RU2657559C2 - Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors - Google Patents
Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- RU2657559C2 RU2657559C2 RU2015151449A RU2015151449A RU2657559C2 RU 2657559 C2 RU2657559 C2 RU 2657559C2 RU 2015151449 A RU2015151449 A RU 2015151449A RU 2015151449 A RU2015151449 A RU 2015151449A RU 2657559 C2 RU2657559 C2 RU 2657559C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- staphylococcal
- bacterial
- bacteria
- caused
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N rhodanine Chemical class O=C1CSC(=S)N1 KIWUVOGUEXMXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 title 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 title 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 title 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims abstract description 24
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 claims abstract description 14
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 claims abstract description 14
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- BMWGPTBEAMMPCV-UHFFFAOYSA-N S1CC(C2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O Chemical compound S1CC(C2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O BMWGPTBEAMMPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 claims description 21
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000021326 Ritter disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 206010041929 Staphylococcal scalded skin syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 claims description 4
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010006563 Bullous impetigo Diseases 0.000 claims description 3
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035734 Pneumonia staphylococcal Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000004048 staphylococcal pneumonia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010014568 Empyema Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 7
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 6
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 5
- OGVGZXNFKQVPOD-UHFFFAOYSA-N O1C(CC2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O Chemical compound O1C(CC2=C1C=CC=C2)=C1C(NC(S1)=S)=O OGVGZXNFKQVPOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- -1 -C (O) OR6 Chemical group 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 4
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N benzofuran Natural products C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CSC2=C1 WDJLPQCBTBZTRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 2-Benzofurancarboxaldehyde Chemical compound C1=CC=C2OC(C=O)=CC2=C1 ADDZHRRCUWNSCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910003844 NSO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020004485 Nonsense Codon Proteins 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100391465 Staphylococcus aureus ftsZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030003004 Triphosphatases Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108091005974 protein filaments Proteins 0.000 description 1
- 102000034272 protein filaments Human genes 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000003041 virtual screening Methods 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к лечению бактериальных инфекций с помощью роданиновых производных бензофурана и бензотиофена, которые обладают антибактериальной активностью за счет нарушения процесса полимеризации бактериального белка FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z).The present invention relates to medicine and veterinary medicine, namely to the treatment of bacterial infections using rhodanine derivatives of benzofuran and benzothiophene, which have antibacterial activity due to disruption of the polymerization of the bacterial protein FtsZ (Filamenting temperature-sensitive mutant Z).
Уровень техникиState of the art
Белок FtsZ играет важную роль в процессе деления бактериальных клеток и является одной из мишеней для антибиотиков с новым механизмом действия. Мутанты, у которых отсутствует этот белок, не делятся, но продолжают расти, увеличиваясь в размерах и вытягиваясь в нити в случае палочковидных бактерий. Белок FtsZ - это гуанозинтрифосфатаза (de Boer, Crossley, and Rothfield, "Nature."), полимеризация которой происходит по схеме голова к хвосту с образованием одноцепочечных нитей, собирающихся в сжимающееся кольцо (Bi Е. и др., 1991). Так называемое Z-кольцо формируется с внутренней стороны цитоплазматической мембраны клетки, где в будущем произойдет образование перегородки (септы) делящейся бактерии. Хотя полимеризация FtsZ быстро достигает устойчивого состояния, Z-кольцо динамически обновляется в процессе деления клетки быстрой и непрерывной циркуляцией полимеров FtsZ (Chen Y. и др., 2005 и Рорр D. и др., 2010), поддерживающейся гуанозинтрифосфатом (ГТФ) (de Boer Р. и др., 1992 и Mukherjee А. и др., 1994).The FtsZ protein plays an important role in the process of bacterial cell division and is one of the targets for antibiotics with a new mechanism of action. Mutants that lack this protein do not divide, but continue to grow, increasing in size and stretching into strands in the case of rod-shaped bacteria. The FtsZ protein is guanosine triphosphatase (de Boer, Crossley, and Rothfield, "Nature."), The polymerization of which occurs according to the head-to-tail pattern with the formation of single-stranded filaments that assemble into a compressible ring (Bi E. et al, 1991). The so-called Z-ring is formed on the inside of the cytoplasmic membrane of the cell, where in the future a septum of dividing bacteria will form. Although FtsZ polymerization quickly reaches a steady state, the Z-ring is dynamically updated during cell division by rapid and continuous circulation of FtsZ polymers (Chen Y. et al. 2005 and Porr D. et al. 2010) supported by guanosine triphosphate (GTP) (de Boer, R. et al., 1992 and Mukherjee A. et al., 1994).
FtsZ структурно схож с эукариотическим белком тубулином, образующим микротрубочки (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), и поэтому считается его прокариотическим гомологом (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). И тубулин, и FtsZ содержат домен для ГТФ (Lowe J. и Amos А., 1998; Lowe J., 1998), обладают ГТФ-азной активностью, формируют белковые нити, двухмерные листы и кольца (Erickson Н. и др., 1996 и Erickson Н., 1997), а также существенно схожи структурно (Erickson Н., 1995 и de Preda J. и др., 1996). Несмотря на это параллели, аминокислотные последовательности в белках FtsZ и тубулина схожи лишь на 10-18%, а основная субъединица FtsZ это мономер, в то время как для тубулина это - α- и β-гетеродимеры. Кроме того, необходимость гидролиза ГТФ для сборки FtsZ in vitro меняется при варьировании условий (Mukherjee А. и др., 1998 и Mukherjee А. и др., 2001), а белок FtsZ с мутацией, сохраняющей способность к сборке в отсутствии ГТФ-азной активности, вызывает нарушения клеточного фенотипа и эффекта in vivo (Mukherjee А. и др., 2001).FtsZ is structurally similar to the eukaryotic microtubule-forming tubulin protein (Lowe J. and Amos A., 1998; Lowe J., 1998) and is therefore considered to be its prokaryotic homolog (Erickson N., 1995 and de Preda J. et al., 1996 ) Both tubulin and FtsZ contain a domain for GTP (Lowe J. and Amos A., 1998; Lowe J., 1998), possess GTPase activity, form protein filaments, two-dimensional sheets and rings (Erickson N. et al., 1996 and Erickson N., 1997), as well as structurally similar (Erickson N., 1995 and de Preda J. et al., 1996). Despite these parallels, the amino acid sequences in the FtsZ and tubulin proteins are only 10–18% similar, and the main subunit of FtsZ is the monomer, while for tubulin these are α- and β-heterodimers. In addition, the need for GTP hydrolysis to assemble FtsZ in vitro varies with varying conditions (Mukherjee A. et al., 1998 and Mukherjee A. et al., 2001), and the FtsZ protein with a mutation that retains the ability to assemble in the absence of GTPase activity, causes violations of the cell phenotype and in vivo effect (Mukherjee A. et al., 2001).
Беспрецедентный рост резистентности к антибиотикам и отсутствие препаратов с новым механизмом действия выдвигает на первый план необходимость поиска лекарственных препаратов, действующих на альтернативные мишени, в том числе на белки, регулирующие деление бактерий (Kumar K. и др., 2014 и Schaffner-Barbero С. и др, 2011). Недавно FtsZ привлек внимание разработчиков антибактериальных препаратов в качестве новой мишени для борьбы с резистентными микроорганизмами (Margalit D. и др, 2004; Haydon D и др., 2008; Andreu J. и др., 2010; Sass Р. и др., 2011; Mathew В. и др., 2011; Haydon D. и др., 2010). Гомологичность последовательностей аминокислот в FtsZ у различных бактерий находится в диапазоне от 35 до 99%, главным образом - 40-70%. Поскольку уровень гомологичности белка не достаточно высок, то препарат, нарушающий процесс полимеризации FtsZ, может обладать узким спектром действия. Несмотря на это ограничение, разработка таких препаратов может внести существенный вклад в борьбу с устойчивостью микроорганизмов, в том числе с метициллин-резистентным золотистым стафилококком (MRSA).The unprecedented increase in antibiotic resistance and the lack of drugs with a new mechanism of action highlights the need to find drugs that act on alternative targets, including proteins that regulate bacterial division (Kumar K. et al., 2014 and Schaffner-Barbero C. et al. 2011). Recently, FtsZ attracted the attention of antibacterial developers as a new target for the fight against resistant microorganisms (Margalit D. et al. 2004; Haydon D et al. 2008; Andreu J. et al. 2010; Sass R. et al. 2011 ; Mathew W. et al., 2011; Haydon D. et al., 2010). The homology of the amino acid sequences in FtsZ in various bacteria is in the range from 35 to 99%, mainly 40-70%. Since the level of protein homology is not high enough, a drug that disrupts the FtsZ polymerization process may have a narrow spectrum of action. Despite this limitation, the development of such drugs can make a significant contribution to the fight against the resistance of microorganisms, including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA).
Далее описаны примеры известных роданиновых производных, имеющих фармацевтическое применение и/или обладающих антибактериальной активностью и/или ингибирующие белок FtsZ.The following are examples of known rhodanine derivatives having pharmaceutical use and / or having antibacterial activity and / or inhibiting FtsZ protein.
Следующие соединения и их возможное фармацевтическое применение раскрыто в "Premature-Termination-Codons Readthrough Compounds":The following compounds and their possible pharmaceutical uses are disclosed in Premature-Termination-Codons Readthrough Compounds:
В указанной публикации, однако, не раскрыто антибактериальной активности, а также нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытое соединение ингибирует бактериальный белок FtsZ.This publication, however, does not disclose antibacterial activity, nor does it disclose or suggest data that indicate that the disclosed compound inhibits the bacterial protein FtsZ.
Следующее соединение раскрыто в Pinson et al., "Thiazolidinedione-Based PI3Kα Inhibitors: An Analysis of Biochemical and Virtual Screening Methods":The following compound is disclosed in Pinson et al., "Thiazolidinedione-Based PI3K Inhibitors: An Analysis of Biochemical and Virtual Screening Methods":
Следующее соединение раскрыто в Journal of Organic Chemistry, 1950, vol. 15, p. 1177-1182:The following compound is disclosed in Journal of Organic Chemistry, 1950, vol. 15, p. 1177-1182:
Следующее соединение раскрыто в Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, #2, p. 636-643:The following compound is disclosed in Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2008, vol. 16, # 2, p. 636-643:
Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 1970, p. 2431-2435:The following compound is disclosed in Journal of the Chemical Society [Section] C: Organic, 1970, p. 2431-2435:
Следующее соединение раскрыто в Journal of the Chemical Society, 1957, p. 1577-1581:The following compound is disclosed in Journal of the Chemical Society, 1957, p. 1577-1581:
В указанных публикациях, однако, нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь медицинское применение или имеют антибактериальную активность или ингибируют бактериальный белок FtsZ.In these publications, however, there is no disclosure or hypothesis of data that indicate that the disclosed compounds may have medical use or have antibacterial activity or inhibit the bacterial FtsZ protein.
Следующее соединение и его антибактериальная активность раскрыты в Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 17, p. 4195-4204:The following compound and its antibacterial activity are disclosed in Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 17, p. 4195-4204:
Кроме того, в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, #8, p. 2720-2722 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:Also in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, # 8, p. 2720-2722 the following compound is disclosed exhibiting weak antibacterial activity, which is represented by the formula:
В Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, #4 p. 697-699 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:In Bioorganic and medicinal chemistry letters, 2002, vol. 12, # 4 p. 697-699 disclosed the following compound exhibiting weak antibacterial activity, which is represented by the formula:
В Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, #17 p. 4195-4204 раскрыто следующее соединение, проявляющее слабую антибактериальную активность, которое представлено формулой:In Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 17 p. 4195-4204 disclosed the following compound exhibiting weak antibacterial activity, which is represented by the formula:
Однако соединения, раскрытые в данных публикациях, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре, и для этих соединений нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения ингибируют бактериальный белок FtsZ.However, the compounds disclosed in these publications differ from the compounds of the present invention in chemical structure, and for these compounds there is no disclosure or assumption of data that indicate that the disclosed compounds inhibit the bacterial FtsZ protein.
В публикации Т.K. Beuria, P. Singh, A. Surolia, D. Panda, Biochem. J. 2009, 423, p. 61-69 раскрыто следующее соединение, проявляющие антибактериальную активность и ингибирующее бактериальный белок FtsZ, которое представлено формулой:In the publication T.K. Beuria, P. Singh, A. Surolia, D. Panda, Biochem. J. 2009, 423, p. 61-69 disclosed the following compound exhibiting antibacterial activity and inhibiting the bacterial protein FtsZ, which is represented by the formula:
Однако соединение, раскрытое в данной публикации, отличается от соединений по настоящему изобретению по химической структуре.However, the compound disclosed in this publication differs from the compounds of the present invention in chemical structure.
Кроме того, в US 3704296 A раскрыты 5-замещенные тиозолидин-4-оны, проявляющие антибактериальную активность:In addition, in US 3704296 A disclosed 5-substituted thiosolidin-4-ones exhibiting antibacterial activity:
где X представляет собой Cl или Br.where X represents Cl or Br.
Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению по химической структуре и по механизму антибактериальной активности.However, the compounds disclosed in this patent publication differ from the compounds of the present invention in chemical structure and in the mechanism of antibacterial activity.
В WO 2004043955 (А1) раскрыто следующее соединение формулы:WO2004043955 (A1) discloses the following compound of the formula:
где А арил или гетероарил;where A is aryl or heteroaryl;
В представляют собой С1-С6 алкил или С2-С6 алкенил;B are C1-C6 alkyl or C2-C6 alkenyl;
X представляет собой атом серы, кислорода или =CR4R5, =CR4R5, =NR4, =NC(O)R4 или =NSO2R4;X represents an atom of sulfur, oxygen or = CR4R5, = CR4R5, = NR4, = NC (O) R4 or = NSO2R4;
Y представляет собой атом серы, кислорода или -C(R4)(R5)-, -N(R4)-, -NC(O)(R4)-, -NSO2(R4)-, -S(O)2- или -S(O)-;Y represents a sulfur, oxygen atom, or —C (R4) (R5) -, —N (R4) -, —NC (O) (R4) -, —NSO2 (R4) -, —S (O) 2-, or -S (O) -;
R1 представляет собой -H, -NH2, С1-С6 алкил, С1-С2-алкенил, С1-С6 алкил-S-С1-С6 алкил, С0-С6 алки-арил, С0-С6 алкил-С(O)OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 арил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -NH-SO2-арил, -С0-С6 алкил-C(O)NR6R7, -С0-С6 алкил-C(S)NR6R7, С0-С6 алки-гетероарил-арил, -NHC(O)-арил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-С(O)-0-R6, С0-С6 алкил-С(О)-NH-С0-С6 алкил-арил, С0-С6 алкил-С(O)-NH-С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-С(О)NH-С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-C(O)-NH-C0-C6 алкил-карбоциклил, -SO2-R6, C(O)-R6 или -C(O)-OR6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R5;R1 is —H, —NH2, C1-C6 alkyl, C1-C2 alkenyl, C1-C6 alkyl-S-C1-C6 alkyl, C0-C6 alkyl aryl, C0-C6 alkyl-C (O) OR6, C0-C6 alkyl-heteroaryl, C0-C6 aryl-heterocyclyl, C0-C6 alkyl-carbocyclyl, -NH-SO2-aryl, -C0-C6 alkyl-C (O) NR6R7, -C0-C6 alkyl-C (S) NR6R7, C0-C6 alkyl-heteroaryl-aryl, -NHC (O) -aryl, C0-C6 alkyl-C (O) NH-C0-C6 alkyl-C (O) -0-R6, C0-C6 alkyl-C (O) -NH-C0-C6 alkyl-aryl, C0-C6 alkyl-C (O) -NH-C0-C6 alkyl-heteroaryl, C0-C6 alkyl-C (O) NH-C0-C6 alkyl-heterocyclyl, C0-C6 alkyl-C (O) -NH-C0-C6 alkyl-carbocyclyl, -SO2-R6, C (O) -R6 or -C (O) -OR6, where each is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and carbocyclyl may optionally be substituted puppy with one or more R5;
R2 представляет собой -Н, галоген, Cl-C6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, С0-С6 алкил-C(O)-OR6, С0-С6 алкил-гетероарил, С0-С6 алкил-гетероциклил, С0-С6 алкил-карбоциклил, -N(R6)-C(O) NR6R7, -NHSO2-арил, С0-С6 алкил-гетероарил-арил или -С(O)-R6, где каждый из алкил, арил, гетероарил, гетероциклил и карбоциклил необязательно может быть замещен одним или более R4;R2 is —H, halogen, Cl-C6 alkyl, C0-C6 alkyl aryl, -NO2, C0-C6 alkyl-C (O) -OR6, C0-C6 alkyl heteroaryl, C0-C6 alkyl heterocyclyl, C0 -C6 alkyl-carbocyclyl, -N (R6) -C (O) NR6R7, -NHSO2-aryl, C0-C6 alkyl-heteroaryl-aryl or -C (O) -R6, where each is alkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl and carbocyclyl optionally may be substituted with one or more R4;
R3 представляет собой -Н, C1-С6 алкил или С2-С6 алкенил; илиR3 is —H, C1-C6 alkyl or C2-C6 alkenyl; or
R3 и В вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют алкенил или спироцикл;R3 and B, together with the carbon atom to which they are attached, form an alkenyl or spirocycle;
R4 представляет собой галоген, оксо, -C(O)OR6, -NO2, С1-С6 алкинил, который необязательно может быть замещен галогеном, -CI-C6 алкокси, который необязательно может быть замещен галогеном, -СН3, -S02NH2 или -C(O)-OR6;R4 is halogen, oxo, -C (O) OR6, -NO2, C1-C6 alkynyl, which optionally can be substituted with halogen, -CI-C6 alkoxy, which optionally can be substituted with halogen, -CH3, -S02NH2 or -C (O) -OR6;
R5 представляет собой галоген, оксо, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С0-С6 алкил-арил, -NO2, ди(С1-С6 алкил)амино, -CF3, -ОН, - SO2NH2 или -C(O)-OR6; иR5 is halogen, oxo, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, C0-C6 alkyl-aryl, -NO2, di (C1-C6 alkyl) amino, -CF3, -OH, -SO2NH2 or -C (O) -OR6; and
R6 и R7 представляют собой независимо -Н, галоген, С1-С6 алкокси, С1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, арил, ди(С1-С6 алкил) амино, -CF3, -ОН или -C(O)-OR6.R6 and R7 are independently —H, halogen, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, aryl, di (C1-C6 alkyl) amino, —CF3, —OH, or —C (O) —OR6 .
Однако в данной патентной публикации нет раскрытия или предположения данных, которые указывают, что раскрытые соединения могут иметь антибактериальную активность или способны ингибировать бактериальный белок FtsZ.However, this patent publication does not disclose or suggest data that indicates that the disclosed compounds may have antibacterial activity or are capable of inhibiting the bacterial FtsZ protein.
Из документа US 20050282840 А1 известны соединения формулы:From the document US 20050282840 A1 known compounds of the formula:
где каждый из Х1, Х2 и Х3 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкила, электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация;where each of X1, X2 and X3 is independently selected from the group consisting of hydrogen atom, C1-C6 alkyl, electronegative atom, electronegative functional group, and N (R4) R5, in which each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of from a hydrogen atom, aryl and C1-C6 alkyl; either an ester or a salt, or any combination thereof;
каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, С1-С6-алкил,а электроотрицательного атома, электроотрицательной функциональной группы и N(R4)R5, в которой каждый из R4 и R5 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, арила и С1-С6-алкила; либо сложный эфир, либо соль, либо любая их комбинация; иeach of R1 and R2 is independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, C1-C6 alkyl, and an electronegative atom, an electronegative functional group, and N (R4) R5, in which each of R4 and R5 is independently selected from the group consisting of an atom hydrogen, aryl and C1-C6 alkyl; either an ester or a salt, or any combination thereof; and
Z независимо выбран из группы, состоящей из C=S, С, О, S, СН, С(О), N, NH, С-алкил, N-алкил, С-арил, N-арил, N-циклоалкил и N-Р, где Р является углеводным фрагментом.Z is independently selected from the group consisting of C = S, C, O, S, CH, C (O), N, NH, C-alkyl, N-alkyl, C-aryl, N-aryl, N-cycloalkyl and N -P, where P is a carbohydrate moiety.
Однако соединения, раскрытые в данной патентной публикации, отличаются от соединений по настоящему изобретению, как по химической структуре, так и по биологической активности.However, the compounds disclosed in this patent publication differ from the compounds of the present invention, both in chemical structure and in biological activity.
Краткое изложение сущности изобретенияSummary of the invention
Задачей настоящего изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих антибактериальной активностью и эффективных, в том числе, для лечения заболеваний, вызванных бактериями рода Staphylococcus.The objective of the present invention is the development of new drugs with antibacterial activity and effective, including for the treatment of diseases caused by bacteria of the genus Staphylococcus.
Техническим результатом изобретения является разработка новых лекарственных средств, обладающих ингибирующей активностью в отношении белка FtsZ бактерий и проявляющих за счет этого антибактериальную активность, в том числе, в отношении бактерий рода Staphylococcus, в частности, в отношении золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus).The technical result of the invention is the development of new drugs with inhibitory activity against the FtsZ protein of bacteria and due to this exhibiting antibacterial activity, including against bacteria of the genus Staphylococcus, in particular against Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus).
Указанный технический результат достигается путем применения роданиновых производных бензофурана общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватовThe specified technical result is achieved by using rhodanine derivatives of benzofuran of the general formula I or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates
где R1 представляет собойwhere R1 represents
атом водорода,hydrogen atom
С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,C1-6 alkyl optionally substituted with hydroxy, C1-3 alkoxy or amino, optionally mono- or disubstituted C1-3 alkyl,
галоген,halogen,
фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,phenyl optionally substituted with C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy or halogen,
С3-6-циклоалкил;C3-6 cycloalkyl;
С1-3-алкокси илиC1-3 alkoxy or
аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.an amino group, possibly mono- or disubstituted by C1-3 alkyl or C5-C6 aryl, as an antibacterial drug.
В некоторых вариантах изобретения соединение формулы I представляет собой 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.In some embodiments of the invention, the compound of formula I is 5- (benzothiophen-3-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
Указанный технический результат достигается также путем применения роданиновых производных бензотиофена общей формулы II или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов, сольватовThe specified technical result is also achieved by the use of rhodanine derivatives of benzothiophene of the general formula II or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates
где R1' представляет собойwhere R1 'represents
атом водорода,hydrogen atom
С1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксигруппой, С1-3-алкоксигруппой или аминогруппой, возможно моно- или дизамещенной С1-3-алкилом,C1-6 alkyl optionally substituted with hydroxy, C1-3 alkoxy or amino, optionally mono- or disubstituted C1-3 alkyl,
галоген,halogen,
фенил, необязательно замещенный С1-3-алкилом, С1-3-алкокси или галогеном,phenyl optionally substituted with C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy or halogen,
С3-6-циклоалкил,C3-6-cycloalkyl,
С1-3-алкокси илиC1-3 alkoxy or
аминогруппу, возможно моно- или дизамещенную С1-3-алкилом или С5-С6-арилом, в качестве антибактериального лекарственного средства.an amino group, possibly mono- or disubstituted by C1-3 alkyl or C5-C6 aryl, as an antibacterial drug.
В некоторых вариантах изобретения соединение формулы II представляет собой 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.In some embodiments of the invention, the compound of formula II is 5- (benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В частных случаях изобретения бактериальная инфекция представляет собой инфекцию, вызванную бактериями рода Staphylococcus.In particular cases of the invention, a bacterial infection is an infection caused by bacteria of the genus Staphylococcus.
В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция вызвана золотистым стафилококком.In some embodiments of the invention, the bacterial infection is caused by Staphylococcus aureus.
В некоторых вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей, стафилококковые инфекции дыхательных путей, стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов.In some embodiments, a bacterial infection caused by bacteria of the genus Staphylococcus is staphylococcal infections of the skin and soft tissues, staphylococcal infections of the respiratory tract, staphylococcal infections of the central nervous system, staphylococcal infections of the urinary tract, endovascular staphylococcal infections, infections of muscles, bones and joints.
В частных случаях стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей представляют собой фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго или флегмону.In special cases, staphylococcal infections of the skin and soft tissues are folliculitis, furunculosis, bullous impetigo or phlegmon.
В частных случаях стафилококковые инфекции дыхательных путей представляют собой стафилококковую пневмонию, эмпиему или стафилококковую ангину.In special cases, staph infections of the respiratory tract are staphylococcal pneumonia, empyema, or staphylococcal tonsillitis.
В частных вариантах изобретения бактериальная инфекция, вызванная бактериями рода Staphylococcus, сопровождается интоксикацией.In particular embodiments of the invention, a bacterial infection caused by bacteria of the genus Staphylococcus is accompanied by intoxication.
В частных случаях, интоксикация, вызванная бактериями рода Staphylococcus, представляет собой токсический шок, болезнь Риттера или стафилококковый пищевой токсикоз.In particular cases, intoxication caused by bacteria of the genus Staphylococcus is toxic shock, Ritter's disease, or staphylococcal foodborne toxicosis.
Указанный технический результат достигается также путем создания фармацевтической композиции для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции и/или интоксикации, содержащей терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного из соединений общей формулы I или II.The technical result is also achieved by creating a pharmaceutical composition for treating and / or preventing the development of bacterial infection and / or intoxication, containing a therapeutically effective amount of at least one of the compounds of general formula I or II.
В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.In particular cases of the invention, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of 5- (benzothiophen-3-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В некоторых других частных случаях изобретения фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-она или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват.In some other particular cases of the invention, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of 5- (benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
В частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной бактериями рода Staphylococcus.In particular cases of the invention, the pharmaceutical composition is intended to treat and / or prevent the development of a bacterial infection caused by bacteria of the genus Staphylococcus.
В некоторых частных случаях изобретения фармацевтическая композиция предназначена для лечения и/или предупреждения развития бактериальной инфекции, вызванной золотистым стафилококком.In some particular cases of the invention, the pharmaceutical composition is intended to treat and / or prevent the development of a bacterial infection caused by Staphylococcus aureus.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Термины и определенияTerms and Definitions
Термин «фармацевтически приемлемый», применяемый в данном документе, относится к материалам, которые, как правило, не являются токсическими или вредными для пациента при применении в композициях по данному изобретению, включая применение согласно способам, представленным в данном документе.The term "pharmaceutically acceptable", as used herein, refers to materials that are generally not toxic or harmful to the patient when used in the compositions of this invention, including use according to the methods provided herein.
Используемый в документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д. и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Неограничивающие примеры фармацевтически приемлемых солей по изобретению включают гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, гидросульфаты, нитраты, лактаты, ацетаты, цитраты, бензоаты, сукцинаты, тартраты, трифторацетаты и другие.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to those salts which, within the framework of a medical report, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc. and meet a reasonable balance of benefits and risks. Non-limiting examples of pharmaceutically acceptable salts of the invention include hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, hydrosulfates, nitrates, lactates, acetates, citrates, benzoates, succinates, tartrates, trifluoroacetates and others.
Термин «сольват» относится к ассоциации или комплексу из одной или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулами растворителя является вода.The term “solvate” refers to an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention. Examples of solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine. The term “hydrate” refers to a complex wherein the solvent molecules are water.
Соединение или фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для уничтожения лечения бактериальных инфекций, в том числе вызванных бактериями рода Staphylococcus.The compound or pharmaceutical composition containing the compound of the invention can be administered to the patient in any quantity and by any route of administration effective to kill the treatment of bacterial infections, including those caused by bacteria of the genus Staphylococcus.
Под «терапевтически эффективным количеством» подразумевается количество лекарственной субстанции (или лекарственного препарата), вводимой или доставляемой пациенту, при котором у пациента с наибольшей вероятностью проявится желаемая реакция на лечение (профилактику). Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от возраста, массы тела и общего состояния пациента, тяжести заболевания, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Эффективная системная дозировка соединения, вводимая разово или в виде нескольких отдельных доз, как правило, лежит в диапазоне от 0.01 до 500 мг соединения на кг массы тела пациента, предпочтительно от 0.1 до 125 мг/кг. Обычно соединение вводится пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в дневной дозировке ориентировочно от 50 до 2000 мг на пациента. Введение может осуществляться как разово, так и несколько раз в день, неделю (или любой другой временной интервал), или время от времени.By “therapeutically effective amount” is meant the amount of a drug substance (or drug) administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to show the desired response to treatment (prophylaxis). The exact amount required can vary from subject to subject, depending on the age, body weight and general condition of the patient, the severity of the disease, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc. An effective systemic dosage of the compound, administered in a single dose or in the form of several separate doses, usually lies in the range from 0.01 to 500 mg of the compound per kg of patient body weight, preferably from 0.1 to 125 mg / kg. Typically, the compound is administered to a patient in need of such treatment in a daily dosage of from about 50 to 2000 mg per patient. The introduction can be carried out both once and several times a day, week (or any other time interval), or from time to time.
Ниже подробно описаны предпочтительные примеры, которые предназначены для разъяснения основных положений настоящего изобретения. Эти варианты осуществления описаны настолько подробно, чтобы специалисты в данной области техники могли осуществить настоящее изобретение и понять, что можно использовать другие варианты осуществления и что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в него можно внести структурные, физические и химические изменения. Если не приведены другие определения, то все технические и научные термины, использующиеся в настоящем изобретении, обладают такими же значениями, которые известны специалисту с общей подготовкой в области техники, к которой относится настоящее изобретение. Хотя при осуществлении и проверке настоящего изобретения можно использовать любые способы и материалы, сходные с описанными в настоящем изобретении или эквивалентные им, ниже описаны предпочтительные способы, устройства и материалы.Below are described in detail preferred examples, which are intended to clarify the main provisions of the present invention. These embodiments are described in such detail that those skilled in the art can implement the present invention and understand that other embodiments can be used and that structural, physical and chemical changes can be made to it without departing from the spirit and scope of the present invention. Unless other definitions are given, all technical and scientific terms used in the present invention have the same meanings as are known to those of ordinary skill in the art to which the present invention relates. Although any methods and materials similar to or equivalent to those described in the present invention can be used in the implementation and verification of the present invention, the preferred methods, devices and materials are described below.
Список сокращенийList of abbreviations
FtsZ - filamenting temperature-sensitive mutant Z,FtsZ - filamenting temperature-sensitive mutant Z,
MRSA - метициллин-резистентный штамм золотистого стафилококка,MRSA - methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain,
IACUC - (Institutional Animal Care and Use Committees) - комитет по содержанию и использованию лабораторных животных,IACUC - (Institutional Animal Care and Use Committees) - committee for the maintenance and use of laboratory animals,
ЖХМС - жидкостная хромато-масс-спектрометрия,LCMS - liquid chromatography-mass spectrometry,
МПК - максимально-переносимая концентрация,IPC - maximum tolerated concentration,
ГТФ - гуанозинтрифосфат,GTP - guanosine triphosphate,
ЭУ - электронный удар,EU - electronic strike,
ИК - инфракрасный,IR - infrared
ЯМР - ядерный магнитный резонанс,NMR - nuclear magnetic resonance,
ДМСО - диметилсульфоксид.DMSO - dimethyl sulfoxide.
ПримерыExamples
Пример 1. Определение минимальной ингибирующей концентрации Антибактериальная активность может быть оценена по величине минимальной ингибирующей концентрации (МИК) и определена в соответствии с руководством М07 Института клинических и лабораторных стандартов (Clinical and Laboratory Standards Institute), согласно которому свежая бактериальная культура выращивается при 37°C в соответствующей среде, содержащей серию двукратных разведений исследуемого препарата. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) определяется после 24-хчасового инкубирования при температуре 37°C как концентрация, полностью подавляющая рост бактерий при визуальном осмотре (таблица 1).Example 1. Determination of the minimum inhibitory concentration Antibacterial activity can be estimated by the value of the minimum inhibitory concentration (MIC) and determined in accordance with the guidelines of M07 of the Clinical and Laboratory Standards Institute, according to which fresh bacterial culture is grown at 37 ° C in an appropriate medium containing a series of twofold dilutions of the study drug. The minimum inhibitory concentration (MIC) is determined after 24-hour incubation at a temperature of 37 ° C as the concentration that completely inhibits bacterial growth upon visual inspection (table 1).
Здесь и далееHereinafter
QP-47-1 - соединение 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулуQP-47-1 is a compound 5- (Benzothiophen-3-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one having the structural formula
QP-48-1 - соединение 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он, имеющее структурную формулуQP-48-1 is a 5- (Benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one compound having the structural formula
Как следует из представленных данных, соединения QP-47-01 и QP-48-01 проявляют высокую антибактериальную активность в отношении штаммов золотистого стафилококка, в том числе резистентных к метициллину.As follows from the data presented, compounds QP-47-01 and QP-48-01 exhibit high antibacterial activity against Staphylococcus aureus strains, including those resistant to methicillin.
Пример 2. Полимеризация FtsZExample 2. Polymerization of FtsZ
Активность соединений в отношении ингибирования бактериального белка FtsZ может быть оценена по изменению светопропускания раствора с рекомбинантным белком, образующим рассеивающие свет полимерные частицы в присутствии ГТФ. Эффект регистрируется методом фотометрии как изменение скорости нарастания оптической плотности при прохождении света с длинной волны 360 нм через исследуемый раствор FtsZ и ГТФ в присутствии и отсутствии исследуемого соединения (Таблица 2).The activity of the compounds with respect to the inhibition of the bacterial protein FtsZ can be evaluated by changing the light transmission of the solution with the recombinant protein, which forms light-scattering polymer particles in the presence of GTP. The effect is recorded by photometry as a change in the optical density rise rate when light with a wavelength of 360 nm passes through the test solution of FtsZ and GTP in the presence and absence of the test compound (Table 2).
В результате проведенных исследований было установлено, что соединения QP-47-01 и QP-48-01 нарушают полимеризацию белка золотистого стафилококка FtsZ, что свидетельствует об их ингибирующей активности в отношении белка FtsZ.As a result of the studies, it was found that the compounds QP-47-01 and QP-48-01 disrupt the polymerization of Staphylococcus aureus FtsZ protein, which indicates their inhibitory activity against FtsZ protein.
Пример 3. Антибактериальный эффект in vivoExample 3. Antibacterial effect in vivo
Антибактериальный эффект in vivo может быть оценен в модели сепсиса на мышах, зараженных метициллин-резистентного штаммом золотистого стафилококка NRS70. Группы из 10 беспатогенных самок мышей линии BALB/C (возраст 6-8 недель) инфицируют путем введения в хвостовую вену инокулята, содержащего бактерии штамма NRS70 с концентрацией 5-10×107 КОЕ/мл. Введенная доза вызывает гибель всех мышей в контрольной группе через 6 дней и рассчитывается после предварительной оценки вирулентности штамма NRS70.The in vivo antibacterial effect can be evaluated in a sepsis model in mice infected with a methicillin-resistant Staphylococcus aureus strain NRS70. Groups of 10 pathogenic female BALB / C mice (6-8 weeks old) are infected by introducing an inoculum containing bacteria of the NRS70 strain with a concentration of 5-10 × 10 6 CFU / ml into the tail vein. The introduced dose causes the death of all mice in the control group after 6 days and is calculated after a preliminary assessment of the virulence of strain NRS70.
Исследуемый препарат вводят 3 раза в день перорально в течение 5 дней при помощи желудочного зонда. Лечение начинают через 2 часа после заражения.The test drug is administered 3 times a day orally for 5 days using a gastric tube. Treatment begins 2 hours after infection.
Состояние здоровья животных оценивают дважды в день. Умирающих мышей подвергают эвтаназии и считают погибшими в эксперименте. Выживших мышей умерщвляют на 7-й день исследования. Умирающими животными считают мышей, снизивших вес на 20% и более, что является общепризнанным критерием согласно протоколу Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC). Другие признаки состояния животных также рассматриваются в качестве критериев при решении вопроса об эвтаназии, включая полное отсутствие активности и/или существенно более низкую температуру тела.The health status of animals is evaluated twice a day. Dying mice are euthanized and considered dead in the experiment. Surviving mice are euthanized on the 7th day of the study. Dying animals are considered to be mice that have reduced weight by 20% or more, which is a generally accepted criterion according to the Institutional Animal Care and Use Committees (IACUC) protocol. Other signs of the condition of the animals are also considered as criteria in resolving the issue of euthanasia, including a complete lack of activity and / or a significantly lower body temperature.
В ходе данного исследования было установлено, что соединение QP-47-01 в дозе 100 мг/кг при схеме лечения один раз в 8 часов в течение 4,5 дней обладает умеренной антибактериальной активностью в модели сепсиса in vivo, вызванноого штаммом MRSA NRS70.In the course of this study, it was found that the compound QP-47-01 at a dose of 100 mg / kg in the treatment regimen once every 8 hours for 4.5 days has moderate antibacterial activity in the in vivo sepsis model caused by the MRSA strain NRS70.
Пример 4. Синтез 5-(Бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-онаExample 4. Synthesis of 5- (Benzothiophen-3-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one
Схема 1Scheme 1
В трехгорлую колбу емкостью один литр, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают последовательно 16.2 г (0.1 моль) бензотиофен-3-карбальдегида, 14.7 г (0.11 моль) роданина, 24.6 г (0.3. моль) ацетата натрия безводного и 160 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную массу нагревают с перемешиванием на масляной бане при 115°C в течение трех часов. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и приливают в один прием 600 мл воды, после чего перемешивают при комнатной температуре три часа и фильтруют и сушат до постоянного веса.In a one-liter three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, reflux condenser and thermometer, 16.2 g (0.1 mol) of benzothiophene-3-carbaldehyde, 14.7 g (0.11 mol) of rhodanine, 24.6 g (0.3 mol) of anhydrous sodium and 160 are sequentially placed ml of glacial acetic acid. The reaction mass is heated with stirring in an oil bath at 115 ° C for three hours. The reaction mass is cooled to room temperature and 600 ml of water are added in one go, after which it is stirred at room temperature for three hours and filtered and dried to constant weight.
ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 277.39, найдено 277.41.LCMS (EU) for C12H7NO2S2, (M + 1) + calculated 277.39, found 277.41.
1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО-d6): 7.53 (м., 2Н), 7.89 (с., 1Н), 8.14 (м., 2Н), 13.87 (уш.с., 1Н) м.д..1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.53 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.14 (m, 2H), 13.87 (br.s, 1H) ppm.
ИК-спектр (пленка): 3056, 3062, 2941, 1686, 1595, 1553, 1488, 1358, 1295 cm-1;IR (film): 3056, 3062, 2941, 1686, 1595, 1553, 1488, 1358, 1295 cm -1 ;
Пример 5. Синтез 5-(Бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-онаExample 5. Synthesis of 5- (Benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one
Схема 2Scheme 2
Синтез осуществляют аналогично примеру 4 на основе взаимодействия бензофуран-2-карбальдегида и роданина.The synthesis is carried out analogously to example 4 based on the interaction of benzofuran-2-carbaldehyde and rhodanine.
ЖХМС (ЭУ) для C12H7NO2S2, (М+1)+ рассчитано 262.31, найдено 262.11.LCMS (EU) for C12H7NO2S2, (M + 1) + calculated 262.31, found 262.11.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6): δ 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.34 (т, J=7.5, 1Н), 7.48 (т, J=7.7, 1Н), 7.59 (с, 1Н), 7.65 (с, 1Н), 7.72 (д, J=8.3, 1Н), 7.78 (д, J=7.8, 1Н), 13.81 (уш.с, 1Н).1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.34 (t, J = 7.5, 1H), 7.34 (t, J = 7.5, 1H), 7.48 (t, J = 7.7, 1H), 7.59 (s, 1H ), 7.65 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3, 1H), 7.78 (d, J = 7.8, 1H), 13.81 (br s, 1H).
ИК-спектр (пленка): 33140, 3027, 1691, 1594, 1471, 1430, 1344, 1310, 1287, 1276, 1215, 1187, 1150, 1126 см-1;IR spectrum (film): 33140, 3027, 1691, 1594, 1471, 1430, 1344, 1310, 1287, 1276, 1215, 1187, 1150, 1126 cm -1 ;
Настоящим изобретением также предусматриваются фармацевтические композиции, содержащие как минимум одно соединение, являющееся предметом изобретения, или соль, гидрат или другой сольват такового, и как минимум один фармацевтически приемлемый носитель, адъювант, растворитель и/или наполнитель. Такие композиции предназначены для лечения и/или предотвращения заболеваний, вызванных бактериями, в частности, бактериями рода Staphylococcus.The present invention also provides pharmaceutical compositions comprising at least one compound of the invention, or a salt, hydrate or other solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant, diluent and / or excipient. Such compositions are intended for the treatment and / or prevention of diseases caused by bacteria, in particular bacteria of the genus Staphylococcus.
Соединения настоящего изобретения могут быть использованы для получения лекарственных средств для лечения бактериальных инфекций, посредством ингибирования процесса полимеризации бактериального белка FtsZ, в том числе вызванных стафилококком, в частности, золотистым стафилококком.The compounds of the present invention can be used to obtain drugs for the treatment of bacterial infections, by inhibiting the polymerization of the bacterial protein FtsZ, including those caused by staphylococcus, in particular Staphylococcus aureus.
Такие лекарственные средства и фармацевтические композиции, включающие соединения данного изобретения, могут быть получены способами, которые сами по себе известны. Обычно действующее вещество будет составлять от 0,5 до 15 мас. % препарата, более точно от 5 до 10 мас. %.Such drugs and pharmaceutical compositions comprising the compounds of this invention can be prepared by methods that are per se known. Typically, the active substance will be from 0.5 to 15 wt. % of the drug, more precisely from 5 to 10 wt. %
Пример 6. Получение лекарственного средства в форме таблетокExample 6. Preparation of a drug in tablet form
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая.1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 5- (benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one are mixed and pressed into a block. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме капсулExample 7. Obtaining a drug in the form of capsules
Тщательно смешивают 5-(бензофуран-2-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.5- (Benzofuran-2-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекцийExample 8. Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection
Смешивают 500 мг 5-(бензотиофен-3-илиден)-2-тиоксотиазолидин-4-он с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.500 mg of 5- (benzothiophen-3-ylidene) -2-thioxothiazolidin-4-one is mixed with 300 mg of chlorobutanol, 2 ml of propylene glycol and 100 ml of injection water. The resulting solution is filtered and placed in 1 ml ampoules, which are sealed.
Еще одним аспектом изобретения является использование соединений по настоящему изобретению и полученных фармацевтических композиций и лекарственных средств в способе профилактики и лечения различных инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, у животных и людей путем их введения в терапевтически эффективном количестве. В частности, к таким заболеваниям относятся инфекционные заболевания, вызванные деятельностью патогенов рода Staphylococcus, которыми являются стафилококковые инфекции кожи и мягких тканей (фолликулит, фурункулез, буллезное импетиго, флегмона), стафилококковые инфекции дыхательных путей (стафилококковая пневмония, эмпиема, стафилококковая ангина), стафилококковые инфекции центральной нервной системы, стафилококковые инфекции мочевых путей, эндоваскулярные стафилококковые инфекции, инфекции мышц, костей и суставов, а также интоксикации, вызванные деятельностью стафилококков (токсический шок, болезнь Риттера, стафилококковый пищевой токсикоз).Another aspect of the invention is the use of the compounds of the present invention and the obtained pharmaceutical compositions and drugs in the method of preventing and treating various infectious diseases caused by bacteria in animals and humans by administering them in a therapeutically effective amount. In particular, these diseases include infectious diseases caused by the activity of pathogens of the genus Staphylococcus, which are staphylococcal infections of the skin and soft tissues (folliculitis, furunculosis, bullous impetigo, phlegmon), staph infections of the respiratory tract (staphylococcal pneumonia, staphylococcus angina, staphylococcus aureus, staphylococcal angiitis, staphylococcal angiitis, staphylococcal angiitis, staphylococcal infections, staphylococcal angiitis, staphylococcal infections, staphylococcal angiitis, staphylococcal infections, staphylococcal infections, staphylococcal infections) infections of the central nervous system, staphylococcal infections of the urinary tract, endovascular staphylococcal infections, infections of muscles, bones and joints, as well as intoxication, you Bathrooms staphylococcal activity (toxic shock syndrome, staphylococcal scalded skin syndrome, staphylococcal food toxicosis).
Claims (13)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (en) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (en) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015151449A RU2015151449A (en) | 2017-06-06 |
| RU2657559C2 true RU2657559C2 (en) | 2018-06-14 |
Family
ID=59031659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015151449A RU2657559C2 (en) | 2015-12-01 | 2015-12-01 | Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2657559C2 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034047A1 (en) * | 2000-07-29 | 2004-02-19 | Kasper Burri | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
| DE10306075A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | New 2,3-dialkyl-5-hydroxy-benzofuran derivatives, are antioxidants useful for treating e.g. inflammatory and autoimmune diseases, prepared by fermenting Malbranchea cinnamomea HKI 0286 |
| US20050282840A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-12-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
| CN1796377A (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-05 | 上海人类基因组研究中心 | Antibacterial compound A-40, and application in preparing antibacterial drug |
-
2015
- 2015-12-01 RU RU2015151449A patent/RU2657559C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040034047A1 (en) * | 2000-07-29 | 2004-02-19 | Kasper Burri | Benzofuran derivatives and their use as antibacterial agents |
| DE10306075A1 (en) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Hans-Knöll-Institut für Naturstoff-Forschung e.V. | New 2,3-dialkyl-5-hydroxy-benzofuran derivatives, are antioxidants useful for treating e.g. inflammatory and autoimmune diseases, prepared by fermenting Malbranchea cinnamomea HKI 0286 |
| US20050282840A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-12-22 | Painceptor Pharma Corporation | Methods of modulating neurotrophin-mediated activity |
| CN1796377A (en) * | 2004-12-24 | 2006-07-05 | 上海人类基因组研究中心 | Antibacterial compound A-40, and application in preparing antibacterial drug |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KHODARAHMI G et al. Benzofuran as a promising scaffold for the synthesis of antimicrobial and antibreast cancer agents: A review. J Res Med Sci., 2015 November, 20(11), p. 1094-1104. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015151449A (en) | 2017-06-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017253937A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
| Hagras et al. | Investigating the antibacterial activity of biphenylthiazoles against methicillin-and vancomycin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA and VRSA) | |
| WO2008041966A2 (en) | Broad spectrum antibacterial compounds | |
| CN102227411A (en) | Antibacterial compounds | |
| JP6215827B2 (en) | Derivatives of xanthone compounds | |
| US9540389B2 (en) | Antimicrobial potentiators | |
| JP2021059544A (en) | Minocycline compounds for biodefense | |
| CN103313982B (en) | phenyl-isoxazole derivative and preparation method thereof | |
| WO2013040527A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| WO2018229141A1 (en) | Ring-fused thiazolino 2-pyridones, methods for preparation thereof and their use in the treatment and/or prevention of a disease involving gram-positive bacteria | |
| RU2657559C2 (en) | Medical application of pharmaceutical compositions based on rhodanine derivatives of benzothiophene, ftsz cellular protein inhibitors | |
| CN110368396B (en) | New application of azidothymidine | |
| TWI675817B (en) | Substituted malonamides and their use as antibacterial drugs | |
| KR102198101B1 (en) | Composition for antibiotics against staphylococcus aureus and mycobacterium | |
| WO2013040526A1 (en) | Antimicrobial compounds | |
| RU2634122C1 (en) | Fluoroquinolones based on 4-deoxypyridoxine | |
| WO2020014709A1 (en) | Compounds, compositions, and methods for the treatment and prevention of avian pathogenic e. coli (apec) | |
| CA2497410A1 (en) | Antibacterial pyrazole carboxylic acid hydrazides | |
| Montero Sánchez-Campins | Desing of new antimicrobials based on iron chelating agents | |
| WO2021211020A1 (en) | Preparation for treating bacterial diseases | |
| CA2909383A1 (en) | Phthalocyanine compounds useful as reca inhibitors and methods of using same | |
| WO2024097960A1 (en) | Compounds with anti- acinetobacter baumannii activity | |
| WO2023192595A1 (en) | Thiazole derivatives and methods of using the same | |
| WO2020104842A1 (en) | Compounds and uses thereof | |
| RU2547835C1 (en) | Azoloazine salts of fluoroquinolones, possessing antibacterial and antiviral action |