RU2658837C1 - Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid - Google Patents
Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- RU2658837C1 RU2658837C1 RU2017123220A RU2017123220A RU2658837C1 RU 2658837 C1 RU2658837 C1 RU 2658837C1 RU 2017123220 A RU2017123220 A RU 2017123220A RU 2017123220 A RU2017123220 A RU 2017123220A RU 2658837 C1 RU2658837 C1 RU 2658837C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fold excess
- aminoisoxazole
- solution
- acid
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=NO1 XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 amino ester Chemical group 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 7
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical group [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 25
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 14
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1=CC=NO1 IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- SVEBDQQHQGORSX-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NO1)P(O)(=O)O Chemical compound NC1=CC(=NO1)P(O)(=O)O SVEBDQQHQGORSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTZGHDGNBBTSLL-UHFFFAOYSA-N NC1(NOC=C1)C(=O)O Chemical group NC1(NOC=C1)C(=O)O VTZGHDGNBBTSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- PIZUCVXKXACZLL-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)=CC#N PIZUCVXKXACZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJLYIEJTNDUTNU-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C=1C=C(N)ON=1 WJLYIEJTNDUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPIUQGVXNWVIPV-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-5-nitro-1,2-oxazole Chemical compound CCO[P+]([O-])(OCC)c1cc(on1)[N+]([O-])=O NPIUQGVXNWVIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPJTVVFFWPAIQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NOC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NOC(=C1)[N+](=O)[O-] FPPJTVVFFWPAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- ALZGDNKOHYRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitro-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C([N+]([O-])=O)ON=1 ALZGDNKOHYRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AYCAVDPJEYNCAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=C(N)ON=1 AYCAVDPJEYNCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- OYNWFDBANWIYDA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=NO1 OYNWFDBANWIYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(N)CC1 WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAILQIYSFDJSRR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrospiro[2.2]pentane-2-carboxylic acid Chemical class [N+](=O)([O-])C1(CC11CC1)C(=O)O SAILQIYSFDJSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-methylidenebutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C(O)=O QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXBKOQDEOJNRH-UHFFFAOYSA-N NOP(O)=O Chemical class NOP(O)=O BCXBKOQDEOJNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002539 anti-aggressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ASPWUCLSRISGIM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(N)ON=1 ASPWUCLSRISGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 1
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
Изобретение относится к новым аминокислотам ряда изоксазола, содержащим аминогруппу в 5-ом положении гетероцикла, карбоксильную группу (или группу биоизостерную карбоксильной, в частности, фосфонатную) в 3-ом положении изоксазольного фрагмента и являющимся в силу своего строения конформационно-жесткими аналогами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также к способу их получения. Подобное расположение фармакофорных групп относительно конформационно-жесткого фрагмента позволяет зафиксировать новые конформации ГАМК, что может иметь перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.The invention relates to new amino acids of the isoxazole series containing an amino group at the 5th position of the heterocycle, a carboxyl group (or a bioisostereic carboxyl group, in particular phosphonate group) at the 3rd position of the isoxazole fragment and, due to its structure, is a conformationally rigid analogue of γ-aminobutyric acids (GABA), as well as to the method for their preparation. A similar arrangement of pharmacophore groups relative to the conformationally rigid fragment allows one to fix new conformations of GABA, which may be promising from the point of view of searching for compounds with improved selectivity for GABA biological targets.
Уровень техникиState of the art
ГАМК является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) человека и млекопитающих; принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге, играя ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и многих других патологических состояний ЦНС [Н.
Интерес к синтезу конформационно-жестких (конформационно-ограниченных) аналогов ГАМК обусловлен тем, что соединения данной группы могут обладать высокой селективностью по отношению к отдельным биомишеням ГАМК. Создание конформационно-жестких аналогов природных физиологически-активных веществ (ФАВ) на основе соединений, содержащих ароматический гетероциклический фрагмент, является современным приемом медицинской химии по созданию селективных синтетических ФАВ [Giomi, D.; Cordero, F.M.; Machetti, F. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R.; Ramsden, C.A.; Scriven, E.F.V.; Taylor, R.J.K, Eds.; Elsevier: Oxford, 2008; Vol. 4, 365]. Важную роль здесь играют изоксазолсодержащие соединения, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью, в частности 5-аминометилизоксазолы проявляют высокую агонистическую активность по отношению к ГАМК-рецепторам [P. Krogsgaard-Larsen, G.A. Johnston, D. Lodge, D.R. Curtis. A new class of GABA agonist. Nature, 1977, Vol. 268, P. 53-55; K. A Wafford, B. Ebert. Gaboxadol - a new awakening in sleep // Cur. Opin. Pharm. 2006, Vol. 6, P. 30-36].The interest in the synthesis of conformationally rigid (conformationally restricted) GABA analogues is due to the fact that the compounds of this group may have high selectivity with respect to individual GABA biological targets. The creation of conformationally rigid analogs of natural physiologically active substances (FAS) based on compounds containing an aromatic heterocyclic fragment is a modern method of medical chemistry for the creation of selective synthetic FAV [Giomi, D .; Cordero, F.M .; Machetti, F. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R .; Ramsden, C.A .; Scriven, E.F.V .; Taylor, R.J.K, Eds .; Elsevier: Oxford, 2008; Vol. 4, 365]. Isoxazole-containing compounds play an important role here, since they have diverse physiological activity, in particular, 5-aminomethyl isoxazoles exhibit high agonistic activity with respect to GABA receptors [P. Krogsgaard-Larsen, G.A. Johnston, D. Lodge, D.R. Curtis. A new class of GABA agonist. Nature, 1977, Vol. 268, P. 53-55; K. A Wafford, B. Ebert. Gaboxadol - a new awakening in sleep // Cur. Opin. Pharm. 2006, Vol. 6, P. 30-36].
Наиболее близкой к предлагаемому по технической сущности является 3-аминоизоксазолкарбоновая кислота 2 [A.P. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008], содержащая изоксазольный фрагмент, синтез которой основан на реакции гетероциклизации метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной под действием металлического натрия с последующим кипячением образующегося метилового или этилового эфира 3-амино-5-метоксиизоксазололинкарбоновой кислоты 4 с концентрированной HCl [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998]. Образующийся в результате этих реакций этиловый эфир 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 5 был подвергнут гидролизу гидроксидом лития в смеси растворителей ацетонитрил-вода [А.Р. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008]. Исходный эфир 3 был получен реакцией конденсации диметил- или диэтилоксалата с ацетонитрилом под действием гидрида натрия [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998].Closest to the proposed technical essence is 3-aminoisoxazolecarboxylic acid 2 [A.P. Combs, V.M. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008], containing an isoxazole moiety, the synthesis of which is based on the heterocyclization reaction of 3-cyano-2-methoxyacrylic acid methyl or ethyl ester 3 with hydroxyurea under the action of sodium metal, followed by boiling of the resulting 3-amino methyl or ethyl ester 5-methoxyisoxazololinecarboxylic acid 4 with concentrated HCl [F. Lepage, B. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998]. The ethyl ester of 3-aminoisoxazolecarboxylic acid 5 resulting from these reactions was hydrolyzed with lithium hydroxide in a mixture of acetonitrile-water solvents [A.R. Combs, V.M. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008]. Starting ester 3 was obtained by condensation of dimethyl or diethyl oxalate with acetonitrile under the action of sodium hydride [F. Lepage, B. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998].
Существенным недостатком известного способа получения 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 2, изложенного в работах [А.Р. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. [Patent WO 2008/036653, 2008; F. Lepage, B. Hublot, P.S.Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998], является невозможность варьирования строения синтезируемой аминокислоты 2, т.е. указанным методом, например, нельзя получить аминокислоты, в которых аминогруппа была бы расположена в 5-ом положении гетероцикла, а карбоксильная группа - в 3-ом положении изоксазольного фрагмента, хотя аминокислоты с таким расположением фармакофорных групп перспективны с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.A significant disadvantage of the known method for producing 3-aminoisoxazolecarboxylic acid 2 described in [A.R. Combs, V.M. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. [Patent WO 2008/036653, 2008; F. Lepage, B. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998], is the impossibility of varying the structure of the synthesized amino acid 2, i.e. by this method, for example, it is impossible to obtain amino acids in which the amino group is located at the 5th position of the heterocycle and the carboxyl group is at the 3rd position of the isoxazole fragment, although amino acids with this arrangement of pharmacophore groups are promising from the point of view of searching for compounds with improved selectivity in relation to the GABA biological targets.
Таким образом, из анализа источников информации следует, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза 5-аминоизоксазолкарбоновых кислот.Thus, from the analysis of information sources it follows that at present there are no methods for the synthesis of 5-aminoisoxazolecarboxylic acids.
Другим недостатком известного метода синтеза изоксазолсодержащих аминокислот 2 является невозможность использования предложенных в работах подходов для получения биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, т.к. используемое на стадии гетероциклизации взаимодействие метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной делает дальнейшее введение в получаемый гетероциклический фрагмент группы, биоизостерной карбоксильной (в частности, фосфонатной группы), принципиально невозможной при сохранении в структуре свободной аминогруппы.Another disadvantage of the known method for the synthesis of isoxazole-containing amino acids 2 is the impossibility of using the approaches proposed in the works to obtain bioisostere (in particular, phosphonic) conformationally rigid GABA analogues, since The interaction of 3-cyano-2-methoxyacrylic acid 3 methyl or ethyl ester 3 with hydroxyurea used at the heterocyclization stage makes further introduction of the bioisostereal carboxyl group (in particular, the phosphonate group) into the heterocyclic fragment obtained, which is fundamentally impossible while maintaining the free amino group in the structure.
На основании изучения источников информации можно сделать вывод о том, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, содержащих изоксазольный фрагмент.Based on the study of information sources, it can be concluded that currently there are no methods for the synthesis of bioisostere (in particular, phosphonic) conformationally rigid GABA analogues containing an isoxazole fragment.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 5-аминоизоксазола - конформационно-жестких аналогов γ-аминомасляной кислоты и разработка способов их получения.The present invention is to obtain new derivatives of 5-aminoisoxazole - conformationally stiff analogues of γ-aminobutyric acid and the development of methods for their preparation.
Поставленная задача достигается получением изоксазолсодержащей аминокислоты общей формулы 1:The problem is achieved by obtaining an isoxazole-containing amino acid of the general formula 1:
где Z=СО2Н (формула 1а) и Z=РО3Н2 (формула 1b).where Z = CO 2 H (formula 1a) and Z = PO 3 H 2 (formula 1b).
Также поставленная задача решается способом получения новых 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) и 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b), заключающимся в том, что замещенные сложноэфирной группой алкены обрабатываются 1,5-2,5-кратным избытком диизопропиламин и 1,5-3-кратным избытком тетранитрометана, образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливаются не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой [Glatthar R., Hintermann S., Vranesic I-T., Fused Pyrimidinone Compounds as MGLUR Ligands. WO 2008/107418 2008; Yashin N.V., Averina E.B., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Reduction of 1-Nitrospiro[2.2]pentanecarboxylates: Convenient Synthesis of Novel Polyspirocyclic Cyclopropane Amino Acids. Synthesis 2006, 279-284], содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. Для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=СО2Н в качестве замещенных сложноэфирной группой алкенов используют метиловый или трет-бутиловый эфиры акриловой кислоты, а для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=РО3Н2 в качестве замещенного сложноэфирной группой алкена используют диэтиловый эфир винилфосфоновой кислоты. При этом способ включает использование в качестве хемоселективных систем для восстановления нитроэфиров 30-40% (по массе) суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка (восстановителя) по отношению к нитроэфиру, 30-50% мас. суспензию хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле, содержащую 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру, 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру, а также использование 1-3% мас. раствора моногидрата гидроксида лития в смеси взятых в соотношении 3:1 тетрагидрофурана и воды, содержащего 5-10-кратный избыток гидроксида лития по отношению к аминоэфиру, или 30-65% мас. раствора уксусной кислоты, содержащего 50-100-кратный избыток уксусной кислоты по отношению к аминоэфиру в условиях микроволнового содействия для гидролиза аминоэфиров карбоновых кислот (Z=СО2Н) и 3-10-кратного избытка триметилсилилиодида с дальнейшей обработкой полученной смеси 75% об. раствором пропиленоксида в метаноле, содержащим 20-40 кратный избыток пропиленоксида по отношению к аминоэфиру для гидролиза аминоэфиров фосфоновых кислот (Z=PO3H2).Also, the problem is solved by the method of producing new 5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1a) and 5-aminoisoxazole-3-phosphonic acid (1b), which consists in the fact that alkenes substituted by the ester group are treated with 1.5-2.5-fold excess diisopropylamine and a 1.5-3-fold excess tetranitromethane, the resulting nitroesters are restored non-destructive isoxazole fragment chemoselective system [Glatthar R., Hintermann S., Vranesic IT., Fused Pyrimidinone Compounds as MGLUR Ligands. WO 2008/107418 2008; Yashin NV, Averina EB, Grishin YK, Kuznetsova TS, Zefirov NS Reduction of 1-Nitrospiro [2.2] pentanecarboxylates: Convenient Synthesis of Novel Polyspirocyclic Cyclopropane Amino Acids. Synthesis 2006, 279-284], containing a 2-20-fold excess of the reducing agent with respect to the nitroester, followed by hydrolysis of the obtained amino esters. To obtain 5-aminoisoxazole derivatives at Z = CO 2 H, methyl or tert-butyl esters of acrylic acid are used as alkenes substituted with an ester group, and diethyl is used as derivatives of 5-aminoisoxazole at Z = PO 3 H 2 as diethyl substituted alkenes. vinylphosphonic acid ester. The method includes the use as a chemoselective system for the restoration of nitroesters 30-40% (by weight) a suspension of zinc in acetic acid containing 5-15-fold excess of zinc (reducing agent) in relation to nitroesters, 30-50% wt. a suspension of tin (II) chloride in 96% vol. aqueous ethanol containing a 5-20-fold excess of tin (II) chloride relative to the nitroester, 2-10% wt. sodium dithionite solution in 30-70% vol. aqueous methanol containing a 2-10-fold excess of sodium dithionite in relation to the nitroester, as well as the use of 1-3% wt. a solution of lithium hydroxide monohydrate in a mixture taken in the ratio of 3: 1 tetrahydrofuran and water containing a 5-10-fold excess of lithium hydroxide relative to the amino ester, or 30-65% wt. acetic acid solution containing a 50-100-fold excess of acetic acid with respect to the amino ester under microwave conditions to hydrolyze the amino esters of carboxylic acids (Z = CO 2 H) and a 3-10-fold excess of trimethylsilyl iodide with further processing of the resulting mixture 75% vol. a solution of propylene oxide in methanol containing a 20-40-fold excess of propylene oxide with respect to the amino ester for the hydrolysis of phosphonic acid amino esters (Z = PO 3 H 2 ).
Техническим результатом изобретения является получение новых аминокислот, содержащих фрагмент 5-аминоизоксазола и изоксазолфосфоновый фрагмент - биоизостерных конформационно-жестких аналогов ГАМК. Полученные изоксазолсодержащие аминокислоты представляют собой конформационно-жесткие аналоги γ-аминомасляной кислоты, где фармакофорные группы (карбокси- и фосфонатная группа в 3-ем положении и аминогруппа в 5-ом положении) жестко закреплены относительно изоксазольного фрагмента. Получение соединений с ограниченной конформационной подвижностью может иметь хорошую перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК. В отличие от ациклических аналогов полученные аминокислоты имеют фиксированные конформации, что может обеспечить оптимальное связывание данных соединений с рецепторами ГАМК.The technical result of the invention is to obtain new amino acids containing a fragment of 5-aminoisoxazole and an isoxazolephosphonic fragment — bioisostere conformationally rigid GABA analogues. The obtained isoxazole-containing amino acids are conformationally rigid analogs of γ-aminobutyric acid, where the pharmacophore groups (carboxy and phosphonate groups in the 3rd position and the amino group in the 5th position) are rigidly fixed relative to the isoxazole fragment. The preparation of compounds with limited conformational mobility may have a good prospect from the point of view of searching for compounds with improved selectivity for GABA biological targets. In contrast to acyclic analogs, the obtained amino acids have fixed conformations, which can provide optimal binding of these compounds to GABA receptors.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) положительных ионов зарегистрированы на спектрометре Jeol GCMate II при энергии ионизации 70 eV. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1Н и 13С соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1Н и 13С соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D), или метанол (99,8% D), или воду (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения: мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль (миллимоль(миллимоли)). Термин «гидролиз» означает химическую реакцию сложных эфиров с водой или иным(и) реагентом(ами) с образованием соответствующей кислоты [Laufer S., Margutti S., Fritz M. Substituted Isoxazoles as Potent Inhibitors of p38 MAP Kinase. Chem. Med. Chem. 2006, 197-207; Hao J., Reinhard M., Henry S., Seest E., Belvo M., Monn J. Simple conversion of fully protected amino to zwitterions. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1433-1434; Fadel A. A Useful Synthesis of 1-Aminocyclopropanephosphonic Acid from Cyclopropanone Acetal. J. Org. Chem. 1999, 64, 4953-4955].All reagents used are commercially available, all procedures, unless otherwise specified, were carried out at room temperature or ambient temperature, that is, in the range from 18 to 25 ° C; evaporation of the solvent was carried out using a rotary evaporator, under reduced pressure at a bath temperature of about 50 ° C; the progress of the reaction was monitored by thin layer chromatography (TLC), and the reaction time is indicated for illustration only; structure and purity of all isolated compounds was confirmed, at least one of the following techniques: TLC (TLC-plates precoated with silica gel 60 F 254 Merck), mass spectrometry or nuclear magnetic resonance (NMR). The product yield is for illustration only. Flash column chromatography was performed using Merck silica gel 60 (230-400 mesh ASTM). High resolution mass spectra (HRMS) of positive ions were recorded on a Jeol GCMate II spectrometer with an ionization energy of 70 eV. NMR spectra were recorded on Bruker Avance-400 instruments (operating frequency 400.1 and 100.6 MHz for 1 N and 13 C, respectively) and Agilent 400-MR (operating frequency 400.0 and 100.6 MHz for 1 N and 13 C, respectively) using deuterated chloroform (99 , 8% D), or methanol (99.8% D), or water (99.9% D) as a solvent, unless otherwise indicated, relative to tetramethylsilane (TMS) as an internal standard, ppm (ppm) .); The usual abbreviations used are as follows: s - singlet, d - doublet, t - triplet, q - quartet, m - multiplet, width. - wide and so on. Chemical symbols have their usual meanings: μm (micrometer (s)), μl (microliter (microliters)), μg (micrograms (micrograms)), M (mol (moles) per liter), l (liter (liters)), ml (milliliter (milliliters)), g (gram (grams)), mg (milligram (milligrams)), mole (mole), mmol (millimol (millimole)). The term "hydrolysis" means the chemical reaction of esters with water or other reagent (s) to form the corresponding acid [Laufer S., Margutti S., Fritz M. Substituted Isoxazoles as Potent Inhibitors of p38 MAP Kinase. Chem. Med. Chem. 2006, 197-207; Hao J., Reinhard M., Henry S., Seest E., Belvo M., Monn J. Simple conversion of fully protected amino to zwitterions. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1433-1434; Fadel A. A Useful Synthesis of 1-Aminocyclopropanephosphonic Acid from Cyclopropanone Acetal. J. Org. Chem. 1999, 64, 4953-4955].
Способ получения производных 5-аминоизоксазола в общем виде представляет собой 3-стадийный синтез, где на первой стадии в результате взаимодействия 10-20% диоксанового раствора тетранитрометана, взятого в 1.5-3 кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену, при охлаждении до (-5)-5°С по каплям добавляют третичный амин, взятый в 1.5-2.5 кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену. Полученную смесь перемешивают при охлаждении 3-10 мин, после чего добавляют замещенный сложноэфирной группой алкен. Затем охлаждение убирают и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15-40 часов. Далее растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток выдерживают при 50±5°С при 1±0.5 мм рт. ст. в течение 1-3 часов. Полученный нитроэфир используют в следующей стадии без дополнительной очистки. В качестве третичных аминов могут быть использованы диизопропилэтиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин.The method for producing 5-aminoisoxazole derivatives in general terms is a 3-stage synthesis, where in the first stage, as a result of the interaction of a 10-20% dioxane solution of tetranitromethane, taken in 1.5-3 fold excess relative to the alkene substituted by the ester group, when cooled to ( -5) -5 ° C, a tertiary amine is added dropwise, taken in a 1.5-2.5 fold excess relative to the alkene substituted by the ester group. The resulting mixture was stirred under cooling for 3-10 minutes, after which an alkene substituted with an ester group was added. Then the cooling was removed and the reaction mixture was continued to stir at room temperature for 15-40 hours. Next, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is maintained at 50 ± 5 ° C at 1 ± 0.5 mm RT. Art. within 1-3 hours. The resulting nitroether is used in the next step without further purification. As tertiary amines, diisopropylethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine can be used.
На второй стадии синтеза интенсивно перемешивают смесь полученного нитроэфира и не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системы, содержащей 2-20 кратный избыток восстановителя по отношению к нитроэфиру, в атмосфере аргона при температуре (-10)-0°С. В качестве восстановителя используют системы: 30-40 мас. % суспензию цинка в уксусной кислоте, 30-50% мас. раствор хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле или 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 4-6 ч, затем, при необходимости, смесь фильтруют через бумажный фильтр, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 15-30 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до достижения рН 7-8. Водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом, полученный экстракт высушивают над MgSO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают фильтрованием через слой силикагеля. В результате реакции получают аминоэфир, который подвергают реакции гидролиза (3-я стадия). Спектр ЯМР полученного производного 5-аминоизоксазола регистрируют на приборах Bruker Avance-400 или Agilent 400-MR.In the second stage of the synthesis, the mixture of the obtained nitroester and the non-destructive isoxazole fragment of the chemoselective system containing 2-20 times excess reductant with respect to the nitro ester is intensively mixed in an argon atmosphere at a temperature of (-10) -0 ° С. As a reducing agent use systems: 30-40 wt. % suspension of zinc in acetic acid, 30-50% wt. a solution of tin (II) chloride in 96% vol. aqueous ethanol or 2-10% wt. sodium dithionite solution in 30-70% vol. aqueous methanol. The reaction mixture is stirred for 4-6 hours, then, if necessary, the mixture is filtered through a paper filter, the solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 15-30 ml of chloroform and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution until a pH of 7-8 is reached. The aqueous solution was extracted several times with chloroform, the obtained extract was dried over MgSO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by filtration through a layer of silica gel. As a result of the reaction, an amino ester is obtained, which is subjected to a hydrolysis reaction (3rd stage). The NMR spectrum of the resulting 5-aminoisoxazole derivative is recorded on Bruker Avance-400 or Agilent 400-MR instruments.
Соотношение компонентов, указанных в избытках, подразумевают мольное соотношение компонентов по отношению друг к другу.The ratio of the components indicated in excess means the molar ratio of the components with respect to each other.
Приведенные примеры конкретного осуществления изобретения приведены для предоставления специалистам в данной области техники полного описания проведения и применения анализа по изобретению, и подразумевают, что приведенные примеры не ограничивают предполагаемый авторами изобретения объем изобретения.The given examples of a specific embodiment of the invention are provided to provide those skilled in the art with a complete description of the conduct and application of the analysis of the invention, and it is understood that the examples do not limit the scope of the invention intended by the inventors.
Пример 1. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)Example 1. Obtaining 5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1A)
Метиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (6)5-nitroisoxazole-3-carboxylic acid methyl ester (6)
К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.086 г (1.0 ммоль) метилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.15 г (87%) нитроэфира 6, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.0.26 g (2.0 mmol) of diisopropylethylamine was added dropwise to a solution of 0.30 ml (2.5 mmol) of tetranitromethane in 2 ml of dioxane while cooling to 0 ° C. The resulting mixture was stirred while cooling for 5 min, after which 0.086 g (1.0 mmol) of methyl acrylic acid ester was added. Then the cooling was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was kept at 50 ° C at 1 mm Hg. Art. within 2 hours, 0.15 g (87%) of nitroester 6 was obtained, which was used in the next step without further purification.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 4.05 (с, 3Н, СН3), 7.41 (с, 1H, СН).Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 , δ ppm): 4.05 (s, 3H, CH 3 ), 7.41 (s, 1H, CH).
Метиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (7).5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid methyl ester (7).
К интенсивно перемешиваемой смеси 80 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 6 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10) - 0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 55 мг (82%) аминоэфира 7.To an intensively stirred mixture of 80 mg (5.7 mmol) of 5-nitroisoxazole 6 and 0.6 ml (10.2 mmol) of acetic acid in 4 ml of isopropyl alcohol in an argon atmosphere at a temperature of (-10) - 0 ° C, 296 mg (4.7 mmol) of zinc was quickly added. . The reaction mixture was stirred for 4 hours, then filtered through a paper filter, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 20 ml of chloroform and washed with saturated sodium bicarbonate solution (to pH 8). The aqueous solution was extracted with CHCl 3 (3 × 10 ml), the extract dried over MgSO 4, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by filtration over 5 mL of silica gel (eluent CHCl 3). Received 55 mg (82%) of amino ester 7.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 3.93 (с, 3Н, СН3), 4.63 (уш.с, 2H, NH2), 5.55 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CD3OD/CDCl3, δ, м.д.): 52.4 (СН3), 79.4 (СН), 156.8 (С), 161.1 (С), 171.1 (С). HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C5H7N2O3 +[М+Н]+, 143.0457; найдено, 143.0452.Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 , δ ppm): 3.93 (s, 3H, CH 3 ), 4.63 (br s, 2H, NH 2 ), 5.55 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (CD 3 OD / CDCl 3 , δ, ppm): 52.4 (CH 3 ), 79.4 (CH), 156.8 (C), 161.1 (C), 171.1 (C). HRMS (ESI, m / z) calculated for C 5 H 7 N 2 O 3 + [M + H] + , 143.0457; found, 143.0452.
5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1a)
К раствору 50 мг (0.35 ммоль) аминоэфира 7 в 12 мл смеси ТГФ-вода (3:1) добавили одной порцией 145 мг (3.5 ммоль) LiOH⋅H2O. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, органический слой отделяли. В водный слой добавляли 0.2N раствор HCl до рН 5. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получили 32 мг (71%) аминокислоты 1а.To a solution of 50 mg (0.35 mmol) of amino ester 7 in 12 ml of a THF-water mixture (3: 1), 145 mg (3.5 mmol) of LiOH⋅H 2 O were added in one portion. The mixture was stirred at room temperature for 5 h, the organic layer was separated . A 0.2N HCl solution was added to the aqueous layer to pH 5. The solvent was distilled off under reduced pressure. Received 32 mg (71%) of amino acid 1a.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).Spectrum 1 H NMR (D 2 O, δ ppm): 5.39 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (D 2 O, δ ppm): 80.4 (CH), 162.3 (C), 167.2 (C = O), 171.1 (CNH 2 ).
Пример 2. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)Example 2. Obtaining 5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1A)
Трет-Бутиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (8)5-Nitroisoxazole-3-carboxylic acid tert-butyl ester (8)
К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.128 г (1.0 ммоль) трет-бутилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.180 г (84%) нитроэфира 8, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.0.26 g (2.0 mmol) of diisopropylethylamine was added dropwise to a solution of 0.30 ml (2.5 mmol) of tetranitromethane in 2 ml of dioxane while cooling to 0 ° C. The resulting mixture was further stirred under cooling for 5 min, after which 0.128 g (1.0 mmol) of tert-butyl acrylic acid ester was added. Then the cooling was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was kept at 50 ° C at 1 mm Hg. Art. within 2 hours, 0.180 g (84%) of nitroester 8 was obtained, which was used in the next step without further purification.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.65 (с, 9Н, 3СН3), 7.34 (с, 1Н, СН).Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 , δ ppm): 1.65 (s, 9H, 3CH 3 ), 7.34 (s, 1H, CH).
Трет-Бутиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (9)5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid tert-butyl ester (9)
К интенсивно перемешиваемой смеси 100 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 8 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10) - 0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 75 мг (87%) аминоэфира 9.To a vigorously stirred mixture of 100 mg (0.47 mmol) of 5-nitroisoxazole 8 and 0.6 ml (10.2 mmol) of acetic acid in 4 ml of isopropyl alcohol in an argon atmosphere at a temperature of (-10) - 0 ° C, 296 mg (4.7 mmol) of zinc was quickly added. . The reaction mixture was stirred for 4 hours, then filtered through a paper filter, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 20 ml of chloroform and washed with saturated sodium bicarbonate solution (to pH 8). The aqueous solution was extracted with CHCl 3 (3 × 10 ml), the extract was dried over MgSO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by filtration through 5 ml of silica gel (eluent CHCl 3 ). Received 75 mg (87%) of amino ester 9.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.59 (с, 9Н, 3СН3), 4.55 (уш.с, 2Н, NH2), 5.48 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 28.0 (3×СН3), 80.7 (СН), 83.2 (С), 158.8 (С), 159.5 (С), 169.4 (С). HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C8H13N2O3 + [М+Н]+, 185.0926; найдено, 185.0921.Spectrum 1 H NMR (CDCl 3 , δ ppm): 1.59 (s, 9H, 3CH 3 ), 4.55 (br s, 2H, NH 2 ), 5.48 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (CDCl 3 , δ, ppm): 28.0 (3 × CH 3 ), 80.7 (CH), 83.2 (C), 158.8 (C), 159.5 (C), 169.4 (C). HRMS (ESI, mlz) calculated for C 8 H 13 N 2 O 3 + [M + H] + , 185.0926; found 185.0921.
5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1a)
К раствору 50 мг (0.27 ммоль) аминоэфира 9 в смеси 1.4 мл уксусной кислоты и 2.6 мл воды нагревали до 160°С в бытовой микроволновой печи в течение 3 мин. Реакционную смесь охлади до комнатной температуры, растворитель удаляли, остаток сушили в вакууме. Получили 17 мг (49%) аминокислоты 1а.To a solution of 50 mg (0.27 mmol) of amino ester 9 in a mixture of 1.4 ml of acetic acid and 2.6 ml of water was heated to 160 ° C in a household microwave oven for 3 min. The reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was removed, and the residue was dried in vacuo. Received 17 mg (49%) of amino acid 1a.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).Spectrum 1 H NMR (D 2 O, δ ppm): 5.39 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (D 2 O, δ ppm): 80.4 (CH), 162.3 (C), 167.2 (C = O), 171.1 (CNH 2 ).
Пример 3. Получение 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b)Example 3. Obtaining 5-aminoisoxazole-3-phosphonic acid (1b)
Диэтиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-фосфоновой кислоты (10)5-nitroisoxazole-3-phosphonic acid diethyl ester (10)
К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.164 г (1.0 ммоль) диэтилового эфира фосфоновой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт. ст. в течение 2 часов, получили 0.22 г (88%) нитроэфира 10, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.0.26 g (2.0 mmol) of diisopropylethylamine was added dropwise to a solution of 0.30 ml (2.5 mmol) of tetranitromethane in 2 ml of dioxane while cooling to 0 ° C. The resulting mixture was further stirred under cooling for 5 min, after which 0.164 g (1.0 mmol) of phosphonic acid diethyl ester was added. Then the cooling was removed and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was kept at 50 ° C at 1 mm Hg. Art. within 2 hours, 0.22 g (88%) of nitroester 10 was obtained, which was used in the next step without further purification.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.40 (т, 3J=7.2 Гц, 6Н, 2СН3), 4.26-4.35 (м, 4Н, 2СН2), 7.26 (с, 1H, СН). Спектр 31Р ЯМР (CDCl3, δ м.д.); -0.10. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3, δ ppm): 1.40 (t, 3 J = 7.2 Hz, 6H, 2CH 3), 4.26-4.35 (m, 4H, 2CH 2), 7.26 (s, 1H, CH ) Spectrum 31 P NMR (CDCl 3 , δ ppm); -0.10.
Диэтиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (11)5-aminoisoxazole-3-phosphonic acid diethyl ester (11)
К раствору 150 мг (0.6 ммоль) 5-нитроизоксазола 10 в 2 мл этанола при перемешивании постепенно прибавили 1.134 г (6 ммоль) хлорида олова (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 15 мл хлороформа и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до рН 7-8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×20 мл), объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 120 мг (91%) аминоэфира 11.To a solution of 150 mg (0.6 mmol) of 5-nitroisoxazole 10 in 2 ml of ethanol, 1.134 g (6 mmol) of tin (II) chloride was gradually added with stirring. The reaction mixture was stirred for 4 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in 15 ml of chloroform and neutralized with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (to pH 7-8). The aqueous solution was extracted with CHCl 3 (3 × 20 ml), the combined organic extract was dried over MgSO 4 , the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by filtration through 5 ml of silica gel (eluent CHCl 3 ). Received 120 mg (91%) of amino 11.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.37 (т, 3J=7,1 Гц, 6Н, 2СН3), 4.19-4.27 (м, 4Н, 2СН2), 4.94 (уш.с, 2Н, NH2), 5.41 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, д, м.д.): 16.2 (2СН3), 63.5 (2СН2), 82.1 (СН), 156.6 (С), 169.9 (С). Спектр 31Р ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 5.47. HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C7H14N2O4P+ [М+Н]+, 221.0691; найдено, 221.0694. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 , δ ppm): 1.37 (t, 3 J = 7.1 Hz, 6H, 2CH 3 ), 4.19-4.27 (m, 4H, 2CH 2 ), 4.94 (br s , 2H, NH 2 ), 5.41 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (CDCl 3 , d, ppm): 16.2 (2CH 3 ), 63.5 (2CH 2 ), 82.1 (CH), 156.6 (C), 169.9 (C). Spectrum 31 P NMR (CDCl 3 , δ ppm): 5.47. HRMS (ESI, mlz) calculated for C 7 H 14 N 2 O 4 P + [M + H] + , 221.0691; Found, 221.0694.
5-Аминоизоксазол-3-фосфоновая кислота (1b)5-aminoisoxazole-3-phosphonic acid (1b)
В раствор 60 мг (0.28 ммоль) аминофосфоната 11 в атмосфере аргона добавили по каплям 336 мг (1.68 ммоль) триметилсилилиодида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавили 1.0 мл метанола и 3.0 мл пропиленоксида. Реакционную смесь охладили до 0-5°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли холодным метанолом (3×1 мл).336 mg (1.68 mmol) of trimethylsilyl iodide were added dropwise to a solution of 60 mg (0.28 mmol) of aminophosphonate 11 in an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred for 1 h at room temperature. The solvent was distilled off under reduced pressure, 1.0 ml of methanol and 3.0 ml of propylene oxide were added to the residue. The reaction mixture was cooled to 0-5 ° C. The precipitate was filtered off and washed with cold methanol (3 × 1 ml).
Выход 8 мг (17%) аминокислоты 1b.Yield 8 mg (17%) of amino acid 1b.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.50 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 78.1 (СН), 164.5 (С), 172.6 (CNH2). Спектр 31Р ЯМР (D2O, δ м.д.): 15.22.Spectrum 1 H NMR (D 2 O, δ ppm): 5.50 (s, 1H, CH). 13 C NMR Spectrum (D 2 O, δ ppm): 78.1 (CH), 164.5 (C), 172.6 (CNH 2 ). Spectrum 31 P NMR (D 2 O, δ ppm): 15.22.
Пример 4. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) проводят аналогично примеру 1, при этом для восстановления 5-нитроизоксазола 6 используют 3-кратный избыток дитионита натрия в виде 5% раствора в метаноле.Example 4. Obtaining 5-aminoisoxazole-3-carboxylic acid (1A) is carried out analogously to example 1, while to restore 5-nitroisoxazole 6 use a 3-fold excess of sodium dithionite in the form of a 5% solution in methanol.
Методом молекулярного докинга был проведен анализ возможных способов связывания различных стереоизомеров аминокислот 1а и 1b с рецептором ГАМКС. Модель сайта связывания ГАМК с рецептором была построена ранее и оптимизирована методом моделирования молекулярной динамики; согласно этим данным,карбоксильная группа ГАМК образует водородную связь с Tyr198 и солевой мостик с остатком Arg104, а протонированная аминогруппа - солевые мостики с остатками Glu194 и Glu196. Расположение изомеров аминокислот 1а и 1b в сайте связывания близко к способу связывания ГАМК, для всех изомеров реализуются указанные водородных связи, что позволяет ожидать сходного с ГАМК механизма действия на ГАМК-рецепторы.The molecular docking method was used to analyze the possible methods of binding various stereoisomers of amino acids 1a and 1b with the GABA C receptor. A model of the GABA-receptor binding site was constructed earlier and optimized by molecular dynamics modeling; according to these data, the GABA carboxyl group forms a hydrogen bond with Tyr198 and a salt bridge with the Arg104 residue, and the protonated amino group forms salt bridges with the Glu194 and Glu196 residues. The location of the isomers of amino acids 1a and 1b in the binding site is close to the method of GABA binding; for all isomers, these hydrogen bonds are realized, which allows us to expect a similar mechanism of action on GABA receptors with GABA.
Для синтезированных производных 5-аминоизоксазола 1а и 1b были проведены предварительные эксперименты по изучению психотропного действия. Эксперименты проводились на половозрелых крысах-самцах, выращенных в питомнике РАН «Рапполово». Для сравнения действия использовали фармацевтический препарат Феназепам в дозировке 1 мг/кг. Контрольная группа крыс получала воду для инъекций (1 мл/кг). Установлено, что при внутрибрюшинном введении соединений 1а и 1b в дозе 1 мг/кг для обоих соединений наблюдалось выраженное антиагрессивное действие, сопоставимое с действием Феназепама.For synthesized derivatives of 5-aminoisoxazole 1a and 1b, preliminary experiments were conducted to study the psychotropic effect. The experiments were conducted on sexually mature male rats grown in the Rappolovo nursery. To compare the actions, the pharmaceutical preparation Fenazepam was used at a dosage of 1 mg / kg. The control group of rats received water for injection (1 ml / kg). It was found that with intraperitoneal administration of compounds 1a and 1b at a dose of 1 mg / kg, a pronounced anti-aggressive effect was observed for both compounds, comparable with the action of Phenazepam.
Claims (5)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123220A RU2658837C1 (en) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017123220A RU2658837C1 (en) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2658837C1 true RU2658837C1 (en) | 2018-06-25 |
Family
ID=62713630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017123220A RU2658837C1 (en) | 2017-06-30 | 2017-06-30 | Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2658837C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0043024A1 (en) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 5-amino isoxazoles |
| SU1003757A3 (en) * | 1978-02-22 | 1983-03-07 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Process for producing 3-amino-5-tert-butyloxazole |
| FR2750425A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-02 | Novapharme | New 3-amino-isoxazole derivatives |
| WO2008036653A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
-
2017
- 2017-06-30 RU RU2017123220A patent/RU2658837C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1003757A3 (en) * | 1978-02-22 | 1983-03-07 | Эли Лилли Энд Компани (Фирма) | Process for producing 3-amino-5-tert-butyloxazole |
| EP0043024A1 (en) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft | Process for the preparation of 5-amino isoxazoles |
| FR2750425A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-02 | Novapharme | New 3-amino-isoxazole derivatives |
| WO2008036653A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0041935B1 (en) | N-(vinblastinoyl-23) derivatives of amino acids and peptides and their preparation | |
| ES2623011T3 (en) | N- [3- (2-Carboxyethyl) phenyl] -piperidin-1-ylacetamide derivatives and their use as activators of soluble guanylate cyclase | |
| JP2013535220A (en) | Process for preparing tubulin | |
| JPS6059226B2 (en) | Proline derivatives and related compounds | |
| AU779321B2 (en) | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis | |
| ZA200601055B (en) | Regioselective synthesis of CCI-779 | |
| MX2007010338A (en) | Isoxazoline derivative and novel process for its preparation. | |
| HU225499B1 (en) | 3,5-disubstituted and 3,4,5-trisubstituted 2-isoxazolines and isoxazoles, process for preparating the same and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPWO2007129745A1 (en) | Heteroarylamide lower carboxylic acid derivatives | |
| TW202342482A (en) | Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections | |
| CN113087712B (en) | L-amino acid-6-gliotoxin ester trifluoroacetate and preparation method thereof | |
| Ma et al. | Synthesis and novel properties of N-phosphoryl peptides | |
| CZ20021906A3 (en) | Antipicornaviral compounds and compositions, their pharmaceutical uses, and materials for their synthesis | |
| CA2251292A1 (en) | N-formyl hydroxylamine containing compounds useful as ace inhibitors and/or nep inhibitors | |
| JP2009114107A (en) | Pharmaceutical composition containing heteroaryl amide lower carboxylic acid derivative | |
| RU2658837C1 (en) | Process for the preparation of 5-aminoisoxazole-carboxylic acid | |
| TAMURA et al. | Synthesis and biological activity of (S)-2-amino-3-(2, 5-dihydro-5-oxo-4-isoxazolyl) propanoic acid (TAN-950 A) derivatives | |
| JP4023554B2 (en) | Derivatives of aminosulfonic acid, use of the derivatives in the synthesis of pseudopeptides, and production methods thereof | |
| AU2021314375A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| WO1998015542A1 (en) | 3-alkoxyisoxazol-4-yl-substituted 2-amino carboxylic acid compounds | |
| FR2585709A1 (en) | NOVEL PEPTIDE DERIVATIVES WITH A LACTONIC OR CYCLOAMIDIC STRUCTURE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM | |
| RU2638530C2 (en) | Derivatives of 5-aminoisoxazol - conformationally-rigid analogs of g-amino butyric acid and its production method | |
| CN106674252B (en) | The fluoroolefin of marine natural products cyclic ester peptide. is similar to object, preparation method and use | |
| JP2022517993A (en) | Anandamide compound | |
| TWI314932B (en) | New synthesis of a camptothecin subunit |