RU2652993C1 - Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью - Google Patents
Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652993C1 RU2652993C1 RU2017120079A RU2017120079A RU2652993C1 RU 2652993 C1 RU2652993 C1 RU 2652993C1 RU 2017120079 A RU2017120079 A RU 2017120079A RU 2017120079 A RU2017120079 A RU 2017120079A RU 2652993 C1 RU2652993 C1 RU 2652993C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- activity
- dimethyl
- oxo
- phenyl
- group
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- -1 2,6-dimethyl-4-oxo-5-phenyl-4H-pyrimidin-1-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N (2r,3r,4r,5r)-2-(hydroxymethyl)-4-methoxy-5-[6-(methylamino)purin-9-yl]oxolan-3-ol Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1OC GRYSXUXXBDSYRT-WOUKDFQISA-N 0.000 abstract description 15
- 229920000439 Sulodexide Polymers 0.000 abstract description 15
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 abstract description 14
- 229960003491 sulodexide Drugs 0.000 abstract description 14
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 abstract description 13
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 abstract description 13
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 11
- 108010047303 von Willebrand Factor Proteins 0.000 abstract description 11
- 102100036537 von Willebrand factor Human genes 0.000 abstract description 10
- 229960001134 von willebrand factor Drugs 0.000 abstract description 10
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 abstract description 8
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 abstract description 8
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 abstract description 8
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 abstract description 8
- YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N N(g)-dimethylarginine Chemical compound CN(C)C(\N)=N\CCC[C@H](N)C(O)=O YDGMGEXADBMOMJ-LURJTMIESA-N 0.000 abstract description 8
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 abstract description 8
- 108010075520 Nitric Oxide Synthase Type III Proteins 0.000 abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 2
- 102000008052 Nitric Oxide Synthase Type III Human genes 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 19
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 17
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 10
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 8
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 8
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 8
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 7
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 7
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 6
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 6
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 6
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 6
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 6
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 6
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 5
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 5
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 5
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 5
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 5
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 5
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 4
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 4
- 102100028452 Nitric oxide synthase, endothelial Human genes 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 4
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 4
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020608 Hypercoagulation Diseases 0.000 description 3
- 102000011779 Nitric Oxide Synthase Type II Human genes 0.000 description 3
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 230000003027 hypercoagulation Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000001966 cerebroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000001 effect on platelet aggregation Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 2-стирилпроизводному 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида формулы (I), обладающему эндотелиопротекторной активностью, и способу его получения. Соединение может найти применение в производстве лекарственных средств для кардиологии и эндокринологии. Соединение оказывает влияние на индуцированную вазодилатацию, скорость и степень агрегации тромбоцитов, уровень фактора фон Виллебранда, фибриногена, эндотелиальной синтазы оксида азота, ассиметрического диметиларгинина, матриксной металлопротеиназы-1 и протеинкиназы-С на фоне эндотелиальной дисфункции и превосходит по активности известный препарат сулодексид. Соединение соответствует формуле
Способ получения соединения формулы (I) заключается во взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с салициловым альдегидом в смеси этанола и диметилсульфоксида в качестве реакционной среды. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 8 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств эндотелиопротекторного действия. Получено новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, соединение формулы I, обладающее эндотелиопротекторной активностью. Также предложен способ его синтеза.
Несмотря на то что эндотелиопротекторные процессы сопряжены со многими заболеваниями, в настоящее время нет препаратов обладающих целенаправленным эндотелиопротекторным действием. Поэтому для коррекции нарушенных функций эндотелия используются лекарственные средства, применяемые в кардиологии и эндокринологии, влияние этих препаратов на эндотелий является побочным действием.
Таким образом, целенаправленное создание биологически активных соединений с эндотелиопротекторными свойствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и эндотелиальной дисфункции (ЭД), обладающих ингибирующим влиянием на активность протеинкиназа С (ПКС), является задачей данного изобретения [И.Н. Тюренков, А.В. Воронков, А.А. Слиецанс и др. // ВЕСТНИК РАМН. - 2012. - №7. - С. 54-57].
Известны ближайшие аналоги по структуре пиримидин-4(1Н)-она, среди которых имеются соединения, обладающие транквилизирующей, психотропной и антидепрессивной активностью [а.с. 1814291 СССР МКИ А61K 31/505], гипотензивной [а.с. 1822149 СССР МКИ А61K 31/505], антиоксидантной [Е.В. Петрова, Э.Т. Оганесян, И.П. Кодониди. Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - №6. - С. 38-40].
Известно производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью [патент РФ 2179974], которое было принято за прототип предлагаемого биологически активного соединения.
В качестве ближайшего аналога по действию предлагается препарат «Сулодексид». Исходя из известных фармакологических свойств [Батюшин М.М., Пасечник Д.Г. Нефрология. 2014; 5: 52-58], «Сулодексид» оказывает наиболее выраженное эндотелиопротекторное действие по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми в медицине. Это позволяет рекомендовать его в качестве эталонного препарата сравнения при сопоставлении эндотелиотропных эффектов изучаемых веществ. Однако данный препарат нельзя назначать при заболеваниях, сопровождающихся нарушением свертываемости крови. Противопоказано лечение во время беременности и кормлении. Побочные действия могут наблюдаться со стороны пищеварительной системы, они проявляются в болях в эпигастрии, тошноте и рвоте.
Задача, на решение которой направленно заявляемое изобретение, заключается в разработке эффективной лекарственной субстанции, обладающей эндотелиопротекторными свойствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и эндотелиальной дисфункции путем ингибирования протеинкиназа С.
Поставленная задача решается синтезом нового 2-стирилзамещенного N-арилсульфамидного 1Н-пиримидин-4-она с эндотелиопротекторными свойствами и низкой токсичностью.
Технический результат: получено новое 2-стирилпроизводное 1Н-пиримидин-4-она, обладающее выраженной эндотелиопротекторной активностью.
Заявляемый объект - 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид формулы (I), обладающий эндотелиопротерторной активностью.
Способ получения 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида (I) основан на взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с 4-гидроксибензальдегидом в смеси диметилсульфоксида и этанола.
Новое соединение проявляет эндотелиопротекторную активность.
Сущность изобретения поясняется следующими примерами.
Пример 1. Синтез 4-{2-[2-(4-Гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I)
Смесь 3,55 г (0,01 моль) 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида и 1,22 г (0,01 моль) 4-гидроксибензальдегида кипятят в среде 4 мл диметилсульфоксида и 2 мл этанола в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждают, продукт осаждают водой, осадок отфильтровывают, промывают эфиром диэтиловым. Выход 4,17 г (91%). Вещество представляет собой желтый кристаллический порошок без запаха, трудно растворим в этаноле, этилацетате, нерастворим в эфире. Т. пл. 326-327°C (из этилацетата).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 1,67 (с, 3H, СН3); 5,91-5,96 (д, 1Н, СН); 6,72-6,75 (д, 2Н, ArH); 7,19-7,43 (м, 7Н, ArH); 7,59 (с, 2Н, NH2); 7,61-7,85 (т, 3H, ArH+СН); 7,05-7,08 (д, 2Н, ArH); 9,98 (с, уш., 1Н, ОН).
Найдено (%): С 65.28; Н 4.24; N 9.14. C25H21N3O4S.
Вычислено (%): С 65.07; Н 4.56; N 9.03.
Изучение эндотелиопротекторных свойств нового 2-стирилпроизводного пиримидина (I) осуществлялось путем оценки его влияния на вазодилатирующую, антитромботическую, противоспалительную функции эндотелия. Представлялось интересным выявить предположительный механизм фармакологического действия заявляемого вещества.
Пример 2. Изучение вазодилатирующей функции 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).
Вазодилатирующую функцию оценивали путем измерения скорости церебрального кровотока (СК) в теменной области головного мозга крыс допплерографическим методом. Для оценки функционального состояния эндотелия сосудистого русла среднемозговой артерии осуществлялось с помощью анализатора - ацетилхолина (АХ (sigma, США)), в дозе 0,1 мг/кг (таблица 1).
В группе №1 у ложнооперированных (ЛО)-животных скорость церебрального кровотока составляла 4,18±0,17 см/с. Введение ацетилхолина приводило к увеличению скорость церебрального кровотока до 6,1±0,23 см/м, что превышает исходные показатели на 46,77±4,74%.
В группе у животных с недостаточностью половых гормонов исходная скорость церебрального кровотока составляла 2,61±0,08 см/с, а введение ацетилхолина приводило к увеличению кровотока до 3,29±0,11 см/с, т.е. на 26,11±0,77%, что в 1,79 раза достоверно ниже такового прироста у ЛО-группы. Т.о., недостаточность половых гормонов (эстрогенов) у животных может приводить к нарушению вазодилатирующей функции эндотелия, выраженной в снижении скорости церебрального кровотока в ответ на введение ацетилхолина.
В группе животным с недостаточность половых гормонов, которым вводили препарат сравнения - Сулодексид, исходная скорость церебрального кровотока составляла 4,14±0,24 см/с, а кровоток, стимулированный введением ацетилхолина, составлял 5,7±0,34 см/с, т.е. на 37,6±2,5% превышает исходные показатели. Прирост кровотока в ответ на введение ацетилхолина у животных, которым вводили Сулодексид, достоверно выше в 1,44 раза, чем у негативного контроля (группа НПГ), что может говорить об эндотелиопротекторной активности препарата.
Животным, которым вводили вещество I, введение ацетилхолина привело к приросту кровотока на 40,83±2,9%, что достоверно превышает этот показатель у группы НПГ в 1,56 раз, и он несколько выше, чем у животных, которым вводили сулодексид.
Таким образом, НПГ приводит к снижению исходной и ацетилхолин-индуцированной скорости кровотока, а введение препарата сравнения и соединения I позволило нивелировать эти изменения, причем исследуемое вещество в 1,1 раза более активно, чем препарат сравнения.
Пример 3. Изучение антитромботической функции 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).
Антитромботическую функцию оценивали путем анализа показателей агрегации тромбоцитов, полученных на двухканальном лазерном анализаторе агрегации тромбоцитов АЛАТ - 2 «БИОЛА» (НПФ «БИОЛА», Россия). В качестве индуктора агрегации добавляли динатриевую соль аденозин-5-дифосфорной кислоты (АДФ, НПО «Ренам») в конечной концентрации 5 мкМ.
Влияние на антитромботическую функцию эндотелия также оценивали путем изучения изменений параметров коагуляционного гемостаза и уровня фактора фон Виллебранда. Процессы коагуляции исследовали на анализаторе показателей гемостаза АПГ2-01 «МИНИЛАБ 701» хронометрическим методом. При этом регистрировались следующие показатели: активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ) концентрация фибриногена (реактивы производства НПО «Ренам»). Активность фактора фон Виллебранда (FW) определяли агглютинационным методом и регистрировали время от момента добавления Виллебранд - реагента до начала появления агглютинации и по калибровочному графику определяли активность фактора фон Виллебранда в %.
Оценку влияния исследуемого вещества на антиромботическую функции проводили путем измерения показателей тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и уровня фактора фон Виллебранда. Для начала проводился анализ количества тромбоцитов с помощью биохимического анализатора. Как видно из таблицы №2 и №3, уровень тромбоцитов всех групп достоверно не отличался между собой, что повышает достоверность данных по агрегации.
Анализируя данные, полученные при оценке аденозин-5-дифосфорной - индуцированной агрегации тромбоцитов, можно сделать вывод, что недостаточность половых гормонов у крыс-самок способствует повышению степени агрегации тромбоцитов в 2,1 раза (Р<0,01), относительно группы ложнооперированных (ЛО) животных. Также у крыс группы негативного контроля по сравнению с ЛО-группой животных отмечено увеличение скорости агрегации в 4,57 (Р<0,01) раза. Следует подчеркнуть, что показатель агрегации тромбоцитов во всех экспериментальных группах крыс значимо не отличался. Полученные результаты, вероятно, можно объяснить тем, что эстрогены играют важную роль в регуляции функциональной активности сосудистого эндотелия.
Курсовое введение сулодексида в значительной мере способствовало снижению агрегационного потенциала. Так степень агрегации тромбоцитов по сравнению с группой крыс негативного контроля уменьшилась в 1,6 раза, а скорость агрегации снижалась в 4,1 раза и статистически значимо не отличалась от показателей ложнооперированных крыс.
28-дневное внутрибрюшинное введение соединения I оказало наиболее выраженное влияние на показатели агрегации тромбоцитов. Степень и скорость агрегации тромбоцитов относительно группы крыс негативного контроля уменьшились в 2,16 (Р<0,01) и 5,13 (Р<0,01) раза соответственно. При этом данные показатели практически не отличались от таковых группы ложнооперированных животных.
Для подтверждения влияния исследуемых соединений на функцию эндотелия в процессах гемостаза проведено определение уровня фактора фон Виллебранда (фВ) - одного из специфических маркеров эндотелиальной дисфункции, способствующего адгезии тромбоцитов к субэндотелиальному коллагену с их последующей активацией (таблица №4).
У животных с моделируемой патологией, не подвергавшихся фармакотерапии, наблюдалось достоверное превышение фактора фон Виллебранда в 1,45 раза по сравнению с ЛО-группой, что может говорить о выраженной эндотелиальной дисфункции при недостаточности половых гормонов и объяснить усиление процессов агрегации.
Уровень фактора фон Виллебранда в сулодексид-группе крыс был достоверно ниже, чем у животных с недостаточности половых гормонов в 1,17 раза, а введение соединения 1 уменьшало этот показатель в 1,29 раз.
Для оценки влияния исследуемого соединения на процессы гемостаза определяли активированное частичное тромбопластиновое время (характеризует внутренний механизм активации протромбиназы - факторы XII, XI, VIII), протромбиновое время (характеризует внешний путь свертывания - факторы V, VII, X), тромбиновое время (характеризует стадию образования фибрина) и количество фибриногена, который также является маркером эндотелиальной дисфункции, в плазме крови животных с экспериментальной недостаточность половых гормонов (таблица №5).
У животных с моделью эндотелиальной дисфункции, вызванной недостаточность половых гормонов, наблюдались достоверные изменения показателей гемостаза относительно ЛО-группы. Так, активированное частичное тромбопластиновое время НПГ-группы было в 1,9 раза меньше, чем у ЛО-группы, что может говорить о повышении активности внутренней системы активации протромбина. Также протромбиновое время в группе негативного контроля в 1,79 раза было меньше такового у ЛО-крыс, что также говорит о смещении процессов свертывания в сторону гиперкоагуляции. Анализ тромбинового времени в данной экспериментальной группы показал его снижение в 1,6 раза при сравнении с ЛО-группой, что указывает на усиление процессов образования фибрина и снижения активности противосвертывающей системы. Количество фибриногена у овариоэктомизированных животных было в 1,67 раза достоверно выше показателей ЛО-группы, что свидетельствуя об ухудшении системы свертывания в сторону тромбообразования и возможном ухудшении функционирования эндотелиальных клеток.
Фармакотерапия животных с недостаточность половых гормонов с помощью препарата сулодексида приводило к достоверному снижению активности системы плазменного гемостаза в сравнении с НПГ-группой. Это выражалось в увеличении активированного частичного тромбопластинового время в 2,03 раза, протромбинового время - в 2,02 раза, тромбинового время - в 1,39 раза, а также в снижении количества фибриногена в 1,39 раза
Курсовое введение вещества I животным с недостаточность половых гормонов снижало активность процессов гиперкоагуляции, наблюдаемых в группе негативного контроля, что подтверждалось увеличением активированного частичного тромбопластинового время в 1,38 раза, протромбинового время - в 1,36 раза, тромбинового время - в 1,21 раза, а количество фибриногена уменьшается в 1,51 раза. Т.о., исследуемое вещество обладает антикоагулянтными свойствами у крыс с моделированной патологией, но активность его несколько меньше, чем у сулодексида.
Таким образом, установлено, что недостаточность половых гормонов вызывает смещение системы гемостаза в сторону гиперкоагуляции, а введение препарата сравнения и вещества I позволило уменьшить такие отклонения. Исследуемое вещество превосходило по активности сулодексид по влиянию на показатели скорости (в 1,25 раза) и степени агрегации (в 1,35 раза), уровня фактора фон Виллебранда (в 1,1 раза) и фибриногена (в 1,1 раза), а по другим показателям коагуляционного гемостаза несколько уступало препарату сравнения. Это, возможно, связано с различием в механизмах действия заявляемого вещества и препарата сравнения.
Пример 4. Оценка влияния 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I), на уровень С-реактивного белка и уровень лейкоцитов при экспериментальной недостаточности половых гормонов.
Анализ уровня лейкоцитов в экспериментальных группах животных (таблица №6) с помощью биохимического анализатора показал, что в группе животных с недостаточность половых гормонов количество лейкоцитов в 1,47 раза выше, чем у ЛО-группы, что указывает на развитие воспалительных процессов в организме животного.
Введение препарата сравнения сулодексида к изменению уровня лейкоцитов практически не привело, а введение вещества I немного снижало их количество, но с недостаточной степенью достоверности (Р≤0,1) по сравнению с НПГ-группой (таблица №7).
В группе негативного контроля (таблица №7) наблюдалось значительное увеличение уровня С-реактивного белка: в 3,7 раза больше, чем у ЛО-группы, что может говорить о развитии воспалительных процессов.
Введение препарата сравнения группе овариоэктомизированных крыс приводило к снижению концентрации С-реактивного белка в 1,54 раза по сравнению с НПГ-группой. Вещество I способствовало снижению уровня С-реактивного белка в 1,35 раза по сравнению с группой негативного контроля.
Следует отметить, что недостаточность половых гормонов приводит к усилению воспалительных процессов, что выражается в увеличении уровня С-реактивного белка, и введение препарата сравнения и исследуемого вещества I приводило к достоверному его снижению, причем действие сулодексида незначительно превышало активность вещества I.
Пример 5. Определение концентрации гормонов эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона, асимметрического диметиларгинина, эндотелиальной синтазы оксида азота, нейрональной синтазы оксида азота, индуцибельной синтазы оксида азота, тромбоксана А2, протеинкиназы С и матриксной металлопротеиназы 1 методом иммуноферментный анализ в плазме крови животных с недостаточностью половых гормонов при экспериментальной терапии соединением 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамид (I).
С целью изучения механизма эндотелиопротекторного действия вещества I было целесообразно провести определение уровня протеинкиназы-С, асимметрического диметиларгинина, эндотелиальнаой синтазы оксида азота, нейрональной синтазы оксида азота, индуцибельной синтазы оксида азота, тромбоксана А2 и матриксной металлопротеиназы-1. Все они являются маркерами эндотелиальной дисфункции, агрегации тромбоцитов, процессов воспаления и пролиферации (таблица №8).
Как видно из таблицы №8, при сравнении показателей группы негативного контроля с абсолютными значениями ЛО-группы наблюдалось выраженное снижение уровня эстрадиола в 3,012 раза, и в то же время уровень фолликулостимулирующий гормон у НПГ-самок был достоверно выше в 6,45 раза, чем в группе положительного контроля. Это позволяет предположить, что повышенная работа системы гипоталамуса-гипофиза направлена на компенсацию сниженного уровня эстрогенов.
При определении эндотелиоспецифичных маркеров у животных с экспериментальной патологией наблюдалось статистически значимое снижение эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,62 раза на фоне повышения уровней нейрональной синтазы оксида азота в 1,47 раз, индуцибельной синтазы оксида азота в 4,64 раз, асимметрического диметиларгинина в 2,5 раз относительно ЛО-группы. Следовательно, возможно приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, так как наряду с уменьшением уровня эндотелиальной синтазы повышаются нейрональная синтаза и индуцибельная синтаза оксида азота. Эти процессы являются нежелательными из-за образования ими свободных радикалов и пероксинитрита.
Наряду с изменениями маркеров эндотелиальной дисфункции в НПГ-группе достоверно повышается уровень проагреганта тромбоцитов тромбоксана А2 в 6,69 раз относительно ЛО-группы, что подтверждает повышение тромбогенного потенциала при эндотелиальной дисфункции, вызванного недостаточностью половых гормонов.
Увеличение концентрации матриксной металлопротеиназы-1 в плазме крови животных группы негативного контроля в 13,07 раз при сравнении с ЛО-группой указывает на усиление воспалительно-пролиферативных процессов в условиях патологии.
Вместе с изменениями выше описанных маркеров в плазме крови овариоэктомизированных животных наблюдалось выраженное повышение уровня протеинкиназы-С (в 6,18 раз) относительно ЛО-группы, что является крайне нежелательным и может быть ключевым звеном нарушения основных функций эндотелия при гормональном дисбалансе и эндотелиальной дисфункции.
Введение препарата сравнения, обладающего выраженными эндотелиопротекторными свойствами, не приводит к изменению гормонального фона (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиола). При применении сулодексида наблюдалось увеличение эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,67 раз и снижение асимметрического диметиларгинина в 2,53 раза, снижение уровня тромбоксана А2 в 1,7 раз и уменьшение концентрации матриксной металлопротеиназы-1 в 1,46 раза при сравнении с НПГ-группой. Необходимо подчеркнуть, что изменение уровня протеинкиназы-С под действием сулодексида не происходит.
Экспериментальное введение животным с недостаточностью половых гормонов исследуемого соединения I не вызывает изменения уровня эстрадиола и количества фолликулостимулирующий гормона. Введение вещества I позволило уменьшить эндотелиальной дисфункции путем увеличения концентрации эндотелиальной синтазы оксида азота в 1,87 раз и снижению асимметрического диметиларгинина в 1,69 раз у крыс с овариэктомией. Интересно, что изменения эндотелиальных маркеров коррелируют со снижением агрегационного фактора тромбоцитов тромбоксана А2 в 1,61 раза, уменьшением матриксной металлопротеиназы-1 в 2,69 раз и уровня протеинкиназа С в 1,92 раза.
Препарат сравнения и вещество I показали высокую активность на состояние показателей, определяемых иммуноферментным анализом, причем вещество I превосходило сулодексид по влиянию на уровни эндотелиальной синтазы оксида азота (в 1,12 раз), асимметрического диметиларгинина (1,19 раз), и наиболее отчетливо - на матриксной металлопротеиназы-1 (в 1,86 раза) и протеинкиназы-С (1,81 раза). Судя по всему, это связано с различным механизмом эндотелиотропного действия препарата сравнения и вещества I.
Таким образом, исследуемое вещество I превосходило препарат сравнения по влиянию на индуцированную вазодилатацию, скорость и степень агрегации тромбоцитов, уровню фактора фон Виллебранда, фибриногена, эндотелиальной синтазы оксида азота, асимметрического диметиларгинина, матриксной металлопротеиназы-1 и протеинкиназы-С, на фоне эндотелиальной дисфункции, вызванной недостаточностью половых гормонов. Использование методов иммуногистохимического и иммуноферментного анализа позволило подтвердить более выраженное влияние вещества I на эндотелиальную синтазу оксида азота и протеинкиназу-С, причем препарат сравнения практически не оказывал влияния на уровень протеинкиназы-С. Все это позволяет предположить, что влияние на активность протеинкиназа-С соединения I является важным звеном в реализации его эндотелиопротекторного эффекта.
Claims (4)
1. 2-Стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)бензсульфамида формулы I
2. Соединение по п. 1, обладающее выраженной эндотелиопротекторной активностью.
3. Способ получения 4-{2-[2-(4-гидроксифенил)-винил]-6-метил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил}-бензсульфамида формулы (I), заключающийся во взаимодействии 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4Н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида с салициловым альдегидом в смеси этанола и диметилсульфоксида в качестве реакционной среды.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120079A RU2652993C1 (ru) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017120079A RU2652993C1 (ru) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2652993C1 true RU2652993C1 (ru) | 2018-05-04 |
Family
ID=62105553
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017120079A RU2652993C1 (ru) | 2017-06-07 | 2017-06-07 | Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2652993C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822149A1 (ru) * | 1991-12-25 | 1994-09-30 | Пятигорский фармацевтический институт | Гидрохлориды 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие гипотензивной, иммуностимулирующей и антиаллергической активностью |
| RU2179974C2 (ru) * | 2000-03-02 | 2002-02-27 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью |
| RU2383533C2 (ru) * | 2004-10-04 | 2010-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Алкилированные производные пиридина в качестве ингибиторов 11-бета при диабете |
-
2017
- 2017-06-07 RU RU2017120079A patent/RU2652993C1/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1822149A1 (ru) * | 1991-12-25 | 1994-09-30 | Пятигорский фармацевтический институт | Гидрохлориды 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие гипотензивной, иммуностимулирующей и антиаллергической активностью |
| RU2179974C2 (ru) * | 2000-03-02 | 2002-02-27 | Пятигорская государственная фармацевтическая академия | Производное 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающее антигипоксической, церебропротекторной и иммунотропной активностью |
| RU2383533C2 (ru) * | 2004-10-04 | 2010-03-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Алкилированные производные пиридина в качестве ингибиторов 11-бета при диабете |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2011307494B2 (en) | Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest | |
| Dobbie et al. | Cerebrospinal fluid studies in children with cerebral malaria: an excitotoxic mechanism? | |
| JP4989292B2 (ja) | 血小板機能の流動状態下での測定方法および装置 | |
| Chen et al. | Paeoniflorin prevents endoplasmic reticulum stress-associated inflammation in lipopolysaccharide-stimulated human umbilical vein endothelial cells via the IRE1α/NF-κB signaling pathway | |
| US20150057325A1 (en) | Compounds capable of modulating/preserving endothelial integrity for use in prevention or treatment of acute traumatic coagulopathy and resuscitated cardiac arrest | |
| Yasui et al. | Early coagulation events induce acute lung injury in a rat model of blunt traumatic brain injury | |
| JP2007298512A (ja) | 血小板機能の流動状態下での測定方法 | |
| Waugh et al. | Studies on increased coagulability of the blood | |
| Lee et al. | Phase I study of eptifibatide in patients with sickle cell anaemia | |
| Zheng et al. | Lidocaine Alleviates Sepsis‐Induced Acute Lung Injury in Mice by Suppressing Tissue Factor and Matrix Metalloproteinase‐2/9 | |
| CN104529927B (zh) | 一类含卤代苯的恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途 | |
| RU2652993C1 (ru) | Новое 2-стирилпроизводное 4-(2,6-диметил-4-оксо-5-фенил-4н-пиримидин-1-ил)-бензсульфамида, обладающее эндотелеопротекторной активностью | |
| EP2508892A1 (de) | Kontrollen und Kit für Thrombozytenaktivitätsteste | |
| Lv et al. | Targeting tristetraprolin expression or functional activity regulates inflammatory response induced by MSU crystals | |
| WO2019028308A1 (en) | BENZIMIDAZOLES AND AZA-BENZIMIDAZOLES AND METHODS OF USE | |
| Allende et al. | Inducing heat shock protein 70 expression provides a robust anti-thrombotic effect with minimal bleeding risk | |
| Azoury et al. | Observations on in vitro and in vivo calcium oxalate crystalluria in primary calcium stone formers and normal subjects | |
| US20110071219A1 (en) | Hemostatic Effects of Glucono-Delta-Lactone | |
| RU2661722C1 (ru) | Способ моделирования хронической токсической коагулопатии у экспериментальных животных | |
| Kellermann et al. | Long-term assessment of NFκB expression in the brain and neurologic outcome following deep hypothermic circulatory arrest in rats | |
| Maruna et al. | Plasma hepcidin correlates positively with interleukin-6 in patients undergoing pulmonary endarterectomy | |
| CA2543087A1 (en) | Use of peroxisome proliferator-activated receptor gamma (ppar.gamma.) and/or retinoic acid receptor (rxr) agonists to inhibit platelet functions | |
| Guan et al. | Antiplatelet Activity of Tetramethylpyrazine via Regulation of the P2Y12 Receptor Downstream Signaling Pathway | |
| Seiler et al. | Intoxication with Phenprocoumon (Marcoumar) Pharmacokinetics and Side Effects | |
| US20240122987A1 (en) | Prolyl hydroxylase domain inhibitor treatment to improve survivability of hemorrhagic shock |