RU2655813C1 - Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms - Google Patents
Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655813C1 RU2655813C1 RU2017120452A RU2017120452A RU2655813C1 RU 2655813 C1 RU2655813 C1 RU 2655813C1 RU 2017120452 A RU2017120452 A RU 2017120452A RU 2017120452 A RU2017120452 A RU 2017120452A RU 2655813 C1 RU2655813 C1 RU 2655813C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- desynchronosis
- substances
- animals
- coch
- mol
- Prior art date
Links
- 238000012937 correction Methods 0.000 title claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 3
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 title abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 claims 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 abstract description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 6
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 10
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 8
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001068 chronobiotic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 4
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N Adrenaline Natural products CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanedioic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O AQTUACKQXJNHFQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N (2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-(1h-indol-3-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]acetyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 ZRZROXNBKJAOKB-GFVHOAGBSA-N 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 108010051088 Delta Sleep-Inducing Peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical compound IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035722 triiodothyronine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WCDJCWGYYQTMGO-OAHLLOKOSA-N (2S)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]-2,3,3-triiodopropanoic acid Chemical compound IC([C@](N)(C(=O)O)I)(C1=CC(I)=C(C(I)=C1)OC1=CC(I)=C(C(I)=C1)O)I WCDJCWGYYQTMGO-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- HGHOBRRUMWJWCU-FXQIFTODSA-N (4s)-4-[[(2s)-2-aminopropanoyl]amino]-5-[[(2s)-3-carboxy-1-(carboxymethylamino)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O HGHOBRRUMWJWCU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XCBNWPWLJVFDBP-ZDUSSCGKSA-N (4s)-4-amino-5-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C2=C1 XCBNWPWLJVFDBP-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJUPJNPMFDFHJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(=O)CN)C2=C1 MSJUPJNPMFDFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHMMAITWIBNLP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(=O)CCC(O)=O)C2=C1 HFHMMAITWIBNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061520 Angelica archangelica Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 235000007460 Coffea arabica Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000490050 Eleutherococcus Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100040870 Glycine amidinotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 235000001287 Guettarda speciosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000893303 Homo sapiens Glycine amidinotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 235000008694 Humulus lupulus Nutrition 0.000 description 1
- 244000025221 Humulus lupulus Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000013628 Lantana involucrata Nutrition 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 241001306755 Leuzea Species 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000006677 Monarda citriodora ssp. austromontana Nutrition 0.000 description 1
- -1 N- [N-aspartyl (glycyl)] - 5-methoxytryptamine Chemical compound 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N N-[2-[(8S)-2,6,7,8-tetrahydro-1H-cyclopenta[e]benzofuran-8-yl]ethyl]propanamide Chemical compound C1=C2OCCC2=C2[C@H](CCNC(=O)CC)CCC2=C1 YLXDSYKOBKBWJQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 240000007673 Origanum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000006484 Paeonia officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000170916 Paeonia officinalis Species 0.000 description 1
- 206010063493 Premature ageing Diseases 0.000 description 1
- 208000032038 Premature aging Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000126014 Valeriana officinalis Species 0.000 description 1
- 235000013832 Valeriana officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N agomelatine Chemical compound C1=CC=C(CCNC(C)=O)C2=CC(OC)=CC=C21 YJYPHIXNFHFHND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002629 agomelatine Drugs 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 108010084217 alanyl-glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007106 neurocognition Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000005195 poor health Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229960001150 ramelteon Drugs 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000004346 regulation of heart rate Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000036299 sexual function Effects 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)(C)OC(Cl)=O UJJDEOLXODWCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 235000016788 valerian Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для улучшения адаптации организма к изменению суточных (циркадианных) ритмов, вызванному нарушением режима дня, недостатком сна, сменой часовых поясов и другими десинхронизирующими факторами - для улучшения самочувствия, повышения работоспособности, устранения симптомов стресса, коррекции нарушений сна и других нарушений, характерных для состояний десинхроноза.The invention relates to medicine and can be used to improve the body's adaptation to changes in daily (circadian) rhythms caused by a violation of the daily regimen, lack of sleep, change of time zones and other desynchronizing factors - to improve well-being, increase efficiency, eliminate stress symptoms, correct violations sleep and other disorders characteristic of desynchronosis conditions.
Как известно, нарушение биологических ритмов (или так называемый десинхроноз) является широко распространенной проблемой в жизни современного человека. Изучение десинхронозов и разработка методов их коррекции является одной из главных задач хронобиологии, возникшей как самостоятельное научное направление в конце 60-х годов 20-го века [Оранский И.Е., Царфис П.Г. Биоритмология и хронотерапия (хронобиология и хронобальнеофизиотерапия). - М., 1989. - 159 с.]. Десинхронозы могут вызываться сменой географических поясов, пребыванием в условиях заполярья, неритмичным режимом работы, недостатком сна, переутомлением, повышенным уровнем стресса и многими другими причинами. Типичные проявления десинхроноза - нарушения сна (бессонница, затрудненное засыпание, беспокойный сон), а в период бодрствования - плохое самочувствие, особенно по утрам, снижение умственной и физической работоспособности, ощущение разбитости, подавленности. При этом, помимо субъективного дискомфорта, подобные состояния сопровождаются снижением общего адаптационного статуса организма, повышается риск инфекционных, сердечно-сосудистых заболеваний, возрастает нагрузка на нервную систему [Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф.И. Комарова. - М.: Медицина, 1989. - 401 с].As you know, a violation of biological rhythms (or the so-called desynchronosis) is a widespread problem in the life of a modern person. The study of desynchronosis and the development of methods for their correction is one of the main tasks of chronobiology, which emerged as an independent scientific field in the late 60s of the 20th century [Oransky I.E., Tsarfis P.G. Biorhythmology and chronotherapy (chronobiology and chronobalneophysiotherapy). - M., 1989. - 159 p.]. Desynchronosis can be caused by a change in geographical zones, a stay in the polar environment, an irregular regime of work, lack of sleep, overwork, increased stress and many other reasons. Typical manifestations of desynchronosis are sleep disturbances (insomnia, difficulty falling asleep, restless sleep), and during wakefulness - poor health, especially in the morning, a decrease in mental and physical performance, a feeling of weakness, depression. Moreover, in addition to subjective discomfort, such conditions are accompanied by a decrease in the general adaptive status of the body, the risk of infectious, cardiovascular diseases increases, and the load on the nervous system increases [Chronobiology and Chronomedicine / Ed. F.I. Komarova. - M .: Medicine, 1989. - 401 s].
Очень часто десинхронозы приобретают хроническую форму и в этом случае они служат источниками других, более серьезных заболеваний. Считается, что возникновение многих хронических болезней, таких как гипертоническая болезнь, атеросклероз, диабет, депрессии и т.д. в значительной степени связано с нарушениями естественных биоритмов.Very often desynchronosis takes on a chronic form, and in this case they serve as sources of other, more serious diseases. It is believed that the occurrence of many chronic diseases, such as hypertension, atherosclerosis, diabetes, depression, etc. to a large extent associated with violations of natural biorhythms.
Нарушение циркадианного ритма приводит к эндокринным нарушениям, сопровождающимся снижением репродуктивной функции, патологии углеводного и липидного обмена. Установлено, что нарушение светового режима приводит к развитию метаболического синдрома, сопровождающегося снижением толерантности к глюкозе и чувствительности к инсулину, ожирением, увеличением содержания холестерина и его атерогенных фракций. Воздействие постоянного света приводит к активации перекисного окисления липидов, снижению активности супероксиддисмутазы и общей антиокислительной активности. Как следствие происходит увеличение повреждений ДНК и нестабильности генома, что приводит к преждевременному старению и активации канцерогенеза.Violation of the circadian rhythm leads to endocrine disorders, accompanied by a decrease in reproductive function, pathology of carbohydrate and lipid metabolism. It has been established that a violation of the light regime leads to the development of a metabolic syndrome, accompanied by a decrease in glucose tolerance and insulin sensitivity, obesity, an increase in cholesterol and its atherogenic fractions. Exposure to constant light leads to the activation of lipid peroxidation, a decrease in the activity of superoxide dismutase and general antioxidant activity. As a result, there is an increase in DNA damage and instability of the genome, which leads to premature aging and activation of carcinogenesis.
В связи с этим в последнее десятилетие активно прорабатываются хронобиологические проблемы и возможности их коррекции, в том числе фармакологической.In this regard, in the last decade, chronobiological problems and the possibilities of their correction, including pharmacological, have been actively studied.
Для лечения десинхронозов и улучшения самочувствия при нарушении суточных ритмов используется несколько подходов. Достаточно распространенной является чисто симптоматическая терапия, когда в ночное время для улучшения сна пациенты принимают снотворные средства, а в период бодрствования - препараты стимулирующего действия. Недостатки этого подхода очевидны - как снотворные, так и стимулирующие средства обладают побочными эффектами и вызывают зависимость, не устраняя при этом эндогенных нарушений.Several approaches are used to treat desynchronosis and improve well-being in violation of circadian rhythms. Purely symptomatic therapy, when patients take sleeping pills at night to improve sleep, and stimulant drugs during wakefulness, is quite common. The disadvantages of this approach are obvious - both sleeping pills and stimulants have side effects and cause addiction, without eliminating endogenous disorders.
Другой, более современный и более безопасный для организма человека подход основан на использовании хронобиотиков - средств, которые так или иначе способствуют гармонизации биоритмов.Another approach that is more modern and safer for the human body is based on the use of chronobiotics - tools that somehow contribute to the harmonization of biorhythms.
Хронобиотики подразделяются на два основных подкласса: D-хронобиотики (от лат. diurnal - дневной) и N-хронобиотики (от лат. nocturnal - ночной). При этом D-хронобиотики регулируют преимущественно активную (дневную) фазу биологических ритмов, а N-хронобиотики - релаксационную (ночную) фазу. Некоторые исследователи дополнительно выделяют еще один класс - С-хронобиотики, которые одновременно регулируют обе фазы биоритмов [Оранский И.Е., Царфис П.Г. Биоритмология и хронотерапия (хронобиология и хронобальнеофизиотерапия). - М., 1989. - 159 с.].Chronobiotics are divided into two main subclasses: D-chronobiotics (from Lat. Diurnal - daytime) and N-chronobiotics (from Lat. Nocturnal - nightly). In this case, D-chronobiotics regulate mainly the active (daytime) phase of biological rhythms, and N-chronobiotics - regulate the relaxation (night) phase. Some researchers additionally single out yet another class - C-chronobiotics, which simultaneously regulate both phases of biorhythms [Oransky I.E., Tsarfis P.G. Biorhythmology and chronotherapy (chronobiology and chronobalneophysiotherapy). - M., 1989. - 159 p.].
К средствам для лечения десинхронозов можно отнести:Means for the treatment of desynchronosis include:
- препараты на основе мелатонина и его аналогов (агонистов MT1 и МТ2 - рецепторов), таких как рамелтеон [Roth Т, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee P. Sleep Med 2006; 7: 312-18], тасимелтион [Rajaratnam SM, Polymeropoulos MH, Fisher DM, Lancet 2009; 373: 482-91] и агомелатин [Dubovsky SL, Warren C. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: 1533-40];- preparations based on melatonin and its analogues (agonists MT 1 and MT 2 - receptors) such as ramelteon [Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang -Weigand S, Zhang J, Zee P. Sleep Med 2006; 7: 312-18], tasimeltion [Rajaratnam SM, Polymeropoulos MH, Fisher DM, Lancet 2009; 373: 482-91] and agomelatine [Dubovsky SL, Warren C. Expert Opin Investig Drugs 2009; 18: 1533-40];
- пептидные нейрорегуляторы, такие как дельта-сон индуцирующий пептид (ДСИП), АГАТ;- peptide neuroregulators, such as delta-sleep inducing peptide (DSIP), AGAT;
- микстура Павлова и ее аналоги;- Pavlov's potion and its analogues;
- препараты на основе витаминов, микроэлементов;- preparations based on vitamins, microelements;
- растительные хронобиотики, присутствующие в таких источниках, как левзея, дягиль, хвоя пихты, зеленый чай, кофейное дерево, элеутерококк (D-хронобиотики) и валериана, душица, хмель, мята перечная, пион (N-хронобиотики) [Хронобиология и хрономедицина / Под ред. Ф.И. Комарова. - М.: Медицина, 1989. - 401 с.].- plant chronobiotics present in sources such as leuzea, angelica, fir needles, green tea, coffee tree, eleutherococcus (D-chronobiotics) and valerian, oregano, hops, peppermint, peony (N-chronobiotics) [Chronobiology and chronomedicine / Ed. F.I. Komarova. - M .: Medicine, 1989. - 401 p.].
Из перечисленных средств наибольшее внимание в настоящий момент уделяется мелатонину - гормону, который синтезируется в головном мозгу человека и животных и играет важную роль в регуляции биоритмов [von Gall С, Stehle JH, Weaver DR. Cell Tissue Res 2002; 309: 151-62]. Мелатонин в составе лекарственных средств и биологически активных добавок является естественным регулятором суточного ритма человека, который обеспечивает быстрое засыпание, качественный сон и комфортное пробуждение.Of these, the greatest attention is currently paid to melatonin, a hormone that is synthesized in the brain of humans and animals and plays an important role in the regulation of biorhythms [von Gall C, Stehle JH, Weaver DR. Cell Tissue Res 2002; 309: 151-62]. Melatonin in the composition of medicines and biologically active additives is a natural regulator of the human circadian rhythm, which provides quick falling asleep, quality sleep and comfortable awakening.
При нарушениях временной адаптации (например, во время путешествий, когда возникает джетлаг - синдром резкой смены часовых поясов) мелатонин способен корректировать суточные ритмы организма и регулировать естественный цикл сон-бодрствование [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-е издание, «Новая Волна» - 2012, 1216 с.]. Препарат облегчает засыпание в непривычное время, нормализует ночной сон, ускоряя засыпание и снижая частоту ночных пробуждений. Помимо этого препарат улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, снимая ощущения усталости, вялости и разбитости после сна, устраняет дневную сонливость. Таким образом мелатонин, не являясь ни снотворным, ни стимулятором, оказывает хронобиотическое действие, то есть обладает свойствами корректора биоритмов, облегчающего адаптацию внутренних хронометрических механизмов организма к внешним условиям. С одной стороны, мелатонин в условиях десинхроноза облегчает переход в режим сна в нужное время, восстанавливает нарушенный сон, а с другой стороны - улучает состояние в период бодрствования [Buscemi, N. et al. (2004). U.S. Department of Health & Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality. 2010-05-25].In case of violations of temporary adaptation (for example, when traveling, when jetlag occurs - a syndrome of a sharp change in time zones), melatonin is able to correct the daily rhythms of the body and regulate the natural sleep-wake cycle [Mashkovsky MD Medicines, 16th edition, “New Wave” - 2012, 1216 p.]. The drug facilitates falling asleep at unusual times, normalizes night sleep, accelerating falling asleep and reducing the frequency of night awakenings. In addition, the drug improves well-being after morning awakening, removing the sensations of fatigue, lethargy and fatigue after sleep, eliminates daytime drowsiness. Thus, melatonin, being neither a sleeping pill nor a stimulant, has a chronobiotic effect, that is, it has the properties of a biorhythm corrector that facilitates the adaptation of the body's internal chronometric mechanisms to external conditions. On the one hand, melatonin under desynchronosis conditions facilitates transition to sleep at the right time, restores disturbed sleep, and on the other hand, improves the state during wakefulness [Buscemi, N. et al. (2004). U.S. Department of Health & Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality. 2010-05-25].
Значительное число химических аналогов и производных мелатонина запатентовано в качестве средств для лечения десинхронизационных нарушений [Флаф М.Э., патент РФ 2160101, опуб. 10.12.2000].A significant number of chemical analogues and derivatives of melatonin is patented as a means for the treatment of desynchronization disorders [Flaf ME, RF patent 2160101, publ. 12/10/2000].
Вместе с тем, как лекарственный препарат мелатонин обладает рядом недостатков. Известна его низкая биодоступность: при пероральном приеме мелатонин практически не усваивается из пищевых продуктов [Webley G.Е., 
В качестве прототипа настоящего изобретения принят препарат мелатонин [Машковский М.Д. Лекарственные средства, 16-е издание, «Новая Волна» - 2012, 1216 с.].As a prototype of the present invention, the drug melatonin [Mashkovsky M.D. Medicines, 16th edition, “New Wave” - 2012, 1216 p.].
Задачей настоящего изобретения является разработка средства для фармакологической коррекции и лечения состояний десинхроноза, обладающего большей эффективностью, чем мелатонин.An object of the present invention is to provide an agent for pharmacological correction and treatment of desynchronosis conditions that is more effective than melatonin.
Согласно изобретению, заявляемое средство представляет собой производное с общей формулой:According to the invention, the claimed agent is a derivative with the general formula:
где R выбран из группы:where R is selected from the group:
1. COCH2CH2COOH,1. COCH 2 CH 2 COOH,
2. COCH2NH2,2. COCH 2 NH 2 ,
3. COCH2(NH2)CH2CH2COOH,3. COCH 2 (NH 2 ) CH 2 CH 2 COOH,
4. COCH2NHCOCH2(NH2)CH2CH2COOH,4. COCH 2 NHCOCH 2 (NH 2 ) CH 2 CH 2 COOH,
5. 
Заявленные вещества получают следующим образом.The claimed substances are prepared as follows.
Пример 1. Получение 3-[2-(5-метокси-1H-3-индолил)этилкарбамоил]- пропановой кислоты 1 (Схема 1)Example 1. Obtaining 3- [2- (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethylcarbamoyl] propanoic acid 1 (Scheme 1)
Растворяют 1,9 г (0.01 моль) 5-метокситриптамина в 6 мл диметилформамида. К полученному раствору добавляют г (0.015 моль) янтарного ангидрида и 1.01 г (0.01 моль) триэтиламина и перемешивали при 50°С 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляли 20 мл воды и подкисляли НСl до рН 1. Выделившийся осадок отделяют на фильтре, промывают водой. Сырой продукт растворяют в водном растворе аммиака и высаживали добавлением НСl, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Получают 2.44 г целевого продукта 1 в виде бесцветного кристаллического порошка с Тпл 129°С, выход 84% от теоретического.1.9 g (0.01 mol) of 5-methoxytryptamine are dissolved in 6 ml of dimethylformamide. To the resulting solution were added g (0.015 mol) of succinic anhydride and 1.01 g (0.01 mol) of triethylamine and stirred at 50 ° C for 1 h. Then the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with 20 ml of water and acidified with HCl to pH 1. The precipitate formed was separated. on the filter, washed with water. The crude product was dissolved in aqueous ammonia and precipitated by the addition of HCl, the precipitate was filtered off, washed with water and dried in air. Obtain 2.44 g of the target product 1 in the form of a colorless crystalline powder with a melting point of 129 ° C, a yield of 84% of theoretical.
Пример 2. Получение N1-[2-(5-метокси-1H-3-индолил)этил]-2-аминоацетамида 2 (Схема 2)Example 2. Obtaining N1- [2- (5-methoxy-1H-3-indolyl) ethyl] -2-aminoacetamide 2 (Scheme 2)
Растворяют 17.6 г (0.1 моль) N-t-бутоксикарбонилглицина в 90 мл безводного диметилформамида, к полученному раствору при -20°С добавляют 10 г (0.1 моль) N,-метилморфолина (NMM) и 0.1 моль трет-бутилхлорформиата (BCF) и выдерживают 30 мин. Затем, при перемешивании, добавляют 19 г (0.1 моль) 5-метокситриптамина и реакционную смесь перемешивают ч при -20°С, а затем еще 2 ч при 0°С. К полученному раствору приливают 1 мл трифторуксусной кислоты и выдерживают 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют 25 мл воды, фильтруют, охлаждают фильтрат до 0°С и подщелачивают аммиаком. Выделившийся осадок отделяют на фильтре и промывают водой. Сырой продукт растворяют в водном растворе муравьиной кислоты и высаживают добавлением аммиака, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуум-эксикаторе над КОН. Получают 17.9 г целевого продукта 2 в виде бесцветного кристаллического вещества с Тпл 122°С, выход 73% от теоретического.17.6 g (0.1 mol) of Nt-butoxycarbonylglycine are dissolved in 90 ml of anhydrous dimethylformamide, 10 g (0.1 mol) of N, -methylmorpholine (NMM) and 0.1 mol of tert-butyl chloroformate (BCF) are added to the resulting solution and incubated for 30 min Then, with stirring, 19 g (0.1 mol) of 5-methoxytryptamine are added and the reaction mixture is stirred for-h at -20 ° C, and then for another 2 h at 0 ° C. To the resulting solution was added 1 ml of trifluoroacetic acid and incubated for 1 h at room temperature. Then the reaction mixture was diluted with 25 ml of water, filtered, the filtrate was cooled to 0 ° C and basified with ammonia. The precipitate formed is separated on a filter and washed with water. The crude product is dissolved in an aqueous solution of formic acid and precipitated by the addition of ammonia, the precipitate is filtered off, washed with water and dried in a vacuum desiccator over KOH. Obtain 17.9 g of the target product 2 in the form of a colorless crystalline substance with a melting point of 122 ° C, the yield of 73% of theoretical.
Пример 3. Получение N-глутамил-5-метокситриптамина 3 (Схема 3)Example 3. Obtaining N-glutamyl-5-methoxytryptamine 3 (Scheme 3)
К раствору 19 г (0.1 моль) 5-метокситриптамина, 37.1 г (0,11 моль) γ-бензилового эфира N-Вос-L-глутаминовой кислоты и 16.9 г (0,11 моль) моногидрата N-гидроксибензотриазола (НВТ) в 200 мл диметилформамида при 0-5°С прикапывают раствор 25 г (0,12 моль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 100 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при +5°С и затем 12 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную массу 1 л воды и экстрагируют 0.5 л дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором НСl 1%, водным гидрокарбонатом натрия, затем прибавляют к ней 11,4 г (0.1 моль) трифторуксусной кислоты (TFA) и выдерживают 30 мин. Полноту удаления ВОС-защиты контролируют ТСХ. Затем раствор промывают водным аммиаком, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метанола, добавляют 5 г свежеприготовленного никеля Ренея (Ni-Ra) и гидрируют 16 ч при давлении водорода 1 атм. при 40°С. После завершения процесса раствор фильтруют, растворитель удаляют в вакууме, а остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 20 г (63%) целевого продукта 3 в виде белого порошка с Тпл 236°С.To a solution of 19 g (0.1 mol) of 5-methoxytryptamine, 37.1 g (0.11 mol) of γ-benzyl ester of N-Boc-L-glutamic acid and 16.9 g (0.11 mol) of N-hydroxybenzotriazole monohydrate in 200 a solution of 25 g (0.12 mol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 100 ml of dimethylformamide is added dropwise at 0-5 ° C ml of dimethylformamide. Stirred for 1 hour at + 5 ° C and then 12 hours at room temperature. Dilute the reaction mass with 1 L of water and extract with 0.5 L of dichloromethane. The organic phase is washed with an aqueous HCl solution of 1%, aqueous sodium hydrogen carbonate, then 11.4 g (0.1 mol) of trifluoroacetic acid (TFA) are added to it and incubated for 30 minutes. The completeness of the removal of the BOC protection is monitored by TLC. Then the solution was washed with aqueous ammonia, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 200 ml of methanol, 5 g of freshly prepared Raney nickel (Ni-Ra) was added and hydrogenated for 16 hours at a hydrogen pressure of 1 atm. at 40 ° C. After completion of the process, the solution was filtered, the solvent was removed in vacuo, and the residue was treated with diethyl ether, filtered, washed with ether and dried in vacuo. Get 20 g (63%) of the target product 3 in the form of a white powder with a mp of 236 ° C.
Пример 4. Получение N-[N-аспаргил(глицил)]-5-метокситриптамина 4 (Схема 4)Example 4. Obtaining N- [N-aspartyl (glycyl)] - 5-methoxytryptamine 4 (Scheme 4)
К раствору 12.4 г (0.05 моль) 3-аминометилкарбоксамидо-5-метоксииндола 2 (полученного согласно примеру 2), 17.8 г (0,055 моль) β-бензилового эфира N-Boc-L,-аспаргиновой кислоты и 8,5 г (0,055 моль) моногидрата N-гидроксибензотриазола (НВТ) в 100 мл диметилформамида при 0-5°С прикапывают раствор 12.5 г (0,06 моль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при +5°С и затем 15 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную массу 500 мл воды и экстрагируют 300 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором НСl 1%, водным гидрокарбонатом натрия, затем прибавляют к ней 5.7 г (0.05 моль) трифторуксусной кислоты (TFA) и выдерживают 30 мин. Полноту удаления ВОС-защиты контролируют ТСХ. Затем реакционный раствор промывают водным аммиаком, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растирают с гексаном, промывают гексаном и сушат. Получают 18.1 г (80%) промежуточного вещества 7 в виде бесцветного порошка с Тпл 187°С.To a solution of 12.4 g (0.05 mol) of 3-aminomethylcarboxamido-5-methoxyindole 2 (prepared according to Example 2), 17.8 g (0.055 mol) of N-Boc-L, β-aspartic acid β-benzyl ester and 8.5 g (0.055 mol) ) a solution of 12.5 g (0.06 mol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 50 ml of dimethylformamide is added dropwise in N-hydroxybenzotriazole (НВТ) monohydrate in 100 ml of dimethylformamide. Stirred for 1 hour at + 5 ° C and then 15 hours at room temperature. Dilute the reaction mass with 500 ml of water and extract with 300 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with an aqueous HCl solution of 1%, aqueous sodium hydrogen carbonate, then 5.7 g (0.05 mol) of trifluoroacetic acid (TFA) are added to it and incubated for 30 minutes. The completeness of the removal of the BOC protection is monitored by TLC. Then the reaction solution was washed with aqueous ammonia, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was triturated with hexane, washed with hexane and dried. Obtain 18.1 g (80%) of intermediate 7 as a colorless powder with a melting point of 187 ° C.
Полученное вещество 7 растворяют в 100 мл метанола, добавляют 3 г свежеприготовленного никеля Ренея (Ni-Ra) и гидрируют 15 ч при 40°С и давлении водорода 1 атм. После завершения процесса раствор фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 11.5 г (61%) целевого продукта 4 в виде белого порошка с Тпл 241°С.The resulting substance 7 was dissolved in 100 ml of methanol, 3 g of freshly prepared Raney nickel (Ni-Ra) was added and hydrogenated for 15 hours at 40 ° C and a hydrogen pressure of 1 atm. After completion of the process, the solution was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo, and the residue was treated with diethyl ether, filtered, washed with ether and dried in vacuo. Obtain 11.5 g (61%) of the target product 4 in the form of a white powder with a mp of 241 ° C.
Пример 5. Получение N-[(NH2)Ala-Glu-Asp-Gly]-5-метокситриптамина 5 (Схема 5)Example 5. Obtaining N - [(NH 2 ) Ala-Glu-Asp-Gly] -5-methoxytryptamine 5 (Scheme 5)
К раствору 4.66 г (0.01 моль) промежуточного продукта 7 (полученного согласно примеру 4), 3.69 г (0,011 моль) γ-бензилового эфира N-Boc-L-глутаминовой кислоты и 1.69 г (0,011 моль) моногидрата N-гидроксибензотриазола (НВТ) в 15 мл диметилформамида при 0-5°С прикапывают раствор 2.1 г (0,012 моль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 6 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при +5°С и затем 20 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную массу 50 мл воды и экстрагируют 25 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором НСl 1%, водным гидрокарбонатом натрия, затем прибавляют к ней 1.14 г (0.01 моль) трифторуксусной кислоты (TFA) и выдерживают 30 мин. Полноту удаления ВОС-защиты контролируют ТСХ. Затем реакционный раствор промывают водным аммиаком, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме.To a solution of 4.66 g (0.01 mol) of intermediate 7 (prepared according to Example 4), 3.69 g (0.011 mol) of N-Boc-L-glutamic acid γ-benzyl ester and 1.69 g (0.011 mol) of N-hydroxybenzotriazole monohydrate (HBT) in 15 ml of dimethylformamide at 0-5 ° C, a solution of 2.1 g (0.012 mol) of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 6 ml of dimethylformamide is added dropwise. Stirred for 1 hour at + 5 ° C and then 20 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with 50 ml of water and extracted with 25 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with an aqueous HCl solution of 1%, aqueous sodium hydrogen carbonate, then 1.14 g (0.01 mol) of trifluoroacetic acid (TFA) is added to it and incubated for 30 minutes. The completeness of the removal of the BOC protection is controlled by TLC. Then the reaction solution was washed with aqueous ammonia, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo.
Остаток растворяют в 20 мл диметилформамида, прибавляют 2.08 г (0,011 моль) N-Boc-L-аланина и 1.69 г (0,011 моль) моногидрата N-гидроксибензотриазола (НВТ) и при 0-5°С прикапывают раствор 2.1 г (0,012 моль) дициклогексилкарбодиимида (DCC) в 6 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при +5°С и затем 20 ч при комнатной температуре. Разбавляют реакционную массу 60 мл воды и экстрагируют 30 мл дихлорметана. Органическую фазу промывают водным раствором НСl 1%, водным гидрокарбонатом натрия, затем прибавляют к ней 1.1 г (0.01 моль) трифторуксусной кислоты (TFA) и выдерживают 30 мин. Полноту удаления ВОС-защиты контролируют ТСХ. Затем реакционный раствор промывают водным аммиаком, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 25 мл метанола, добавляют 0.5 г свежеприготовленного никеля Ренея (Ni-Ra) и гидрируют 15 ч при 40°С и давлении водорода 1 атм. После завершения процесса раствор фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток обрабатывают диэтиловым эфиром, фильтруют, промывают эфиром и сушат в вакууме. Получают 2.1 г (37%) целевого продукта 5 в виде белого порошка с Тпл. 248°С.The residue was dissolved in 20 ml of dimethylformamide, 2.08 g (0.011 mol) of N-Boc-L-alanine and 1.69 g (0.011 mol) of N-hydroxybenzotriazole monohydrate (НВТ) were added, and a solution of 2.1 g (0.012 mol) was added dropwise at 0-5 ° C. dicyclohexylcarbodiimide (DCC) in 6 ml of dimethylformamide. Stirred for 1 hour at + 5 ° C and then 20 hours at room temperature. Dilute the reaction mass with 60 ml of water and extract with 30 ml of dichloromethane. The organic phase is washed with an aqueous HCl solution of 1%, aqueous sodium hydrogen carbonate, then 1.1 g (0.01 mol) of trifluoroacetic acid (TFA) are added to it and incubated for 30 minutes. The completeness of the removal of the BOC protection is monitored by TLC. Then the reaction solution was washed with aqueous ammonia, dried with sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 25 ml of methanol, 0.5 g of freshly prepared Raney nickel (Ni-Ra) was added and hydrogenated for 15 h at 40 ° С and a hydrogen pressure of 1 atm. After completion of the process, the solution was filtered, the filtrate was evaporated in vacuo, and the residue was treated with diethyl ether, filtered, washed with ether and dried in vacuo. Obtain 2.1 g (37%) of the target product 5 in the form of a white powder with a mp. 248 ° C.
Данные элементного анализа и масс-спектров заявляемых веществ 1-5 приведены в таблице 1, данные спектров1Н ЯМР - в таблице 2.The data of elemental analysis and mass spectra of the claimed substances 1-5 are shown in table 1, the data of spectra 1 H NMR in table 2.
Заявителю не известны какие-либо источники информации, в которых бы содержались сведения об идентичных технических решениях, что позволяет сделать вывод о соответствии заявленного изобретения условию патентоспособности «Новизна».The applicant is not aware of any sources of information that would contain information about identical technical solutions, which allows us to conclude that the claimed invention meets the patentability condition “Novelty”.
Как показывают приведенные ниже примеры, заявленное вещество обеспечивает важный технический результат, состоящий в значительном повышении эффективности лечения и профилактики нарушений,As the examples below show, the claimed substance provides an important technical result, consisting in a significant increase in the effectiveness of treatment and prevention of disorders,
Заявителем не выявлены какие-либо источники информации, содержащие сведения о влиянии признаков изобретения на достигаемый вследствие их реализации технический результат. Это, по мнению заявителя, свидетельствует о соответствии данного технического решения условию патентоспособности «Изобретательский уровень».The applicant has not identified any sources of information containing information about the influence of the features of the invention on the technical result achieved as a result of their implementation. This, according to the applicant, indicates the conformity of this technical solution to the condition of patentability "Inventive step".
Реализация изобретения поясняется примерами.The implementation of the invention is illustrated by examples.
Пример 6. Изучение влияния заявляемых веществ на физическую выносливость животных в условиях десинхронозаExample 6. The study of the effect of the claimed substances on the physical endurance of animals in desynchronosis
Описание экспериментаExperiment description
В качестве модели десинхроноза используют джетлаг (синдром резкой смены часовых поясов). Эксперимент проводят на белых нелинейных крысах массой 220-240 г, возраст 14-15 недель, прошедших карантин и предварительную отборку. Джетлаг моделируют, помещая крыс на яркий свет в темное время суток и лишая сна с помощью шумовых раздражителей. Для этого в 20.00 (за 13 ч до начала тестирования) клетки с крысами помещают в освещенную комнату и лишали сна, в течение 12 ч поддерживая звуковой фон с помощью шумового генератора. На следующий день в 8-00 крысам вводили препараты и через 1 ч (в 9-00) начинают процедуру тестирования.As a model of desynchronosis, jetlag (sudden change of time zone syndrome) is used. The experiment is conducted on white non-linear rats weighing 220-240 g, age 14-15 weeks, which have been quarantined and pre-screened. Jetlag is modeled by placing rats in bright light at night and depriving sleep with noise stimuli. To do this, at 20.00 (13 hours before the start of testing), cells with rats were placed in a bright room and deprived of sleep, maintaining sound background with a noise generator for 12 hours. The next day at 8-00 rats were injected with drugs and after 1 h (at 9-00) the test procedure was started.
Физическую выносливость оценивают по методу (Dawson С.A., Horvath S.A., 1970) по продолжительности принудительного плавания крыс с нагрузкой, составляющей 10% от веса животного. Тестирование проводят в стеклянном бассейне цилиндрической формы с вертикальными стенками, при температуре воды 20°С. Критерием утомления животного считают погружение ниже уровня воды, при котором оно в течение 10 секунд не может всплыть на поверхность. Каждая экспериментальная группа включала по 12 животных. Крысы, набранные для эксперимента, предварительно проходят отбор и рандомизацию по группам таким образом, чтобы время плавания у каждой особи отличалось от среднего показателя в группе не более чем на 10%. Эксперимент включает тройное тестирование: первое плавание проводилось через 1 ч после введения препаратов, затем еще через 5 мин - второе плавание, и еще через 40 мин - третье плавание. Первый тест характеризует физическую выносливость животных, а второй и третий - способность к восстановлению организма после физической нагрузки. В качестве контрольных животных используют интактных крыс, не подвергавшихся десинхронизирующему воздействию и не получавших препаратов, а также группу «плацебо» - десинхронизированных животных, получавшие вместо препаратов плацебо (дистиллированную воду).Physical endurance is evaluated by the method (Dawson C.A., Horvath S.A., 1970) by the duration of forced swimming of rats with a load of 10% of the weight of the animal. Testing is carried out in a cylindrical glass basin with vertical walls, at a water temperature of 20 ° C. The criterion for the fatigue of an animal is considered to be diving below the water level, at which it cannot float to the surface for 10 seconds. Each experimental group included 12 animals. Rats recruited for the experiment preliminarily undergo selection and randomization in groups so that the swimming time for each individual differed from the average in the group by no more than 10%. The experiment includes triple testing: the first voyage was carried out 1 h after the administration of the drugs, then another 5 min –– the second voyage, and another 40 min –– the third voyage. The first test characterizes the physical endurance of animals, and the second and third - the ability to restore the body after exercise. As control animals, intact rats that were not subjected to a desynchronizing effect and did not receive drugs were used, as well as the placebo group - desynchronized animals that received placebo (distilled water) instead of drugs.
Действие препаратов исследовали в двух сериях экспериментов, где в одном случае вещества вводили за 1 ч до начала плавательного теста (лечебное введение), а в другом случае - за 24 ч до плавательного теста (профилактическое введение). В качестве вещества сравнения в условиях лечебного введения использовали стимулирующий препарат кофеин в дозе 10 мг/кг.The action of the drugs was studied in two series of experiments, in which in one case the substances were administered 1 hour before the start of the swimming test (therapeutic introduction), and in the other case, 24 hours before the swimming test (preventive administration). The stimulating drug caffeine at a dose of 10 mg / kg was used as a reference substance under the conditions of therapeutic administration.
Заявляемые вещества и прототип вводят крысам подкожно в дозе 1 мг/кг. Для введения заявляемые вещества №1, №3-5 растворяют в водном растворе NaHCO3, вещество №2 - в водном растворе NaH2PO4 1%, а прототип вводят в виде водной суспензии с добавкой 5% ТВИН-80. Объем введения во всех случаях составляет 0.1 мл.The inventive substances and the prototype is administered to rats subcutaneously at a dose of 1 mg / kg For the introduction of the claimed substances No. 1, No. 3-5 are dissolved in an aqueous solution of NaHCO 3 , substance No. 2 in an aqueous solution of NaH 2 PO 4 1%, and the prototype is introduced in the form of an aqueous suspension with the addition of 5% TWIN-80. The volume of administration in all cases is 0.1 ml.
Результаты тестирования приведены в таблице 3.The test results are shown in table 3.
Как видно из полученных результатов, продолжительность плавания крыс в состоянии джетлага без фармкоррекции (плацебо) заметно меньше, чем у группы интактных крыс. Лечебное введение заявляемых веществ 1-5 в условиях джетлага приводит во всех трех тестах к достоверному увеличению (от 21% до 133% в первом тесте, от 27% до 45% во втором и от 25% до 45% в третьем тесте) продолжительности плавания по сравнению с плацебо. Это говорит о том, что физические способности крыс, нарушенные джетлагом, восстанавливаются под действием заявляемого вещества до уровня здоровых интактных животных и даже повышаются. При лечебном использовании (введение за 1 ч до плавательного теста) заявляемое вещество значительно превосходит по эффективности прототип (мелатонин), который в этих условиях дает лишь слабо выраженное и недостоверное повышение результатов плавательного теста, Эффективность мелатонина проявляется только в случае его профилактического введения до джетлага (за 24 ч до плавательного теста). Заявляемые вещества 1, 2 при введении до начала джетлага (за 24 ч до плавательного теста) также обладают профилактическим действием, не уступающим мелатонину.As can be seen from the obtained results, the duration of swimming of rats in a jetlag state without pharmacological correction (placebo) is noticeably shorter than that of the group of intact rats. The therapeutic introduction of the claimed substances 1-5 in jettag conditions leads in all three tests to a significant increase (from 21% to 133% in the first test, from 27% to 45% in the second and from 25% to 45% in the third test) swimming duration compared to placebo. This suggests that the physical abilities of rats, disrupted by jetlag, are restored under the action of the claimed substance to the level of healthy intact animals and even increase. With therapeutic use (administration 1 hour before the swimming test), the claimed substance significantly exceeds the prototype (melatonin) in terms of effectiveness, which under these conditions gives only a mild and unreliable increase in the results of the swimming test, the effectiveness of melatonin is manifested only if it is prophylactically introduced before jetlag ( 24 hours before swimming test). The inventive substances 1, 2 when introduced before the start of the jet lag (24 hours before the swimming test) also have a prophylactic effect not inferior to melatonin.
Таким образом, заявляемые вещества обладают как лечебным, так и профилактическим эффектом в условиях джетлага. При этом заявляемые вещества значительно превосходят прототип по уровню лечебного действия, и не уступают прототипу в профилактическом отношении. Таким образом, заявляемые вещества имеют достоверное преимущество перед прототипом.Thus, the claimed substances have both therapeutic and prophylactic effect in jetlag conditions. In this case, the claimed substances significantly exceed the prototype in terms of therapeutic effect, and are not inferior to the prototype in a preventive way. Thus, the claimed substances have a significant advantage over the prototype.
Важно отметить принципиальное отличие заявляемых веществ от препарата стимулирующего типа - кофеина. Психомоторный стимулятор кофеин в первом тесте значительно повышает продолжительность плавания, но во втором и особенно - в третьем тесте он дает результаты хуже чем в группе плацебо. Это подтверждает известное представление об истощающем характере действия кофеина, типичном для стимулирующих препаратов. Напротив, заявляемые вещества дает стабильное увеличение физических показателей относительно плацебо, что свидетельствует о другом механизме действия, в частности, об улучшении энергетического обмена.It is important to note the fundamental difference between the claimed substances from the drug of the stimulating type - caffeine. The psychomotor stimulant caffeine in the first test significantly increases the duration of swimming, but in the second and especially in the third test it gives worse results than in the placebo group. This confirms the well-known idea of the depleting nature of the action of caffeine, typical of stimulant drugs. On the contrary, the claimed substances gives a steady increase in physical indicators relative to placebo, which indicates a different mechanism of action, in particular, to improve energy metabolism.
Следует отметить также и тот факт, что заявляемые вещества существенно уменьшает разброс значений показателей плавательного теста при джетлаге. Как было сказано выше, все группы экспериментальных крыс были рандомизированы по продолжительности первого плавания, так что индивидуальные отличия не превышали 10%, но в условиях десинхроноза разброс значений резко увеличивается (до 32%). Введение заявляемого вещества, помимо увеличения продолжительности плавания, снижает разброс показателей до уровня группы интактных животных, что является признаком нормализации различных функций организма, разбалансированных в результате джетлага.It should also be noted the fact that the claimed substances significantly reduces the spread in the values of the swimming test when jettag. As mentioned above, all groups of experimental rats were randomized by the duration of the first swimming, so that the individual differences did not exceed 10%, but under desynchronosis the spread of values sharply increased (up to 32%). The introduction of the inventive substance, in addition to increasing the duration of swimming, reduces the dispersion of indicators to the level of a group of intact animals, which is a sign of the normalization of various body functions, unbalanced as a result of jet lag.
Таким образом, на модели джетлага заявляемые вещества обладает большей эффективностью, чем прототип, и они могут быть использованы для лечения и коррекции состояний десинхроноза.Thus, on the jetlag model, the claimed substances are more effective than the prototype, and they can be used for the treatment and correction of desynchronosis conditions.
Пример 7. Изучение влияния заявляемых веществ на содержание гормонов в крови животных в норме и в условиях десинхронозаExample 7. The study of the effect of the claimed substances on the hormones in the blood of animals in normal conditions and desynchronosis
Описание экспериментаExperiment description
В эксперименте изучали содержание в сыворотке крови крыс тестостерона, тироксина и трийодтиронина. Оценка динамики этих гормонов дает важную информации о состоянии физиологических функций организма, адаптивном статусе и т.п. Тестостерон - мужской половой гормон, который помимо регуляции половой функции, в значительной степени управляет психоэмоциональным состоянием, отвечает за концентрацию внимания, адаптацию к стрессовым ситуациям и изменениям внешней среды. Тироксин и трийодтироксин - гормоны щитовидной железы, которые участвуют в регуляции сердечного ритма и температуры тела, активируют процессы обмена веществ, метаболизма и контролируют синтез ряда белков.The content of testosterone, thyroxin and triiodothyronine in the blood serum of rats was studied in an experiment. Assessment of the dynamics of these hormones provides important information about the state of the physiological functions of the body, adaptive status, etc. Testosterone is a male sex hormone that, in addition to regulating sexual function, largely controls the psycho-emotional state, is responsible for concentration, adaptation to stressful situations and changes in the environment. Thyroxine and triiodothyroxine are thyroid hormones that are involved in the regulation of heart rate and body temperature, activate metabolic processes, metabolism and control the synthesis of a number of proteins.
Исследование проводили на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-240 г, возраст 14-15 недель, прошедших карантин. Формировали экспериментальные группы по 8 животных в каждой группе. Для моделирования десинхроноза 6 групп крыс помещали в условия постоянного освещения на 10 суток (световой десинхроноз). Другие 6 групп помещали на 10 суток в условия постоянной темноты (темновой десинхроноз). Остальные животные (группа контроля) содержались в условиях обычного режима смены дня и ночи.The study was conducted on white non-linear male rats weighing 220-240 g, age 14-15 weeks, which were quarantined. Formed experimental groups of 8 animals in each group. To simulate desynchronosis, 6 groups of rats were placed under conditions of constant illumination for 10 days (light desynchronosis). The other 6 groups were placed for 10 days in constant darkness (dark desynchronosis). The remaining animals (control group) were kept under the usual regime of day and night.
На 11-й день животных возвращали в условия обычного режима смены дня и ночи и вводили препараты. Заявляемые вещества и прототип вводились подкожно в дозе 1 мг/кг.On the 11th day, the animals were returned to the usual regimen of day and night, and drugs were administered. The inventive substances and prototype were administered subcutaneously at a dose of 1 mg / kg
На 12-й день, через сутки после введения препаратов, у животных определяли содержание тестостерона, тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови.On the 12th day, a day after the administration of the preparations, the content of testosterone, thyroxine and triiodothyronine in the blood serum was determined in animals.
Полученные результаты приведены в таблице 4.The results are shown in table 4.
Приведенные результаты свидетельствуют, что в крови крыс уровень гормонов, особенно тестостерона, в условиях десинхронозов достоверно снижается. Введение заявляемых веществ на фоне светового и темнового десинхроноза повышает содержание гормонов до естественного уровня, наблюдаемого у интактных животных, не подвергавшихся световой или темновой депривации. Мелатонин оказывает корректирующее действие, которое при темновом десинхронозе выражено слабее, чем при световом десинхронозе.The results show that in the blood of rats the level of hormones, especially testosterone, significantly decreases under desynchronosis conditions. The introduction of the inventive substances against the background of light and dark desynchronosis increases the hormone content to the natural level observed in intact animals that have not undergone light or dark deprivation. Melatonin has a corrective effect, which is less pronounced with dark desynchronosis than with light desynchronosis.
Приведенные данные также позволяют отметить, что в отсутствии десинхроноза, заявляемые вещества не изменяет эндогенный гормональный фон у контрольных животных, то есть не оказывает гормонального действия.The data also allow us to note that in the absence of desynchronosis, the inventive substance does not change the endogenous hormonal background in control animals, that is, it does not have a hormonal effect.
Можно заключить, что в эксперименте на животных заявляемые вещества позволяет нормализовать уровень тестостерона и тиреоидных гормонов в условиях десинхроноза. Корректирующие эффекты у заявляемых веществ и прототипа в случае светового десинхроноза сопоставимы, а в случае темнового десинхроноза заявляемые вещества заметно превосходит прототип. Таким образом, заявляемые вещества обладают преимуществом перед прототипом.It can be concluded that in an animal experiment the inventive substances normalize the level of testosterone and thyroid hormones under desynchronosis conditions. The corrective effects of the claimed substances and the prototype in the case of light desynchronosis are comparable, and in the case of dark desynchronosis, the claimed substances are noticeably superior to the prototype. Thus, the claimed substances have an advantage over the prototype.
Пример 8. Изучение влияния заявляемых веществ на содержание катехоламинов в моче животных в условиях десинхронозаExample 8. The study of the effect of the claimed substances on the content of catecholamines in the urine of animals under desynchronosis
Описание экспериментаExperiment description
В эксперименте изучали содержание катехоламинов - адреналина, норадреналина и дофамина в моче крыс. Данные нейромедиаторы у животных регулируют быстрые ответные реакции на внешние факторы. Содержание катехоламинов в моче служит интегральным показателем нейромедиаторной активности, повышение которого у здоровых особей свидетельствует о состоянии стресса, угнетенности, нарушении сна и т.д.The experiment studied the content of catecholamines - adrenaline, norepinephrine and dopamine in rat urine. These neurotransmitters in animals regulate rapid responses to external factors. The content of catecholamines in urine serves as an integral indicator of neurotransmitter activity, an increase in which in healthy individuals indicates a state of stress, depression, sleep disturbance, etc.
Исследование проводили на белых нелинейных крысах-самцах массой 220-240 г, возраст 14-15 недель, прошедших карантин. Формировали экспериментальные группы по 8 животных в каждой группе. Для моделирования десинхроноза крыс помещали в условия постоянного освещения на 7 суток, а затем - на 7 суток в условия постоянной темноты. Животные группы контроля содержались в условиях обычного режима смены дня и ночи.The study was conducted on white non-linear male rats weighing 220-240 g, age 14-15 weeks, which were quarantined. Formed experimental groups of 8 animals in each group. To simulate desynchronosis, rats were placed under conditions of constant illumination for 7 days, and then for 7 days in constant darkness. Animals of the control group were kept under the usual regimen of day and night.
На 15-й день животным подкожно вводили исследуемые вещества в дозе 1 мг/кг, или плацебо, и помещали в специализированные клетки для сбора мочи. Суточную мочу, собранную у каждого животного, исследовали на содержание катехоламинов методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с электрохимическим детектированием.On the 15th day, the animals were injected subcutaneously with the test substances at a dose of 1 mg / kg, or placebo, and placed in specialized cells for urine collection. Daily urine collected from each animal was examined for catecholamines by high performance liquid chromatography with electrochemical detection.
Полученные результаты приведены в таблице 5.The results are shown in table 5.
Из приведенных результатов видно, что в содержание катехоламинов в моче крыс в условиях десинхроноза без фармкоррекции (в группе «плацебо») достоверно повышается, особенно в случае адреналина. Это свидетельствует о нарушении адаптации и повышенном уровне стресса у животных. Введение заявляемых веществ (особенно производного №1) на фоне десинхроноза снижает содержание катехоламинов в моче до уровня, близкого к естественному, наблюдаемому у контрольных животных. Действие мелатонина в этих условиях выражено слабее, чем у заявляемых веществ.The above results show that the content of catecholamines in rat urine under desynchronosis conditions without pharmacological correction (in the placebo group) significantly increases, especially in the case of adrenaline. This indicates impaired adaptation and an increased level of stress in animals. The introduction of the claimed substances (especially derivative No. 1) against a background of desynchronosis reduces the catecholamine content in the urine to a level close to the natural one observed in control animals. The effect of melatonin under these conditions is less pronounced than that of the claimed substances.
Таким образом, судя по изменению содержания котехоламинов в моче, заявляемые вещества более эффективно, чем прототип, снижают симптомы, вызванные десинхронозом.Thus, judging by the change in the content of cotecholamines in the urine, the claimed substances more effectively than the prototype reduce the symptoms caused by desynchronosis.
Пример 9. Изучение влияния заявляемых веществ на поведение животных в состоянии десинхроноза методом «открытое поле»Example 9. The study of the influence of the claimed substances on the behavior of animals in a state of desynchronosis using the "open field"
Описание экспериментаExperiment description
Исследование проводили на белых нелинейных крысах массой 220-240 г, возраст 14-15 недель, прошедших карантин и предварительную отборку. Формировали экспериментальные группы по 10 животных в каждой группе. Для моделирования десинхроноза крыс помещали в условия постоянного освещения на 7 суток, а затем - на 7 суток в условия постоянной темноты. Животные группы контроля содержались в условиях обычного режима смены дня и ночи.The study was conducted on white non-linear rats weighing 220-240 g, age 14-15 weeks, which were quarantined and pre-screened. Formed experimental groups of 10 animals in each group. To simulate desynchronosis, rats were placed under conditions of constant illumination for 7 days, and then for 7 days in constant darkness. Animals of the control group were kept under the usual regimen of day and night.
На 15-й день животным вводили заявляемые вещества, прототип в дозе 1 мг/кг, или плацебо (подкожно). Через 1 ч после введения препаратов крыс помещали в камеру «Открытое поле» (установка «Ореn Field Phenomaster Activity, TSE, Германия) и фиксировали число актов двигательной активности животных с помощью автоматического регистратора, период регистрации охватывал 2 мин. Результаты представлены в таблице 6.On the 15th day the animals were injected with the claimed substances, the prototype at a dose of 1 mg / kg, or placebo (subcutaneously). One hour after drug administration, rats were placed in an Open Field chamber (Oren Field Phenomaster Activity, TSE, Germany) and the number of acts of motor activity of animals was recorded using an automatic recorder, the registration period covered 2 min. The results are presented in table 6.
Как видно из полученных результатов, в условиях десинхроноза без фармкоррекции (в группе «плацебо») двигательная активность крыс заметно снижаются, что отражается на всех контролируемых параметрах. Особо следует отметить снижение активности в центре поля, что указывает на состояние тревожности и стресса у животных.As can be seen from the results obtained, under desynchronosis conditions without pharmacological correction (in the placebo group), the motor activity of rats is markedly reduced, which is reflected in all controlled parameters. Of particular note is the decrease in activity in the center of the field, which indicates a state of anxiety and stress in animals.
Под действием заявляемых веществ (особенно производных №1 и №2) на фоне десинхроноза наблюдается восстановление параметров двигательной активности животных до уровня группы контроля, а также, судя по увеличению относительной активности в центре поля, снижение состояние тревожности. Мелатонин в этих условиях дает лишь слабое и недостоверное повышение активности относительно плацебо.Under the influence of the claimed substances (especially derivatives No. 1 and No. 2) against the background of desynchronosis, the parameters of the animals' motor activity are restored to the level of the control group, and judging by the increase in relative activity in the center of the field, the state of anxiety is reduced. Melatonin under these conditions gives only a weak and unreliable increase in activity relative to placebo.
Таким образом, по результатам теста «открытое поле», можно заключить, что в условиях десинхроноза заявляемые вещества восстанавливают двигательную активность и снижают симптомы тревожности у животных значительно эффективнее, чем прототип.Thus, according to the results of the test "open field", we can conclude that in the conditions of desynchronosis of the claimed substances restore motor activity and reduce the symptoms of anxiety in animals much more effectively than the prototype.
Пример 10. Изучение острой токсичности заявленных веществExample 10. The study of acute toxicity of the claimed substances
Острую токсичность заявленных веществ определяли на белых беспородных мышах-самцах в условиях перорального пути введения. Для этого вещества в дозах, кратных 500 мг/кг, вводили соответствующим группам животных. Число животных в каждой группе составляло 5 особей. Вещества вводили мышам внутрижелудочно с помощью атравматического зонда в виде водной суспензии с добавкой 5% ТВИН-80. Количество павших животных оценивали на третьи сутки после введения веществ. На основе этих данных рассчитывали среднесмертельную дозу ЛД-50, вызывающую гибель 50% животных.The acute toxicity of the claimed substances was determined on white outbred male mice under the conditions of the oral route of administration. For this substance, doses of 500 mg / kg were administered to the corresponding groups of animals. The number of animals in each group was 5 individuals. The substances were administered to mice intragastrically using an atraumatic probe in the form of an aqueous suspension with the addition of 5% TWIN-80. The number of dead animals was evaluated on the third day after the introduction of substances. Based on these data, the average lethal dose of LD-50 was calculated, causing the death of 50% of the animals.
Результаты исследования приведены в таблице 7.The results of the study are shown in table 7.
Полученные результаты свидетельствуют, что заявленные вещества, согласно существующей классификации, по уровню токсичности может быть отнесено к 3-му или 4-му классу опасности, то есть к средне токсичным или мало токсичным веществам. С учетом низкой действующей дозы (1 мг/кг), это обеспечивает заявляемым веществам широкий терапевтический индекс - от 2000 и выше.The results obtained indicate that the claimed substances, according to the existing classification, in terms of toxicity can be assigned to the 3rd or 4th hazard class, that is, to medium toxic or slightly toxic substances. Given the low effective dose (1 mg / kg), this provides the claimed substances with a wide therapeutic index - from 2000 and above.
Таким образом, на различных моделях десинхроноза показано, что заявляемые вещества обладает хронобиотической активностью, более высокой чем у прототипа. Заявляемые вещества мало токсичны, промышленно применимы и могут быть использовано для лечения и коррекции десинхронизационных нарушений.Thus, on various models of desynchronosis, it is shown that the claimed substance has a chronobiotic activity higher than that of the prototype. The inventive substances are slightly toxic, industrially applicable and can be used for the treatment and correction of desynchronization disorders.
Claims (9)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120452A RU2655813C1 (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120452A RU2655813C1 (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2655813C1 true RU2655813C1 (en) | 2018-05-29 |
Family
ID=62559966
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017120452A RU2655813C1 (en) | 2017-06-09 | 2017-06-09 | Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2655813C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU726758B2 (en) * | 1993-11-18 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders |
| RU2160101C2 (en) * | 1993-11-18 | 2000-12-10 | Эли Лилли Энд Компани | Agent for treatment of desynchronization troubles, and pharmaceutical composition |
| RU2479841C1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating sleep disturbances in boys with obesity |
-
2017
- 2017-06-09 RU RU2017120452A patent/RU2655813C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU726758B2 (en) * | 1993-11-18 | 2000-11-23 | Eli Lilly And Company | Melatonin derivatives for use in treating desynchronization disorders |
| RU2160101C2 (en) * | 1993-11-18 | 2000-12-10 | Эли Лилли Энд Компани | Agent for treatment of desynchronization troubles, and pharmaceutical composition |
| RU2479841C1 (en) * | 2012-03-16 | 2013-04-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации | Method of treating sleep disturbances in boys with obesity |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| A. D. Neklyudov, et al. Synthesis and pharmacological activity of aminoalkyl derivatives of substituted tryptamines // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1974. - Volume 8, Issue 6. P. 332-336. * |
| Garaeva L. D., et al. Synthesis of Modified Purine Ribonucleosides from 3'(5")-O-succinyladenosine and 5'-Amino-5'-deoxyadenosine // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 1995. - Vol. 21, N 9. P. 619-625. * |
| Garaeva L. D., et al. Synthesis of Modified Purine Ribonucleosides from 3'(5")-O-succinyladenosine and 5'-Amino-5'-deoxyadenosine // Russian Journal of Bioorganic Chemistry. - 1995. - Vol. 21, N 9. P. 619-625. Soriano-Agaton, Flor, et al. Extraction, hemisynthesis, and synthesis of canthin-6-one analogues. Evaluation of their antifungal activities // Journal of Natural Products. -2005. Vol. 68, N 11. P. 1581-1587. A. D. Neklyudov, et al. Synthesis and pharmacological activity of aminoalkyl derivatives of substituted tryptamines // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1974. - Volume 8, Issue 6. P. 332-336. * |
| Soriano-Agaton, Flor, et al. Extraction, hemisynthesis, and synthesis of canthin-6-one analogues. Evaluation of their antifungal activities // Journal of Natural Products. -2005. Vol. 68, N 11. P. 1581-1587. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gunata et al. | Melatonin: A review of its potential functions and effects on neurological diseases | |
| JP3902406B2 (en) | Tetrapeptide showing anti-aging effect, pharmacological substance based on the peptide, and use thereof | |
| CN101467991B (en) | Uses of allyl cysteine and analogue thereof in preparing medicament for treating myocardial damage | |
| Millichapf | H. Anticonvulsant drugs | |
| CN109748881A (en) | Cystathionie-γ-lyase (CSE) inhibitor | |
| JPH05221948A (en) | Novel diamino acid derivative, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
| TW200845959A (en) | Use of prodrugs of GABA analogs for treating diseases | |
| RU2155063C1 (en) | Tetrapeptide stimulating functional activity of neurons, pharmacological agent based on thereof and method of its use | |
| US20090098096A1 (en) | Agent for correcting stress-inducing neuro-mediator, neuro-endocrine and metabolic disturbances and method for preventing and treating concomitant pathological conditions | |
| Bizzi et al. | Vestibular nuclei: activity of single neurons during natural sleep and wakefulness | |
| BRPI0807735A2 (en) | COMPARED PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF TRIGONELINE AND 4-HYDROXYISOLEUCIN AND THE PROCESS OF THE SAME | |
| BE898540A (en) | Method for relieving extrapyramidal motor disorders. | |
| JPH05148200A (en) | Acyl-l-carnitine derivative for treatment of myopathy and nerve degeneration | |
| CN114478450A (en) | Benzyloxybelphthalide compound, preparation method and application thereof | |
| Anthoni et al. | Poisonings from flesh of the Greenland shark Somniosus microcephalus may be due to trimethylamine | |
| Roy et al. | Phosphorylated delta sleep inducing peptide restores spatial memory and p-CREB expression by improving sleep architecture at high altitude | |
| US20080058284A1 (en) | Pharmaceutical compositions of semicarbazones and/or thiosemicarbazones and/or their derivatives and products of these compositions and their uses as anticonvulsant, anti-nociceptive and anti-inflammatory agents, and in the angiogenic therapy | |
| RU2655813C1 (en) | Means of correction and prevention of conditions caused by violation of daily rhythms | |
| US20050049312A1 (en) | Novel adamantane derivatives with neuroprotective, antidepressant and anti-ischaemic activities,and process for preparing them | |
| JPH0344324A (en) | Sexual function invigorator | |
| Gupta et al. | Central and cardiovascular effects of the alcoholic extract of the leaves of Carica papaya | |
| WO2023226381A1 (en) | Indole compound, preparation method therefor and use thereof | |
| CN115745890A (en) | Ester bond compound, preparation method and application thereof, and analgesic | |
| NZ513565A (en) | Use of tianeptin in the production of medicaments to treat neurodegenerative pathologies | |
| RU2643091C2 (en) | 4-benzoylpyridine oxime derivatives having anticonvulsant activity as agents for treatment of epilepsy and paroxysmal states |