RU2657803C1 - Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action - Google Patents

Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action Download PDF

Info

Publication number
RU2657803C1
RU2657803C1 RU2017109456A RU2017109456A RU2657803C1 RU 2657803 C1 RU2657803 C1 RU 2657803C1 RU 2017109456 A RU2017109456 A RU 2017109456A RU 2017109456 A RU2017109456 A RU 2017109456A RU 2657803 C1 RU2657803 C1 RU 2657803C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inflammatory
analgesic
glucopyranosyloxy
beta
analgesic action
Prior art date
Application number
RU2017109456A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Иван Владимирович Смирнов
Алексей Олегович Немцев
Татьяна Олеговна Мурашко
Александр Александрович Бондарев
Виктор Дмитриевич Филимонов
Павел Сергеевич Постников
Марина Евгеньевна Трусова
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет"
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет", Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Томский политехнический университет" filed Critical федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Алтайский государственный университет"
Priority to RU2017109456A priority Critical patent/RU2657803C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2657803C1 publication Critical patent/RU2657803C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmaceutical industry.
SUBSTANCE: invention relates to the pharmaceutical industry and is an agent, having anti-inflammatory and analgesic effect, which is methyl ether of 4-(beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid.
EFFECT: invention provides an expansion of the arsenal of agents of synthetic origin, that have an anti-inflammatory and analgesic effect.
1 cl, 3 ex, 2 tbl

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к группе нестероидных противовоспалительных средств (далее - НПВС) и может быть использовано для лечения как острых, так и хронических воспалительных процессов (ОРЗ, ОРВИ, ревматизм, хронический и псориатический артрит и других).The invention relates to the pharmaceutical industry, to the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (hereinafter - NSAIDs) and can be used to treat both acute and chronic inflammatory processes (acute respiratory infections, acute respiratory viral infections, rheumatism, chronic and psoriatic arthritis and others).

Поиск новых НПВС является одним из важнейших направлений современной фармацевтической промышленности по причине неуклонного увеличения числа пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями. Для данной группы пациентов необходимы эффективные и безопасные лекарственные средства. НПВС занимают лидирующие позиции по объемам потребления в мире, что объясняется, в первую очередь, высокой эффективностью при болевом синдроме воспалительного происхождения. Уникальность НПВС как класса лекарственных средств обусловлена сочетанием противовоспалительного, обезболивающего, жаропонижающего и антиагрегантного действия [Pirmohamed М. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18 820 patients // Bmj. - 2004. - T. 329. - №.7456. - C. 15-19]. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают нестероидные противовоспалительные средства, при этом 40% из них в возрасте старше 60 лет [Champion G.D. et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. - 1997. - T. 53. - №.1. - C. 6-19]. Около 20% стационарных больных получают нестероидные противовоспалительные средства. Анальгезирующая активность НПВС применяется не только при острых воспалительных заболеваниях, они так же являются препаратом выбора при лечении злокачественных новообразований со слабо и умеренно выраженным болевым синдромом [Вершинина С.Ф., Стуков А.Н. Противоболевая терапия в онкологии // Психофармакология и биологическая наркология. - 2007. - Т. 7. - №.1]. Снижение агрегационной способности тромбоцитов у пациентов с высоким риском развития инфаркта миокарда и инсульта достоверно увеличивает продолжительность жизни [Antithrombotic

Figure 00000001
: Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // B.M. J. - 2002. - Vol. 324. - P. 71-86], но необходимо также помнить о том, что существует ряд лиц с тромбоцитопенией и новые противовоспалительные средства, не влияющие на данное звено гемостаза, являются востребованным в настоящее время. Длительная терапия нестероидными противовоспалительными средствами несет в себе множество осложнений. В структуре побочных реакций у препаратов группы НПВС доминирует гастроэнтеральная патология [Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей // СПб.: Фолиант. - 2001. - С 736-740], в большей степени связанная с язвенным дефектом, с клинически бессимптомным вплоть до прободения [Насонова В.А. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. - М.: Литтерра, 2003. - 507-512]. Со стороны сердечно-сосудистой системы лидирует повышение АД, вызванное угнетением циклооксигеназы в почках, следствие задержки воды и натрия в организме [Bjorkman D.J. Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications // The American journal of medicine. - 1999. - T. 107. - №.6. - C. 3-8]. В системе кроветворения наблюдаются осложнения, такие как лейкопения и агранулоцитоз, тромбоцитопения [Strom В.L. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia // Archives of internal medicine. - 1993. - T. 153. - №.18. - C. 2119-2124]. Грозным побочным эффектом является токсическое воздействие на гепатоциты, вызванное повреждением митохондрий, которые перестают в должной мере обеспечивать энергоемкие процессы [Bort R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - T. 288. - №.1. - C. 65-72].The search for new NSAIDs is one of the most important areas of the modern pharmaceutical industry due to the steady increase in the number of patients with chronic inflammatory diseases. For this group of patients, effective and safe medicines are needed. NSAIDs occupy a leading position in terms of consumption in the world, which is explained, first of all, by high efficiency in pain syndrome of inflammatory origin. The uniqueness of NSAIDs as a class of drugs is due to the combination of anti-inflammatory, analgesic, antipyretic and antiplatelet effects [Pirmohamed M. et al. Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients // Bmj. - 2004. - T. 329. - No. 7456. - C. 15-19]. More than thirty million people worldwide take non-steroidal anti-inflammatory drugs daily, with 40% of them over the age of 60 [Champion GD et al. NSAID-induced gastrointestinal damage // Drugs. - 1997. - T. 53. - No. 1. - C. 6-19]. About 20% of inpatients receive non-steroidal anti-inflammatory drugs. The analgesic activity of NSAIDs is used not only in acute inflammatory diseases, they are also the drug of choice in the treatment of malignant neoplasms with mild to moderate pain [Vershinina SF, Stukov AN Analgesic therapy in oncology // Psychopharmacology and biological narcology. - 2007. - T. 7. - No. 1]. Decreased platelet aggregation ability in patients at high risk of developing myocardial infarction and stroke significantly increases life expectancy [Antithrombotic
Figure 00000001
: Collaborative metaanalysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients // BMJ - 2002. - Vol. 324. - P. 71-86], but it is also necessary to remember that there are a number of individuals with thrombocytopenia and new anti-inflammatory drugs that do not affect this link of hemostasis, are currently in demand. Long-term therapy with non-steroidal anti-inflammatory drugs carries many complications. In the structure of adverse reactions in drugs of the NSAID group, gastroenteric pathology dominates [Mikhailov IB Handbook of a doctor in clinical pharmacology: a guide for doctors // St. Petersburg: Tome. - 2001. - C 736-740], more associated with peptic ulcer, with clinically asymptomatic up to perforation [Nasonova V.A. Rational pharmacotherapy of rheumatic diseases. - M .: Litterra, 2003. - 507-512]. On the part of the cardiovascular system, the leading increase in blood pressure caused by inhibition of cyclooxygenase in the kidneys, a consequence of water and sodium retention in the body [Bjorkman DJ Current status of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) use in the United States: risk factors and frequency of complications / / The American journal of medicine. - 1999. - T. 107. - No. 6. - C. 3-8]. In the hematopoietic system, complications are observed, such as leukopenia and agranulocytosis, thrombocytopenia [Strom B.L. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and neutropenia // Archives of internal medicine. - 1993. - T. 153. - No. 18. - C. 2119-2124]. A terrible side effect is the toxic effect on hepatocytes caused by damage to mitochondria, which cease to adequately provide energy-intensive processes [Bort R. et al. Diclofenac toxicity to hepatocytes: a role for drug metabolism in cell toxicity // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1999. - T. 288. - No. 1. - C. 65-72].

Известно средство, обладающее противовоспалительным действием, а именно ацетилсалициловая кислота, которая используется также в качестве жаропонижающего, болеутоляющего и антиагрегантного средства.It is known an anti-inflammatory agent, namely acetylsalicylic acid, which is also used as an antipyretic, analgesic and antiplatelet agent.

Недостатком ацетилсалициловой кислоты является ульцерогенное влияние на желудочно-кишечный тракт путем как прямого, так и непрямого воздействия на слизистую оболочку, вызывающее снижение синтеза простагландинов в ней. Что в свою очередь снижает опосредованную простагландинами выработку защитной слизи и бикарбонатов, вызывая тем самым появление эрозий и язв. Также возможно развитие «аспириновой астмы», тяжелого осложнения от приема ацетилсалициловой кислоты [Михайлов И.Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии: руководство для врачей // СПб.: Фолиант. - 2001. - С. 736-740].A drawback of acetylsalicylic acid is the ulcerogenic effect on the gastrointestinal tract by both direct and indirect effects on the mucous membrane, causing a decrease in prostaglandin synthesis in it. Which in turn reduces the production of protective mucus and bicarbonates mediated by prostaglandins, thereby causing the appearance of erosion and ulcers. It is also possible the development of "aspirin asthma", a serious complication from taking acetylsalicylic acid [Mikhailov IB Handbook of a doctor in clinical pharmacology: a guide for doctors // St. Petersburg: Tome. - 2001. - S. 736-740].

Одним из наиболее близких по достигаемому результату являются нимесулид, обладающий противовоспалительной активностью, связанной с селективным ингибированием циклооксигеназы 2 типа, в отличие от неселективной в отношении циклооксигеназ ацетилсалициловой кислоты.One of the closest to the achieved result is nimesulide with anti-inflammatory activity associated with selective inhibition of type 2 cyclooxygenase, in contrast to acetylsalicylic acid, which is non-selective for cyclooxygenases.

Основными недостатком нимесулида является его гепатотоксичность [Каратеев А.Е., Насонова В.А. // «Научно-практическая ревматология»; №4; 2003. - С. 87-91].The main disadvantage of nimesulide is its hepatotoxicity [Karateev A.E., Nasonova V.A. // "Scientific and practical rheumatology"; No. 4; 2003. - S. 87-91].

Техническим результатом заявляемого средства является расширение арсенала отечественных средств синтетического происхождения, обладающих выраженным противовоспалительным и жаропонижающим эффектом.The technical result of the claimed drug is to expand the arsenal of domestic synthetic products with a pronounced anti-inflammatory and antipyretic effect.

Технический результат достигается тем, что применяют метиловый эфир 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислотыThe technical result is achieved by using methyl 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid

Figure 00000002
Figure 00000002

в качестве средства, обладающего противовоспалительным и жаропонижающим действием.as an anti-inflammatory and antipyretic agent.

В таблице 1 представлена сравнительная характеристика противовоспалительной активности метилового эфира 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты (1), ацетилсалициловой кислоты и нимесулида.Table 1 presents a comparative description of the anti-inflammatory activity of 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid methyl ester (1), acetylsalicylic acid and nimesulide.

Как видно из таблицы 1, соединение (1) по изобретению обладает выраженной противовоспалительной активностью, которая немногим выше у ацетилсалициловой кислоты и более выражена по сравнению с нимесулидом.As can be seen from table 1, the compound (1) according to the invention has a pronounced anti-inflammatory activity, which is slightly higher in acetylsalicylic acid and more pronounced compared with nimesulide.

Как видно из таблицы 2, применение метилового эфира 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты (1) привело к выраженному анальгетическому эффекту, который заключался в значительном снижении количества «корчей» (P<0,01) и увеличении латентного времени развития болевой реакции, при этом ее угнетение составило 20% и 50% соответственно. Препараты сравнения в данной дозе не оказали выраженного терапевтического эффекта.As can be seen from table 2, the use of methyl ester of 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid (1) led to a pronounced analgesic effect, which consisted of a significant reduction in the number of “writhing” (P <0.01) and an increase in latent development time pain reaction, while its inhibition was 20% and 50%, respectively. Comparison drugs at this dose did not have a pronounced therapeutic effect.

Сущность технического решения подтверждается следующими примерами.The essence of the technical solution is confirmed by the following examples.

Пример 1. Синтез метиловый эфир 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты (1).Example 1. Synthesis of methyl 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid (1).

1) Получение метилового эфира 4-карбоксифенил-2,3,4,6-тетра ацетил-O-β-D-глюкопиранозида. К раствору 3,9 г (10 ммоль) β-пентаацетата глюкозы и 1,52 г (15 ммоль) метил-4-гидроксибензоата в 40 мл сухого хлороформа вливают раствор 0,7 мл триэтиламина в 5 мл сухого хлороформа. Реакционную массу выдерживают 30 мин при перемешивании. Затем под атмосферой азота вносят 3,3 мл эфирата трифторида бора. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 12 часов. Хлороформ промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия до прекращения газовыделения, водой (1×50 мл), 5% раствором гидроксида натрия (2×50 мл), водой (1×50 мл). После этого хлороформный слой сушат сульфатом магния. Растворитель отгоняют, маслообразный остаток кристаллизуют из этанола. Получают 3,2 г (выход: 66%) белых кристаллов с температурой плавления 1560C.1) Preparation of 4-carboxyphenyl-2,3,4,6-tetra acetyl-O-β-D-glucopyranoside methyl ester. To a solution of 3.9 g (10 mmol) of glucose β-pentaacetate and 1.52 g (15 mmol) of methyl 4-hydroxybenzoate in 40 ml of dry chloroform, a solution of 0.7 ml of triethylamine in 5 ml of dry chloroform is poured. The reaction mass is maintained for 30 minutes with stirring. Then, under a nitrogen atmosphere, 3.3 ml of boron trifluoride etherate are added. The reaction mass is stirred at room temperature for 12 hours. Chloroform is washed with saturated sodium bicarbonate solution until gas evolution ceases, water (1 × 50 ml), 5% sodium hydroxide solution (2 × 50 ml), water (1 × 50 ml). After that, the chloroform layer is dried with magnesium sulfate. The solvent is distilled off, the oily residue is crystallized from ethanol. Obtain 3.2 g (yield: 66%) of white crystals with a melting point of 156 0 C.

Спектр ЯМР 1 H (CDCl 3 ), δ, м.д: 2.04, 2.05, 2.07, 2.08 (4×3H, с, COCH3'); 3.91 (м, H-5', COCH3); 4.14-4.31 (2H, м, H-6'a, H-6'b); 5.13-5.31 (4Н, м, H-1', H-2', H-3', H-4'); 7.00 (2Н, д, J=9.0 Гц, Н-2, Н-6); 7.99 (2Н, д, Н-3, Н-5, J=8.7 Гц). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ) , δ, ppm: 2.04, 2.05, 2.07, 2.08 (4 × 3H, s, COCH 3 '); 3.91 (m, H-5 ', COCH 3 ); 4.14-4.31 (2H, m, H-6'a, H-6'b); 5.13-5.31 (4H, m, H-1 ', H-2', H-3 ', H-4'); 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz, H-2, H-6); 7.99 (2H, d, H-3, H-5, J = 8.7 Hz).

Спектр ЯМР 13 C, (CDCl3), δ, м.д.: 20.5 (4×CH3, COCH3'); 52.0 (CH3, COCH3), 61.8 (CH2, C6'); 68.0 (CH, С-4'); 70.9 (CH, С-2'); 72.1 (CH, С-5'); 72.4 (CH, С-3'); 98.1 (CH, C-1'); 116.1 (2×CH, С-2, С-6); 125.0 (С, С-4); 131.5 (2×CH, С-3, С-5); 160.1 (С, С-1); 166.3, 169.3, 170.1, 170.4 (4×C, COCH3'). 13 C NMR Spectrum , (CDCl 3 ), δ, ppm: 20.5 (4 × CH 3 , COCH 3 '); 52.0 (CH 3 , COCH 3 ), 61.8 (CH 2 , C6 '); 68.0 (CH, C-4 '); 70.9 (CH, C-2 '); 72.1 (CH, C-5 '); 72.4 (CH, C-3 '); 98.1 (CH, C-1 '); 116.1 (2 × CH, C-2, C-6); 125.0 (C, C-4); 131.5 (2 × CH, C-3, C-5); 160.1 (C, C-1); 166.3, 169.3, 170.1, 170.4 (4 × C, COCH 3 ').

2) Получение метилового эфира 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты (1). К суспензии 1.2 г метилового эфира 4-карбоксифенил-2,3,4,6-тетра ацетил-O-β-D-глюкопиранозида в 12 мл метанола вливают 2 мл 5% раствора метилата натрия в метаноле. Реакционную массу интенсивно перемешивают до полного растворения и оставляют при комнатной температуре на 10 часов. Получают 1.11 г (выход: 93%) белых кристаллов с температурой плавления 1700C.2) Preparation of 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid methyl ester (1). To a suspension of 1.2 g of 4-carboxyphenyl-2,3,4,6-tetra-acetyl-O-β-D-glucopyranoside methyl ester in 12 ml of methanol is added 2 ml of a 5% solution of sodium methylate in methanol. The reaction mass is intensively stirred until complete dissolution and left at room temperature for 10 hours. Obtain 1.11 g (yield: 93%) of white crystals with a melting point of 170 0 C.

Спектр ЯМР 1 H (D 2 O), δ, м.д,:; 3.49-3.80 (6Н, м, Н-2', Н-3', Н-4', Н-5', Н-6'b, H-6'a); 3.77 (3H, с, COCH3); 5.1 (1Н, м, H-1'); 7.05 (2Н, д, J=8.7 Гц, Н-3, Н-5); 8.36 (2Н, д, Н-2, Н-6, J=8.7 Гц). 1 H NMR spectrum (D 2 O) , δ, ppm,; 3.49-3.80 (6H, m, H-2 ', H-3', H-4 ', H-5', H-6'b, H-6'a); 3.77 (3H, s, COCH 3 ); 5.1 (1H, m, H-1 '); 7.05 (2H, d, J = 8.7 Hz, H-3, H-5); 8.36 (2H, d, H-2, H-6, J = 8.7 Hz).

Спектр ЯМР 13 C, (D 2 O), δ, м.д.: 52.3 (CH3, COCH3); 60.2 (CH2, С6'); 69.1 (CH, С-4'); 72.6 (CH, С-2'); 75.4 (CH, С-5'), 76,0 (CH, С-3'); 99.2 (CH, С-1'); 115.8 (2×CH, С-2, С-6); 123.7 (С, С-4); 131.4 (2×CH, С-3, С-5); 160.3 (С, С-1); 169.3 (CO, COCH3). 13 C NMR Spectrum , (D 2 O) , δ, ppm: 52.3 (CH 3 , COCH 3 ); 60.2 (CH 2 , C6 '); 69.1 (CH, C-4 '); 72.6 (CH, C-2 '); 75.4 (CH, C-5 '); 76.0 (CH, C-3'); 99.2 (CH, C-1 '); 115.8 (2 × CH, C-2, C-6); 123.7 (s, s-4); 131.4 (2 × CH, C-3, C-5); 160.3 (C, C-1); 169.3 (CO, COCH 3 ).

Спектры ЯМР 1H, 13C записывали на Фурье-спектрометре Brucker Avante-300 (300 МГц) фирмы Bruker (Германия) внутренний стандарт - ГМДС. Температуры плавления определяли на микронагревательном столике Boetius фирмы Boetius (Германия). 1 H, 13 C NMR spectra were recorded on a Brucker Avante-300 Fourier spectrometer (300 MHz) from Bruker (Germany); the internal standard, GMDS. Melting points were determined on a Boetius microheating table from Boetius (Germany).

Полученное средство характеризуется следующими свойствами: белые кристаллы. Растворим в воде, слабо в спирте.The resulting product is characterized by the following properties: white crystals. Soluble in water, slightly in alcohol.

Пример 2. Оценка противовоспалительной активности.Example 2. Evaluation of anti-inflammatory activity.

Фармакологическое действие заявляемого средства проверяли путем биологических исследований. Противовоспалительную активность средства оценивали на 12 лабораторных крысах-самках массой 200-220 грамм в каждой экспериментальной группе. Острое экссудативное воспаление индуцировали субплантарным введением 0,1 мл 1%-ного раствора каррагенина. Измерение объема правой задней конечности проводили с помощью плетизмометра до введения, а также через 60, 120 и 240 минут после инъекции флогистика. На основании данных среднего прироста конечности животных, полученных в результате трех параллельных измерений, рассчитывали степень противовоспалительной активности. Считалось, что вещество обладает выраженной противовоспалительной активностью, если полученный результат превышал 30%. В качестве препаратов сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота и нимесулид. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно зондом в 2 миллилитрах дистиллированной воды. Вещества применяли в количестве: метиловый эфир 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты 54 мкМ/кг (17 мг/кг), ацетилсалициловой кислоты 54 мкМ/кг (9,75 мг/кг), нимесулида 130 мкМ/кг (40 мг/кг). Результаты экспериментальных исследований обрабатывали статистическим методом с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.The pharmacological effect of the claimed drug was checked by biological studies. The anti-inflammatory activity of the agent was evaluated in 12 laboratory female rats weighing 200-220 grams in each experimental group. Acute exudative inflammation was induced by subplanetary administration of 0.1 ml of a 1% solution of carrageenin. The measurement of the volume of the right hind limb was performed using a plethysmometer before administration, as well as 60, 120, and 240 minutes after the injection of phlogistics. Based on the data of the average growth of the limbs of animals obtained as a result of three parallel measurements, the degree of anti-inflammatory activity was calculated. It was believed that the substance has a pronounced anti-inflammatory activity if the result obtained exceeded 30%. Acetylsalicylic acid and nimesulide were used as reference preparations. The test substances were injected intragastrically with a probe in 2 ml of distilled water. The substances were used in an amount: 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid methyl ester 54 μM / kg (17 mg / kg), acetylsalicylic acid 54 μM / kg (9.75 mg / kg), nimesulide 130 μM / kg ( 40 mg / kg). The results of experimental studies were processed statistically using the Mann-Whitney test. The difference of the compared means was considered reliable if the confidence indicator (P) was less than 0.05.

Пример 3. Оценка анальгезирующий активности.Example 3. Assessment of analgesic activity.

Анальгезирующую активность исследовали путем биологических исследований. Анальгезирующая активность средства оценивалась на 10 лабораторных мышах в каждой экспериментальной группе. Исследование анальгезирующей активности препарата проведено в соответствии с методическими указаниями, опубликованными в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (Москва, 2012). В качестве модели химического болевого раздражения использовали тест «уксусные корчи», который представляет собой модель острого перитонита. Специфическую болевую реакцию - «корчи» (характерные движения животных, включающие сокращения брюшных мышц, чередующиеся с их расслаблением, вытягиванием задних конечностей и прогибанием спины) - вызывали внутрибрюшинным введением 0,75% раствора уксусной кислоты мышам в дозе 0,1 мл/10 г массы тела. О реакции мышей на болевые раздражения, в генезе которых основную роль играют образующиеся в условиях кислой среды эндогенные кинины, судили по количеству «корчей», регистрируемых в течение 15 мин после введения кислоты. Тестируемые вещества мышам вводили в виде растворов за 2 часа до инъекции 0,75% раствора уксусной кислоты. Мышам вводили ацетилсалициловую кислоту, метиловый эфир 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты (1), парацетамол, нимесулид, метамизол натрия в эквималярных дозах 54 мкМ/кг в 0,3 мл дистиллированной воды. Результаты экспериментальных исследований обрабатывали с использованием критерия Манна-Уитни. Разница сравниваемых средних считалась достоверной, если показатель достоверности (Р) был меньше 0,05.Analgesic activity was investigated by biological studies. The analgesic activity of the agent was evaluated on 10 laboratory mice in each experimental group. The study of the analgesic activity of the drug was carried out in accordance with the guidelines published in the "Guidelines for conducting preclinical studies of drugs" (Moscow, 2012). The vinegar cramp test, which is a model of acute peritonitis, was used as a model of chemical pain irritation. A specific pain reaction - "cramps" (characteristic movements of animals, including contractions of the abdominal muscles, alternating with their relaxation, stretching of the hind limbs and arching of the back) - were caused by intraperitoneal injection of 0.75% acetic acid solution in mice at a dose of 0.1 ml / 10 g body weight. The response of mice to pain stimulation, in the genesis of which the main role is played by the endogenous kinins formed under acidic conditions, was judged by the number of “writhing” recorded within 15 minutes after the acid was introduced. Test substances to mice were administered in the form of solutions 2 hours before injection of a 0.75% solution of acetic acid. Mice were injected with acetylsalicylic acid, 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid methyl ester (1), paracetamol, nimesulide, sodium metamizole at equimolar doses of 54 μM / kg in 0.3 ml of distilled water. The results of experimental studies were processed using the Mann-Whitney test. The difference of the compared means was considered reliable if the confidence indicator (P) was less than 0.05.

Figure 00000003
Figure 00000003

Figure 00000004
Figure 00000004

Claims (2)

Средство, обладающее противовоспалительным и анальгезирующим действием, характеризующееся тем, что оно включает метиловый эфир 4-(бета-д-глюкопиранозилокси) бензойной кислоты формулыAn anti-inflammatory and analgesic agent characterized in that it comprises 4- (beta-d-glucopyranosyloxy) benzoic acid methyl ester of the formula
Figure 00000005
Figure 00000005
RU2017109456A 2017-03-21 2017-03-21 Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action RU2657803C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017109456A RU2657803C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017109456A RU2657803C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2657803C1 true RU2657803C1 (en) 2018-06-15

Family

ID=62620213

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017109456A RU2657803C1 (en) 2017-03-21 2017-03-21 Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2657803C1 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2157683C2 (en) * 1995-10-05 2000-10-20 Хелсинн Хелткэр Са Anti-inflammatory preparation for topical use
RU2406482C2 (en) * 2005-07-26 2010-12-20 Никокс С.А. Pharmaceutical composition of nitroxy derivative nonsteroid anti-inflammatory drugs
RU2497505C1 (en) * 2012-11-07 2013-11-10 Максим Эдуардович Запольский New therapeutic composition for treating pain syndrome accompanying smooth muscle spasm
WO2016089951A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2157683C2 (en) * 1995-10-05 2000-10-20 Хелсинн Хелткэр Са Anti-inflammatory preparation for topical use
RU2406482C2 (en) * 2005-07-26 2010-12-20 Никокс С.А. Pharmaceutical composition of nitroxy derivative nonsteroid anti-inflammatory drugs
RU2497505C1 (en) * 2012-11-07 2013-11-10 Максим Эдуардович Запольский New therapeutic composition for treating pain syndrome accompanying smooth muscle spasm
WO2016089951A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-09 Kempharm, Inc. Benzoic acid, benzoic acid derivatives and heteroaryl carboxylic acid conjugates of oxymorphone, prodrugs, methods and making and use thereof

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100546038B1 (en) New compounds and compositions with anti-inflammatory and antithrombotic activity
RU2104999C1 (en) Dual inhibitors of no-synthase and cyclooxygenase, method of their synthesis, pharmaceutical composition based on thereof
US7109364B2 (en) Group of anti-cancer compounds with specific structure and their production method
RU2240997C2 (en) Nitroxy-derivative salts and pharmaceutical compositions based on thereof
Li et al. Synthesis of aspirin eugenol ester and its biological activity
EP0235575A1 (en) Novel phenolic thioethers as inhibitors of 5-lipoxygenase
JP6310612B2 (en) Filigenin ibuprofen ester, its preparation method and its application
Zhang et al. Discovery of chalcone analogues as novel NLRP3 inflammasome inhibitors with potent anti-inflammation activities
CA2827887A1 (en) No- and h2s-releasing compounds
JPS61268664A (en) Lipoxygenase inhibitive composition
Appendino et al. Synthesis and evaluation of phorboid 20-homovanillates: discovery of a class of ligands binding to the vanilloid (capsaicin) receptor with different degrees of cooperativity
González-Trujano et al. Synthesis and antinociceptive evaluation of bioisosteres and hybrids of naproxen, ibuprofen and paracetamol
US6699886B2 (en) Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
RU2657803C1 (en) Agent possessing anti-inflammatory and analgesic action
Pawełczyk et al. Linked drug-drug conjugates based on triterpene and phenol structures. Rational synthesis, molecular properties, toxicity and bioactivity prediction
AU2017256698B2 (en) Amide derivatives of polycaffeoylquinic acids, process for producing same and uses thereof
JP6757858B2 (en) Hypogastric toxic naproxen non-steroidal anti-inflammatory drug
JPS5951954B2 (en) Indoleacetic acid isobenzofuranyl ester, its production method and analgesic and anti-inflammatory agent containing the same
RU2420532C1 (en) DIALKYL- β -(O-SALICYLOYL)ETHYLPHOSPHONATES HAVING ANTITHERMIC ACTIVITY
SU1634134A3 (en) Method of preparation 4=oxo=4=(phenyl=substituted)=butenoylsalicylates in e=configuration
RU2382763C2 (en) Method of enhancing prolonged febrifugal action and reduction of toxicity of salicylates
Cai et al. Discovery of novel NSAID hybrids as cPLA2/COX-2 dual inhibitors alleviating rheumatoid arthritis via inhibiting p38 MAPK pathway
JPS5879944A (en) 3,5-di-tertiary-butylstyrene derivative, antiphlogistic, analgesic, antipyretic, and inhibitor of blood platelet aggregation
KR850001224B1 (en) Process for preparing 2,4-dioxacyclohexanone derivatives
WO2007109843A1 (en) Metal complexes having anti-inflammatory activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200322