RU2654713C1 - Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin - Google Patents
Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654713C1 RU2654713C1 RU2016125970A RU2016125970A RU2654713C1 RU 2654713 C1 RU2654713 C1 RU 2654713C1 RU 2016125970 A RU2016125970 A RU 2016125970A RU 2016125970 A RU2016125970 A RU 2016125970A RU 2654713 C1 RU2654713 C1 RU 2654713C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- melatonin
- memantine
- pharmaceutical composition
- combination
- sodium
- Prior art date
Links
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims abstract description 76
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 74
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims abstract description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 4
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract 3
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract 3
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 4
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 claims description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 claims description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 abstract description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 34
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 3
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003109 amnesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003831 antifriction material Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 201000009570 retrograde amnesia Diseases 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- 208000004020 Brain Abscess Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010051093 Cardiopulmonary failure Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 208000020406 Creutzfeldt Jacob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003407 Creutzfeldt-Jakob Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010859 Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010014612 Encephalitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010016880 Folate deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010188 Folic Acid Deficiency Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000006264 Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027236 Meningitis fungal Diseases 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029400 Nicotinic acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000013612 Parathyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000002141 Pellagra Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000005428 Thiamine Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 231100000076 Toxic encephalopathy Toxicity 0.000 description 1
- 102100033055 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 201000008485 Wernicke-Korsakoff syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027207 Whipple disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N alpha-Kainic acid Natural products CC(=C)C1CNC(C(O)=O)C1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000002894 beriberi Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 201000010056 fungal meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- -1 invert sugar Natural products 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N kainic acid Chemical compound CC(=C)[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)[C@H]1CC(O)=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-N 0.000 description 1
- 229950006874 kainic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940033208 melatonin 5 mg Drugs 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 206010030875 ophthalmoplegia Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000018405 transmission of nerve impulse Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 201000002498 viral encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 208000002670 vitamin B12 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности, а именно к комбинированному препарату мелатонина и мемантина.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry, in particular to a combined preparation of melatonin and memantine.
Мемантин (или 3,5-диметиладамантан-1-амин) представляет собой производное адамантана следующего строения:Memantine (or 3,5-dimethyladamantan-1-amine) is an adamantane derivative of the following structure:
Являясь неконкурентным антагонистом М-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматергическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Обладает ноотропным, церебровазодилатирующим, противогипоксическим и психостимулирующим действием, улучшает когнитивные процессы, повышает повседневную активность, уменьшает утомляемость и симптомы депрессии, уменьшает спастичность, вызванную заболеваниями и повреждениями мозга [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2206.htm].Being a non-competitive antagonist of M-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors, it has a modulating effect on the glutamatergic system. Regulates ion transport, blocks calcium channels, normalizes membrane potential, improves the transmission of nerve impulses. It has a nootropic, cerebrovasodilating, antihypoxic and psychostimulating effect, improves cognitive processes, increases daily activity, reduces fatigue and symptoms of depression, reduces spasticity caused by diseases and brain damage [Drug Register: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2206.htm ].
Мелатонин (или N-ацетил-5-метокситриптамин) представляет собой синтетический аналог гормона, вырабатываемого эпифизом, следующего строения:Melatonin (or N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a synthetic analogue of the hormone produced by the pineal gland, the following structure:
В физиологических условиях секреция мелатонина повышается вскоре после наступления темного времени суток, достигает максимальных значений в 2-4 часа ночи и снижается в течение второй половины ночи. Содержание эндогенного мелатонина снижается с возрастом. Мелатонин контролирует циркадные ритмы и восприятие цикла день-ночь, обладает снотворным эффектом и улучшает засыпание, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, проявляет иммуностимулирующие и выраженные антиоксидантные свойства, тормозит секрецию гонадотропинов и, в меньшей степени, других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина и соматотропина [Регистр лекарственных средств: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2278.htm].Under physiological conditions, the secretion of melatonin rises shortly after dark, reaches its maximum at 2-4 a.m. and decreases during the second half of the night. The content of endogenous melatonin decreases with age. Melatonin controls circadian rhythms and perception of the day-night cycle, has a hypnotic effect and improves sleep, adapts the body to a quick change of time zones, reduces stress reactions, exhibits immunostimulating and pronounced antioxidant properties, inhibits the secretion of gonadotropins and, to a lesser extent, other hormones of the adenohypophysis - corticotropin, thyrotropin and growth hormone [Register of medicines: http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_2278.htm].
Из уровня техники [патент RU 2536270 С1, опубл. 20.12.2014] известно применение комбинации мемантина и мелатонина, эффективной в отношении устранения нарушений у больных с патологиями мозга, для профилактики, коррекции и терапии проявлений амилоидной интоксикации. В указанном документе показано, что комбинация мемантина с мелатонином обладает синергетическим действием в отношении улучшения когнитивной дисфункции и снижения концентрации агрегатов бета-амилоида - протеина, скопления которого образуют амилоидные бляшки в мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию мемантина и мелатонина, может быть представлена в виде таблетки, капсулы, инъекционной формы и т.д., и может дополнительно включать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.The prior art [patent RU 2536270 C1, publ. 12.20.2014] it is known to use a combination of memantine and melatonin, which is effective in eliminating disorders in patients with brain pathologies, for the prevention, correction, and therapy of manifestations of amyloid intoxication. This document shows that the combination of memantine with melatonin has a synergistic effect on improving cognitive dysfunction and reducing the concentration of aggregates of beta-amyloid - a protein whose accumulations form amyloid plaques in the brain of patients with Alzheimer's disease. A pharmaceutical composition comprising a combination of memantine and melatonin may be presented in the form of a tablet, capsule, injection form, etc., and may further include pharmaceutically acceptable excipients.
Однако в указанном документе не раскрываются конкретные варианты фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, при этом фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества представлены в общем виде и не указываются предпочтительные из них. Кроме того, в документе синергетический эффект демонстрируется при применении только комбинации мемантина и мелатонина, а не конкретной лекарственной формы, включающей указанную комбинацию совместно с какими-либо вспомогательными веществами.However, the specified document does not disclose specific variants of pharmaceutical compositions containing a combination of memantine and melatonin, while pharmaceutically acceptable excipients are presented in general terms and not indicated preferred ones. In addition, the document demonstrates a synergistic effect when using only a combination of memantine and melatonin, and not a specific dosage form, including the specified combination with any auxiliary substances.
Ближайшим аналогом (прототипом) настоящего изобретения является фармацевтическая композиция в виде твердой лекарственной формы [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013; заявка на патент WO 2015060746 А1, опубл. 30.04.2015], содержащая комбинацию мемантина и мелатонина и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, мас. %:The closest analogue (prototype) of the present invention is a pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form [patent RU 2488388 C1, publ. 07/27/2013; patent application WO 2015060746 A1, publ. 04/30/2015], containing a combination of memantine and melatonin and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio of components, wt. %:
Разбавитель выбирается из лактозы, крахмала, производного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, сукрозы, инвертированого сахара, декстрозы и декстрата; дезинтегрирующегий агент выбирается из натрий карбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала; связующее выбирается из поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия; антифрикционный агент выбирается из стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.The diluent is selected from lactose, starch, a starch derivative, microcrystalline cellulose, sucrose, invert sugar, dextrose and dextrate; a disintegrating agent is selected from sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose, gelatinized starch; the binder is selected from polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose derivatives, natural gums, polyethylene glycols, sodium alginate; the antifriction agent is selected from stearic acid and / or its salts, colloidal silicon dioxide, talc, sodium benzoate, sodium acetate and sodium oleate.
В качестве недостатков можно отметить отсутствие в указанном источнике данных по изучению стабильности и скорости растворения представленной фармацевтической композиции в виде твердой лекарственной формы.As disadvantages, the absence of data on the stability and dissolution rate of the presented pharmaceutical composition in the form of a solid dosage form in the indicated source can be noted.
Задача настоящего изобретения состоит в расширении арсенала фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.An object of the present invention is to expand the arsenal of pharmaceutical compositions containing a combination of memantine and melatonin.
Технический результат настоящего изобретения заключается в повышении безопасности, стабильности при хранении и скорости растворения фармацевтической композиции, содержащей комбинацию мемантина и мелатонина.The technical result of the present invention is to improve the safety, storage stability and dissolution rate of a pharmaceutical composition containing a combination of memantine and melatonin.
Задача настоящего изобретения решается, а указанный технический результат достигается новой фармацевтической композицией в виде твердой формы для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств, содержащей:The objective of the present invention is solved, and the specified technical result is achieved by a new pharmaceutical composition in the form of a solid form for the prevention and treatment of mental, behavioral, cognitive disorders, containing:
- от 2,0 до 15,0% мас. мемантина;- from 2.0 to 15.0% wt. memantine;
- от 1,0 до 10,0% мас. мелатонина;- from 1.0 to 10.0% wt. melatonin;
- от 75,0 до 97,0% мас. вспомогательные вещества.- from 75.0 to 97.0% wt. Excipients.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция включает:In a preferred embodiment, the pharmaceutical composition includes:
- от 2,0 до 15,0% мас. мемантина;- from 2.0 to 15.0% wt. memantine;
- от 1,0 до 10,0% мас. мелатонина и/или- from 1.0 to 10.0% wt. melatonin and / or
- от 65,0 до 80,0% мас. наполнителя и/или- from 65.0 to 80.0% wt. filler and / or
- от 4,0 до 15,0% мас. дезинтегранта и/или- from 4.0 to 15.0% wt. disintegrant and / or
- от 1,0 до 2,0% мас. связывающего вещества и/или- from 1.0 to 2.0% wt. a binder and / or
- от 1,0 до 2,5% мас. подсластителя и/или- from 1.0 to 2.5% wt. sweetener and / or
- от 0,5 до 1,0% мас. скользящего вещества и/или- from 0.5 to 1.0% wt. glidant and / or
- от 1,5 до 3,0% мас. ароматизатора.- from 1.5 to 3.0% wt. flavoring.
При этом наполнитель выбирается из маннитола или смеси маннитола с коповидоном, дезинтегрант выбирается из кросповидона, натрийкарбокиметилцеллюлозы, кроскармелозы, желатинированного крахмала, связывающее вещество выбирается из сорбитола, поливинилпирролидона, желатина, производных целлюлозы, природных камедей, полиэтиленгликолей, альгината натрия, подсластитель выбирается из мальтитола, сахарината натрия или их смеси, сукралозу, ацесульфам калия, скользящее вещество выбирается из коллоидного диоксида кремния, стеариновой кислоты и/или ее солей, талька или их смесей, стеариновой кислоты и/или ее солей, коллоидного диоксида кремния, талька, бензоата натрия, ацетата натрия и олеата натрия.In this case, the filler is selected from mannitol or a mixture of mannitol with copovidone, the disintegrant is selected from crospovidone, sodium carboxymethyl cellulose, croscarmellose, gelatinized starch, the binder is selected from sorbitol, polyvinylpyrrolidone, gelatin, cellulose derivatives, molybdenum isolate, sodium gum isolate, natural gum sodium saccharinate or mixtures thereof, sucralose, potassium acesulfame, a glidant is selected from colloidal silicon dioxide, stearic acid and / or its salts, talc or mixtures thereof, stearic acid and / or its salts, colloidal silicon dioxide, talc, sodium benzoate, sodium acetate and sodium oleate.
В качестве ароматизатора могут использоваться любые, которые обычно используются при изготовлении фармацевтических композиций в форме таблеток. Предпочтительно ароматизатор выбирается из мятного, ментолового, клубничного, апельсинового или лимонного. Данный выбор веществ является предпочтительным, но не ограничивается только приведенными вариантами.As flavoring can be used any that are commonly used in the manufacture of pharmaceutical compositions in the form of tablets. Preferably, the flavoring is selected from mint, menthol, strawberry, orange or lemon. This choice of substances is preferred, but not limited to the options given.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения таблетка является диспергируемой в полости рта.In a preferred embodiment of the present invention, the tablet is dispersible in the oral cavity.
Еще в одном варианте осуществления изобретения количество мемантина составляет 2,5-10,0% мас., предпочтительно 2,5% мас., а количество мелатонина составляет 1,5-6,0% мас., предпочтительно 1,5% мас.In another embodiment, the amount of memantine is 2.5-10.0% by weight, preferably 2.5% by weight, and the amount of melatonin is 1.5-6.0% by weight, preferably 1.5% by weight.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению применяются для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств и нарушений, в том числе при деменции различной степени выраженности. Средство может быть показано при следующих медицинских состояниях, которые сопровождаются клиническими проявлениями органического психосиндрома (и его наиболее существенного компонента - деменции): болезнь Альцгеймера, сосудистая (мультиинфарктная) деменция, алкоголизм, внутричерепные объемные процессы - опухоли, субдуральные гематомы и мозговые абсцессы, аноксия, черепно-мозговая травма, нормотензивная гидроцефалия, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, прогрессирующий супрануклеарный паралич, болезнь Пика, боковой амиотрофический склероз, спиноцеребеллярные дегенерации, офтальмоплегия в сочетании с метахроматической лейкодистрофией (взрослая форма), болезнь Геллервордена - Шпатца, гашишный психоз, поздние стадии, инфекции, болезнь Крейтцфельдта - Якоба, вирусные энцефалиты, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, нейросифилис, болезнь Бехчета, хронические бактериальные и грибковые менингиты; Дефицитные состояния, синдром Гайе - Вернике - Корсакова - недостаточность тиамина, недостаточность витамина В12, недостаточность фолиевой кислоты, недостаточность витамина В3, пеллагра; Метаболические нарушения, диализная деменция, гипо- и гиперфункция щитовидной железы, тяжелая почечная недостаточность, синдром Кушинга, печеночная недостаточность, болезни паращитовидных желез, системная красная волчанка и другие коллагеновые болезни, сопровождающиеся церебральными васкулитами, рассеянный склероз, болезнь Уиппла.The pharmaceutical compositions according to the present invention are used for the prevention and treatment of mental, behavioral, cognitive disorders and disorders, including dementia of varying severity. The tool can be indicated in the following medical conditions, which are accompanied by clinical manifestations of organic psychosyndrome (and its most significant component - dementia): Alzheimer's disease, vascular (multi-infarction) dementia, alcoholism, intracranial volume processes - tumors, subdural hematomas and brain abscesses, anoxia, traumatic brain injury, normotensive hydrocephalus, Parkinson’s disease, Huntington’s chorea, progressive supranuclear palsy, Peak’s disease, amyotrophic lateral sclerosis, spinocerebellar degeneration, ophthalmoplegia in combination with metachromatic leukodystrophy (adult form), Gellerworden-Spatz disease, hash psychosis, advanced stages, infections, Creutzfeldt-Jakob disease, viral encephalitis, progressive neurophyphoid disease, progressive neurocephalopathy, neurocephalopathy, neurocephalopathy, neurocephalitis, fungal meningitis; Deficit states, Gayet – Wernicke – Korsakoff syndrome — thiamine deficiency, vitamin B12 deficiency, folic acid deficiency, vitamin B3 deficiency, pellagra; Metabolic disorders, dialysis dementia, hypo- and hyperfunction of the thyroid gland, severe renal failure, Cushing's syndrome, liver failure, parathyroid diseases, systemic lupus erythematosus and other collagen diseases accompanied by cerebral vasculitis, multiple sclerosis, Whipple's disease.
Способ получения указанной фармацевтической композиции в форме таблетки включает взвешивание и просеивание исходных веществ, их смешивание и таблетирование. Предпочтительно таблетирование осуществляют методом прямого прессования. Готовые таблетки могут быть упакованы в блистеры, а блистеры в картонные пачки.A method of producing said pharmaceutical composition in tablet form comprises weighing and sieving the starting materials, mixing and tabletting them. Preferably, the tabletting is carried out by direct compression. Finished tablets can be packaged in blisters, and blisters in cardboard boxes.
Хотя изобретение представлено в данном документе с учетом различных типичных практических способов применения, необходимо учитывать, что эти варианты практического применения представляют собой лишь описание принципов существующего изобретения и его применения. Специалисты, являющиеся экспертами в данной области знаний, могут видеть, что возможно существование множества модификаций типичных вариантов практического применения изобретения, не выходящих за область изобретения.Although the invention is presented in this document taking into account various typical practical methods of application, it should be borne in mind that these options for practical application are only a description of the principles of the existing invention and its application. Specialists who are experts in this field of knowledge can see that there may be many modifications of typical variants of the practical application of the invention, not beyond the scope of the invention.
Кроме того, необходимо учитывать, что различные особенности и/или характеристики разных способов практического применения изобретения могут быть объединены. Следовательно, нужно понимать, что могут существовать многочисленные модификации в дополнения к описанным вариантам практического применения, и могут быть разработаны другие способы использования, не выходящие за область изобретения.In addition, it should be borne in mind that various features and / or characteristics of different methods of practical application of the invention can be combined. Therefore, it should be understood that numerous modifications may exist in addition to the described practical applications, and other methods of use may be devised that are not outside the scope of the invention.
Кроме того, специалисты в конкретной области специальных знаний могут увидеть другие варианты практического применения изобретения после ознакомления с представленным описанием к изобретению, а также после практического использования изобретения, представленного в данном документе. Предполагается, что разделы описания и примеры будут восприняты только как иллюстрация типичного применения, в соответствии с данной областью знания и указаниями данной заявки на изобретение.In addition, specialists in a specific field of specialized knowledge can see other options for the practical application of the invention after reading the description of the invention, as well as after the practical use of the invention presented in this document. It is assumed that the description sections and examples will be taken only as an illustration of a typical application, in accordance with this field of knowledge and the indications of this application for invention.
Варианты композицийSong Options
Варианты 1-3Options 1-3
Варианты 4-6Options 4-6
Варианты 7-9Options 7-9
Варианты 10-12Options 10-12
Варианты 13-15Options 13-15
Пример 1Example 1
Для подтверждения синергии эффектов были проведены несколько опытов на животных моделях.To confirm the synergy of effects, several experiments were performed on animal models.
Для этого брали активные вещества Мелатонини 3 мг/Мемантин 10 мг; Мелатонини 5 мг/Мемантин 20 мг; Мелатонини 10 мг/Мемантин 20 мг, и переводили дозировки, рекомендуемые для человека, адаптированные для мыши, по формуле «(активное вещество/70(ср. масса человека))×7». Для этого указанные композиции растворяли в 5 мл раствора и в соответствии с приведенной формулой, вводили животным внутрибрюшинно, один раз в день в течение 5-ти дней.For this, the active substances Melatonini 3 mg / Memantine 10 mg were taken; Melatonini 5 mg / Memantine 20 mg; Melatonini 10 mg / Memantine 20 mg, and the dosages recommended for humans, adapted for mice, were translated according to the formula “(active substance / 70 (compare human mass)) × 7”. To do this, these compositions were dissolved in 5 ml of a solution and, in accordance with the above formula, were administered to animals intraperitoneally, once a day for 5 days.
Действие композиций на факторы обучения и памяти исследовали на белых нелинейных мышах-самцах, массой 20+/-4 гр., используя условную реакцию пассивного избегания (УРПИ) электросудорожного шока (ЭСШ) (Я. Буреш и соавт., 1991; К.М. Дюмаев и соавт., 1995).The effect of the compositions on learning and memory factors was studied on white nonlinear male mice weighing 20 +/- 4 g. Using the conditional passive avoidance reaction (passive avoidance reaction) of electroconvulsive shock (ESH) (Ya. Buresh et al., 1991; K.M Dumayev et al., 1995).
В качестве амнезирующего воздействия применили электросудорожный шок (ЭСШ), параметры электрического тока: 50 Гц, 50 мА, 0,3 с, который наносили мышам с помощью электродов в виде клипс, фиксируемых на ушных раковинах, транспиннеально, сразу после обучения УРПИ («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). У животных контрольной группы вызывали псевдоэлектросудорожный шок: накладывали пиннеальные электроды для нанесения ЭСШ без подачи электрического тока. Тестирование мышей на сохранение УРПИ производили через определенные промежутки времени после ЭСШ.An electroconvulsive shock (ESH) was used as an amnesic effect, electric current parameters: 50 Hz, 50 mA, 0.3 s, which were applied to mice with the help of clips in the form of clips fixed on the ears, transpineally, immediately after learning of passive avoidance reaction (“Manual on experimental (preclinical) study of new pharmacological substances ”, 2000). In animals of the control group, a pseudoelectroconvulsive shock was caused: pinneal electrodes were applied to apply ESH without applying an electric current. Testing of mice for the preservation of passive avoidance reaction was carried out at certain intervals after EC.
Тест УРПИ является основной моделью для оценки влияния веществ на формирование и воспроизведение кратковременной памяти в норме и в условиях его нарушения, искусственная амнезия. И УРПИ наиболее информативный из применяемых сегодня методов оценки эффективности веществ с влиянием на ЦНС млекопитающих («Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», 2000). Выработку УРПИ (условный рефлекс пассивного избегания в темной, светлой камере) у мышей производили на основе электрокожного подкрепления по методу Cumin et al. (1982) с учетом рекомендаций Mondadori et al. (1990). Установка для мышей Lafayette Instrument Co., США представляла собой камеру черного цвета с электродным полом и белой пластиковой платформой, которую располагали на полу в центре камеры. Мышей, по одному помещали на пластиковую платформу. Животные спускаются/спрыгивают с платформы на электродный пол, где они получают удар электрическим током, т.н. наказание. Электрический ток подавали, поле того как животное опиралось всеми четырьмя лапами. Естественной реакцией животного является возвращение на бестоковую или же безопасную платформу. После нескольких минут обучения, в среднем около 5 мин, у мышей вырабатывалась УРПИ и они оставались на безопасной платформе. Тесты на запоминание УРПИ проводили через последовательные промежутки времени после амнезирующего воздействия. В случае, когда животное спускалось/спрыгивало на платформу в течение 1 мин, у него отмечали ретроградную амнезию навыка пассивного избегания. Изучение композиций проводились в сравнении с Мелатонином 5 мг (моноприменение) и Мемантином 10 мг (моноприменение), в соответствии с вышеприведенной формулой адаптирования к животным моделям.The passive avoidance reaction test is the main model for assessing the effect of substances on the formation and reproduction of short-term memory in normal and in the conditions of its violation, artificial amnesia. And passive avoidance reaction is the most informative of the methods used today to assess the effectiveness of substances with the effect on the central nervous system of mammals ("Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances", 2000). The passive avoidance reaction (conditioned reflex of passive avoidance in a dark, light chamber) in mice was performed on the basis of electrodermal reinforcement according to the method of Cumin et al. (1982) taking into account the recommendations of Mondadori et al. (1990). The mouse installation of Lafayette Instrument Co., USA was a black chamber with an electrode floor and a white plastic platform, which was placed on the floor in the center of the chamber. Mice, one at a time, were placed on a plastic platform. Animals descend / jump from the platform onto the electrode floor, where they receive an electric shock, the so-called punishment. Electric current was supplied, the field as the animal rested with all four paws. The natural reaction of the animal is to return to a dead or safe platform. After several minutes of training, on average about 5 minutes, passive avoidance reaction was developed in mice and they remained on a safe platform. Tests for memorizing passive avoidance reaction were carried out at successive intervals after an amnesic effect. In the case when the animal descended / jumped to the platform for 1 min, he noted retrograde amnesia of the passive avoidance skill. The study of the compositions was carried out in comparison with Melatonin 5 mg (monoprinting) and Memantine 10 mg (monoprinting), in accordance with the above formula for adaptation to animal models.
Влияние исследуемых композиции на амнезию у мышей, вызванную электросудорожным шоком (ЭСШ)The influence of the studied composition on amnesia in mice caused by electroconvulsive shock (ESH)
Таким образом, что ЭСШ вызывал у большинства мышей ретроградную амнезию навыка пассивного избегания, у 80% животных (р<0,001) через 24 ч наблюдалась амнезия усвоенных навыков. Мелатонин и Мемантин изменяли амнестическое действие. Композиции, содержащая Мемантин и Мелатонин, значимо (р<0,05) ослабляла амнестический эффект. При этом по выраженности действия исследуемых композиций превосходили и Мелатонин, и Мемантин по отдельности.Thus, that in most mice ECS caused retrograde amnesia of passive avoidance skill, in 80% of animals (p <0.001), amnesia of acquired skills was observed after 24 hours. Melatonin and Memantine altered the amnestic effect. Compositions containing Memantine and Melatonin significantly (p <0.05) weakened the amnestic effect. Moreover, the severity of the action of the studied compositions was superior to both Melatonin and Memantine separately.
Пример 2. Определение стабильности при хранении таблеток, полученных в соответствии с вариантами 1-15.Example 2. Determination of storage stability of tablets obtained in accordance with options 1-15.
Стабильность при хранении таблеток, полученных по вариантам 1-15, оценивали по содержанию мемантина и мелатонина, а также наличию примесей, и сравнивали ее со стабильностью таблеток, полученных в соответствии с прототипом [патент RU 2488388 С1, опубл. 27.07.2013]. Таблетки, полученные в соответствии с вариантами 1-15 и в соответствии с прототипом, были упакованы в блистеры из алюминиевой фольги ('Alu-Alu') и помещены в климатическую камеру на 6 месяцев в условия ускоренных и долгосрочных («в реальном времени») испытаний. Содержание мемантина, мелатонина и каких-либо примесей определялось методом ВЭЖХ с использованием стандартов.The storage stability of the tablets obtained according to options 1-15 was evaluated by the content of memantine and melatonin, as well as the presence of impurities, and compared with the stability of the tablets obtained in accordance with the prototype [patent RU 2488388 C1, publ. 07/27/2013]. The tablets obtained in accordance with options 1-15 and in accordance with the prototype were packaged in aluminum foil blisters ('Alu-Alu') and placed in a climate chamber for 6 months under accelerated and long-term (“real-time”) conditions tests. The contents of memantine, melatonin and any impurities were determined by HPLC using standards.
Установлено, что после 2-х и 3-х лет хранения таблетки, полученные по вариантам 1-15, обладали практически равноценными показателями стабильности и оставались химически чистыми (содержание мемантина и мелатонина уменьшалось не более чем на 0,1%, примесей не присутствовало). Таблетки, полученные в соответствии с прототипом, оставались химически чистыми в течение 1,5 лет, далее содержание мемантина и мелатонина уменьшалось более чем на 0,1%. То есть таблетки, соответствующие вариантам 1-15, настоящего изобретения являются более стабильными по сравнению с прототипом.It was found that after 2 and 3 years of storage, the tablets obtained according to options 1-15 had practically equal stability indices and remained chemically pure (the content of memantine and melatonin decreased by no more than 0.1%, no impurities were present) . The tablets obtained in accordance with the prototype remained chemically pure for 1.5 years, then the contents of memantine and melatonin decreased by more than 0.1%. That is, tablets corresponding to options 1-15 of the present invention are more stable compared to the prototype.
Пример 3. Сравнение профилей растворения таблеток в соответствии с вариантами 1-15 и полученных в прототипе.Example 3. Comparison of the dissolution profiles of the tablets in accordance with options 1-15 and obtained in the prototype.
Представленные результаты показывают, что таблетки, полученные по вариантам 1-15 настоящего изобретения, имеют намного лучший профиль растворения, чем таблетка, полученная в соответствии с прототипом, что иллюстрирует важность конкретных вспомогательных веществ и соотношений для составов, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина.The presented results show that the tablets obtained according to options 1-15 of the present invention have a much better dissolution profile than the tablet obtained in accordance with the prototype, which illustrates the importance of specific excipients and ratios for formulations containing a combination of memantine and melatonin.
Настоящее изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The present invention can be illustrated by the following examples.
В примерах представлены предлагаемые согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции в форме таблетки, включающие комбинацию мемантина и мелатонина, которые носят иллюстрирующий характер и никоим образом не ограничивают объем притязаний.In the examples, pharmaceutical compositions according to the present invention are presented in the form of tablets, comprising a combination of memantine and melatonin, which are illustrative and in no way limit the scope of the claims.
Пример 4Example 4
Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с примером включает взвешивание и просеивание исходных веществ (как активных, так и вспомогательных), их смешивание и таблетирование. Таблетирование осуществляли методом прямого прессования. Были изготовлены плоскоцилиндрические таблетки белого цвета с фаской со слабым характерным запахом.A method of obtaining a pharmaceutical composition in accordance with an example includes weighing and sieving the starting materials (both active and auxiliary), mixing and tabletting them. Tableting was carried out by direct compression. White cylindrical tablets with a bevel with a faint characteristic odor were made.
Пример 5. Изучение острой токсичности препаратаExample 5. The study of acute toxicity of the drug
Характеристика исследуемых группCharacteristics of the study groups
При исследовании острой токсичности были сформированы группы из 5 самок и 5 самцов мышей, а также из 5 самок и 5 самцов крыс для каждой дозы и каждого пути введения.In the study of acute toxicity, groups of 5 females and 5 male mice were formed, as well as 5 females and 5 male rats for each dose and each route of administration.
Внутрижелудочное введение мышам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)Intragastric administration to mice of a combination of memantine and melatonin substances in a ratio corresponding to their ratio in the preparation “Memantine + Melatonin, resorption tablets” (5: 3)
Внутрибрюшинное введение мышам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)Intraperitoneal administration to mice of a combination of memantine and melatonin substances in a ratio corresponding to their ratio in the preparation “Memantine + Melatonin, resorption tablets” (5: 3)
Внутрижелудочное введение крысам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)Intragastric administration to rats of a combination of memantine and melatonin substances in a ratio corresponding to their ratio in the preparation "Memantine + Melatonin, lozenges" (5: 3)
Внутрибрюшинное введение крысам комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3)Intraperitoneal administration to rats of a combination of memantine and melatonin substances in a ratio corresponding to their ratio in the preparation "Memantine + Melatonin, lozenges" (5: 3)
Внутрижелудочное введение крысам препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания»Intragastric administration to rats of the drug "Memantine + Melatonin, lozenges"
Внутрижелудочное введение крысам препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания»Intragastric administration to rats of the drug "Memantine + Melatonin, lozenges"
Дозы, необходимые для расчета LD50, установлены экспериментальным путем.The doses required for calculating LD 50 are experimentally established.
Расчет LD50 производили с использованием пробит-анализа по методу Прозоровского.Calculation of LD 50 was performed using probit analysis according to the Prozorovsky method.
Результаты изучения острой токсичности препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» и комбинации субстанций мемантина и мелатонинаThe results of the study of acute toxicity of the drug "Memantine + Melatonin, lozenges," and a combination of substances of memantine and melatonin
Определение летальных дозDetermination of lethal doses
При исследовании острой токсичности дозы были подобраны экспериментально, расчет доз осуществляли по мемантину как более токсичному компоненту.In the study of acute toxicity, the doses were experimentally selected; the doses were calculated according to memantine as a more toxic component.
Результаты изучения острой токсичности препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» и комбинации субстанций мемантина и мелатонина в соотношении, соответствующем их соотношению в препарате «Мемантин + Мелагонин, таблетки для рассасывания» (5:3)The results of the study of the acute toxicity of the drug “Memantine + Melatonin, resorption tablets” and a combination of the substances of memantine and melatonin in a ratio corresponding to their ratio in the preparation “Memantine + Melagonin, resorption tablets" (5: 3)
Выводы по результатам изучения острой токсичностиConclusions from the study of acute toxicity
Анализ результатов изучения острой токсичности комбинации субстанций в соотношении, соответствующем имеющемуся в препарате «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» (5:3), показал, что комбинация субстанций при внутрижелудочном введении проявляет токсические свойства в дозах, позволяющей отнести ее по классификации Hodge и Sterner к веществам со степенью токсичности III - умеренно токсичным. По классификации К,К. Сидорова при введении в брюшную полость комбинация субстанций относится к классу IV - малотоксичные вещества.An analysis of the results of studying the acute toxicity of a combination of substances in a ratio corresponding to that available in the preparation “Memantine + Melatonin, lozenges” (5: 3) showed that the combination of substances when administered intragastrically introduces toxic properties in doses that allow it to be classified according to the Hodge classification and Sterner for substances with a toxicity degree of III - moderately toxic. According to the classification of K, K. Sidorova, when introduced into the abdominal cavity, the combination of substances belongs to class IV - low toxic substances.
Для препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания», при внутрижелудочном введении, с учетом содержания действующих веществ в исследуемых таблетках для рассасывания, результаты токсикометрии, данные наблюдений за экспериментальными животными на протяжении 14 дней после острого введения, а также данные некропсии позволяют отнести препарат «Мемантин + Мелатонин.» (по готовой лекарственной форме) к V классу практически нетоксичных лекарственных веществ (II Hodge et ah Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427p.; K.K. Сидоров, 1977).For the drug "Memantine + Melatonin, lozenges," when administered intragastrically, taking into account the content of active substances in the studied lozenges, the results of toxicometry, observation of experimental animals for 14 days after acute administration, as well as necropsy data allow the drug to be attributed "Memantine + Melatonin." (In finished dosage form) to the V class of practically non-toxic drugs (II Hodge et ah Clinical Toxicology of Commercial Products. Acute Poisoning. Ed. IV, Baltimore, 1975, 427p .; KK Sidorov, 1977).
Пример 6. Токсичность при многократном введенииExample 6. Toxicity with repeated administration
Токсичность при многократном введенииRepeated toxicity
Изучение хронической (180-дневной) токсичности было проведено на аутбредных крысах Wistar (90 самцов и 90 самок, всего 180 крыс). При исследовании хронической токсичности животных делили на 9 групп по 20 животных в каждой группе (10 самок и 10 самцов). Препараты вводили внутрижелудочно.A study of chronic (180-day) toxicity was carried out on outbred Wistar rats (90 males and 90 females, a total of 180 rats). In the study of chronic toxicity, animals were divided into 9 groups of 20 animals in each group (10 females and 10 males). The drugs were administered intragastrically.
Анализ данных изучения хронической токсичности показал, что в группах сравнения наблюдалась единичная смертность, которая, вероятно, была связана с развитием сердечно-легочной недостаточности. Значения массы тела животных, потребление корма и воды находились в пределах физиологической нормы.An analysis of data from a study of chronic toxicity showed that in the comparison groups there was a single mortality, which was probably associated with the development of cardiopulmonary failure. Values of animal body weight, feed and water intake were within the physiological norm.
Исследуемый препарат, препараты сравнения и комбинация препаратов сравнения не оказывали негативного влияния на поведение животных.The studied drug, comparison drugs and the combination of comparison drugs did not adversely affect the behavior of animals.
Частота нарушений биоэлектрической активности сердца при введении исследуемого препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» соответствует частоте аналогичных нарушений, возникающих при введении препарата мемантина, что свидетельствует об отсутствии эффекта потенциирования компонентов комбинированного препарата.The frequency of violations of the bioelectric activity of the heart with the introduction of the studied drug "Memantine + Melatonin, tablets for resorption" corresponds to the frequency of similar disorders that occur with the introduction of the drug memantine, which indicates the absence of potentiation effect of the components of the combined preparation.
Введение препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания» практически не оказывает негативного влияния на гемопоэз. Зафиксированные статистически достоверные относительно контроля отклонения (лейкоциты, моноциты, эритроциты, гемоглобин, гематокрит, MCV, МСН, тромбоциты) находились в пределах физиологической нормы. Явления потенциирования токсического эффекта фармацевтических субстанций в исследуемом препарате отсутствуют.The introduction of the drug "Memantine + Melatonin, lozenges," virtually no negative effect on hematopoiesis. Fixed deviations statistically significant with respect to control (leukocytes, monocytes, erythrocytes, hemoglobin, hematocrit, MCV, MCH, platelets) were within the physiological norm. There are no phenomena of potentiation of the toxic effect of pharmaceutical substances in the studied drug.
Показатели гемостаза находились в пределах физиологической нормы.Indicators of hemostasis were within the physiological norm.
При изучении результатов биохимического исследования крови четкой закономерности полученных результатов относительно других показателей не наблюдалось, что свидетельствовало о функциональном характере обнаруженных отклонений, не вызывавших при данном режиме и длительности введения препаратов выраженных цитолитических явлений, что было подтверждено гистологическими исследованиями. Явления потенциирования компонентов (мемантин+мелатонин) отсутствовали.When studying the results of a biochemical blood test, a clear pattern of the obtained results with respect to other indicators was not observed, which testified to the functional nature of the detected abnormalities that did not cause pronounced cytolytic phenomena under this regimen and the duration of administration of the drugs, which was confirmed by histological studies. The phenomena of potentiation of components (memantine + melatonin) were absent.
Результаты анализа мочи свидетельствуют о том, введение в течение 180 дней исследуемого препарата, препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения приводили к появлению в моче белка и клеток крови. Изменения носили стойкий характер. Полученные результаты подтверждают ранее выявленные при клинических осмотрах, и описанные случаи изменения цвета мочи и появления выделений из мочеиспускательного канала. Гистологическое исследование патологических процессов в почках не выявило. Таким образом, данные эксперимента показывают, что повреждение не касалось структуры почек и их функционального состояния. Изменения состава и свойств мочи в равной мере были выражены у исследуемого препарата, препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения. Эффект потенциирования отсутствует.The results of a urinalysis indicate that the administration of the test drug, comparison drugs and a combination of comparison drugs for 180 days led to the appearance of protein and blood cells in the urine. The changes were persistent. The results obtained confirm the previously detected during clinical examinations, and the described cases of a change in the color of urine and the appearance of secretions from the urethra. Histological examination of pathological processes in the kidneys did not reveal. Thus, the experimental data show that the damage did not affect the structure of the kidneys and their functional state. Changes in the composition and properties of urine were equally pronounced in the study drug, comparison drugs, and combinations of comparison drugs. The potentiation effect is absent.
Изучение гистоморфологической структуры внутренних органов не выявило признаков патологических изменений после введения исследуемого препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания», препаратов сравнения и комбинации препаратов сравнения мемантин + мелатонин. Местнораздражающее действие отсутствовало.The study of the histomorphological structure of internal organs did not reveal signs of pathological changes after the administration of the studied drug Memantine + Melatonin, resorption tablets, comparison drugs, and a combination of memantine + melatonin comparison drugs. There was no locally irritating effect.
Данные проведенных исследований общетоксических свойств препарата позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата «Мемантин + Мелатонин, таблетки для рассасывания».The data of studies of the general toxic properties of the drug allow us to conclude that there is no potentiation of the toxic effects of the components of the combined drug "Memantine + Melatonin, lozenges."
Пример 7. Исследование фармакологической активностиExample 7. The study of pharmacological activity
Нейропротективную активность композиций, полученных в примерах 1-3 и содержащих комбинацию мемантина и мелатонина, исследовали на модели нейротоксичности, вызванной L-глутаматом на примарной культуре нейронов головного мозга и сравнивали ее с нейропротективной активностью отдельно мемантина и мелатонина.The neuroprotective activity of the compositions obtained in examples 1-3 and containing a combination of memantine and melatonin was studied on a model of neurotoxicity caused by L-glutamate in a primary culture of brain neurons and compared with the neuroprotective activity of memantine and melatonin separately.
Опыты проводились на примарной культуре гранулярных нейронов мозжечка крысы. Гранулярные нейроны мозжечка представляют собой практически однородную популяцию интернейронов. Митотическая активность этих клеток заканчивается в первые 4-6 дней постнатального периода, что позволяет выделять эти клетки для получения нейрональной культуры у крысят в возрасте 6-8 дней. В определенных условиях in vitro эти клетки диффренцируются на 80-90% в гранулярные нейроны, что позволяет проводить исследования на достаточно гомогенной популяции нервных клеток. По химическому фенотипу гранулярные нейроны в основном глутаматергические. На наружных мембранах этих нейронов экспрессируются все подтипы глутаматных рецепторов и поэтому гранулярные нейроны характеризуются высокой чувствительностью к токсическому действию глутамата и других возбуждающих аминокислот: каиновой кислоте и N-метил-D-аспартата. В связи с этим, примарная культура гранулярных нейронов широко используется для оценки нейропротективного действия фармакологических веществ.The experiments were carried out on a primary culture of granular rat cerebellar neurons. The cerebellar granular neurons are an almost uniform population of interneurons. Mitotic activity of these cells ends in the first 4-6 days of the postnatal period, which allows you to select these cells to obtain a neuronal culture in rat pups aged 6-8 days. Under certain in vitro conditions, these cells differentiate by 80-90% into granular neurons, which allows studies on a fairly homogeneous population of nerve cells. According to the chemical phenotype, granular neurons are mainly glutamatergic. On the outer membranes of these neurons, all subtypes of glutamate receptors are expressed, and therefore granular neurons are highly sensitive to the toxic effects of glutamate and other excitatory amino acids: kainic acid and N-methyl-D-aspartate. In this regard, the primary culture of granular neurons is widely used to evaluate the neuroprotective effect of pharmacological substances.
Для приготовления одной культуры использовалось 6-8 крысят в возрасте 7-8 дней.For the preparation of one culture was used 6-8 pups at the age of 7-8 days.
Все процедуры проводились под ламинарным шкафом в стерильных условиях. Для приготовления растворов использовались химикаты аналитической степени чистоты. Готовые стерильные растворы использовались только с маркировкой «для клеточной культуры». Растворы химических веществ стерилизовались автоклавированием или фильтрацией через бактериальные фильтры.All procedures were carried out under a laminar cabinet under sterile conditions. For the preparation of solutions, analytical grade chemicals were used. Ready-made sterile solutions were used only with the labeling "for cell culture". Chemical solutions were sterilized by autoclaving or filtration through bacterial filters.
Животных декапитировали под легкой галотановой анестезией, выделяли мозжечок и из него приготавливали срезы толщиной 0.4 мм с помощью специального резака системы «Мак Иллвейн».The animals were decapitated under light halotan anesthesia, the cerebellum was isolated, and 0.4 mm thick sections were prepared from it using a special cutter of the Mac Illwine system.
Для растворения мелатонина использовался 98% этанол, который затем разводился до необходимой концентрации раствором Локка. Конечная концентрация этанола в чашке с культурой составляла 10 нМ. В такой концентрации этанол не оказывает влияния на жизнеспособность клеток.98% ethanol was used to dissolve melatonin, which was then diluted to the required concentration with Locke's solution. The final concentration of ethanol in the culture plate was 10 nM. At this concentration, ethanol does not affect cell viability.
Выводы: В опытах на модели нейротоксичности, вызванной глутаматом (50 мкМ), на примарной культуре гранулярных нейронов комбинация мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами 1-3) оказывала выраженное концентрация-зависимое нейропротективное действие, что выражалось в снижении процента гибели нейронов. Это действие проявлялось в диапазоне концентраций мемантин + мелатонин: 1+0,6 мкМ, 10+6 мкМ и 100+60 мкМ. Мемантин также оказывал нейропротективное действие в концентрациях 1, 10 и 100 мкМ. Нейропротективное действие мелатонина было менее выраженно и проявлялось только в концентрации 60 мкМ. Сравнение силы нейропротективного действия комбинации мемантин+мелатонин по сравнению с отдельно мемантином и мелатонином выявил статистически достоверную более высокую эффективность комбинации. Полученные данные позволяют предположить нейропротективную эфективность комбинации мемантин+мелатонин при патологических состояниях, при которых повышенное высвобождение глутамата вызывает гибель нейронов (постишемическая реперфузия мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, ВИЧ-зависимая энцефалопатия, болезнь Хантингтона, гибель нейронов, вызванная старением мозга).Conclusions: In the experiments on the model of neurotoxicity caused by glutamate (50 μM), on a primary culture of granular neurons, the combination of memantine + melatonin (in accordance with examples 1-3) had a pronounced concentration-dependent neuroprotective effect, which was expressed in a decrease in the percentage of death of neurons. This action was manifested in the concentration range of memantine + melatonin: 1 + 0.6 μM, 10 + 6 μM and 100 + 60 μM. Memantine also had a neuroprotective effect at concentrations of 1, 10 and 100 μM. The neuroprotective effect of melatonin was less pronounced and was manifested only at a concentration of 60 μM. Comparison of the neuroprotective effect of the combination of memantine + melatonin compared with separately memantine and melatonin revealed a statistically significant higher efficacy of the combination. The data obtained suggest the neuroprotective efficacy of the memantine + melatonin combination in pathological conditions in which increased glutamate release causes neuronal death (postischemic brain reperfusion, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, HIV-dependent encephalopathy, Huntington's disease, neuronal death caused by brain aging).
Изучение эффективности фармацевтических композиций, содержащих комбинацию мемантина и мелатонина (в соответствии с примерами 1-3), на модели острой ишемии головного мозга, вызванной билатеральной окклюзией общих сонных артерий, было проведено на базе Института экспериментальной фармакологии (Санкт-Петербург).The study of the effectiveness of pharmaceutical compositions containing a combination of memantine and melatonin (in accordance with examples 1-3), on a model of acute cerebral ischemia caused by bilateral occlusion of the common carotid arteries, was carried out at the Institute of Experimental Pharmacology (St. Petersburg).
Проведенное исследование показало:The study showed:
1. Фармакологическая эффективность комбинации мемантин + мелатонин выше фармакологической эффективности препаратов в отдельности.1. The pharmacological effectiveness of the combination of memantine + melatonin is higher than the pharmacological effectiveness of the drugs alone.
2. В условиях данной патологии выявлено наличие тенденции уменьшения смертности животных при применении комбинации мемантин + мелатонин.2. Under the conditions of this pathology, there is a tendency to decrease in animal mortality when using the combination of memantine + melatonin.
3. Применение комбинации мемантин + мелатонин характеризовалось положительным эффектом в динамике устранения неврологических симптомов.3. The use of the combination of memantine + melatonin was characterized by a positive effect in the dynamics of eliminating neurological symptoms.
4. Применение комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к увеличению локомоторной и поисковой активности животных данной группы относительно группы контроля.4. The use of a combination of memantine + melatonin at a dose of 20 + 12 mg / kg, respectively, led to an increase in locomotor and search activity of animals of this group relative to the control group.
5. Применение комбинации мемантин мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно приводило к восстановлению когнитивных функций у 40% животных данной группы.5. The use of a combination of memantine melatonin at a dose of 20 + 12 mg / kg, respectively, led to the restoration of cognitive functions in 40% of animals in this group.
6. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлена тенденция к устранению дефицита двигательной координации с течением времени.6. When applying the combination of memantine + melatonin at a dose of 20 + 12 mg / kg, respectively, a tendency to eliminate the deficit of motor coordination over time was revealed.
7. При применении комбинации мемантин + мелатонин в дозе 20+12 мг/кг соответственно выявлено уменьшение перекисного окисления липидов по сравнению с контрольной группой и группами с применением препаратов мемантин и мелатонин в аналогичных дозах.7. When using a combination of memantine + melatonin at a dose of 20 + 12 mg / kg, respectively, a decrease in lipid peroxidation was detected in comparison with the control group and groups using memantine and melatonin in similar doses.
Проведенные исследования общетоксических свойств комбинации мемантин + мелатонин (в соответствии с примерами) позволяют сделать вывод об отсутствии потенциирования токсических эффектов компонентов комбинированного лекарственного препарата.Studies of the general toxic properties of the combination memantine + melatonin (in accordance with the examples) allow us to conclude that there is no potentiation of the toxic effects of the components of the combined drug.
8. При применении комбинации мемантин+мелатонин с пониженным содержанием мелатонина происходит повышение эффективности препарата при этом токсичность препарата уменьшается.8. When using the combination of memantine + melatonin with a low content of melatonin, the effectiveness of the drug increases while the toxicity of the drug decreases.
Claims (12)
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016125970A RU2654713C1 (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin |
| PCT/RU2017/000458 WO2018004391A1 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| IL263976A IL263976B2 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| KR1020197002770A KR102280457B1 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing a combination of memantine and melatonin |
| CA3029382A CA3029382C (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| UAA201812928A UA123552C2 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| AU2017288035A AU2017288035B2 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| EP17820624.9A EP3479822B1 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin |
| CN201780040543.8A CN109414418B (en) | 2016-06-29 | 2017-06-28 | Pharmaceutical composition comprising a combination of memantine and melatonin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016125970A RU2654713C1 (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2654713C1 true RU2654713C1 (en) | 2018-05-22 |
Family
ID=62202589
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016125970A RU2654713C1 (en) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2654713C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769988C1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-04-12 | Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") | Combined hypnotic agent in the form of tablets |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050129783A1 (en) * | 2001-04-19 | 2005-06-16 | Mccleary Edward L. | Composition and method for treatment of neurophysiological conditions and maintenance of neurophysiological health |
| WO2006009769A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
| WO2008005534A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Forest Laboratories, Inc. | Orally dissolving formulations of memantine |
| RU2488388C1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Pharmaceutical composition for preventing and treating mental, behaviour and cognitive disorders |
| WO2015060746A1 (en) * | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Combination for treating and/or preventing manifestations of psychiatric, cognitive, behavioral and neurological disorders in the case of organic diseases of the central nervous system having various origins |
-
2016
- 2016-06-29 RU RU2016125970A patent/RU2654713C1/en active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050129783A1 (en) * | 2001-04-19 | 2005-06-16 | Mccleary Edward L. | Composition and method for treatment of neurophysiological conditions and maintenance of neurophysiological health |
| WO2006009769A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
| WO2008005534A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Forest Laboratories, Inc. | Orally dissolving formulations of memantine |
| RU2488388C1 (en) * | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Pharmaceutical composition for preventing and treating mental, behaviour and cognitive disorders |
| WO2015060746A1 (en) * | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" | Combination for treating and/or preventing manifestations of psychiatric, cognitive, behavioral and neurological disorders in the case of organic diseases of the central nervous system having various origins |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769988C1 (en) * | 2021-05-25 | 2022-04-12 | Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") | Combined hypnotic agent in the form of tablets |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021204465B2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| EP3442513B1 (en) | Use of cannabidiolic acid in the treatment of autism spectrum disorder and associated disorders | |
| KR20120088648A (en) | Use of one or a combination of phytocannabinoids in the treatment of epilepsy | |
| EP3442581B1 (en) | Use of cannabidivarin in the treatment of autism spectrum disorder, associated disorders and schizophrenia | |
| US20240024340A1 (en) | Compositions and Methods For Treating Migraine | |
| Wiprich et al. | Influence of 3-nitropropionic acid on physiological and behavioral responses in zebrafish larvae and adults | |
| RU2654713C1 (en) | Pharmaceutical composition containing the combination of memantine and melatonin | |
| EP3468602B1 (en) | Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain | |
| CA2740029C (en) | Pharmaceutical composition for treatment of fibromyalgia | |
| JP2019076007A (en) | Pet supplement, drinking water for pet, pet food, food additive for pet, in-blood urea nitrogen increase depressor for pet and pharmaceutical composition for pet, and method for suppressing increase of in-blood urea nitrogen of pet | |
| AU2018251094B2 (en) | Compositions and methods that attenuate cognitive aging in individuals who do not have dementia | |
| CA3029382C (en) | Pharmaceutical composition containing combination of memantine and melatonin | |
| RU2623865C1 (en) | Pharmaceutical composition containing memantine and melatonin combination | |
| WO2006042666A1 (en) | R-(+)-α-LIPONIC ACID FOR THE PREVENTION OF DIABETES | |
| US10272080B2 (en) | Selective dopamine D4 receptor agonists for treatment of working memory deficits | |
| CN117243957A (en) | Medicine with anti-stress, anti-anxiety and anti-depression activities and composition based on medicine | |
| US20220054537A1 (en) | Magnesium-l-threonate and neurotransmitter compositions and related methods | |
| Kokane et al. | Impact of early life ketamine exposure on the developing brain and cognitive sequelae: a discussion of apoptotic neurodegeneration mechanisms | |
| AU2021390590B2 (en) | Antiinflammatory compositions comprising cannabidiol, delta-9- tetrahydrocannabinol and linalool | |
| RU2763761C1 (en) | Hepatoprotective humic agent | |
| EA041674B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A COMBINATION OF MEMANTHINE AND MELATONIN | |
| EP2044944A1 (en) | Nootropic medicinal agent | |
| WO2018189022A1 (en) | Compositions and methods that attenuate cognitive aging in individuals who do not have dementia | |
| Kamath | Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice |