - в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 2,7 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,3 и 1,3 раза соответственно (p<0,001) (табл.2).It was found that after 2 days the activity of another indicator of hepatocyte cytolysis syndrome - ALT - in the plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 2.7 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level in 2.3 and 1.3 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность АЛТ через 2 сут в 1,6 и 1,5 раза соответственно, через 3 сут - в 1,6 раза, а через 10 сут - в 1,4 раза (до исходного уровня).APS and OA HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased ALT activity after 2 days by 1.6 and 1.5 times, respectively, after 3 days - by 1.6 times, and after 10 days - 1.4 times (to the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) и даларгин (1 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали данный показатель в 1,2 раза во все сроки наблюдения.Mexidol (100 mg / kg / day) and dalargin (1 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced this indicator by 1.2 times in all periods of observation.
По выраженности действия в отношении активности АЛТ плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2 и 3 сут в 1,3 раза (p<0,001), а через 10 сут - в 1,2 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,01) соответственно; даларгин через 2 и 3 сут - в 1,3-1,4 раза (p<0,001), а через 10 сут-в 1,2 раза (p<0,001).According to the severity of the action with respect to ALT activity in the blood plasma of rats, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol after 2 and 3 days by 1.3 times (p <0.001), and after 10 days - by 1.2 (p <0.001) and 1, 1 time (p <0.01), respectively; dalargin after 2 and 3 days - 1.3-1.4 times (p <0.001), and after 10 days - 1.2 times (p <0.001).
Было также выявлено, что через 2 сут после воспроизведения ОП развивался синдром холестаза. Так, например, активность ЩФ (основной показатель синдрома холестаза) в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 2,6 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,1 и 1,3 раза соответственно (p<0,001) (табл. 2).It was also revealed that 2 days after the reproduction of OP, cholestasis syndrome developed. For example, the activity of alkaline phosphatase (the main indicator of cholestasis syndrome) in the blood plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 2.6 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level of 2.1 and 1.3 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность ЩФ через 2 сут в 1,4 и 1,3 раза соответственно, через 3 сут - в 1,5 раза и через 10 сут - также в 1,5 раза (даже несколько ниже исходного уровня).APS and HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased alkaline phosphatase activity after 2 days by 1.4 and 1.3 times, respectively, after 3 days - by 1.5 times and after 10 days - also 1.5 times (even slightly below the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,2, 1,3 и 1,3 раза соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,2, 1,3 и 1,2 раза соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.2, 1.3 and 1.3 times, respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.2, 1.3 and 1.2 times, respectively.
По выраженности действия в отношении активности ЩФ плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол в указанные сроки наблюдения в 1,1 раза (p<0,05), а даларгин - в 1,1 (p<0,01), 1,2 (p<0,001) и 1,2 раза (p<0,001) соответственно.By the severity of the action with respect to the activity of alkaline phosphatase in the blood plasma of rats, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol at the indicated observation time by 1.1 times (p <0.05), and dalargin - 1.1 (p <0.01), 1 , 2 (p <0.001) and 1.2 times (p <0.001), respectively.
Было также установлено, что через 2 сут активность другого показателя синдрома холестаза - ГГТП, являющегося также индикатором цитолиза, - в плазме крови контрольных крыс значимо (p<0,001) увеличивалась в 3,5 раза, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,6 и 1,4 раза соответственно (p<0,001) (табл. 2).It was also found that after 2 days the activity of another indicator of cholestasis syndrome - GGTP, which is also an indicator of cytolysis - in the blood plasma of control rats increased significantly (p <0.001) 3.5 times, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level in 2.6 and 1.4 times, respectively (p <0.001) (Table 2).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность ГГТП через 2 сут в 1,4 и 1,3 раза соответственно, через 3 сут - в 1,8 и 1,7 раза соответственно, а через 10 сут - в 1,4 раза (до исходного уровня).APS and HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased GGTP activity after 2 days by 1.4 and 1.3 times, respectively, after 3 days - by 1.8 and 1.7 times, respectively. and after 10 days - 1.4 times (to the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,3, 1,3 и 1,4 раза соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,2, 1,2 и 1,3 раза соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.3, 1.3 and 1.4 times, respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.2, 1.2 and 1.3 times, respectively.
По выраженности действия в отношении активности ГГТП плазмы крови крыс АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2 и 3 сут в 1,1 раза (p<0,05) и в 1,3 раза (p<0,001) соответственно, а через 10 сут - в 1,03-1,04 раза (p<0,05); даларгин - в 1,1-1,2, 1,5 и 1,1 раза (p<0,001) соответственно.In terms of the severity of the action with respect to the GGTP activity in rat blood plasma, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol after 2 and 3 days 1.1 times (p <0.05) and 1.3 times (p <0.001), respectively, and after 10 day - 1.03-1.04 times (p <0.05); dalargin - 1.1-1.2, 1.5 and 1.1 times (p <0.001), respectively.
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут оказывают выраженное панкреопротекторное действие, снижая проявления панкреатогенной энзимной токсемии и синдромов поражения печени (цитолиза - ACT, АЛТ и ГГТП и холестаза - ЩФ и ГГТП) через 2 и 3 сут после воспроизведения ОП тяжелой степени тяжести, а через 10 сут уменьшая активность ферментов до исходных значений (или даже несколько ниже их). При этом по выраженности действия они превосходят препараты сравнения мексидол и даларгин.So, APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day have a pronounced pancreatic protective effect, reducing the manifestations of pancreatogenic enzymatic toxemia and liver damage syndromes (cytolysis - ACT, ALT and GGTP and cholestasis - alkaline phosphatase and GGTP) 2 and 3 days after playback OP of severe severity, and after 10 days, reducing the activity of enzymes to the original values (or even slightly below them). Moreover, in terms of severity of action, they are superior to the comparison drugs mexidol and dalargin.
Данные о динамике показателей ПОЛ и отражающие состояние системы эндогенной антиоксидантной защиты по изучению таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и СОД, а также антиоксидантной активности сыворотки представлены в табл. 3.Data on the dynamics of lipid peroxidation and reflecting the state of the endogenous antioxidant defense system for the study of antioxidant enzymes such as catalase and SOD, as well as serum antioxidant activity are presented in table. 3.
Из нее видно, что в плазме крови крыс контрольной группы (ОП без лечения) через 2 сут отмечалось значительное повышение содержания ДК, появляющихся на начальных этапах ПОЛ. Так, концентрация ДК в плазме значимо (p<0,001) увеличивалась в 7,7 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 5,3 и 2,3 раза соответственно (p<0,001) (табл. 3).It can be seen that in the blood plasma of rats of the control group (OP without treatment) after 2 days there was a significant increase in the content of DCs that appear in the initial stages of LPO. Thus, the concentration of DC in plasma significantly (p <0.001) increased 7.7 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level by 5.3 and 2.3 times, respectively (p <0.001) ( table 3).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали уровень ДК через 2 сут в 1,8 раза, через 3 сут - в 2,0 раза, а через 10 сут - в 2,7 и 2,6 раза (до исходного уровня) соответственно.APS and OA OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased the level of DC after 2 days by 1.8 times, after 3 days - by 2.0 times, and after 10 days - by 2.7 and 2.6 times (to baseline), respectively.
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,6, 1,4 и 2,2 раза (до исходного уровня) соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,2 (p<0,001), 1,2 (p<0,01) и 1,9 раза (p<0,001) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.6, 1.4 and 2.2 times (to the initial level), respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.2 (p <0.001), 1.2 (p <0.01) and 1.9 times (p <0.001), respectively.
По выраженности действия в отношении снижения уровня ДК плазмы крови АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2 и 3 сут в 1,2 раза (p<0,05) и в 1,4 раза (p<0,001) соответственно, а через 10 сут - в 1,2-1,3 раза (p<0,05); даларгин - в 1,5, 1,7 и 1,4-1,5 раза (p<0,001) соответственно.In terms of severity of action in relation to a decrease in the level of DC of blood plasma, APS and HF OA significantly exceeded mexidol after 2 and 3 days 1.2 times (p <0.05) and 1.4 times (p <0.001), respectively, and after 10 day - 1.2-1.3 times (p <0.05); dalargin - 1.5, 1.7 and 1.4-1.5 times (p <0.001), respectively.
Установлено, что у животных контрольной группы через 2 сут резко повышалась концентрация ТБК-активных продуктов. Так, их концентрация в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 8,0 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 5,4 и 2,0 раза соответственно (p<0,001) (табл. 3).It was found that in animals of the control group, after 2 days, the concentration of TBA-active products sharply increased. So, their plasma concentration significantly (p <0.001) increased 8.0 times compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level by 5.4 and 2.0 times, respectively (p <0.001) (tab. 3).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали концентрацию ТБК-активных продуктов через 2 сут в 1,8 раза, через 3 сут - в 2,0 раза, а через 10 сут - в 2,4 и 2,6 раза соответственно (даже несколько ниже исходного уровня).APS and OA OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced the concentration of TBA-active products 1.8 times after 2 days, 2.0 times after 3 days, and 2 times after 10 days , 4 and 2.6 times, respectively (even slightly below the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,5, 1,5 и 2,0 раза (до исходного уровня) соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,3, 1,3 и 1,6 раза (p<0,001) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) reduced this indicator after 2, 3 and 10 days 1.5, 1.5 and 2.0 times (to the initial level), respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.3, 1.3 and 1.6 times (p <0.001), respectively.
По выраженности действия в отношении уменьшения концентрации ТБК-активных продуктов крови АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2 сут в 1,2 раза (p<0,01), через 3 сут - в 1,3 раза (p<0,001), а через 10 сут - в 1,2 и 1,3 раза (p<0,01) соответственно; даларгин через 2 сут - в 1,3 и 1,4 раза соответственно, через 3 сут - 1,5 раза, а через 10 сут - в 1,5 и 1,6 раза (p<0,001) соответственно.According to the severity of the action in relation to the decrease in the concentration of TBA-active blood products, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol after 2 days by 1.2 times (p <0.01), after 3 days - by 1.3 times (p <0.001), and after 10 days - 1.2 and 1.3 times (p <0.01), respectively; dalargin after 2 days - 1.3 and 1.4 times, respectively, after 3 days - 1.5 times, and after 10 days - 1.5 and 1.6 times (p <0.001), respectively.
Выявлено, что у животных контрольной группы через 2 сут резко повышалась активность каталазы - в 3,6 раза (p<0,001) по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут превышала исходный уровень в 2,1 и 1,3 раза соответственно (p<0,001) (табл. 3).It was revealed that in animals of the control group, catalase activity sharply increased after 2 days - 3.6 times (p <0.001) compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it exceeded the initial level 2.1 and 1.3 times respectively (p <0.001) (Table 3).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшали активность каталазы через 2 сут в 2,1 раза, через 3 сут - в 1,8 раза, а через 10 сут - в 1,4 раза (до исходного уровня).APS and HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased catalase activity after 2 days by 2.1 times, after 3 days by 1.8 times, and after 10 days by 1.4 times (to the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель через 2, 3 и 10 сут в 1,9, 1,6 и 1,2 раза (до исходного уровня) соответственно, а даларгин (1 мг/кг/сут) - в 1,7 (p<0,001), 1,4 (p<0,001) и 1,2 раза (p<0,01) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) decreased this indicator after 2, 3 and 10 days by 1.9, 1.6 and 1.2 times (to the initial level), respectively, and dalargin (1 mg / kg / day) - 1.7 (p <0.001), 1.4 (p <0.001) and 1.2 times (p <0.01), respectively.
По выраженности действия в отношении уменьшения активности каталазы АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол в указанные сроки наблюдения в 1,1 раза (p<0,05), а даларгин - в 1,2-1,3 раза (p<0,01).In terms of severity of action in relation to the decrease in the activity of catalase, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol at the indicated observation time 1.1 times (p <0.05), and dalargin - 1.2-1.3 times (p <0.01 )
Показано, что у животных контрольной группы через 2 сут исследования наблюдается значимое (p<0,001) снижение активности СОД в крови (эритроцитах) - в 1,8 раза по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут - в 1,4 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,05) соответственно (табл. 3).It was shown that in the animals of the control group after 2 days of the study, a significant (p <0.001) decrease in the activity of SOD in the blood (erythrocytes) was observed - 1.8 times as compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days - 1.4 (p <0.001) and 1.1 times (p <0.05), respectively (Table 3).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо повышали активность СОД через 2 сут в 1,5 раза (p<0,001), через 3 сут - в 1,3 раза (p<0,001), а через 10 сут - в 1,1 раза (p<0,05; до исходного уровня).APS and OA HF OA (30 mg / kg / day) significantly increased the activity of SOD after 2 days by 1.5 times (p <0.001), after 3 days - by 1.3 times (p <0.001), and after 10 days - 1.1 times (p <0.05; to baseline).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо увеличивал данный показатель через 2 и 3 сут в 1,3 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,05) соответственно, а через 10 сут активность СОД статистически достоверно не отличалась от контрольной. Даларгин (1 мг/кг/сут) значимо повышал активность указанного фермента также только через 2 и 3 сут - в 1,2 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,05) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly increased this indicator after 2 and 3 days by 1.3 (p <0.001) and 1.1 times (p <0.05), respectively, and after 10 days the activity of SOD was not statistically significantly differed from the control. Dalargin (1 mg / kg / day) significantly increased the activity of this enzyme also only after 2 and 3 days - 1.2 (p <0.001) and 1.1 times (p <0.05), respectively.
По выраженности действия в отношении повышения активности СОД АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2, 3 и 10 сут в 1,1 (p<0,01), 1,2 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,05) соответственно, а даларгин - в 1,2 раза (p<0,001).In terms of severity of action with respect to increasing the activity of SOD, APS and HFS OA significantly exceeded Mexidol after 2, 3, and 10 days by 1.1 (p <0.01), 1.2 (p <0.001) and 1.1 times (p < 0.05), respectively, and dalargin - 1.2 times (p <0.001).
Обнаружено, что у животных контрольной группы через 2 сут резко снижалась антиоксидантная активность сыворотки - в 2,6 раза (p<0,001) по сравнению с группой интактных крыс, а через 3 и 10 сут она была ниже исходного уровня в 1,7 и 1,2 раза соответственно (p<0,001) (табл. 3).It was found that in animals of the control group, serum antioxidant activity sharply decreased after 2 days - 2.6 times (p <0.001) compared with the group of intact rats, and after 3 and 10 days it was lower than the initial level of 1.7 and 1 , 2 times, respectively (p <0.001) (Table 3).
АФС и ГЛС OA (30 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) повышали антиоксидантную активность сыворотки через 2 сут в 1,8 раза, через 3 сут - в 1,5 раза, а через 10 сут - в 1,3 раза (даже несколько выше исходного уровня).APS and OA HF OA (30 mg / kg / day) significantly (p <0.001) increased serum antioxidant activity 1.8 times after 2 days, 1.5 times after 3 days, and 1.3 times after 10 days times (even slightly above the initial level).
Мексидол (100 мг/кг/сут) значимо (p<0,001) увеличивал данный показатель через 2 сут в 1,5 раза, через 3 сут - в 1,3 раза, а через 10 сут - в 1,2 раза (близко к исходному уровню). Даларгин (1 мг/кг/сут) значимо повышал антиоксидантную активность сыворотки через 2 сут в 1,3 раза (p<0,001), через 3 сут - в 1,2 (p<0,01), а через 10 сут - в 1,1 раза (p<0,05) соответственно.Mexidol (100 mg / kg / day) significantly (p <0.001) increased this indicator after 2 days by 1.5 times, after 3 days - by 1.3 times, and after 10 days - by 1.2 times (close to baseline). Dalargin (1 mg / kg / day) significantly increased the antioxidant activity of serum after 2 days by 1.3 times (p <0.001), after 3 days - by 1.2 (p <0.01), and after 10 days - by 1.1 times (p <0.05), respectively.
По выраженности действия в отношении повышения антиоксидантной активности сыворотки АФС и ГЛС OA значимо превосходили мексидол через 2 и 3 сут в 1,2 раза (p<0,001), а через 10 сут - в 1,1 раза (p<0,01); даларгин через 2 суток - в 1,3 и 1,4 раза (p<0,001) соответственно, через 3 сут - в 1,3 раза (p<0,001), а через 10 сут - в 1,2 раза (p<0,001).In terms of severity of action with respect to increasing antioxidant activity of serum, APS and HF OA significantly exceeded Mexidol after 2 and 3 days by 1.2 times (p <0.001), and after 10 days - 1.1 times (p <0.01); dalargin after 2 days - 1.3 and 1.4 times (p <0.001), respectively, after 3 days - 1.3 times (p <0.001), and after 10 days - 1.2 times (p <0.001 )
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут через 2 и 3 сут после воспроизведения ОП тяжелой степени тяжести уменьшают показатели ПОЛ (содержание ДК и ТБК-активных продуктов) и активность каталазы, повышают активность такого антиоксидантного фермента, как СОД, и антиоксидантную активность сыворотки, а через 10 сут полностью нормализуют данные показатели до исходных значений (или даже превосходя их). При этом по выраженности действия они превосходят препараты сравнения мексидол и даларгин.So, APS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day 2 and 3 days after the reproduction of severe OPs decrease the LPO (DC and TBA-active products) and catalase activity, increase the activity of such an antioxidant enzyme as SOD, and antioxidant activity of serum, and after 10 days these indicators are completely normalized to baseline values (or even exceeding them). Moreover, in terms of severity of action, they are superior to the comparison drugs mexidol and dalargin.
Эффективность АФС и ГЛС OA в отношении лечения ОП тяжелой степени тяжести была полностью подтверждена также морфологическими исследованиями ПЖ.The efficacy of APS and HF OA in the treatment of severe severity of acute obstruction was also fully confirmed by pancreatic morphological studies.
Таким образом, можно заключить, что у крыс на модели ОП тяжелой степени тяжести и АФС, и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут (ежедневно в течение 5 суток) оказывают выраженное лечебное действие, уменьшая летальность животных с 47% (контроль) до 0% и общую интоксикацию. По выраженности действия в отношении летальности они существенно превосходят препараты сравнения мексидол (100 мг/кг/сут) и даларгин (1 мг/кг/сут) на 19% и 23% соответственно. АФС и ГЛС OA примерно в равной степени нормализуют все исследованные биохимические показатели, в том числе свидетельствующие об энзимной токсемии (панкреатические α-амилаза, липаза и трипсин) и отражающие синдромы поражения печени, а именно цитолиза гепатоцитов (ACT, АЛТ, ГГТП) и холестаза (ЩФ и ГГТП); также нормализуют показатели ПОЛ (содержание ДК и ТБК-активных продуктов) и состояние эндогенной антиоксидантной защитной системы (по активности таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и СОД, а также антиоксидантной активности сыворотки). При этом по выраженности действия АФС и ГЛС OA существенно превосходят мексидол (в значительно большей дозе) и даларгин. Более того, эффективность АФС и ГЛС OA в отношении лечения ОП полностью подтверждена морфологическими исследованиями ПЖ.Thus, it can be concluded that in rats with a severe OP severity model, both APS and OA HFA at a dose of 30 mg / kg / day (daily for 5 days) have a pronounced therapeutic effect, decreasing the mortality of animals from 47% (control) up to 0% and general intoxication. In terms of severity of action with respect to mortality, they significantly exceed the comparison preparations mexidol (100 mg / kg / day) and dalargin (1 mg / kg / day) by 19% and 23%, respectively. APS and OA HF OA approximately equally normalize all studied biochemical parameters, including evidence of enzyme toxemia (pancreatic α-amylase, lipase and trypsin) and reflecting liver damage syndromes, namely hepatocyte cytolysis (ACT, ALT, GGTP) and cholestasis (Alkaline phosphatase and GGTP); also normalize lipid peroxidation (the content of DC and TBA-active products) and the state of the endogenous antioxidant defense system (by the activity of antioxidant enzymes such as catalase and SOD, as well as antioxidant activity of serum). Moreover, in terms of the severity of the action of APS and HFS, OA significantly exceed Mexidol (at a significantly higher dose) and dalargin. Moreover, the efficacy of APS and HF OA in the treatment of OP is fully confirmed by pancreatic morphological studies.
Пример 3. Гепатопротекторное действие активной фармацевтической субстанции (АФС) и готового лекарственного средства (ГЛС) 2-этил-6-метил-3-оксипиридиния L-аспарагината (OA) у крыс при остром токсическом гепатите (табл. 4-7).Example 3. The hepatoprotective effect of the active pharmaceutical substance (APS) and the finished drug (HFS) of 2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridinium L-asparaginate (OA) in rats with acute toxic hepatitis (Table 4-7).
Исследования выполнены на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-280 г с использованием модели и методов, рекомендованных «Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (2012) [22].The studies were performed on white non-linear male rats weighing 220-280 g using the model and methods recommended by the Guidelines for the Preclinical Studies of Medicines (2012) [22].
У крыс моделировали острый токсический гепатит подкожным введением тетрахлорметана (ССl4, четыреххлористый углерод; по 4 мл/кг 50% масляного раствора) в течение 4 сут. Как известно, ССl4 - классический гепатотропный яд, который широко используют в эксперименте для моделирования острого токсического гепатита; он, в частности, вызывает интенсивное ПОЛ бислоя клеточных мембран гепатоцитов [8, 32].Acute toxic hepatitis was modeled in rats by subcutaneous administration of carbon tetrachloride (CCl 4 , carbon tetrachloride; 4 ml / kg of a 50% oil solution) for 4 days. As you know, CCl 4 is a classic hepatotropic poison, which is widely used in the experiment to model acute toxic hepatitis; in particular, it induces intense LPO of a bilayer of hepatocyte cell membranes [8, 32].
В подопытных группах животным вводили в/б АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг, а также препарат сравнения гептрал (адеметионин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения; Hospira S.p.A., Италия) в дозе 50 мг/кг за 1 ч до введения ССl4 1 раз в сутки в течение 5 сут.In the experimental groups, the animals were injected with intraperitoneal antibodies and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg, as well as the heptral comparison drug (ademethionine, lyophilisate for the preparation of a solution for intravenous and intramuscular administration; Hospira SpA, Italy) at a dose of 50 mg / kg per 1 h before the introduction of CCl 4 1 time per day for 5 days.
Выбор в качестве препарата сравнения известного гепатопротектора гептрала (адеметионина) был обусловлен тем, что он имеет ряд ценных фармакологических свойств: холеретические, холекинетические и антиоксидантные, а также является донатором метальных групп, обеспечивающим окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации. Он широко применяется при лечении различных заболеваний печени (токсические поражения печени, алкогольный стеатоз, хронический гепатит, цирроз печени и др.) [27, 30].The choice of the known hepatoprotector heptral (ademethionine) as a comparison drug was due to the fact that it has a number of valuable pharmacological properties: choleretic, cholekinetic and antioxidant, as well as a donor of metal groups, which provides the redox mechanism of cellular detoxification. It is widely used in the treatment of various liver diseases (toxic liver damage, alcoholic steatosis, chronic hepatitis, cirrhosis of the liver, etc.) [27, 30].
В контрольной группе крысы получали в/б только изотонический раствор натрия хлорида в эквиобъемном количестве.In the control group, rats received iv only isotonic sodium chloride solution in an equivalent volume.
Забор печени для морфологического (светооптического) исследования и крови для биохимического анализа производили как до, так и на 5-е, 7-е и 10-е сутки исследования.The liver was taken for morphological (light-optical) research and blood for biochemical analysis was performed both before and on the 5th, 7th and 10th days of the study.
В гепаринизированной плазме крови крыс определяли активность ферментов (α-амилазы, ACT, АЛТ, ЩФ, ГГТП), концентрацию общего белка, альбуминов, общего холестерина, триглицеридов, общего и непрямого билирубина, мочевины и креатинина, а также показателей ПОЛ (ДК, основания Шиффа, ТБК-активные продукты) и антиоксидантных ферментов (каталаза и СОД) так, как описано в примере 2.In heparinized blood plasma of rats, enzyme activity (α-amylase, ACT, ALT, ALP, GGTP), the concentration of total protein, albumin, total cholesterol, triglycerides, total and indirect bilirubin, urea and creatinine, as well as lipid peroxidation (DC, base) were determined Schiff, TBA-active products) and antioxidant enzymes (catalase and SOD) as described in example 2.
Осуществляли забор кусочков печени для морфологического исследования, которое проводили стандартными методами световой микроскопии. Для светооптического исследования кусочки печени фиксировали 10% нейтральным формалином, затем приготовленные гистологические срезы окрашивали гематоксилином и эозином и проводили микроскопическое исследование так, как описано в примере 2.Liver pieces were taken for morphological studies, which were carried out using standard methods of light microscopy. For light-optical examination, liver pieces were fixed with 10% neutral formalin, then the prepared histological sections were stained with hematoxylin and eosin and microscopic examination was performed as described in example 2.
Статистическую обработку результатов исследований проводили параметрическими (критерий Стьюдента) и непараметрическими (точный метод Фишера) методами с использованием программы BioStat 2009 Professional.Statistical processing of the research results was carried out by parametric (Student's test) and non-parametric (Fisher's exact method) methods using the BioStat 2009 Professional program.
Было установлено, что в контрольной группе гепатотоксин ССl4 (подкожное введение по 4 мл/кг в течение 4 сут) вызывал гибель 24% (8 крыс из 33) животных (табл. 4).It was found that in the control group hepatotoxin CCl 4 (subcutaneous administration of 4 ml / kg for 4 days) caused the death of 24% (8 rats out of 33) animals (Table 4).
АФС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,05) снижала летальность крыс до 0%. Аналогичным образом действовала и ГЛС OA (30 мг/кг/сут), - значимо (p<0,05) снижая летальность животных до 0%.APS OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.05) reduced rat mortality to 0%. OAA OA (30 mg / kg / day) acted similarly, significantly (p <0.05), reducing the mortality rate of animals to 0%.
Препарат сравнения гепатопротектор гептрал в дозе 50 мг/кг/сут уменьшал летальность животных до 17%, но недостоверно (р>0,05).The comparison drug hepatoprotector heptral at a dose of 50 mg / kg / day reduced the lethality of animals to 17%, but not significantly (p> 0.05).
По выраженности действия в отношении летальности АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 17% (p<0,05).In terms of severity of action with respect to mortality, APS and HF OA significantly exceeded heptral by 17% (p <0.05).
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут оказывают выраженное гепатопротекторное действие, значительно превосходя по влиянию на летальность препарат сравнения гептрал (50 мг/кг/сут).So, APS and OA HFRS at a dose of 30 mg / kg / day have a pronounced hepatoprotective effect, significantly exceeding the heptral comparison drug (50 mg / kg / day) in terms of mortality.
Установлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования развитие гиперферментемии. Так, на 5-е сутки активность α-амилазы в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 2,5 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень (здесь и далее имеется ввиду уровень у интактных животных) в 1,8 раза, а на 10-е - в 1,3 раза (табл. 5).It was found that in animals of the control group, CCl 4 caused the development of hyperfermentemia on the 5-10th day of the study. So, on the 5th day, the activity of α-amylase in blood plasma significantly (p <0.001) increased 2.5 times in comparison with the group of intact rats. On the 7th day it was significantly (p <0.001) higher than the initial level (hereinafter referred to as the level in intact animals) by 1.8 times, and on the 10th - by 1.3 times (Table 5).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность α-амилазы на 5-е сутки в 1,8 раза, на 7-е - в 1,5 и 1,4 раза соответственно и на 10-е - в 1,4 раза (даже несколько ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of α-amylase on the 5th day by 1.8 times, on the 7th - by 1.5 and 1.4 times, respectively on the 10th - 1.4 times (even slightly below the initial level).
Препарат сравнения гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель на 5-е сутки в 1,4 раза, на 7-е - в 1,3 раза и на 10-е - также в 1,3 раза (практически полностью восстанавливая его до исходного уровня).The comparison drug heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator on the 5th day by 1.4 times, on the 7th - by 1.3 times and on the 10th - also by 1 , 3 times (almost completely restoring it to its original level).
По выраженности действия в отношении активности α-амилазы АФС и ГЛС OA значимо (p<0,001) превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,3 раза, а на 7-е и 10-е - в 1,1 раза.According to the severity of the action with respect to the activity of α-amylase, APS and HFS OA significantly (p <0.001) exceeded heptral on the 5th day by 1.3 times, and on the 7th and 10th by 1.1 times.
Выявлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования развитие синдрома цитолиза. Так, на 5-е сутки активность в плазме крови аминотрансфераз - ACT и АЛТ - значительно увеличивалась в 6,6 и 5,7 раза (p<0,001) соответственно по сравнению с группой интактных крыс; причем на 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 5,8 и 4,7 раза соответственно, а на 10-е - в 3,0 и 2,0 раза соответственно (табл. 5).It was revealed that in animals of the control group CCl 4 caused the development of cytolysis syndrome on the 5-10th day of the study. So, on the 5th day, the plasma activity of aminotransferases - ACT and ALT - significantly increased 6.6 and 5.7 times (p <0.001), respectively, compared with the group of intact rats; moreover, on the 7th day it significantly (p <0.001) exceeded the initial level by 5.8 and 4.7 times, respectively, and on the 10th — by 3.0 and 2.0 times, respectively (Table 5).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность ACT и АЛТ на 5-е сутки в 1,8 и 1,9 раза соответственно, на 7-е - в 1,9 и 2,3 раза соответственно и на 10-е - в 3,4 и 2,2 раза соответственно (даже ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of ACT and ALT on the 5th day by 1.8 and 1.9 times, respectively, on the 7th - by 1.9 and 2 , 3 times, respectively, and in the 10th, 3.4 and 2.2 times, respectively (even below the initial level).
Препарат сравнения гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал активность ACT и АЛТ на 5-е сутки в 1,4 и 1,3 раза соответственно, на 7-е - в 1,6 и 1,8 раза соответственно и на 10-е - в 2,9 и 2,0 раза соответственно (практически полностью восстанавливая ее до исходного уровня).The comparison drug heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of ACT and ALT on the 5th day by 1.4 and 1.3 times, respectively, on the 7th - by 1.6 and 1, 8 times, respectively, and the 10th - 2.9 and 2.0 times, respectively (almost completely restoring it to its original level).
По выраженности действия в отношении активности ACT АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-7-е сутки в 1,2 раза (p<0,001) и на 10-е - в 1,1 раза (p<0,05), а в отношении активности АЛТ на 5-е сутки - в 1,5 и 1,4 раза (p<0,001) соответственно, на 7-е - в 1,3 и 1,2 раза (p<0,001) соответственно и на 10-е - в 1,1 раза (p<0,05).According to the severity of the action with respect to ACT activity, APS and HFS OA significantly exceeded heptral on the 5-7th day by 1.2 times (p <0.001) and on the 10th by 1.1 times (p <0.05), and in relation to ALT activity on the 5th day, by 1.5 and 1.4 times (p <0.001), respectively, on the 7th, by 1.3 and 1.2 times (p <0.001), respectively, by 10 e - 1.1 times (p <0.05).
Обнаружено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования развитие синдрома холестаза. Так, на 5-е сутки активность ЩФ (основной показатель синдрома холестаза) в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 4,6 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 3,1 раза, а на 10-е - в 2,3 раза (табл. 5).It was found that in animals of the control group, CCl 4 caused the development of cholestasis syndrome on the 5-10th day of the study. So, on the 5th day, the activity of alkaline phosphatase (the main indicator of cholestasis syndrome) in blood plasma significantly (p <0.001) increased by 4.6 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, it significantly (p <0.001) exceeded the initial level by 3.1 times, and on the 10th - by 2.3 times (Table 5).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность ЩФ на 5-е сутки в 1,9 раза, на 7-е - в 2,0 раза и на 10-е - в 2,6 раза (даже ниже исходного уровня).APS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) decreased alkaline phosphatase activity on the 5th day by 1.9 times, on the 7th - by 2.0 times and by 10th - by 2 , 6 times (even below the baseline).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель на 5-е сутки в 1,6 раза, на 7-е - в 1,7 раза и на 10-е - в 2,3 раза (практически полностью восстанавливая его до исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator by 1.6 times on the 5th day, 1.7 times on the 7th and 2.3 times on the 10th (almost completely restoring it to its original level).
По выраженности действия в отношении активности ЩФ АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-10-е сутки в 1,2 раза (p<0,01).By the severity of the action with respect to the activity of alkaline phosphatase, AFS and HF OA significantly exceeded heptral on the 5-10th day by 1.2 times (p <0.01).
Было также выявлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10 сут исследования резкое повышение активности в плазме крови другого показателя холестаза - ГГТП, являющегося также индикатором цитолиза. Так, на 5-е сутки активность данного фермента значимо (p<0,001) увеличивалась в 5,6 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 4,2 раза, а на 10-е - в 2,6 раза (табл. 5).It was also revealed that in animals of the control group, CCl 4 caused a sharp increase in plasma activity of another indicator of cholestasis, GGTP, which is also an indicator of cytolysis, on days 5-10 of the study. So, on the 5th day, the activity of this enzyme significantly (p <0.001) increased 5.6 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, it significantly (p <0.001) exceeded the initial level by 4.2 times, and on the 10th - by 2.6 times (Table 5).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность ГГТП на 5-е сутки в 1,9 раза, на 7-е - в 2,0 раза и на 10-е - в 2,6 раза (до исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the activity of GGTP on the 5th day by 1.9 times, on the 7th - by 2.0 times and by 10th - by 2 , 6 times (to baseline).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель на 5-7-е сутки в 1,4 раза и на 10-е - в 2,6 раза.Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator by 1.4 times on the 5-7th day and 2.6 times on the 10th.
По выраженности действия в отношении активности ГГТП АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,3 раза (p<0,001), на 7-е - в 1,4 раза (p<0,001) и 10-е - в 1,03 раза(p<0,05).In terms of their severity of activity with respect to the activity of GGTP, APS and HF OA significantly exceeded heptral on the 5th day by 1.3 times (p <0.001), on the 7th - by 1.4 times (p <0.001) and 10th - 1.03 times (p <0.05).
Из других показателей синдрома холестаза в плазме крови также наблюдалось увеличение содержания общего и непрямого (свободного) билирубина (табл. 6). Так, например, на 5-е сутки концентрация общего и непрямого билирубина в плазме значимо (p<0,001) увеличивалась в 2,6 и 3,9 раза соответственно по сравнению с группой интактных крыс; на 7-е сутки превышала исходный уровень в 2,0 и 3,2 раза соответственно (p<0,001), а на 10-е - в 1,6 и 1,9 раза соответственно (p<0,001).Among other indicators of plasma cholestasis syndrome, an increase in the content of total and indirect (free) bilirubin was also observed (Table 6). So, for example, on the 5th day, the concentration of total and indirect bilirubin in plasma significantly (p <0.001) increased by 2.6 and 3.9 times, respectively, compared with the group of intact rats; on the 7th day it exceeded the initial level by 2.0 and 3.2 times, respectively (p <0.001), and on the 10th day it was 1.6 and 1.9 times, respectively (p <0.001).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) снижали содержание общего билирубина на 5-е сутки в 1,8 и 1,7 раза соответственно, на 7-е - в 1,7 раза и на 10-е - в 2,4 и 2,3 раза соответственно (значительно ниже исходного уровня). Концентрацию непрямого билирубина они значимо (p<0,001) уменьшали на 5-е сутки в 2,2 раза, на 7-е - в 2,3 раза и на 10-е - в 2,8 и 2,7 раза соответственно (значительно ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the content of total bilirubin on the 5th day by 1.8 and 1.7 times, respectively, on the 7th - 1.7 times and by 10th - 2.4 and 2.3 times, respectively (significantly lower than the initial level). They significantly decreased the concentration of indirect bilirubin (p <0.001) by 2.2 times on the 5th day, by 2.3 times on the 7th and by 2.8 and 2.7 times on the 10th, respectively (significantly below baseline).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут также значимо (p<0,001) уменьшал содержание общего билирубина на 5-е сутки в 1,5 раза, на 7-е - в 1,4 раза и на 10-е - в 1,6 раза (до исходного уровня), а непрямого билирубина на 5-е сутки - в 2,0 раза, на 7-е - в 1,9 раза и на 10-е - в 1,6 раза.Heptral at a dose of 50 mg / kg / day also significantly (p <0.001) reduced the content of total bilirubin on the 5th day by 1.5 times, on the 7th - by 1.4 times and on the 10th - by 1, 6 times (to the initial level), and indirect bilirubin on the 5th day - 2.0 times, on the 7th - 1.9 times and on the 10th - 1.6 times.
По выраженности действия в отношении снижения содержания общего билирубина АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-7-е сутки в 1,2 раза (p<0,01) и на 10-е - в 1,5 и 1,4 раза (p<0,001) соответственно, а в отношении снижения концентрации непрямого билирубина на 5-е сутки в 1,1 раза, на 7-е - в 1,2 раза и на 10-е - в 1,7 раза (p<0,001).The severity of action in relation to the reduction of the total bilirubin content of APS and HFS OA significantly exceeded heptral by 1.2 times on the 5th-7th days (p <0.01) and by 1.5 and 1.4 times on the 10th day (p <0.001), respectively, and in relation to the decrease in the concentration of indirect bilirubin on the 5th day by 1.1 times, on the 7th - by 1.2 times and on the 10th - by 1.7 times (p <0.001 )
Было установлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования развитие синдрома недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах. Так, например, на 5-е сутки уровень общего белка и альбуминов в плазме крови значимо (p<0,001) снижался в 1,4 и 1,3 раза соответственно по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки концентрация общего белка и альбуминов была значимо (p<0,001) ниже исходного уровня в 1,1 и 1,2 раза соответственно, а на 10-е сутки - в 1,05 (p<0,01) и 1,1 раза (p<0,001) соответственно (табл. 6).It was found that in animals of the control group CCl 4 caused on the 5-10th day of the study the development of a syndrome of insufficiency of synthetic processes in hepatocytes. So, for example, on the 5th day, the level of total protein and albumin in blood plasma significantly (p <0.001) decreased 1.4 and 1.3 times, respectively, compared with the group of intact rats. On the 7th day, the concentration of total protein and albumin was significantly (p <0.001) 1.1 and 1.2 times lower than the initial level, respectively, and on the 10th day, it was 1.05 (p <0.01) and 1.1 times (p <0.001), respectively (Table 6).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо повышали уровень общего белка на 5-е сутки в 1,3 раза (p<0,001), на 7-е - в 1,1 раза (p<0,001) и на 10-е - в 1,05 раза (p<0,05; до исходного уровня). Также они значимо (p<0,001) увеличивали и концентрацию альбуминов: на 5-е сутки в 1,2 раза, а на 7-10-е - в 1,1 раза (до исходного уровня на 10-е сутки).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly increased the level of total protein on the 5th day by 1.3 times (p <0.001), on the 7th - 1.1 times (p <0.001) and 10th - by 1.05 times (p <0.05; to the initial level). They also significantly (p <0.001) increased the concentration of albumin: on the 5th day by 1.2 times, and on the 7-10th - by 1.1 times (to the initial level on the 10th day).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут только на 5-е сутки значимо (p<0,001) повышал уровень общего белка в 1,2 раза, а на 7-10-е сутки достоверно не влиял на этот показатель. Концентрацию альбуминов он значимо увеличивал на 5-е и 7-е сутки в 1,2 (p<0,001) и 1,1 раза (p<0,05) соответственно, достоверно не влияя на данный показатель на 10-е сутки.Heptral at a dose of 50 mg / kg / day only on the 5th day significantly (p <0.001) increased the level of total protein by 1.2 times, and on the 7-10th day did not significantly affect this indicator. He significantly increased the albumin concentration on the 5th and 7th days by 1.2 (p <0.001) and 1.1 times (p <0.05), respectively, without significantly affecting this indicator on the 10th day.
По выраженности действия в отношении повышения уровня общего белка АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал в 1,1 раза (p<0,05), а в отношении увеличения концентрации альбуминов на 5-е сутки - в 1,04 раза (p<0,05), а на 7-10-е - в 1,1 раза (p<0,01).In terms of severity of action with respect to increasing the level of total protein, APS and HF OA significantly exceeded heptral 1.1 times (p <0.05), and with respect to increasing the concentration of albumin on the 5th day - 1.04 times (p <0 , 05), and by the 7-10th - 1.1 times (p <0.01).
Также в плазме крови наблюдалось снижение содержания общего холестерина (холестерола) и триглицеридов (триацилглицеролов) (табл.6). Так, на 5-е сутки уровень общего холестерина и триглицеридов в плазме значимо (p<0,001) снижался в 2,1 и 5,5 раза соответственно по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки концентрация общего холестерина и триглицеридов была значимо (p<0,001) ниже исходного уровня в 1,7 и 4 раза соответственно, а на 10-е сутки - в 1,1 раза (p<0,05) (табл. 6).Also, a decrease in the content of total cholesterol (cholesterol) and triglycerides (triacylglycerols) was observed in blood plasma (Table 6). So, on the 5th day, the level of total cholesterol and triglycerides in plasma significantly (p <0.001) decreased 2.1 and 5.5 times, respectively, compared with the group of intact rats. On the 7th day, the concentration of total cholesterol and triglycerides was significantly (p <0.001) 1.7 and 4 times lower than the initial level, respectively, and on the 10th day, 1.1 times (p <0.05) (table . 6).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо повышали уровень общего холестерина на 5-е сутки в 1,7 раза (p<0,001), на 7-е - в 1,6 раза (p<0,001), а на 10-е - в 1,4 и 1,3 раза соответственно (p<0,01; даже несколько выше исходного уровня). Концентрацию триглицеридов они значимо повышали на 5-е сутки в 2,3 и 2,2 раза соответственно (p<0,001), на 7-е - в 2,5 и 2,4 раза соответственно (p<0,001) и на 10-е сутки - в 1,4 (p<0,001) и 1,3 раза (p<0,01) соответственно (даже выше исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly increased the level of total cholesterol on the 5th day 1.7 times (p <0.001), on the 7th - 1.6 times (p <0.001), and on the 10th - 1.4 and 1.3 times, respectively (p <0.01; even slightly higher than the initial level). They significantly increased the concentration of triglycerides on the 5th day by 2.3 and 2.2 times, respectively (p <0.001), on the 7th - by 2.5 and 2.4 times, respectively (p <0.001) and by 10- e day - 1.4 (p <0.001) and 1.3 times (p <0.01), respectively (even above the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо повышал уровень общего холестерина на 5-е и 7-е сутки в 1,4 раза (p<0,01), достоверно не влияя на этот показатель на 10-е сутки. Концентрацию триглицеридов он значимо (p<0,001) увеличивал на 5-е и 7-е сутки в 1,6 и 1,5 раза соответственно, также достоверно не влияя на данный показатель на 10-е сутки.Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly increased the level of total cholesterol on the 5th and 7th day by 1.4 times (p <0.01), without significantly affecting this indicator on the 10th day. He significantly increased the concentration of triglycerides (p <0.001) on the 5th and 7th days by 1.6 and 1.5 times, respectively, also not significantly affecting this indicator on the 10th day.
По выраженности действия в отношении повышения содержания общего холестерина АФС и ГЛС OA значимо (p<0,01) превосходили гептрал на 5-7-е сутки в 1,2 раза и на 10-е - в 1,3 и 1,2 раза соответственно, а в отношении увеличения концентрации триглицеридов на 5-е сутки - в 1,4 раза (p<0,01), на 7-е - в 1,7 и 1,6 раза (p<0,001) соответственно и на 10-е - в 1,2 раза (p<0,05).According to the severity of action in relation to the increase in the content of total cholesterol, APS and HF OA significantly (p <0.01) exceeded heptral on the 5th-7th day by 1.2 times and on the 10th by 1.3 and 1.2 times respectively, and in relation to an increase in triglyceride concentration on the 5th day, by 1.4 times (p <0.01), on the 7th, by 1.7 and 1.6 times (p <0.001), respectively, by 10 -e - 1.2 times (p <0.05).
Было обнаружено, что в плазме крови отмечается повышение содержания мочевины (главный конечный продукт обмена белков, синтезируемый в печени) и креатинина (табл. 6). Так, на 5-е сутки уровень мочевины и креатинина в плазме значимо (p<0,001) увеличивался в 2,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки концентрация мочевины и креатинина значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 1,9 и 1,6 раза соответственно, а на 10-е - в 1,2 и 1,4 раза соответственно (табл. 6).It was found that in the blood plasma there is an increase in the content of urea (the main end product of protein metabolism synthesized in the liver) and creatinine (Table 6). So, on the 5th day, the level of urea and creatinine in plasma significantly (p <0.001) increased by 2.6 and 2.4 times, respectively, compared with the group of intact rats. On the 7th day, the concentration of urea and creatinine significantly (p <0.001) exceeded the initial level by 1.9 and 1.6 times, respectively, and on the 10th - by 1.2 and 1.4 times, respectively (Table 6) .
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали уровень мочевины на 5-е сутки в 1,7 раза, на 7-е - в 1,7 и 1,6 раза соответственно и на 10-е - в 1,4 и 1,3 раза соответственно (даже ниже исходного уровня). Концентрацию креатинина они значимо (p<0,001) снижали на 5-е сутки в 2,0 и 1,9 раза соответственно, на 7-е - в 1,4 раза и на 10-е сутки - в 1,5 и 1,4 раза соответственно (даже ниже исходного уровня).APS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced urea levels on the 5th day 1.7 times, on the 7th - 1.7 and 1.6 times, respectively, and 10 -e - 1.4 and 1.3 times, respectively (even below the initial level). They significantly reduced the creatinine concentration (p <0.001) on the 5th day, 2.0 and 1.9 times, respectively, on the 7th - by 1.4 times and on the 10th day - by 1.5 and 1, 4 times, respectively (even below the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал уровень мочевины на 5-е и 7-е сутки в 1,3 раза, а на 10-е - в 1,2 раза. Концентрацию креатинина он значимо (p<0,001) снижал на 5-е сутки в 1,7 раза, на 7-е - в 1,2 раза и на 10-е сутки - в 1,3 раза.Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the level of urea on the 5th and 7th day by 1.3 times, and on the 10th - by 1.2 times. He significantly reduced the concentration of creatinine (p <0.001) 1.7 times on the 5th day, 1.2 times on the 7th and 1.3 times on the 10th day.
По выраженности действия в отношении уменьшения уровня мочевины АФС и ГЛС OA значимо (p<0,001) превосходили гептрал на 5-7-е сутки в 1,3 раза и на 10-е - в 1,1 раза, а в отношении снижения концентрации креатинина на 5-е сутки - в 1,1 раза, на 7-е - в 1,2 раза и на 10-е - в 1,1 раза (p<0,001).In terms of severity of action in relation to a decrease in the level of urea, APS and HF OA significantly (p <0.001) exceeded heptral by 1.3 times on the 5-7th day and by 1.1 times on the 10th day, and in relation to a decrease in creatinine concentration on the 5th day - 1.1 times, on the 7th - 1.2 times and on the 10th - 1.1 times (p <0.001).
Хорошо известно, что поражение паренхимы печени сопровождается снижением образования креатинина и мочевины. Поэтому, естественно, было бы наблюдать падение концентрации креатинина и мочевины в крови, а не возрастания их содержания. В этот факт, безусловно, определенный вклад вносит цитолиз гепатоцитов. Однако ведущую роль здесь играет острое поражение почек ССl4, наблюдаемое одновременно с поражением печени (Mukai et al, 2002). Следует подчеркнуть, что креатинин - биохимический маркер поражения почек (выделяется только клубочками и не подвергается реабсорбции в канальцах почек).It is well known that damage to the liver parenchyma is accompanied by a decrease in the formation of creatinine and urea. Therefore, naturally, it would be to observe a decrease in the concentration of creatinine and urea in the blood, and not an increase in their content. Of course, cytolysis of hepatocytes makes a certain contribution to this fact. However, the acute role of CCl 4 kidney damage, observed simultaneously with liver damage, plays a leading role (Mukai et al, 2002). It should be emphasized that creatinine is a biochemical marker of kidney damage (secreted only by the glomeruli and does not undergo reabsorption in the tubules of the kidneys).
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут оказывают выраженное гепатопротекторное действие у крыс с острым токсическим гепатитом, вызванным ССl4, снижая проявления синдромов поражения печени (цитолиза - ACT, АЛТ и ГГТП; холестаза - ЩФ, ГГТП, общий и непрямой билирубин; синдрома недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах - общий белок, альбумины, общий холестерин, триглицериды, мочевина и креатинин), почек (мочевина и креатинин), а также энзимной токсемии (α-амилаза) на 5-е и 7-е сутки исследования, а на 10-е сутки нормализуя указанные показатели до исходных значений (или даже превосходя их). При этом по выраженности действия они превосходят препарат сравнения гептрал (50 мг/кг/сут).So, APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day have a pronounced hepatoprotective effect in rats with acute toxic hepatitis caused by CCl 4 , reducing the manifestations of liver damage syndromes (cytolysis - ACT, ALT and GGTP; cholestasis - alkaline phosphatase, GGTP, total and indirect bilirubin; a syndrome of synthetic processes deficiency in hepatocytes - total protein, albumin, total cholesterol, triglycerides, urea and creatinine), kidneys (urea and creatinine), as well as enzyme toxemia (α-amylase) on the 5th and 7th day of the study, and on the 10th day, normalizing these indicators to baseline values (or even exceeding them). Moreover, in terms of severity of action, they are superior to the heptral comparison drug (50 mg / kg / day).
Данные о динамике показателей ПОЛ и отражающие состояние системы эндогенной антиоксидантной защиты по изучению таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и СОД, представлены в табл. 7. Из нее видно, что в плазме крови крыс контрольной группы отмечалось (за счет воздействия ССl4) значительное повышение содержания ДК, появляющихся на начальных этапах ПОЛ. Так, концентрация ДК в плазме резко значимо (p<0,001) увеличивалась на 5-е сутки в 6,5 раза по сравнению с группой интактных крыс, на 7-е - в 5,2 раза, а на 10-е - в 2,4 раза (табл. 7).Data on the dynamics of lipid peroxidation and reflecting the state of the endogenous antioxidant defense system for the study of antioxidant enzymes such as catalase and SOD are presented in table. 7. It is seen from it that in the blood plasma of rats of the control group (due to the influence of CCl 4 ), a significant increase in the content of DCs appeared at the initial stages of LPO. Thus, the concentration of DC in plasma sharply significantly (p <0.001) increased on the 5th day by 6.5 times compared with the group of intact rats, on the 7th - by 5.2 times, and on the 10th - by 2 4 times (table. 7).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали уровень ДК на 5-е сутки в 1,7 раза, на 7-е - в 2,3 и 2,2 раза соответственно и на 10-е - в 2,9 раза (даже ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the level of DC on the 5th day by 1.7 times, on the 7th - by 2.3 and 2.2 times, respectively, and 10 -e - 2.9 times (even below the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) снижал концентрацию ДК на 5-е сутки в 1,4 раза, на 7-е - в 1,6 раза, а на 10-е - в 2,4 раза (до исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the concentration of DC on the 5th day by 1.4 times, on the 7th - by 1.6 times, and on the 10th - by 2.4 times (to the initial level).
По выраженности действия в отношении уменьшения уровня ДК АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,3 и 1,2 раза соответственно (p<0,01), на 7-е - в 1,4 и 1,5 раза соответственно (p<0,001) и на 10-е- в 1,2 раза (p<0,05).In terms of severity of action in relation to a decrease in the level of AF APS and HFS OA significantly exceeded heptral on the 5th day by 1.3 and 1.2 times, respectively (p <0.01), on the 7th - by 1.4 and 1, 5 times, respectively (p <0.001) and 10th, 1.2 times (p <0.05).
Также в плазме крови наблюдалось значительное повышение содержания оснований Шиффа - вторичных продуктов взаимодействия N-концевых остатков белков, аминокислот и аминогрупп фосфолипидов с альдегидами, возникающими в ходе реакций ПОЛ (табл. 7). Так, например, на 5-е сутки уровень оснований Шиффа в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивался в 6,8 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки концентрация оснований Шиффа значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 6,4 раза, а на 10-е - в 2,3 раза (табл. 7).Also, a significant increase in the content of Schiff bases, the secondary products of the interaction of the N-terminal residues of proteins, amino acids, and amino groups of phospholipids with aldehydes arising in the course of lipid peroxidation reactions, was observed (Table 7). So, for example, on the 5th day, the level of Schiff bases in blood plasma significantly (p <0.001) increased 6.8 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, the concentration of Schiff bases was significantly (p <0.001) higher than the initial level by 6.4 times, and on the 10th - by 2.3 times (Table 7).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали уровень оснований Шиффа на 5-е сутки в 1,5 раза, на 7-е - в 3,3 и 3,2 раза соответственно и на 10-е - в 3,1 раза (значительно ниже исходного уровня).APS and OA OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the level of Schiff bases on the 5th day by 1.5 times, on the 7th - by 3.3 and 3.2 times, respectively, and 10th - 3.1 times (significantly lower than the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) снижал концентрацию оснований Шиффа на 5-е сутки в 1,3 раза, на 7-е - в 2,2 раза, а на 10-е - в 2,5 раза (даже несколько ниже исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the concentration of Schiff bases on the 5th day by 1.3 times, on the 7th - by 2.2 times, and on the 10th - by 2, 5 times (even slightly below the initial level).
По выраженности действия в отношении уменьшения уровня оснований Шиффа АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,2 и 1,1 раза соответственно (p<0,05), на 7-е - в 1,5 раза (p<0,001) и на 10-е - в 1,2 раза (p<0,001).According to the severity of the action in relation to the decrease in the level of Schiff bases, AFS and HF OA significantly exceeded heptral on the 5th day by 1.2 and 1.1 times, respectively (p <0.05), on the 7th - by 1.5 times ( p <0.001) and by the 10th - 1.2 times (p <0.001).
Установлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования резкое повышение концентрации ТБК-активных продуктов (табл. 7). Так, на 5-е сутки их концентрация в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 7,6 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 6,5 раза, а на 10-е - в 2,5 раза (табл. 7).It was established that in animals of the control group, CCl 4 caused a sharp increase in the concentration of TBA-active products on the 5-10th day of the study (Table 7). So, on the 5th day, their plasma concentration significantly (p <0.001) increased 7.6 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, it was significantly (p <0.001) higher than the initial level by 6.5 times, and on the 10th - by 2.5 times (Table 7).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали концентрацию ТБК-активных продуктов на 5-е сутки в 2,0 и 2,1 раза соответственно, на 7-е - в 2,3 раза и на 10-е - в 3,1 и 3,3 раза соответственно (значительно ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced the concentration of TBA-active products on the 5th day by 2.0 and 2.1 times, respectively, by the 7th - by 2.3 times and 10th - 3.1 and 3.3 times, respectively (significantly lower than the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель на 5-е сутки в 1,5 раза, на 7-е - в 1,6 раза, а на 10-е - в 2,6 раза (до исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator on the 5th day by 1.5 times, on the 7th - by 1.6 times, and on the 10th - by 2.6 times (to the initial level).
По выраженности действия в отношении снижения концентрации ТБК-активных продуктов АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,3 раза (p<0,001), на 7-е - в 1,4 раза (p<0,001) и на 10-е - в 1,2 и 1,3 раза соответственно (p<0,01).The severity of action in relation to the reduction in the concentration of TBA-active products of APS and HFS OA significantly exceeded heptral on the 5th day by 1.3 times (p <0.001), on the 7th - by 1.4 times (p <0.001) and on the 10th - 1.2 and 1.3 times, respectively (p <0.01).
Выявлено, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования резкое повышение активности каталазы (табл. 7). Так, на 5-е сутки ее активность в плазме крови значимо (p<0,001) увеличивалась в 3,6 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) превышала исходный уровень в 2,6 раза, а на 10-е - в 2,1 раза (табл. 7).It was revealed that in animals of the control group, CCl 4 caused a sharp increase in catalase activity on the 5-10th day of the study (Table 7). So, on the 5th day, its activity in blood plasma significantly (p <0.001) increased by 3.6 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, it significantly (p <0.001) exceeded the initial level by 2.6 times, and on the 10th, by 2.1 times (Table 7).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшали активность каталазы на 5-е сутки в 2,3 и 2,2 раза соответственно, на 7-е - в 2,2 раза и на 10-е - в 2,3 раза (даже несколько ниже исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced catalase activity on the 5th day by 2.3 and 2.2 times, respectively, on the 7th - by 2.2 times and 10 -e - 2.3 times (even slightly below the initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) уменьшал данный показатель на 5-е сутки в 1,8 раза, на 7-е - в 1,7 раза, а на 10-е - в 2,0 раза (практически полностью восстанавливая его до исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) reduced this indicator on the 5th day by 1.8 times, on the 7th - by 1.7 times, and on the 10th - by 2.0 times (almost completely restoring it to its original level).
По выраженности действия в отношении снижения активности каталазы АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-7-е сутки в 1,3 раза (p<0,01) и на 10-е - в 1,1 раза (p<0,05).In terms of severity of action with respect to the decrease in the activity of catalase, APS and HF OA significantly exceeded heptral on the 5th-7th day by 1.3 times (p <0.01) and on the 10th by 1.1 times (p <0, 05).
Показано, что у животных контрольной группы ССl4 вызывал на 5-10-е сутки исследования снижение активности СОД (табл. 7). Так, на 5-е сутки ее активность в крови (эритроцитах) значимо (p<0,001) уменьшилась в 1,9 раза по сравнению с группой интактных крыс. На 7-е сутки она значимо (p<0,001) была ниже исходного уровня в 1,4 раза, а на 10-е - в 1,2 раза (табл. 7).It was shown that in animals of the control group, CCl 4 caused a decrease in SOD activity on the 5-10th day of the study (Table 7). So, on the 5th day, its activity in the blood (erythrocytes) significantly (p <0.001) decreased by 1.9 times compared with the group of intact rats. On the 7th day, it was significantly (p <0.001) 1.4 times lower than the initial level, and on the 10th, 1.2 times lower (Table 7).
АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут значимо (p<0,001) повышали активность СОД на 5-е сутки в 1,6 раза, на 7-е и 10-е - в 1,3 раза (даже несколько выше исходного уровня).APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day significantly (p <0.001) increased SOD activity on the 5th day by 1.6 times, on the 7th and 10th - by 1.3 times (even slightly higher initial level).
Гептрал в дозе 50 мг/кг/сут значимо (p<0,001) повышал данный показатель на 5-е сутки в 1,4 раза, на 7-е - в 1,2 раза, а на 10-е - в 1,2 раза (практически полностью восстанавливая его до исходного уровня).Heptral at a dose of 50 mg / kg / day significantly (p <0.001) increased this indicator on the 5th day by 1.4 times, on the 7th - by 1.2 times, and on the 10th - by 1.2 times (almost completely restoring it to its original level).
По выраженности действия в отношении повышения активности СОД АФС и ГЛС OA значимо превосходили гептрал на 5-е сутки в 1,2 раза (p<0,001), на 7-10-е - в 1,1 раза (p<0,05).In terms of severity of action with respect to increasing the activity of SOD, APS and HF OA significantly exceeded heptral on the 5th day by 1.2 times (p <0.001), on the 7-10th — by 1.1 times (p <0.05) .
Итак, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут оказывают выраженное гепатопротекторное действие у крыс с острым токсическим гепатитом, вызванным ССl4, уменьшая на 5-е и 7-е сутки исследования показатели ПОЛ (содержание ДК, оснований Шиффа и ТБК-активных продуктов) и активность каталазы и повышая активность такого антиоксидантного фермента, как и СОД, а на 10-е сутки нормализуя указанные показатели до исходных значений (или даже превосходя их). При этом по выраженности действия они превосходят препарат сравнения гептрал (50 мг/кг/сут).So, AFS and OA HF OA at a dose of 30 mg / kg / day have a pronounced hepatoprotective effect in rats with acute toxic hepatitis caused by CCl 4 , decreasing LPO on the 5th and 7th day of the study (content of DC, Schiff bases and TBA -active products) and the activity of catalase and increasing the activity of such an antioxidant enzyme as SOD, and on the 10th day, normalizing these indicators to the initial values (or even exceeding them). Moreover, in terms of severity of action, they are superior to the heptral comparison drug (50 mg / kg / day).
Эффективность АФС и ГЛС OA на данной модели токсического гепатита полностью подтверждена также морфологическими исследованиями печени.The effectiveness of APS and HF OA in this model of toxic hepatitis is also fully confirmed by morphological studies of the liver.
Таким образом, можно заключить, что у крыс на модели острого токсического гепатита, вызванного ССl4, АФС и ГЛС OA в дозе 30 мг/кг/сут (ежедневно в течение 5 суток) оказывают выраженное гепатопротекторное действие, уменьшая летальность животных с 24% (контроль) до 0%. По выраженности действия в отношении летальности они значительно превосходят препарат сравнения гепатопротектор гептрал (50 мг/кг/сут) на 17%. АФС и ГЛС OA примерно в равной степени нормализуют все исследованные биохимические показатели, в том числе отражающие синдромы поражения печени, а именно цитолиза (ACT, АЛТ и ГГТП), холестаза (ЩФ, ГГТП, общий и непрямой билирубин), синдрома недостаточности синтетических процессов в гепатоцитах (общий белок, альбумины, общий холестерин, триглицериды, мочевина и креатинин), почек (мочевина и креатинин) и свидетельствующие об энзимной токсемии (α-амилаза), а также нормализуют показатели ПОЛ (содержание ДК, оснований Шиффа и ТБК-активных продуктов) и состояние эндогенной антиоксидантной защитной системы (по активности таких антиоксидантных ферментов, как каталаза и СОД). При этом по выраженности действия АФС и ГЛС OA существенно превосходят гептрал (в большей дозе). Более того, эффективность АФС и ГЛС OA на данной модели токсического гепатита полностью подтверждена морфологическими исследованиями печени.Thus, we can conclude that in rats on a model of acute toxic hepatitis caused by CCl 4 , APS and HF OA at a dose of 30 mg / kg / day (daily for 5 days) they have a pronounced hepatoprotective effect, reducing the mortality of animals from 24% ( control) up to 0%. In terms of severity of action with respect to mortality, they significantly exceed the hepatoprotector heptral comparison drug (50 mg / kg / day) by 17%. APS and OA HF OA approximately equally normalize all studied biochemical parameters, including those reflecting liver damage syndromes, namely cytolysis (ACT, ALT and GGTP), cholestasis (ALP, GGTP, total and indirect bilirubin), a syndrome of synthetic processes deficiency hepatocytes (total protein, albumin, total cholesterol, triglycerides, urea and creatinine), kidneys (urea and creatinine) and evidence of enzymatic toxemia (α-amylase), and also normalize lipid peroxidation (DC, Schiff bases and TBA-active products ) and the state of the endogenous antioxidant defense system (by the activity of antioxidant enzymes such as catalase and SOD). Moreover, the severity of the action of APS and HFS OA significantly exceeds heptral (at a higher dose). Moreover, the efficacy of APS and HF OA in this toxic hepatitis model is fully confirmed by liver morphological studies.
Итак, АО и ГЛС на его основе обладают выраженными панкреопротекторными свойствами у крыс на холодовой (ишемической) модели ОП тяжелой степени тяжести. При этом по выраженности действия они существенно превосходят препараты сравнения - ближайший аналог заявляемого средства мексидол (в значительно большей дозе) и гексапептид даларгин.So, AO and OTC drugs based on it possess pronounced pancreoprotective properties in rats on a cold (ischemic) model of severe acute severity. Moreover, in terms of severity of action, they significantly surpass comparison drugs - the closest analogue of the claimed drug is Mexidol (in a much larger dose) and hexapeptide dalargin.
АО и ГЛС на его основе также оказывают выраженное гепатопротекторное действие у крыс с острым токсическим гепатитом, вызванным ССl4. При этом по выраженности действия они существенно превосходят препарат сравнения гепатопротектор гептрал (в большей дозе).AO and HFS based on it also have a pronounced hepatoprotective effect in rats with acute toxic hepatitis caused by CCl 4 . Moreover, in terms of severity of action, they significantly exceed the hepatoprotector heptral comparison drug (in a larger dose).
ЛитератураLiterature
1. Агапов К.В., Шутов А.А., Поливода М.Д. и др. Особенности применения синтетического аналога соматостатина в терапии панкреонекроза (клинико-экспериментальное исследование) // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2016. - №12. - С. 71-76.1. Agapov K.V., Shutov A.A., Polivoda M.D. and other Features of the use of a synthetic analogue of somatostatin in the treatment of pancreatic necrosis (clinical and experimental research) // Surgery. Magazine them. N.I. Pirogov. - 2016. - No. 12. - S. 71-76.
2. Александрова И.В., Ильинский М.Е., Рей С.И. и др. Тяжелый острый панкреатит с ранней прогрессирующей полиорганной недостаточностью // Хирургия. - 2013. - №9. - С. 29-33.2. Alexandrova I.V., Ilyinsky M.E., Rey S.I. et al. Severe acute pancreatitis with early progressive multiple organ failure // Surgery. - 2013. - No. 9. - S. 29-33.
3. Александрова Е.Д., Садчиков Д.В., Кулигин А.В. Оптимизация антисекреторного компонента интенсивной терапии тяжелой формы острого панкреатита // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2016. - №6. - С. 83-85.3. Alexandrova E. D., Sadchikov D. V., Kuligin A. V. Optimization of the antisecretory component of the intensive care of severe acute pancreatitis // Surgery. Magazine them. N.I. Pirogov. - 2016. - No. 6. - S. 83-85.
4. Беспалова Ж.Д., Овчинников М.В., Черторижский Е.А., Яснецов В.В., Иванов Ю.В. Фармацевтическая композиция, обладающая панкреатотропной активностью, и способ получения фармацевтической композиции // Патент РФ на изобретение №2341282, опубл. 10.08.2008, Бюл. №35. -1 3 с.4. Bespalova Zh.D., Ovchinnikov MV, Chertorizhsky EA, Yasnetsov VV, Ivanov Yu.V. A pharmaceutical composition having pancreatotropic activity, and a method for producing a pharmaceutical composition // RF Patent for the invention No. 2341282, publ. 08/10/2008, Bull. Number 35. -1 3 s.
5. Булгаков С.А. Гексапептид даларгин в клинической гастроэнтерологии: 30-летний опыт использования препарата // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - №3. - С. 103-112.5. Bulgakov S.A. Hexapeptide dalargin in clinical gastroenterology: 30 years of experience using the drug // Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. - 2016. - No. 3. - S. 103-112.
6. Бухвалов А.Г., Лебедева Ю.В., Грекова Н.М. Экономическая эффективность минимально инвазивных методик при остром тяжелом небилиарном панкреатите // Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №6. - С. 1177.6. Bukhvalov A.G., Lebedeva Yu.V., Grekova N.M. The economic efficiency of minimally invasive techniques in acute severe non-biliary pancreatitis // Modern problems of science and education. - 2014. - No. 6. - S. 1177.
7. Бухвалов А.Г., Грекова Н.М., Лебедева Ю.В. Возможности снижения числа послеоперационных осложнений и летальных исходов при гнойно-деструктивных осложнениях небилиарного острого тяжелого панкреатита // Фундаментальные исследования. - 2015. - №1 (часть 1). - С. 41-45.7. Bukhvalov A.G., Grekova N.M., Lebedeva Yu.V. Opportunities for reducing the number of postoperative complications and fatal outcomes with purulent-destructive complications of nebiliary acute severe pancreatitis // Fundamental research. - 2015. - No. 1 (part 1). - S. 41-45.
8. Венгеровский А.И., Удут В.В., Рейхарт Д.В., Дыгай A.M. Методические рекомендации по изучению гепатопротективной активности лекарственных средств // Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 710-718.8. Vengerovsky A.I., Udut V.V., Reichart D.V., Digay A.M. Guidelines for the study of hepatoprotective activity of drugs // Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. - M .: Grif and K, 2012 .-- S. 710-718.
9. Государственный реестр лекарственных средств. Электронный ресурс http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx (11.08.2017 г.)9. The state register of medicines. Electronic resource http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx (08/11/2017)
10. Грекова Н.М., Бухвалов А.Г., Лебедева Ю.В., Бухвалова С.А. Острый панкреатит: современная классификационная система (обзор литературы) // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №3; URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=1813310. Grekova N.M., Bukhvalov A.G., Lebedeva Yu.V., Bukhvalova S.A. Acute pancreatitis: a modern classification system (literature review) // Modern problems of science and education. - 2015. - No. 3; URL: https://science-education.ru/en/article/view?id=18133
11. Диагностика и лечение острого панкреатита (Российские клинические рекомендации), Санкт-Петербург, 30 октября 2014 г.11. Diagnosis and treatment of acute pancreatitis (Russian clinical guidelines), St. Petersburg, October 30, 2014
12. Иванов Ю.В., Яснецов В.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2000. - Т. 63, №1. - С. 41-44.12. Ivanov Yu.V., Yasnetsov V.V. The effect of Semax and Mexidol on the course of acute pancreatitis in rats // Experimental and Clinical Pharmacology. - 2000. - T. 63, No. 1. - S. 41-44.
13. Иванов Ю.В., Станулис А.И., Чудных С.М. и др. Методические рекомендации по применению препарата мексидол в ургентной абдоминальной хирургии. - М., 2004. - 19 с.13. Ivanov Yu.V., Stanulis A.I., Chudnykh S.M. and other guidelines for the use of the drug mexidol in urgent abdominal surgery. - M., 2004 .-- 19 p.
14. Иванов Ю.В., Яснецов В.В., Чудных С.М., Соловьев Н.А. Лечение острого панкреатита. - М., 2005. - 335 с.14. Ivanov Yu.V., Yasnetsov V.V., Chudnykh S.M., Soloviev N.A. Treatment of acute pancreatitis. - M., 2005 .-- 335 s.
15. Клебанов Г.И., Теселкин Ю.О., Бабенкова И.В. Антиоксидантная активность сыворотки крови // Вестник РАМН. - 1999. - №2. - С. 15-22.15. Klebanov G.I., Teselkin Yu.O., Babenkova I.V. Antioxidant activity of blood serum // Vestnik RAMS. - 1999. - No. 2. - S. 15-22.
16. Королюк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Метод определения активности каталазы // Лабораторное дело - 1988. - №1 - С. 16-19.16. Korolyuk M.A., Ivanova L.I., Mayorova I.G. and other Method for determining the activity of catalase // Laboratory - 1988. - No. 1 - S. 16-19.
17. Костюк В.А., Потапович А.И., Ковалева Ж.В. Простой и чувствительный метод определения активности супероксиддисмутазы, основанный на реакции окисления кверцетина // Вопросы медицинской химии. - 1990. - Т. 36, №2. - С. 88-91.17. Kostyuk V.A., Potapovich A.I., Kovaleva Zh.V. A simple and sensitive method for determining the activity of superoxide dismutase based on the oxidation reaction of quercetin // Questions of medical chemistry. - 1990. - T. 36, No. 2. - S. 88-91.
18. Меньшиков В.В. (ред.). Лабораторные методы исследования в клинике: справочник. - М., 1987. - 368 с.18. Menshikov V.V. (ed.). Laboratory research methods in the clinic: a guide. - M., 1987. - 368 p.
19. Мизгирёв Д.В. Дуберман Б.Л., Эпштейн A.M. и др. Осложнения и летальность при миниинвазивном лечении острогонекротического панкреатита // Анналы хирургической гепатологии. - 2014. - Т. 19, №2. - С. 66-71.19. Mizgirev D.V. Duberman B.L., Epstein A.M. et al. Complications and mortality in minimally invasive treatment of acute necrotizing pancreatitis // Annals of surgical hepatology. - 2014. - T. 19, No. 2. - S. 66-71.
20. Орлов Ю.П., Говорова Н.В., Глущенко А.В. и др. Острый панкреатит глазами анестезиолога-реаниматолога: комментарии к российским рекомендациям по лечению острого панкреатита // Вестник интенсивной терапии. - 2016. - №4. - С. 34-40.20. Orlov Yu.P., Govorova N.V., Glushchenko A.V. Acute pancreatitis through the eyes of an anesthetist-resuscitator: comments on Russian recommendations for the treatment of acute pancreatitis // Bulletin of intensive care. - 2016. - No. 4. - S. 34-40.
21. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для практикующих врачей / Под общей ред. В.Т. Ивашкина, А.О. Буеверова. - М.: Литтерра, 2009. - 296 с.21. Rational pharmacotherapy in hepatology: a guide for practitioners / Under the general ed. V.T. Ivashkina, A.O. Bueverova. - M .: Litterra, 2009 .-- 296 p.
22. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.22. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. - M .: Grif and K, 2012 .-- 944 p.
23. Самигулина Г.Р., Спиридонова Е.А., Ройтман Е.В., Макаров Р.В. Острый деструктивный панкреатит: этиология, классификация, особенности течения // Вестник интенсивной терапии. - 2012. - №4. - С. 10-13.23. Samigulina G.R., Spiridonova E.A., Roitman E.V., Makarov R.V. Acute destructive pancreatitis: etiology, classification, features of the course // Bulletin of intensive care. - 2012. - No. 4. - S. 10-13.
24. Симаворян П.С. Некоторые аспекты патофизиологии панкреатитов: Автореф. дис.… д-ра мед. наук. - Ереван, 1973. - 46 с.24. Simavoryan P.S. Some aspects of the pathophysiology of pancreatitis: Abstract. dis ... Dr. med. sciences. - Yerevan, 1973.- 46 p.
25. Стальная И.Д. Метод определения диеновых конъюгатов ненасыщенных высших жирных кислот // Современные методы в биохимии / Под ред. В.Н. Ореховича. - М.: Медицина, 1977. - С. 63-64.25. Steel I.D. Method for the determination of diene conjugates of unsaturated higher fatty acids // Modern Methods in Biochemistry / Ed. V.N. Orekhovich. - M.: Medicine, 1977 .-- S. 63-64.
26. Стальная И.Д., Гаришвили Т.Г. Метод определения малонового диальдегида с помощью тиобарбитуровой кислоты // Там же - С. 66-68.26. Steel I.D., Garishvili T.G. Method for determination of malondialdehyde using thiobarbituric acid // Ibid. - P. 66-68.
27. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVII // Под редакцией А.Г. Чучалина, В.В. Яснецова. - М.: «Видокс», 2016. - 1045 с.27. Federal guidelines for the use of medicines (formulary system). Issue XVII // Edited by A.G. Chuchalina, V.V. Yasnetsova. - M.: “Vidox”, 2016. - 1045 p.
28. Цублова Е.Г., Яснецов Вик.В., Скачилова С.Я., Яснецов В.В. Средство, обладающее актопротекторной, противогипоксической, нейропротекторной, антиамнестической и термопротекторной активностью // Патент РФ на изобретение №2460529, опубл. 10.09.2012, Бюл. №25. - 21 с.28. Tsublova E.G., Yasnetsov V.V., Skachilova S.Ya., Yasnetsov V.V. A tool with actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity // RF patent for the invention No. 2460529, publ. 09/10/2012, Bull. Number 25. - 21 p.
29. Banks Р.А., Bollen T.L., Dervenis С. et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus // Gut. - 2013. - Vol. 62, No 1. - P. 102-111.29. Banks P. A., Bollen T. L., Dervenis C. et al. Classification of acute pancreatitis-2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus // Gut. - 2013 .-- Vol. 62, No 1. - P. 102-111.
30. Guo Т., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, No 3: e0122124.30. Guo T., Chang L., Xiao Y., Liu Q. S-adenosyl-L-methionine for the treatment of chronic liver disease: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, No 3: e0122124.
31. Lankisch P.G., Apte M., Banks P.A. Acute pancreatitis // Lancet. - 2015. - Vol. 386, No 9988. - P. 85-96.31. Lankisch P.G., Apte M., Banks P.A. Acute pancreatitis // Lancet. - 2015. - Vol. 386, No. 9988.- P. 85-96.
32. Li L., Zhou Y.F., Li Y.L. et al. In vitro and in vivo antioxidative and hepatoprotective activity of aqueous extract of Cortex Dictamni // World J Gastroenterol. - 2017. - Vol. 23, No 16. - P. 2912-2927.32. Li L., Zhou Y.F., Li Y.L. et al. In vitro and in vivo antioxidative and hepatoprotective activity of aqueous extract of Cortex Dictamni // World J Gastroenterol. - 2017 .-- Vol. 23, No. 16.- P. 2912-2927.
33. Rowe I.A. Lessons from Epidemiology: The Burden of Liver Disease // Dig Dis. - 2017. - Vol. 35, No 4. - P. 304-309.33. Rowe I.A. Lessons from Epidemiology: The Burden of Liver Disease // Dig Dis. - 2017 .-- Vol. 35, No 4. - P. 304-309.
34. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis // Pancreatology. 2013. - No 13 (4 Suppl. 2): e1-15.34. Working Group IAP / APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP / APA evidence-based guidelines for the management of acute pancreatitis // Pancreatology. 2013 .-- No. 13 (4 Suppl. 2): e1-15.
35. Xu W., Zhou Y.F., Xia S.H. Octreotide for primary moderate to severe acute pancreatitis: a meta-analysis // Hepatogastroenterology. - 2013. - Vol. 60, No 126. - P. 1504-1508.35. Xu W., Zhou Y.F., Xia S.H. Octreotide for primary moderate to severe acute pancreatitis: a meta-analysis // Hepatogastroenterology. - 2013 .-- Vol. 60, No. 126.- P. 1504-1508.
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с контролем, мексидолом или даларгином соответственно (точный метод Фишера): *, ° или # - p<0,05.Note. The differences are statistically significant compared with control, mexidol or dalargin, respectively (Fisher's exact method): *, ° or # - p <0.05.
Примечание. Здесь и далее в табл. 3 различия статистически значимы по сравнению с группами интактных животных и контрольной соответственно (критерий Стьюдента): ° или * - p<0,05, °° или ** - p<0,01, °°° или *** - p<0,001;Note. Hereinafter in the table. 3 differences are statistically significant compared with groups of intact animals and control, respectively (student criterion): ° or * - p <0.05, ° ° or ** - p <0.01, ° °° or *** - p < 0.001;
# - p<0,05, ## - p<0,01, ### - p<0,001 - значимость различий по сравнению с мексидолом. # - p <0.05, ## - p <0.01, ### - p <0.001 - significance of differences compared with mexidol.
§ - p<0,05, §§ - p<0,01, §§§ - p<0,001 - значимость различий по сравнению с даларгином. § - p <0.05, §§ - p <0.01, §§§ - p <0.001 - significance of differences compared with dalargin.
Примечание. Различия статистически значимы по сравнению с контролем и гептралом соответственно (точный метод Фишера): * или # - p<0,05.Note. The differences are statistically significant compared to control and heptral, respectively (Fisher's exact method): * or # - p <0.05.
Примечание. Здесь и далее в табл. 6-7 различия статистически значимы по сравнению с группами интактных животных и контрольной соответственно (критерий Стьюдента): ° или * - p<0,05, °° или ** - p<0,01, °°° или *** - p<0,001; # - p<0,05, # - p<0,01, ### - p<0,001 - значимость различий по сравнению с гептралом.Note. Hereinafter in the table. 6-7, the differences are statistically significant compared with groups of intact animals and control, respectively (student criterion): ° or * - p <0.05, ° ° or ** - p <0.01, °°° or *** - p <0.001;# - p <0.05, # - p <0.01, ### - p <0.001 - significance of differences compared with heptral.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129072A RU2662324C1 (en) | 2017-08-15 | 2017-08-15 | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017129072A RU2662324C1 (en) | 2017-08-15 | 2017-08-15 | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2662324C1 true RU2662324C1 (en) | 2018-07-25 |
Family
ID=62981799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017129072A RU2662324C1 (en) | 2017-08-15 | 2017-08-15 | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2662324C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2815160C1 (en) * | 2023-08-03 | 2024-03-11 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ульяновский государственный университет" | Method for preventing liver damage in acute pancreatitis |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2189817C1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-09-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Hepatoprotector preparation for prophylaxis and correction of toxic hepatic lesions |
| RU2295340C2 (en) * | 2005-05-13 | 2007-03-20 | Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского | Method for treating chronic pancreatitis cases |
| RU2460529C1 (en) * | 2011-06-30 | 2012-09-10 | Елена Геннадьевна Цублова | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity |
| RU2491062C2 (en) * | 2011-03-16 | 2013-08-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биотехнологии Пущино" | Compositions of protectors against acute and chronic hepatic encephalopathies and method of treating acute and chronic hepatic encephalopathies |
| RU2517210C2 (en) * | 2012-07-02 | 2014-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная академия" Минздравсоцразвития Российской Федерации | Method of preventing acute postoperative pancreatitis |
| RU2582963C1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | USE OF PEPTIDE Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (SELANC) HEPATOPROTECTIVE FOR EXPOSURE IN ACUTE IMMOBILISATION STRESS |
-
2017
- 2017-08-15 RU RU2017129072A patent/RU2662324C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2189817C1 (en) * | 2001-04-20 | 2002-09-27 | Смирнов Леонид Дмитриевич | Hepatoprotector preparation for prophylaxis and correction of toxic hepatic lesions |
| RU2295340C2 (en) * | 2005-05-13 | 2007-03-20 | Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского | Method for treating chronic pancreatitis cases |
| RU2491062C2 (en) * | 2011-03-16 | 2013-08-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Биотехнологии Пущино" | Compositions of protectors against acute and chronic hepatic encephalopathies and method of treating acute and chronic hepatic encephalopathies |
| RU2460529C1 (en) * | 2011-06-30 | 2012-09-10 | Елена Геннадьевна Цублова | Drug possessing actoprotective, antihypoxic, neuroprotective, antiamnestic and thermoprotective activity |
| RU2517210C2 (en) * | 2012-07-02 | 2014-05-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Северо-Осетинская государственная академия" Минздравсоцразвития Российской Федерации | Method of preventing acute postoperative pancreatitis |
| RU2582963C1 (en) * | 2015-04-27 | 2016-04-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | USE OF PEPTIDE Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (SELANC) HEPATOPROTECTIVE FOR EXPOSURE IN ACUTE IMMOBILISATION STRESS |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Яснецов В.В. и др. "Исследование некоторых фармакологических свойств нового производного 3-гидроксипиридина", Экспериментальная и клиническая фармакология, 2016, N 2, стр.3 - 7. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2815160C1 (en) * | 2023-08-03 | 2024-03-11 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ульяновский государственный университет" | Method for preventing liver damage in acute pancreatitis |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ferrario | Angiotensin-converting enzyme 2 and angiotensin-(1-7) an evolving story in cardiovascular regulation | |
| Rautou et al. | Acute liver cell damage in patients with anorexia nervosa: a possible role of starvation-induced hepatocyte autophagy | |
| Nagano et al. | Apelin elevates blood pressure in ICR mice with L‑NAME‑induced endothelial dysfunction | |
| Ahmed et al. | Sphingosine 1-phosphate receptor modulator fingolimod (FTY720) attenuates myocardial fibrosis in post-heterotopic heart transplantation | |
| CN101426517A (en) | Pharmaceutical composition containing GHRP-6 capable of preventing and eliminating fibrosis and other forms of pathological deposit in tissue | |
| Gojkovic et al. | Robert’s intragastric alcohol-induced gastric lesion model as an escalated general peripheral and central syndrome, counteracted by the stable gastric pentadecapeptide BPC 157 | |
| Wang et al. | Protective roles of hepatic GABA signaling in acute liver injury of rats | |
| JP2021120381A (en) | Compound for prophylaxis or treatment of organ damage | |
| Gryshchenko et al. | Calcium signalling in pancreatic stellate cells: mechanisms and potential roles | |
| Prieto-Moure et al. | Pharmacology of Ischemia–Reperfusion. Translational Research Considerations | |
| US20230201221A1 (en) | Use of terpenoids in the treatment or prevention of fibrotic diseases | |
| CN108024978A (en) | The bisamide derivatives of dicarboxylic acids are as stimulating regeneration and recovering the medicament of function of organization to decline | |
| JP6626094B2 (en) | Use of ginsenoside M1 for inhibiting renal fibrosis | |
| Zhu et al. | The Effect of Shaoyao Gancao Decoction on Sphincter of Oddi Dysfunction in Hypercholesterolemic Rabbits via Protecting the Enteric Nervous System–Interstitial Cells of Cajal–Smooth Muscle Cells Network | |
| RU2662324C1 (en) | Agent with pancreas and hepatoprotective activity for parenteral administration | |
| Bluhm et al. | Endothelins 1 and 3: potent cholestatic agents secreted and excreted by the liver that interact with cyclosporine | |
| Tousson et al. | Thyroidectomy induced hepatic toxicity and possible amelioration by Ginkgo biloba leaf extract | |
| CN109481683B (en) | Application of alpha receptor blocker in preparation of medicine for treating acute pancreatitis | |
| RU2410761C1 (en) | Method of modelling experimental amyloidosis in rats | |
| JP2006349457A (en) | Screening method of curative medicine of non-alcoholic fatty liver | |
| Borodin et al. | Hemolymphomicrocirculatory bed of the pancreas during acute experimental pancreatitis | |
| Ibrahim et al. | Role of milk thistle (Silybum marianum) oil in the improvement of carbon tetrachloride-induced liver fibrosis and cirrhosis in albino mice. | |
| Topcu et al. | Effect of L-carnitine on regeneration in experimental partial hepatectomy model in rats. | |
| US20230041859A1 (en) | Use of terpenoids in the treatment or prevention of fibrotic diseases | |
| Kokorina et al. | A Model of Short Bowel Syndrome in Rodents in a Long-Term Experiment |