RU2652752C1 - Method of treatment of bronchial asthma - Google Patents
Method of treatment of bronchial asthma Download PDFInfo
- Publication number
- RU2652752C1 RU2652752C1 RU2017121071A RU2017121071A RU2652752C1 RU 2652752 C1 RU2652752 C1 RU 2652752C1 RU 2017121071 A RU2017121071 A RU 2017121071A RU 2017121071 A RU2017121071 A RU 2017121071A RU 2652752 C1 RU2652752 C1 RU 2652752C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lymphocytes
- activated
- treatment
- autologous
- patient
- Prior art date
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 66
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 101001002657 Homo sapiens Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 102000055277 human IL2 Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims abstract description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 8
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 241000256856 Vespidae Species 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 19
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 7
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 7
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 5
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 4
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 4
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 3
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 description 3
- 229960005174 ambroxol Drugs 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- -1 boronyl acetate Chemical compound 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N (z)-7-[(2r)-2-amino-2-carboxyethyl]sulfanyl-2-[[(1s)-2,2-dimethylcyclopropanecarbonyl]amino]hept-2-enoic acid;(5r,6s)-3-[2-(aminomethylideneamino)ethylsulfanyl]-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(SCC\N=C/N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21.CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O NCCJWSXETVVUHK-ZYSAIPPVSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 2
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 2
- 241000218922 Magnoliophyta Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 2
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n,n-dipropyl-8-[4-(pyrrolidine-1-carbonyl)phenyl]-3h-1-benzazepine-4-carboxamide Chemical compound C1=C2N=C(N)CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC2=CC=C1C(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCCC1 QSPOQCXMGPDIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022309 Alcoholic Liver disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010041986 DNA Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 229940021995 DNA vaccine Drugs 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 LLEUXCDZPQOJMY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080774 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist Drugs 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000028004 allergic respiratory disease Diseases 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000000403 immunocorrecting effect Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 235000019645 odor Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 230000002047 thymogen Effects 0.000 description 1
- 108010014252 thymogen Proteins 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Virology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к медицине, в частности к клинической иммунологии и аллергологии, и касается способа лечения бронхиальной астмы. Бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных аллергических заболеваний в мире, и с каждым годом наблюдается рост частоты заболеваемости (GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2014). В России по данным статистики Министерства здравоохранения ежегодный прирост числа больных с диагнозом бронхиальная астма составляет 7%. Поскольку бронхиальная астма характеризуется как хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, сопровождающееся обструкцией бронхов и их гиперреактивностью, то результатом является значительное снижение социальной и физической активности, качества жизни. Тяжелые формы заболевания сопровождаются нарушениями органов дыхания и других систем организма, высокой частотой утраты трудоспособности, требуют длительного приема лекарственных средств, и в конечном итоге приводят к инвалидизации пациентов и ранней смертности (Асанов А.Ю., Намазова Л.С, Пинелис В.Г. и др. Генетические основы бронхиальной астмы. Педиатрическая фармакология, 2008, т. 5, №4, стр. 31-37).The present invention relates to medicine, in particular to clinical immunology and allergology, and relates to a method for the treatment of bronchial asthma. Bronchial asthma (BA) is one of the most common allergic diseases in the world, and the incidence rate is increasing every year (GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. 2014). In Russia, according to statistics from the Ministry of Health, the annual increase in the number of patients diagnosed with bronchial asthma is 7%. Since bronchial asthma is characterized as a chronic inflammatory disease of the respiratory tract, accompanied by obstruction of the bronchi and their hyperreactivity, the result is a significant decrease in social and physical activity, quality of life. Severe forms of the disease are accompanied by disorders of the respiratory system and other body systems, a high incidence of disability, require prolonged use of drugs, and ultimately lead to disability of patients and early mortality (Asanov A.Yu., Namazova L.S., Pinelis V.G. . et al. Genetic Foundations of Bronchial Asthma. Pediatric Pharmacology, 2008, v. 5, No. 4, pp. 31-37).
Пациенты с БА характеризуются увеличением в дыхательных путях активированных CD4+ лимфоцитов, причем их количество четко связано с тяжестью заболевания (Larche М., Robinson D.S., Kay А.В. The role of Т lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy. Clin. Immunol., 2003, vol. 111, N. 3, p. 450-463). Большинство из СD4+-клеток продуцирует цитокины IL-4, IL-5 и IL-13, которые обуславливают привлечение эозинофилов и тучных клеток к месту воспаления, переключению синтеза иммуноглобулинов на продукцию IgE и ремоделированию ткани (Finkelman F.D., Hogan S.P., Hershey G.K. et al. Importance of cytokines in murine allergic airway disease and human asthma. J. Immunol., 2010, vol. 184, N. 4, p. 1663-1674).Patients with AD are characterized by an increase in activated CD4 + lymphocytes in the respiratory tract, and their number is clearly related to the severity of the disease (Larche M., Robinson DS, Kay A.V. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma. J. Allergy. Clin Immunol., 2003, vol. 111, N. 3, p. 450-463). Most of the CD4 + cells produce the cytokines IL-4, IL-5 and IL-13, which cause the involvement of eosinophils and mast cells at the site of inflammation, switching immunoglobulin synthesis to IgE production and tissue remodeling (Finkelman FD, Hogan SP, Hershey GK et al Importance of cytokines in murine allergic airway disease and human asthma. J. Immunol., 2010, vol. 184, N. 4, p. 1663-1674).
В основе патогенеза БА лежит дисбаланс Th-1 и Th2-клеток с преобладанием последних, что отчасти связано с дисфункцией Т-регуляторных клеток (Трег) (Palomares О., Martin-Fontecha М., Lauener R. et al. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: roles of IL-10 and TGF-β. Genes and Immunity, 2014, vol. 15 (8), p. 511-520). Поскольку, как отмечает ряд авторов, в норме Трег способны подавлять активность как Th1, так и Th2 клеток, причем их действие проявляется сильнее на те субпопуляции, функция которых повышена (Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2004, vol. 22, p. 531-562; Shevach E.M. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat. Rev. Immunol., 2002, vol. 2, p. 389-400).The pathogenesis of AD is based on an imbalance of Th-1 and Th2 cells with a predominance of the latter, which is partly associated with dysfunction of T-regulatory cells (Treg) (Palomares O., Martin-Fontecha M., Lauener R. et al. Regulatory T cells and immune regulation of allergic diseases: roles of IL-10 and TGF-β. Genes and Immunity, 2014, vol. 15 (8), p. 511-520). Since, as noted by a number of authors, in the norm, Treg are able to suppress the activity of both Th1 and Th2 cells, and their effect is stronger on those subpopulations whose function is increased (Sakaguchi S. Naturally arising CD4 + regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu. Rev. Immunol., 2004, vol. 22, p. 531-562; Shevach EM CD4 + CD25 + suppressor T cells: more questions than answers. Nat. Rev. Immunol., 2002, vol. 2, p. 389-400).
Свою функцию супрессорные Трег осуществляют различными способами: путем секреции цитокинов (IL-10, TGF-β), прямых контактов с основными участниками иммунной реакции, и даже реализацией цитолиза (Akdis С.А. and Akdis М. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J. Allergy ClinImmunol., 2009, vol. 123 (4), p. 735-746; Palomares O., Yaman G., Azkur A.K., et al. Role of Treg in immune regulation of allergic diseases. Eur. J. Immunol., 2010, vol. 40, p. 1232-1240; Fujita H., Meyer N., Akdis M., Akdis C.A. Mechanisms of Immune Tolerance to Allergens. ChemImmunol Allergy, 2012, vol. 96, p. 30-38).Suppressor Tregs perform their function in various ways: by secretion of cytokines (IL-10, TGF-β), direct contacts with the main participants of the immune response, and even the implementation of cytolysis (Akdis S.A. and Akdis M. Mechanisms and treatment of allergic disease in the big picture of regulatory T cells. J. Allergy Clin Immmunol., 2009, vol. 123 (4), p. 735-746; Palomares O., Yaman G., Azkur AK, et al. Role of Treg in immune regulation of allergic diseases. Eur. J. Immunol., 2010, vol. 40, p. 1232-1240; Fujita H., Meyer N., Akdis M., Akdis CA Mechanisms of Immune Tolerance to Allergens. Chem Immmunol Allergy, 2012, vol. 96, p. 30-38).
Известны физические способы лечения бронхиальной астмы. Например, известны: способ лечения в условиях высокогорного климата с предварительным определением в крови больных количества Т-розеткообразующих лимфоцитов и иммуноглобулинов класса IgG (SU 1228862, А61K 39/00, 1986); способ лечения, основанный на комплексном воздействии на организм больного и заключающийся в проведении курса рефлекторно-корригирующей терапии путем механического сдавливающего и разминающего воздействия на покровные ткани спины в области проекции симпатического ствола, в сочетании с воздействием ударами ладони на грудную клетку с последующим ее неоднократным сжатием на выходе (RU 2044533, A61H 23/00, 1995); способ лечения воздействием полупроводникового лазера с синхронизацией его с ритмами пульса и дыхания (RU 2114653, A61N 5/06, 1998); способ лечения, включающий неинвазивную передачу энергии отдельным нервным волокнам, при этом передаваемые импульсы энергии, содержащие магнитные и/или электрические, механические и/или акустическую и оптическую и/или тепловую энергии, стимулируют выбранные нервные волокна (SU 2016 243375, А61N 1/36, 2016).Physical methods for treating bronchial asthma are known. For example, the following are known: a method of treatment in an alpine climate with preliminary determination in the blood of patients of the number of T-rosette lymphocytes and IgG immunoglobulins (SU 1228862, A61K 39/00, 1986); a treatment method based on a complex effect on the patient’s body and consisting of a course of reflex-corrective therapy by mechanically compressing and kneading the back integument tissue in the area of the projection of the sympathetic trunk, in combination with the impact of palm hits on the chest with subsequent compression on the chest output (RU 2044533, A61H 23/00, 1995); a method of treatment with a semiconductor laser with its synchronization with the rhythms of the pulse and respiration (RU 2114653, A61N 5/06, 1998); the treatment method, including non-invasive energy transfer to individual nerve fibers, while the transmitted energy pulses containing magnetic and / or electrical, mechanical and / or acoustic and optical and / or thermal energy stimulate selected nerve fibers (SU 2016 243375, A61N 1/36 , 2016).
Недостатком физических способа лечения является подбор оптимального физического воздействия, которое бы не оказывало повреждения и/или не осложняло течение заболевания и временного промежутка воздействия. В случае лечения в условиях высокогорного климата недостатком является смена места жительства, так как данный вид лечения может занимать длительное время.The disadvantage of the physical method of treatment is the selection of the optimal physical effect, which would not cause damage and / or not complicate the course of the disease and the time period of exposure. In the case of treatment in an alpine climate, the disadvantage is a change of residence, since this type of treatment can take a long time.
Известны способы лечения бронхиальной астмы с помощью ингаляций, например, с использованием раствора эпсилон-аминокапроновой кислоты в качестве противоотечного средства (RU 2146926, А61K 31/195, 2000); способ при котором наряду с базисной терапией вводят ронколейкин одновременно в виде ингаляций и инъекций (RU 2348431, А61М 15/00, 2009).Known methods of treating asthma with inhalation, for example, using a solution of epsilon-aminocaproic acid as a decongestant (RU 2146926, A61K 31/195, 2000); a method in which, along with basic therapy, roncoleukin is administered simultaneously in the form of inhalations and injections (RU 2348431, A61M 15/00, 2009).
Недостатком ингаляционных способов является частота применения ингалятора, который необходимо постоянно носить с собой, а также привыкание к препаратам и необходимость индивидуального подбора лечения.The disadvantage of inhalation methods is the frequency of use of the inhaler, which must always be carried with you, as well as addiction to drugs and the need for individual selection of treatment.
Известны способы лечения бронхиальной астмы с помощью химических веществ, например, введением индометацина (SU 1388047, А61K 31/405, 1988); включением в схему традиционной терапии пероральное введение левамизола и введение параллельно и внутримышечно рузама (RU 2288715, А61K 31/425, 2006); включение в схему традиционной терапии внутривенное введение гемодеза и введение параллельно внутримышечно рузама (RU 2288741, A61K 39/085, 2006); в схему базисной терапии дополнительно вводят тимоген в сочетании с препаратом рузам (RU 2309755, А61K 35/26, 2006); введение в базисную терапию рузама и дополнительным приемом нуклеинат натрия и гипоксена в капсулах (RU 2360698, А61K 39/085, 2009); введения интраназально агониста TLRS-рецептора бензо[b]азепина VTX-378 в лекарственной форме по определенной схеме (RU 2587061, А61K 31/5513, 2016); введение PPAR-γ-агониста всеми способами (US 2004122059, A61K 31/00, 2004); введение препарата, имеющего иммуностимулирующую активность для лечения бронхиальной астмы, содержащего ингредиенты: борнеол, фенолы, терпинеол, борниловый ацетат, бициклические терпены, продукт полимеризации уксусной кислоты и воду (DE 3045483, А61K 31/045, 1982); введение сахар-фосфатного соединения в качестве лекарственного средства для ингаляции, либо самого по себе или в качестве компонента смешанного состава (US 5858985, А61K 31/70, 1999); введение рибавирина в качестве противовирусного агента (US 5767097, А61K 31/7056, 1998; US 6150337, А61K 31/7056, 2000; US 2003212015, А61K 31/7056, 2003).Known methods of treating bronchial asthma with chemicals, for example, the introduction of indomethacin (SU 1388047, A61K 31/405, 1988); the inclusion in the regimen of traditional therapy, the oral administration of levamisole and the introduction in parallel and intramuscularly of Ruzam (RU 2288715, A61K 31/425, 2006); the inclusion in the scheme of traditional therapy, intravenous administration of hemodesis and the introduction of intramuscularly ruzam (RU 2288741, A61K 39/085, 2006); thymogen is additionally introduced into the basic therapy regimen in combination with the drug Ruzam (RU 2309755, A61K 35/26, 2006); the introduction into the basic therapy of Ruzam and the additional intake of sodium and hypoxene nucleinate in capsules (RU 2360698, A61K 39/085, 2009); the introduction of an intranasal agonist of the TLRS receptor benzo [b] azepine VTX-378 in a dosage form according to a specific scheme (RU 2587061, A61K 31/5513, 2016); the introduction of a PPAR-γ agonist in all ways (US 2004122059, A61K 31/00, 2004); the introduction of a drug having immunostimulating activity for the treatment of bronchial asthma containing the ingredients: borneol, phenols, terpineol, boronyl acetate, bicyclic terpenes, the product of the polymerization of acetic acid and water (DE 3045483, A61K 31/045, 1982); the administration of a sugar phosphate compound as a medicament for inhalation, either by itself or as a component of a mixed composition (US 5858985, A61K 31/70, 1999); administration of ribavirin as an antiviral agent (US 5767097, A61K 31/7056, 1998; US 6150337, A61K 31/7056, 2000; US 2003212015, A61K 31/7056, 2003).
Недостатком лечения бронхиальной астмы с помощью химических веществ является наличие побочных эффектов на другие органы и жизненноважные системы организма.The disadvantage of treating bronchial asthma with chemicals is the presence of side effects on other organs and vital systems of the body.
Известны способы лечения бронхиальной астмы с помощью ДНК-вакцин (WO 2004019974, А61K 39/00, 2004; CN 103157113, А61K 48/00, 2013; US 2006147417, А61K 38/20, 2006). При данном способе лечения осуществляют модификацию клеток организма, предназначенных для лечения in vitro, и затем вводят пациенту.Known methods of treating bronchial asthma with the help of DNA vaccines (WO 2004019974, A61K 39/00, 2004; CN 103157113, A61K 48/00, 2013; US 2006147417, A61K 38/20, 2006). With this method of treatment, the cells of the body intended for in vitro treatment are modified and then administered to the patient.
Недостатком способа является риск развития онкозаболеваний.The disadvantage of this method is the risk of developing cancer.
Известны способы лечения бронхиальной астмы с помощью аллергенов, например, введением пациенту постепенно возрастающей дозы композиции, содержащей аллерген (US 6488937, А61K 31/00, 2002); введением причинно-значимого аллергена и дополнительно янтарной кислоты перорально (RU 2236849, А61K 31/194, 2004); на фоне проведения подкожной аллергенспецифической иммунотерапии причинно-значимыми аллергенами, дополнительно вводят интраназально «Гриппферон» с одновременным проведением гирудотерапии (RU 2533284, A61K 35/62, 2014);одновременно с введением аллергена больному назначают терапию радоновыми ваннами (SU 1695925, А61Н 33/04, 1991); введением вакцины, содержащей эпитопы аллергенов (CN 101318017, А61K 39/35, 2008); введением аллергена с добавлением адъюванта (US 7214380, А61K 38/00, 2007).Known methods of treating bronchial asthma with allergens, for example, by administering to a patient a gradually increasing dose of a composition containing an allergen (US 6488937, A61K 31/00, 2002); the introduction of a causative allergen and optionally succinic acid orally (RU 2236849, A61K 31/194, 2004); against the background of subcutaneous allergen-specific immunotherapy with causally significant allergens, Grippferon is additionally administered intranasally with simultaneous hirudotherapy (RU 2533284, A61K 35/62, 2014); simultaneously with the introduction of the allergen, the patient is prescribed radon bath therapy (SU 1695925, A61H 33/04 , 1991); the introduction of a vaccine containing epitopes of allergens (CN 101318017, A61K 39/35, 2008); the introduction of an allergen with the addition of an adjuvant (US 7214380, A61K 38/00, 2007).
Недостатком способа является необходимость выявления конкретного аллергена, что связно с большими затратами. Кроме того, это не всегда возможно, поскольку может существовать несколько аллергенов, вызывающих астму (поливалентная сенсибилизация).The disadvantage of this method is the need to identify a specific allergen, which is associated with high costs. In addition, this is not always possible, as there may be several allergens that cause asthma (polyvalent sensitization).
Известен способ лечения и профилактики астмы с помощью толерогенных дендритных клеток, индуцированных in vitro высокими дозировками интерферона-гамма (IFN-γ) с последующим введением в организм пациента (SI 23342, А61K 35/00, 2011).A known method for the treatment and prevention of asthma with the help of tolerogenic dendritic cells induced in vitro by high doses of interferon-gamma (IFN-γ), followed by the introduction into the patient's body (SI 23342, A61K 35/00, 2011).
Недостатком способа является сложность подготовки толерогенных дендритных клеток, а также возможное изменение свойств клеток при введении их в организм.The disadvantage of this method is the difficulty of preparing tolerogenic dendritic cells, as well as the possible change in the properties of cells when they are introduced into the body.
Известны способы лечения бронхиальной астмы с использованием Т-лимфоцитов. Такое лечение приводит, в частности, к индукции Т-регуляторных клеток, которые подавляют Тh2-ответ на аллерген (JP 2006254759, А61K 31/7088, 2006; RU 2277422, А61K 35/12, 2006; ЕР 2687593, А61K 35/12, 2014).Known methods of treating bronchial asthma using T-lymphocytes. Such treatment leads, in particular, to the induction of T-regulatory cells that suppress the Th2 response to the allergen (JP 2006254759, A61K 31/7088, 2006; RU 2277422, A61K 35/12, 2006; EP 2687593, A61K 35/12, 2014).
Недостатком способа является применение определенного антигена или ДНК-конструкции, кодирующей антигенный эпитоп, для получения вакцины, поскольку не всегда удается выявить причинный аллерген. Кроме того, вследствие индивидуальных особенностей пациентов представляется сложным процесс индукции функционально активных Т-регуляторных клеток в организме.The disadvantage of this method is the use of a specific antigen or DNA construct encoding an antigenic epitope to obtain a vaccine, since it is not always possible to identify a causative allergen. In addition, due to the individual characteristics of patients, the process of inducing functionally active T-regulatory cells in the body seems to be difficult.
Используемые в настоящее время стандартные методы лечения являются недостаточно эффективными, что послужило основанием для поиска новых направлений системной терапии бронхиальной астмы.Currently used standard treatment methods are not effective enough, which served as the basis for the search for new areas of systemic therapy of bronchial asthma.
Известен способ лечения аллергических заболеваний, в том числе бронхиальной астмы, заключающийся в том, что больному вводят шестикратно подкожно в латеральную поверхность предплечья аутолимфоциты в постепенно возрастающих дозах от двух до шести миллионов клеток с интервалом между инъекциями 2-4 дня за один курс лечения (SU 1793923, А61K 35/14, 1992).A known method of treating allergic diseases, including bronchial asthma, is that autolymphocytes are injected six times subcutaneously into the lateral surface of the forearm from two to six million cells with an interval between injections of 2-4 days for one course of treatment (SU 1793923, A61K 35/14, 1992).
Недостатком способа является частота введения клеток, а также развитие аллергических симптомов непосредственно после инъекции примерно в 30% случаев. Введение неактивированных лимфоцитов не гарантирует длительную коррекцию патологических иммунных реакций. Это приводит к необходимости проведения многократных курсов лечения.The disadvantage of this method is the frequency of introduction of cells, as well as the development of allergic symptoms immediately after injection in about 30% of cases. The introduction of inactive lymphocytes does not guarantee a long-term correction of pathological immune responses. This leads to the need for multiple courses of treatment.
Наиболее близким к заявляемому является способ лечения бронхиальной астмы методом аутолимфоцитотерапии, заключающийся в предварительном получении аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, получение взвеси аутологичных лимфоцитов в физиологическом растворе и последующее их подкожное введение в латеральную поверхность плеча. Введение взвеси аутологичных лимфоцитов в физиологическом растворе осуществляют в дозах от 0,1 до 1,0 мл взвеси при концентрации аутологичных лимфоцитов 105-107 клеток/мл, введение проводят от 4 до 10 раз с интервалом между ними от 2 до 6 дней (RU 2395305, А61М 1/38, 2010).Closest to the claimed is a method of treating bronchial asthma with the method of autolymphocytotherapy, which consists in preliminary obtaining autologous lymphocytes from the patient’s venous blood, obtaining a suspension of autologous lymphocytes in physiological saline and their subsequent subcutaneous injection into the lateral surface of the shoulder. The introduction of a suspension of autologous lymphocytes in physiological solution is carried out in doses from 0.1 to 1.0 ml of suspension at a concentration of autologous lymphocytes of 10 5 -10 7 cells / ml, the introduction is carried out from 4 to 10 times with an interval between them of 2 to 6 days ( RU 2395305, A61M 1/38, 2010).
Недостатком способа является - неспецифическое воздействие на измененный иммунный ответ у больных бронхиальной астмой, что может приводить к усилению аллергических реакций.The disadvantage of this method is the non-specific effect on the altered immune response in patients with bronchial asthma, which can lead to increased allergic reactions.
Задачей изобретения является создание способа лечения бронхиальной астмы посредством специфического воздействия на измененный иммунный ответ путем индукции антиэрготипического ответа аутологичными активированными Т-лимфоцитами.The objective of the invention is to provide a method for the treatment of bronchial asthma through specific effects on the altered immune response by inducing an anti-ergotypic response by autologous activated T-lymphocytes.
Поставленная задача решается тем, что в способе лечения бронхиальной астмы методом аутолимфоцитотерапии, заключающемся в предварительном получении аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного, получении взвеси аутологичных лимфоцитов в физиологическом растворе и последующем их подкожном введении в латеральную поверхность плеча, после выделения аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного их активируют анти-CD3 антителами и рекомбинантным человеческим интерлейкином - 2, затем культивируют в течение не менее 10 суток, а подкожное введение осуществляют инициирующим курсом 1 раз в неделю в течение 4 недель, последующий поддерживающий курс состоит из 6 месяцев по одной инъекции в месяц, причем одна доза содержит от 30 млн до 60 млн аутологичных активированных Т-лимфоцитов в двух миллилитрах физиологического раствора, лечение проводят одновременно с базисной терапией ингаляционными препаратами.The problem is solved in that in the method of treating bronchial asthma with the method of autolymphocytotherapy, which consists in preliminary obtaining autologous lymphocytes from the patient’s venous blood, obtaining a suspension of autologous lymphocytes in physiological solution and their subsequent subcutaneous injection into the lateral surface of the shoulder, after the autologous lymphocytes are extracted from the patient’s venous blood they are activated with anti-CD3 antibodies and recombinant human interleukin-2, then cultured for at least 10 days, and under Injection is carried out in an initiating course once a week for 4 weeks, the subsequent maintenance course consists of 6 months, one injection per month, and one dose contains from 30 million to 60 million autologous activated T-lymphocytes in two milliliters of saline, treatment is carried out at the same time as basic therapy with inhaled drugs.
В качестве ингаляционного препарата используют глюкокортикостероиды, например, будесонид, бекламетазон, а также селективные бета2-адреномиметики, например, фенотерол, формотерол и их комбинации.Glucocorticosteroids, for example, budesonide, beclamethasone, as well as selective beta2-adrenergic agonists, for example, fenoterol, formoterol, and combinations thereof are used as an inhaled preparation.
Данное изобретение, на наш взгляд, является новым. Выделение аутологичных лимфоцитов из венозной крови больного и их активация анти-CD3 антителами и рекомбинантным человеческим интерлейкином - 2 с последующим культивированием в течение не менее 10 суток позволяет получить более 80% активированных Т-лимфоцитов. Полученные активированные Т-лимфоциты могут представлять активационные маркеры (эрготопы) Т-лимфоцитам, находящимся в организме пациента, и индуцировать в организме антиэрготипический ответ. Затем пациенту вводят эффективную дозу аутологичных активированных Т-лимфоцитов. Предпочтительные дозировки клеточного препарата содержат от 30 до 60 млн аутологичных активированных Т-лимфоцитов в двух миллилитрах физиологического раствора. Дозу выбирали экстраполяцией доз Т-лимфоцитов, эффективных у экспериментальных животных, исходя из относительных площадей кожной поверхности (Ben-Nun A., Wekerle Н., Cohen I.R. Vaccination against autoimmune encephalomyelitis (EAE): attenuated autoimmune T lymphocytes confer resistance to induction of active EAE but not to EAE mediated by the intact T lymphocyte line. Eur J. Immunol. 1981, vol. 11 (11), p. 949-52). Опытным путем было установлено, что введение дозы менее 30 млн аутологичных активированных Т-лимфоцитов в двух миллилитрах физиологического раствора является неэффективным, т.е является недостаточным для развития антиэрготипического ответа. Введение дозы свыше 60 млн аутологичных активированных Т-лимфоцитов в двух миллилитрах физиологического раствора вызывает развитие местных и системных побочных реакций (в виде покраснения, припухлости и пр.), а в ряде случаев вызывает обострение бронхиальной астмы.This invention, in our opinion, is new. Isolation of autologous lymphocytes from the patient’s venous blood and their activation with anti-CD3 antibodies and recombinant human interleukin-2, followed by culturing for at least 10 days, allows more than 80% of activated T-lymphocytes to be obtained. The obtained activated T-lymphocytes can represent activation markers (ergotopes) of T-lymphocytes in the patient’s body and induce an anti-ergotypic response in the body. An effective dose of autologous activated T-lymphocytes is then administered to the patient. Preferred dosages of the cell preparation contain from 30 to 60 million autologous activated T-lymphocytes in two milliliters of saline. The dose was selected by extrapolating doses of T-lymphocytes effective in experimental animals, based on the relative areas of the skin surface (Ben-Nun A., Wekerle N., Cohen IR Vaccination against autoimmune encephalomyelitis (EAE): attenuated autoimmune T lymphocytes confer resistance to induction of active EAE but not to EAE mediated by the intact T lymphocyte line. Eur J. Immunol. 1981, vol. 11 (11), p. 949-52). It was experimentally found that the introduction of a dose of less than 30 million autologous activated T-lymphocytes in two milliliters of saline is ineffective, i.e., it is insufficient for the development of an anti-ergotypic response. A dose of over 60 million autologous activated T-lymphocytes in two milliliters of saline causes the development of local and systemic adverse reactions (in the form of redness, swelling, etc.), and in some cases causes exacerbation of bronchial asthma.
Инициирующий курс, состоящий из 1 инъекции клеточного препарата в неделю в течение месяца, направлен на формирование и активацию в организме больного бронхиальной астмой достаточного количества антиэрготипических Т-лимфоцитов, представленных как CD4+, так и CD8+ лимфоцитами. Антиэрготипические Т-лимфоциты способны распознавать активированные Т-лимфоциты, в том числе клоны, участвующие в патогенезе бронхиальной астмы. В индукции антиэрготпического ответа не задействованы механизмы распознавания антиген-специфичных областей Т-клеточных рецепторов, а участвуют детерминанты активированных антигенном/аллергеном Т-лимфоцитов, или эрготопы, являющиеся общими для всех активированных клеток и появляющиеся на их поверхности исключительно после активации. Результатом антиэрготипического ответа является клеточно-опосредованный лизис активированных Т-лимфоцитов в организме. Поддерживающий курс, состоящий из 1 инъекции 1 раз в месяц, направлен на поддержание индуцированного антиэрготипического ответа и стабилизацию состояния пациента с бронхиальной астмой.The initiating course, consisting of 1 injection of a cell preparation per week for a month, is aimed at the formation and activation in the body of a patient with bronchial asthma of a sufficient number of anti-ergotypic T-lymphocytes represented by both CD4 + and CD8 + lymphocytes. Anti-ergotypic T-lymphocytes are able to recognize activated T-lymphocytes, including clones involved in the pathogenesis of bronchial asthma. The mechanisms of recognition of antigen-specific regions of T-cell receptors are not involved in the induction of the anti-ergotopic response, but the determinants of T-lymphocytes activated by the antigen / allergen or ergotopes that are common to all activated cells and appear on their surface only after activation are involved. The result of the anti-ergotypic response is cell-mediated lysis of activated T-lymphocytes in the body. A maintenance course, consisting of 1 injection 1 time per month, is aimed at maintaining the induced anti-ergotypic response and stabilizing the condition of a patient with bronchial asthma.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
Периферическую кровь, стабилизированную гепарином (10 ед/мл), объемом 200 мл инкубируют 45 минут в термостате при 37°С. В асептических условиях полученную в результате лейковзвесь собирают, разбавляют забуференным физиологическим раствором с ЭДТА (ЗФР-ЭДТА), содержащим 25 мкг/мл тиенама, 50 мкг/мл гентамицина и 0,5% фетальной сыворотки телят FCS; затем наслаивают в стерильные пластиковые пробирки типа Falcon на 50 мл на 10 мл среды для выделения лимфоцитов LSM и центрифугируют в течение 40 минут при 1,5 тыс. об/мин в центрифуге СМ-6МТ. Образовавшееся кольцо мононуклеарных клеток собирают и отмывают дважды ЗФР-ЭДТА при 1,5 тыс.об/мин в течение 15 минут. Клеточный осадок ресуспендируют в 10 мл среды RPMI-1640, содержащей 25 мкг/мл тиенама, 50 мкг/мл гентамицина, и подсчитывают количество клеток в камере Горяева.Heparin-stabilized peripheral blood (10 units / ml) with a volume of 200 ml was incubated for 45 minutes in an incubator at 37 ° C. Under aseptic conditions, the resulting leukoprecipitate is collected, diluted with buffered saline with EDTA (PBS-EDTA) containing 25 μg / ml thienam, 50 μg / ml gentamicin and 0.5% fetal calf FCS; then layered in sterile 50 ml Falcon type plastic tubes per 10 ml of LSM lymphocyte isolation medium and centrifuged for 40 minutes at 1,500 rpm in a SM-6MT centrifuge. The resulting ring of mononuclear cells is collected and washed twice with PBS-EDTA at 1.5 thousand rpm for 15 minutes. The cell pellet was resuspended in 10 ml of RPMI-1640 medium containing 25 μg / ml of thienam, 50 μg / ml of gentamicin, and the number of cells in the Goryaev chamber was counted.
Все полученные МНК садят в культуральные флаконы 150 см2 из расчета 2 млн клеток на 1 мл полной среды с 10% FCS и активаторами: 1 мкг/мл анти-CD3 антител и 100 ед/мл человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 (IL-2). На 7 день заменяют 50% среды на новую с таким же составом. На 10 день культивирования активированные Т-лимфоциты собирают в стерильные пластиковые пробирки типа Falcon на 50 мл, осаждают при 1,5 тыс.об/мин в течение 15 минут, ресуспендируют в 10 мл 10% раствора человеческого альбумина и подсчитывают количество клеток.All obtained MNCs are placed in 150 cm 2 culture bottles at the rate of 2 million cells per ml of complete medium with 10% FCS and activators: 1 μg / ml of anti-CD3 antibodies and 100 units / ml of human recombinant interleukin-2 (IL-2) . On day 7, replace 50% of the medium with a new one with the same composition. On the 10th day of cultivation, activated T-lymphocytes are collected in 50 ml Falcon type sterile plastic tubes, precipitated at 1,500 rpm for 15 minutes, resuspended in 10 ml of 10% human albumin solution and the number of cells is counted.
Добавляют диметилсульфоксид из расчета, чтобы в результате получить от 30 до 60 млн клеток в 1 мл. После чего клетки переносят (аликвотируют) в криопробирки по 1 мл. Клетки перед введением хранили в морозильной камере при -80°С.Dimethyl sulfoxide is added at the rate of 30 to 60 million cells per ml. Then the cells are transferred (aliquoted) into cryovials of 1 ml. The cells were stored in a freezer at -80 ° C before administration.
Перед введением в асептических условиях клетки переносят в стерильные пластиковые пробирки на 15 мл, к ним добавляют 10 мл стерильного физиологического раствора и центрифугируют в течение 5 минут при 1,2 тыс. об/мин в центрифуге СМ-6МТ. Для получения клеточного препарата осадок ресуспендируют в 2 мл физиологического раствора и в таком виде вводят подкожно пациентам в латеральную поверхность плеча.Before administration under aseptic conditions, the cells are transferred to sterile 15 ml plastic tubes, 10 ml of sterile physiological saline are added to them, and centrifuged for 5 minutes at 1.2 thousand rpm in a SM-6MT centrifuge. To obtain a cellular preparation, the precipitate is resuspended in 2 ml of physiological saline and in this form is administered subcutaneously to patients on the lateral surface of the shoulder.
Предложенный способ лечения был проверен в клинических условиях. Клинические испытания проводились на базе отделения аллергологии клиники иммунопатологии ФГБНУ «Научно-исследовательского института фундаментальной и клинической иммунологии», г. Новосибирск. Его применяли для лечения пациентов с бронхиальной астмой (БА). Пациентов в исследования включали согласно следующим критериям.The proposed method of treatment has been tested in a clinical setting. Clinical trials were conducted on the basis of the Department of Allergology, Clinic of Immunopathology, Federal State Budgetary Scientific Institution Scientific Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology, Novosibirsk. It was used to treat patients with bronchial asthma (AD). Patients were included in the study according to the following criteria.
Критерии включения:Inclusion Criteria:
1. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет включительно1. Men and women aged 18 to 65 years inclusive
2. Диагноз астмы верифицирован не менее, чем за 12 месяцев до включения пациента в исследование согласно критериям NIH, 2007.2. The diagnosis of asthma was verified at least 12 months before the patient was included in the study according to the criteria of NIH, 2007.
3. Пациенты должны принимать базисную терапию ИГКС не менее 12 недель до включения в исследование.3. Patients should take basic therapy for IHC for at least 12 weeks before inclusion in the study.
4. Отсутствие полного контроля астмы.4. Lack of full asthma control.
5. Значение ОФВ1 от 50 до 90% перед включение в исследование.5. The value of FEV1 from 50 to 90% before inclusion in the study.
6. В анамнезе должно быть не менее 1 обострения астмы за последний год.6. The history should be at least 1 exacerbation of asthma in the last year.
7. Мужчины и женщины детородного возраста не должны планировать деторождение на период исследования, а при включении в исследование должны использовать адекватные меры контрацепции (кроме приема оральных контрацептивов).7. Men and women of childbearing age should not plan childbirth for the study period, and when included in the study, they should use adequate contraceptive measures (except for taking oral contraceptives).
8. Пациенты должны быть в достаточной степени мобильными, чтобы следовать графику визитов.8. Patients must be sufficiently mobile to follow the schedule of visits.
9. Больные должны быть в состоянии дать информированное согласие, и это согласие должно быть получено до начала какой-либо скрининговой процедуры.9. Patients should be able to give informed consent, and this consent must be obtained before any screening procedure begins.
Критерии исключенияExclusion criteria
1. Одновременное участие в другом клиническом исследовании1. Concurrent participation in another clinical trial
2. Несоответствие критериям включения2. Inclusion of inclusion criteria
3. Наличие серьезных инфекций типа гепатита, пневмонии, пиелонефрита, герпес зостер в предшествующие скринингу 3 месяца3. The presence of serious infections such as hepatitis, pneumonia, pyelonephritis, herpes zoster in the 3 months prior to screening
4. Тяжелое соматическое состояние, обусловленное прогрессирующими заболеваниями печени, сердечно-сосудистой системы, почек, органов дыхания, системы крови, а также эндокринного или церебрального происхождения4. Severe somatic condition caused by progressive diseases of the liver, cardiovascular system, kidneys, respiratory system, blood system, as well as endocrine or cerebral origin
5. Любое известное злокачественное заболевание или наличие анамнеза рака в течение предшествующих 5 лет5. Any known malignant disease or history of cancer in the previous 5 years
6. Наличие активного алкоголизма или признаков алкогольного поражения печени6. The presence of active alcoholism or signs of alcoholic liver damage
7. Наличие острого инфекционного заболевания7. The presence of acute infectious disease
8. Любая вакцинация в предшествующие 3 месяца8. Any vaccination in the previous 3 months
На основании данных критериев в исследование были включены 15 больных бронхиальной астмой (5 мужчин и 10 женщин). Возраст пациентов составлял от 20 до 59 лет (средний возраст 36,8±3,4 лет). По тяжести заболевания практически всем пациентам была определена средняя тяжесть бронхиальной астмы (14 человек) и у 1 пациента классифицирована тяжелая степень тяжести. У 10 пациентов диагностирована атопическая форма бронхиальной астмы и у 5 пациентов - инфекционно-зависимая.Based on these criteria, 15 patients with bronchial asthma (5 men and 10 women) were included in the study. The age of the patients ranged from 20 to 59 years (mean age 36.8 ± 3.4 years). According to the severity of the disease, almost all patients had an average severity of bronchial asthma (14 people) and a severe severity was classified in 1 patient. In 10 patients, atopic form of bronchial asthma was diagnosed and in 5 patients - infection-dependent.
Полученные в процессе активации in vitro клетки фенотипировали по экспрессии основных маркеров Т-лимфоцитов (CD3, 4, 8) и эрготоп-ассоциированных маркеров (CD25, HLA-DR) с помощью моноклональных антител, конъюгированных с флуорохромами, методом проточной цитометрии. Культивированные в течение 10 суток клетки преимущественно были представлены CD3+-лимфоцитами (более 85% из лимфоцитарного гейта). При этом содержание CD4+ лимфоцитов составляло 34±4,0%, СD8+-клеток - 58±2,0%, т.е. в культуре количество СD8+-лимфоцитов было достоверно больше в 1,7 раза, чем CD4+ (табл.1). В процессе активации происходило достоверное увеличение числа клеток, позитивных по эрготоп-ассоциированным маркерам (табл. 1). Увеличение популяции CD4+25+клеток происходило преимущественно за счет активированных, а не регуляторных Т-клеток. Так как число Т-регуляторных клеток CD4+25+127low в культуре составляло 5,6±0,8% и не отличалось от исходного значения 5,8±1,08%.The cells obtained during in vitro activation were phenotyped by expression of the main markers of T-lymphocytes (CD3, 4, 8) and ergotot-associated markers (CD25, HLA-DR) using monoclonal antibodies conjugated with fluorochromes by flow cytometry. Cells cultured for 10 days were predominantly represented by CD3 + lymphocytes (more than 85% of the lymphocytic gate). At the same time, the content of CD4 + lymphocytes was 34 ± 4.0%, of CD8 + cells - 58 ± 2.0%, i.e. in culture, the number of CD8 + lymphocytes was significantly 1.7 times greater than CD4 + (Table 1). During activation, there was a significant increase in the number of cells positive for ergotop-associated markers (Table 1). The increase in the population of CD4 + 25 + cells occurred mainly due to activated rather than regulatory T cells. Since the number of T-regulatory CD4 + 25 + 127 low cells in the culture was 5.6 ± 0.8% and did not differ from the initial value of 5.8 ± 1.08%.
* - достоверное отличие между группами до и после культивирования, р<0,05, критерий Вилкоксона* - significant difference between groups before and after cultivation, p <0.05, Wilcoxon test
Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего.Data are presented as mean and mean error.
Таким образом, Т-лимфоциты пациентов с бронхиальной астмой в процессе культивирования приобрели статус активированных клеток, с экспрессией маркеров активации CD25, выступающего в роли эрготопа, и HLA-DR, необходимого для презентации данных эрготопов на поверхности лимфоцитов. Полученные активированные Т-лимфоциты при введении в организм будут индуцировать антиэрготипические регуляторы, которые, учитывая особенности их механизма действия, потенциально способны контролировать аллергическое воспаление при бронхиальной астме.Thus, the T-lymphocytes of patients with asthma during cultivation acquired the status of activated cells, with the expression of activation markers CD25, acting as an ergotope, and HLA-DR, necessary for the presentation of these ergotopes on the surface of lymphocytes. The resulting activated T-lymphocytes, when introduced into the body, will induce anti-ergotypic regulators, which, given the features of their mechanism of action, are potentially able to control allergic inflammation in bronchial asthma.
Проведенные методы исследования для выявления клинической эффективности применения аутологичных активированных Т-лимфоцитов включали:The research methods used to identify the clinical efficacy of autologous activated T-lymphocytes included:
- оценку качества жизни больных бронхиальной астмой по стандартизированному опроснику Asthma Quality of Life Questionaire (AQLQ(S)), включающему разделы «симптомы», «ограничение активности», «эмоциональная сфера», «влияние окружающей среды»;- assessment of the quality of life of patients with bronchial asthma according to the standardized Asthma Quality of Life Questionaire (AQLQ (S)), which includes the sections "symptoms", "activity restriction", "emotional sphere", "environmental impact";
- определение функции внешнего дыхания: уровня объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), жизненной емкости легких (ЖЕЛ), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индекса Тиффно;- determination of the function of external respiration: the level of forced expiratory volume in 1 second (FEV1), vital capacity of the lungs (VC), forced vital capacity of the lungs (FVC), Tiffno index;
- оценку показателей иммунного статуса.- assessment of indicators of immune status.
Оценка состояния пациентов и исследование клиническо-иммунологических параметров проводилась перед введением аутологичных активированных Т-лимфоцитов, через 2 месяца (5 введение) и через 7 месяцев (10 введение) от начала иммунотерапии. Отслеживалось возникновение местных и системных побочных реакций на введение клеток.Assessment of the condition of patients and the study of clinical and immunological parameters was carried out before the introduction of autologous activated T-lymphocytes, after 2 months (5 introduction) and 7 months (10 introduction) from the start of immunotherapy. The occurrence of local and systemic adverse reactions to cell administration was monitored.
Однократно у 3 из 15 пациентов (20% случаев) были отмечены местные побочные реакции в виде гиперемии, припухлости, болезненности в месте инъекции, у остальных 12 пациентов местные побочные реакции отсутствовали. Системных проявлений в виде субфебрилитета, астенического синдрома или обострения заболевания ни у одного пациента зафиксировано не было.Once in 3 out of 15 patients (20% of cases) local adverse reactions were noted in the form of hyperemia, swelling, pain at the injection site, in the remaining 12 patients, local adverse reactions were absent. Systemic manifestations in the form of subfebrile condition, asthenic syndrome or exacerbation of the disease were not recorded in any patient.
К концу лечения (10 введение) значительного клинического улучшения (снижения симптомов более чем на 85%) достигли 8 пациентов (53,3%), улучшения (уменьшения симптомов на 50-85%) - 4 пациента (26,7%), незначительного улучшения (уменьшение симптомов менее чем на 50%) - 2 пациента (13,3%), без изменений - 1 пациент (6,7%). Таким образом, уменьшение симптомов бронхиальной астмы более чем на 50% в ходе лечения аутологичными активированными Т-лимфоцитами было достигнуто в 80% случаев, ухудшения состояния не было выявлено ни в одном случае, и только в 6,7% случаев не было получено изменений.By the end of treatment (10 introduction), 8 patients (53.3%) achieved significant clinical improvement (symptom reduction by more than 85%), 4 patients (26.7%) improved, (symptom reduction by 50-85%), a slight improvement (reduction of symptoms by less than 50%) - 2 patients (13.3%), unchanged - 1 patient (6.7%). Thus, a decrease in symptoms of bronchial asthma by more than 50% during treatment with autologous activated T-lymphocytes was achieved in 80% of cases, no worsening of the condition was detected in any case, and only in 6.7% of cases there were no changes.
Для оценки качества жизни больных бронхиальной астмой использовали один из самых апробированных высоковалидных, чувствительных и воспроизводимых опросников AQLQ(S), который пациенты заполняли самостоятельно. Опросник содержит 32 вопроса, сгруппированных в 4 блока, которые затрагивают такие значимые для больных БА области жизни, как выраженность симптомов болезни, ограничение активности, эмоциональное состояние и зависимость от влияния окружающей среды. Шкала ответов оценивается по 7-балльной шкале, где 1 балл - это максимальное влияние БА, а 7 баллов - отсутствие такового.To assess the quality of life of patients with bronchial asthma, one of the most tested highly valid, sensitive and reproducible AQLQ (S) questionnaires was used, which patients completed independently. The questionnaire contains 32 questions, grouped in 4 blocks, which affect areas of life that are significant for AD patients, such as the severity of disease symptoms, activity limitation, emotional state, and dependence on environmental influences. The response scale is evaluated on a 7-point scale, where 1 point is the maximum influence of asthma, and 7 points is the absence of it.
Перед проведением иммунотерапии исследование качества жизни больных БА выявило низкие значения во всех блоках, что говорит о существенном влиянии заболевания на жизнь пациентов (табл. 2). Через 2 месяца после начала иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами в блоке «Ограничение активности» наблюдалось достоверное увеличение на 10 баллов в сравнении с исходным значением. Рост остальных показателей был недостоверным по сравнению с первоначальным уровнем. Через 7 месяцев от начала лечения наблюдалось достоверное улучшение практически во всех блоках опросника, в блоке «Симптомы» прирост составил в среднем 8 баллов и носил характер тенденции. Таким образом, в процессе иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами отмечено улучшение клинических симптомов, возрастание физической активности (блок «Ограничение активности»), повысилось настроение, уменьшились озабоченность по поводу болезни, тревога из-за приступов удушья и опасение остаться без необходимых лекарств (блок «Эмоциональная сфера»), а также понизилась чувствительность к негативным факторам окружающей среды: табачному дыму, пыли, резким запахам, средствам парфюмерии и т.д.Before immunotherapy, a study of the quality of life of AD patients revealed low values in all blocks, which indicates a significant effect of the disease on the patients' lives (Table 2). 2 months after the start of immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes in the block "Restriction of activity" there was a significant increase of 10 points compared to the initial value. The growth of other indicators was unreliable compared to the initial level. After 7 months from the start of treatment, a significant improvement was observed in almost all blocks of the questionnaire, in the “Symptoms” block the increase averaged 8 points and was of the nature of a trend. Thus, in the process of immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes, clinical symptoms improved, physical activity increased (activity restriction block), mood increased, concern about the disease decreased, anxiety due to asthma attacks and fear of being left without the necessary medications (block “Emotional sphere”), as well as decreased sensitivity to negative environmental factors: tobacco smoke, dust, pungent odors, perfumes, etc.
* - достоверные отличия при сравнении с показателями до иммунотерапии, р<0,05.* - significant differences when compared with indicators before immunotherapy, p <0.05.
Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего.Data are presented as mean and mean error.
Функция внешнего дыхания у пациентов с БА перед включением в исследование характеризовалась низкими показателями: ОФВ1 составлял 85±7,0% от должного, ФЖЕЛ - 97±5,6%, индекс Тиффно - 86±7,5% (табл. 3). В ходе иммунотерапии наблюдалось увеличение исследуемых показателей.The function of external respiration in patients with AD before inclusion in the study was characterized by low indices: FEV1 was 85 ± 7.0% of what was expected, FVC - 97 ± 5.6%, Tiffno index - 86 ± 7.5% (Table 3). During immunotherapy, an increase in the studied parameters was observed.
Достоверное отличие по сравнению с исходным уровнем было выявлено по показателю форсированной жизненной емкости легких через 7 месяцев (10 введение) после начала иммунотерапии. То есть, на протяжении 7 месяцев проведения иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами у пациентов с БА наблюдалось улучшение показателей функции внешнего дыхания, что является важным критерием эффективности лечения данного заболевания.A significant difference compared with the initial level was revealed in terms of the forced vital capacity of the lungs after 7 months (10 introduction) after the start of immunotherapy. That is, during the 7 months of immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes in patients with AD, an improvement in external respiration function was observed, which is an important criterion for the effectiveness of treatment of this disease.
* - достоверные отличия при сравнении с показателями до иммунотерапии, р<0,05.* - significant differences when compared with indicators before immunotherapy, p <0.05.
Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего.Data are presented as mean and mean error.
При проведении иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами изучали также динамику показателей иммунного статуса, чтобы установить иммунокоррегирующее действие данного вида лечения (табл. 4).During immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes, we also studied the dynamics of indicators of the immune status in order to establish the immunocorrective effect of this type of treatment (Table 4).
* - достоверные отличия при сравнении с показателями до иммунотерапии, р<0,05.* - significant differences when compared with indicators before immunotherapy, p <0.05.
Данные представлены в виде среднего и ошибки среднего.Data are presented as mean and mean error.
До проведения иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами пациенты с БА характеризовались повышенным числом CD19+В-лимфоцитов и сниженным количеством фагоцитирующих гранулоцитов и моноцитов по сравнению с нормативными показателями. Через 2 месяца после начала лечения наблюдалось достоверное увеличение CD3+ и CD8+ Т-лимфоцитов в периферической крови, что может свидетельствовать об индукции антиэрготипического ответа. Так как эффекторные антиэрготипические клетки преимущественно представляют собой цититотксические CD8+ лимфоциты, действующие в отношении активированных Т-лимфоцитов не зависимо от их антигенной специфичности.Prior to immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes, patients with AD were characterized by an increased number of CD19 + B-lymphocytes and a reduced number of phagocytic granulocytes and monocytes compared to normative indicators. 2 months after the start of treatment, a significant increase in CD3 + and CD8 + T-lymphocytes in the peripheral blood was observed, which may indicate the induction of an anti-ergotypic response. Since effector anti-ergotypic cells are predominantly cytotoxic CD8 + lymphocytes, they act against activated T-lymphocytes regardless of their antigenic specificity.
Одним из проявлений БА является активация гуморального звена иммунной системы, в ходе иммунотерапии на 5 и 10 введение достоверно снизилось число CD19+ В-лимфоцитов, оно достигло пределов нормы. Возможно, в основе механизмов снижения числа В-лимфоцитов лежит уменьшение числа CD23+ активированных В-лимфоцитов, несущих низкоаффинный рецептор IgE. На численность В-лимфоцитов при индукции антиэрготипического ответа может влиять способность антиэрготипических регуляторных клеток ингибировать хелперную активность Т-лимфоцитов, а также продукция эффекторными антиэрготипическими клетками Thl-цитокинов, в том числе IFN-y, которые снижают число CD23+ активированных В-лимфоцитов (Leung D.Y.M., Boguniewicz М., Howell M.D., Nomura I., Hamid Q.A. New insights into atopic dermatitis. // J. Clin. Invest., 2004, vol. 113 (5), p. 651-657.).One of the manifestations of AD is the activation of the humoral link of the immune system; during immunotherapy, administration of 5 and 10 significantly decreased the number of CD19 + B-lymphocytes, it reached normal limits. Possibly, the decrease in the number of CD23 + activated B lymphocytes carrying the low-affinity IgE receptor is the basis of the mechanisms for reducing the number of B-lymphocytes. The ability of anti-ergotypic regulatory cells to inhibit helper activity of T-lymphocytes, as well as the production of Thl-cytokines, including IFN-y, which reduce the number of CD23 + activated B-lymphocytes (Leung DYM, Boguniewicz M., Howell MD, Nomura I., Hamid QA New insights into atopic dermatitis. // J. Clin. Invest., 2004, vol. 113 (5), p. 651-657.).
К концу поддерживающего курса (10 введение) наблюдалось снижение не только CD19+ В-лимфоцитов, но и CD16+ натуральных киллерных (НК) клеток, что может быть связано с уменьшением воспаления в легочной ткани и предрасположенности к бактериальным и вирусным инфекциям. Об этом же свидетельствует увеличение иммунглобулина (Ig) А, который осуществляет защитную функцию слизистых оболочек дыхательной и других систем от инфекций. У пациентов с БА после иммунотерапии усилилась фагоцитарная активность моноцитов и гранулоцитов, она достигла нормативного диапазона. В экспериментах доказано, что иммунизация активированными антигенспецифичными клонами Т-лимфоцитов приводит к появлению эффекторных клеток реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), при этом была зафиксирована выраженная реакция ГЗТ и на введение активрованных Т-лимфоцитов другой антигенной специфичности, и на покоящиеся клетки. Поэтому увеличение числа фагоцитирующих гранулоцитов и моноцитов может свидетельствовать о реализации антиэрготпического ответа у пациентов с БА.By the end of the maintenance course (10 introduction), there was a decrease not only in CD19 + B lymphocytes, but also in CD16 + natural killer (NK) cells, which may be associated with a decrease in inflammation in the lung tissue and a predisposition to bacterial and viral infections. This is also evidenced by an increase in immunoglobulin (Ig) A, which performs the protective function of the mucous membranes of the respiratory and other systems from infections. In patients with AD after immunotherapy, the phagocytic activity of monocytes and granulocytes increased, it reached the normative range. In experiments, it was proved that immunization with activated antigen-specific clones of T-lymphocytes leads to the appearance of effector cells of a delayed-type hypersensitivity reaction (HRT), while a pronounced HRT reaction to the administration of activated T-lymphocytes of another antigenic specificity and to resting cells was recorded. Therefore, an increase in the number of phagocytic granulocytes and monocytes may indicate the realization of an antiergotopic response in patients with AD.
На рисунке 1 приведены значения общего сывороточного IgE у пациентов с бронхиальной астмой в динамике иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами. Через 2 месяца (5 введение), в ходе иммунотерапии аутологичными активированными Т-лимфоцитами наблюдалось достоверное снижение общего сывороточного IgE у пациентов с БА, что, учитывая снижение симптомов и проявлений заболевания, говорит о клинической эффективности данного способа лечения.Figure 1 shows the values of total serum IgE in patients with bronchial asthma in the dynamics of immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes. After 2 months (5 introduction), during immunotherapy with autologous activated T-lymphocytes, a significant decrease in total serum IgE was observed in patients with AD, which, given the reduction in the symptoms and manifestations of the disease, indicates the clinical effectiveness of this treatment method.
Пример 1Example 1
Больная С, 42 лет, с диагнозом: Бронхиальная астма, атопическая, персистирующее течение средней степени тяжести, неконтролируемая, обострение. Поступила в аллергологическое отделение в связи с ухудшением состояния, частыми приступами удушья, сопровождающимся кашлем с трудно отделяемой мокротой, выраженной одышкой с преимущественно затрудненным выдохом. Считает себя больной с 18-летнего возраста, когда впервые появилась необычная реакция: каждую весну во время цветения растений у больной в течение 1-2-х месяцев наблюдался выраженный насморк и слезотечение, сухой кашель. Через 4-5 лет впервые без видимой причины неожиданно возник приступ удушья, после этого приступы удушья стали беспокоить больную 1-2 раза в месяц. Одновременно с этим стала замечать, что приступы провоцировались различными внешними причинами: некоторыми запахами, косметическими средствами, духами, дезодорантами. Как и раньше, состояние ухудшалось весной, в периоды цветения растений. Последние 10 лет находится на диспансерном учете, неоднократно лечилась стационарно, получает базисную терапию препаратом Беклазон ЭКО (Беклометазон 250 мкг). Последние 2 года приступы удушья возникали не реже 1-2 раз в неделю, появились ночные приступы удушья, для купирования которых пользовалась специальными ингаляционными препаратами (Сальбутамол, Беротек). В отделении проведено стандартное лечение направленное на снятие обострения БА (Пульмикорт (Будесонид), Беродуал (Ипратропия Бромид + Фенотерол), Амброксол, Дексаметазон). Далее пациентке в комплексе со стандартной базисной терапией (Симбикорт (Будесонид + Формотерол) 160/4,5 мкг) проводилась терапия аутологичными активированными Т-лимфоцитами. Побочных реакций при введении клеточного препарата не отмечалось. После инициирующего курса у пациентки субъективно отмечалось улучшение состояния, снизилась выраженная гиперреактивность на провоцирующие факторы. В период поддерживающего курса иммунотерапии снижалась частота приступов астмы, а после окончания поддерживающего курса (10-го введения) отмечалась явная положительная динамика в виде контроля над частотой приступов астмы, выражающегося в отсутствии дневных и ночных приступов удушья в течение месяца. Оценка эффективности проводилась по опроснику о качестве жизни больных бронхиальной астмой со стандартными категориями видов деятельности AQLQ(S), также оценивался уровень общего IgE, оценка иммунного статуса, уровня ОФВ1, во всех параметрах наблюдалось объективное улучшение показателей, тем самым у пациентки отмечалось значительное улучшение состояния.Patient C, 42 years old, with a diagnosis of Asthma, atopic, persistent, moderate, uncontrolled, exacerbation. Received in the allergology department due to worsening condition, frequent asthma attacks, accompanied by cough with sputum that is difficult to separate, severe shortness of breath with a predominantly difficult exhalation. Considers himself a patient from the age of 18, when an unusual reaction first appeared: every spring during flowering plants, the patient experienced severe runny nose and lacrimation, dry cough for 1-2 months. After 4-5 years, for the first time for no apparent reason, an asthma attack suddenly occurred, after which asthma attacks began to disturb the patient 1-2 times a month. At the same time, she began to notice that the attacks were provoked by various external causes: some smells, cosmetics, perfumes, deodorants. As before, the condition worsened in the spring, during periods of flowering plants. For the past 10 years, she has been registered in the dispensary, has been repeatedly treated in hospital, receives basic therapy with the drug Beklazon IVF (Beklomethasone 250 mcg). For the last 2 years, asthma attacks occurred at least 1-2 times a week, night-time suffocation attacks appeared, for the relief of which I used special inhalation preparations (Salbutamol, Berotek). The department conducted standard treatment aimed at relieving BA exacerbation (Pulmicort (Budesonide), Berodual (Ipratropia Bromide + Fenoterol), Ambroxol, Dexamethasone). Further, the patient, in combination with standard basic therapy (Symbicort (Budesonide + Formoterol) 160 / 4.5 μg), was treated with autologous activated T-lymphocytes. Adverse reactions with the introduction of a cellular preparation were not observed. After the initiating course, the patient subjectively noted improvement, decreased pronounced hyperreactivity to provoking factors. During the period of the maintenance course of immunotherapy, the frequency of asthma attacks decreased, and after the end of the maintenance course (10th injection), there was a clear positive dynamics in the form of control over the frequency of asthma attacks, expressed in the absence of day and night attacks of suffocation for a month. Efficiency assessment was carried out according to the questionnaire on the quality of life of patients with asthma with standard categories of types of activity AQLQ (S), the level of total IgE was also evaluated, the immune status, the level of FEV1 were assessed, objective parameters were observed in all parameters, thereby significantly improving the patient’s condition .
Пример 2Example 2
Больной Г., 36 лет, с диагнозом: Бронхиальная астма, атопическая, персистирующее течение средней степени тяжести, неконтролируемая, обострение. Поступил в аллергологическое отделение в связи с ухудшением состояния, частыми приступами удушья, выраженной одышкой. Считает себя больным с раннего детского возраста, когда впервые появилась реакция при контакте с животными, наблюдался выраженный насморк и слезотечение, сухой кашель, одышка, затрудненное дыхание. С этого времени находится на диспансерном учете, неоднократно лечился стационарно, получает базисную терапию препаратом Беклазон ЭКО (Беклометазон 250 мкг), Назонекс (Мометазон) интраназально. Последние 2 года приступы удушья участились, появились ночные приступы удушья, для купирования которых пользуется специальными ингаляционными препаратами (Сальбутамол, Вентолин). В отделении проведено стандартное лечение направленное на снятие обострения БА (Пульмикорт (Будесонид), Беродуал (Ипратропия Бромид + Фенотерол), Амброксол, Дексаметазон). Далее пациенту в комплексе со стандартной базисной терапией (Зенхейл (Мометазон + Формотерол) 200/5 мкг) проводилась терапия активированными аутологичными Т-лимфоцитами. Побочных реакций при введении клеточного препарата не отмечалось. После инициирующего курса наблюдалось ухудшение состояния в связи с перенесенным ОРВИ. После окончания поддерживающего курса (10 введения), отмечалась явная положительная динамика в виде субъективного улучшения самочувствия. Оценка эффективности проводилась по опроснику о качестве жизни больных бронхиальной астмой со стандартными категориями видов деятельности AQLQ(S), по данным которого отмечается достоверная положительная динамика, также снизился уровень общего IgE, повысился уровень ОФВ1, проводилась оценка иммунного статуса, во всех параметрах наблюдалось объективное улучшение показателей, тем самым у пациента отмечалось значительное улучшение состояния.Patient G., 36 years old, with a diagnosis of Bronchial asthma, atopic, persistent, moderate, uncontrolled, exacerbation. He entered the allergology department due to worsening conditions, frequent attacks of suffocation, severe shortness of breath. Considers herself ill from early childhood, when the reaction first came in contact with animals, there was a pronounced runny nose and lacrimation, dry cough, shortness of breath, shortness of breath. Since that time, he has been registered in the dispensary, has been repeatedly treated in a hospital, receives basic therapy with the drug Beklazon IVF (Beklomethasone 250 mcg), Nazonex (Mometasone) intranasally. Over the past 2 years, suffocation attacks have become more frequent, nightly suffocation attacks have appeared, for which they use special inhalation medications (Salbutamol, Ventolin). The department conducted standard treatment aimed at relieving BA exacerbation (Pulmicort (Budesonide), Berodual (Ipratropia Bromide + Fenoterol), Ambroxol, Dexamethasone). Then, in combination with standard basic therapy (Zenhale (Mometasone + Formoterol) 200/5 μg), the patient was treated with activated autologous T-lymphocytes. Adverse reactions with the introduction of a cellular preparation were not observed. After the initiating course, a deterioration was observed in connection with the transferred ARVI. After the end of the maintenance course (10 introduction), there was a clear positive trend in the form of subjective improvement in well-being. Efficiency assessment was carried out according to the questionnaire on the quality of life of patients with asthma with standard categories of activities AQLQ (S), according to which significant positive dynamics were noted, the level of total IgE also decreased, the level of FEV1 was increased, the immune status was assessed, and objective improvement was observed in all parameters indicators, thereby the patient showed a significant improvement.
Пример 3.Example 3
Больная К., 58 лет, с диагнозом: Бронхиальная астма, эндогенная, средней степени тяжести. Госпитализирована в аллергологическое отделение в связи с недостаточной эффективностью терапии, проводимой на амбулаторном этапе, для проведения обследования, адекватного лечения. Впервые жалобы на затрудненное свистящее дыхание, чувство сдавления в груди, одышку при незначительной нагрузке появились осенью 2015 года после перенесенного острого бронхита, ОФВ1 на тот период составлял 62% от должного. Был поставлен диагноз БА, назначен Симбикорт (Будесонид + Формотерол) 160/4,5 мкг, который пациентка принимала в течение 2 недель, а затем отказалась от препарата из-за улучшения состояния. Возвращение симптомов произошло в январе 2016 г, присоединились приступы ночного кашля. Возобновила прием Симбикорта 160/4,5 по 2 дозы 2 раза в сутки с частичным положительным эффектом, приступы ночного кашля сохраняются. В марте была консультирована пульмонологом, в терапию добавлен Монтеласт (Монтелукаст) 10 мг, Тафен-Назаль (Будесонид) по 2 дозы 2 раза в день в каждый носовой ход. После проведенного стационарного лечения (Пульмикорт (Будесонид), Беродуал (Ипратропия Бромид + Фенотерол), Амброксол, Дексаметазон), на фоне базисного лечения в течении 12 недель, пациентка включена в поисково-научное исследование с введением активированных аутологичных Т-лимфоцитов. Побочных реакций при введении клеточного препарата не отмечалось. В период поддерживающего курса иммунотерапии снижалась частота приступов астмы, а после окончания инициирующего и поддерживающего курсов (10 введений) отмечалась субъективная положительная динамика в виде контроля над приступами астмы, что проявлялось отсутствием дневных и ночных приступов удушья в течение месяца. Оценка эффективности проводилась по опроснику о качестве жизни больных бронхиальной астмой со стандартными категориями видов деятельности AQLQ(S), по данным которого у пациентки отмечается достоверная положительная динамика, также снизился уровень общего IgE, повысился уровень ОФВ1, тем самым у пациента отмечалось значительное улучшение состояния.Patient K., 58 years old, with a diagnosis of Bronchial asthma, endogenous, moderate. She was hospitalized in the allergology department due to the insufficient effectiveness of the therapy carried out on an outpatient basis for the examination, adequate treatment. For the first time, complaints of difficulty wheezing, a feeling of constriction in the chest, shortness of breath with a slight exertion appeared in the fall of 2015 after acute bronchitis, FEV1 at that time amounted to 62% of the due. He was diagnosed with AD, assigned Symbicort (Budesonide + Formoterol) 160 / 4.5 mcg, which the patient took for 2 weeks, and then refused the drug due to improvement. The return of symptoms occurred in January 2016, attacks of night coughing joined. She resumed taking Symbicort 160 / 4.5 in 2 doses 2 times a day with a partial positive effect, attacks of night cough persist. In March she was consulted by a pulmonologist, Montelast (Montelukast) 10 mg, Tafen-Nazal (Budesonide) were added to the therapy 2 doses 2 times a day in each nasal passage. After the inpatient treatment (Pulmicort (Budesonide), Berodual (Ipratropia Bromide + Fenoterol), Ambroxol, Dexamethasone), on the background of basic treatment for 12 weeks, the patient was included in a search and research study with the introduction of activated autologous T-lymphocytes. Adverse reactions with the introduction of a cellular preparation were not observed. During the maintenance course of immunotherapy, the frequency of asthma attacks decreased, and after the initiation and maintenance courses (10 introductions), there was a subjective positive dynamics in the form of control over asthma attacks, which was manifested by the absence of daytime and nighttime suffocation attacks for a month. Efficiency assessment was carried out according to the questionnaire on the quality of life of patients with bronchial asthma with standard categories of AQLQ (S) types of activity, according to which the patient showed significant positive dynamics, the level of total IgE also decreased, the level of FEV1 increased, thereby significantly improving the patient's condition.
Включение в стандартное лечение пациентов с бронхиальной астмой введения активированных аутологичных Т-лимфоцитов характеризуется клинической эффективностью в 80,0% случаев и снижением общего сывороточного IgE. Качество жизни пациентов, согласно опроснику AQLQ(S), улучшается (таблица 1), что позволяет применять данный способ в клинической практике для лечения пациентов с бронхиальной астмой.The inclusion of activated autologous T-lymphocytes in standard treatment for patients with bronchial asthma is characterized by clinical efficacy in 80.0% of cases and a decrease in total serum IgE. The quality of life of patients, according to the AQLQ (S) questionnaire, is improving (Table 1), which allows this method to be used in clinical practice for the treatment of patients with bronchial asthma.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121071A RU2652752C1 (en) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | Method of treatment of bronchial asthma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017121071A RU2652752C1 (en) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | Method of treatment of bronchial asthma |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2652752C1 true RU2652752C1 (en) | 2018-04-28 |
Family
ID=62105408
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017121071A RU2652752C1 (en) | 2017-06-15 | 2017-06-15 | Method of treatment of bronchial asthma |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2652752C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2799141C2 (en) * | 2022-08-12 | 2023-07-04 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method of treatment of patients with herpes virus infection using in vitro activated autological lymphocytes |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA012520B1 (en) * | 2003-08-22 | 2009-10-30 | Такара Био Инк. | Process for producing cytotoxic lymphocytes |
| RU2395305C1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-07-27 | Логина Наталия Алексеевна | Method of treating allergic diseases by autolymphocyte therapy |
| RU2403071C1 (en) * | 2009-09-03 | 2010-11-10 | Логина Наталия Алексеевна | Method of treating chronic recurring inflammatory diseases of nasal cavity and paranasal sinises by method of endonasal autolymphocyto therapy |
| CN103157113A (en) * | 2011-12-08 | 2013-06-19 | 钟森 | Chimeric type DNA vaccine HSP70/CD80 for asthma prevention and immunotherapy |
| RU2526146C2 (en) * | 2012-09-27 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Method for preventing and treating bronchial asthma, complicating respiratory viral infections and other respiratory inflammatory diseases |
| RU2602771C2 (en) * | 2012-01-12 | 2016-11-20 | Арчивель Фарма, С.Л. | Mtb-c vaccine against asthma |
-
2017
- 2017-06-15 RU RU2017121071A patent/RU2652752C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA012520B1 (en) * | 2003-08-22 | 2009-10-30 | Такара Био Инк. | Process for producing cytotoxic lymphocytes |
| RU2395305C1 (en) * | 2009-03-30 | 2010-07-27 | Логина Наталия Алексеевна | Method of treating allergic diseases by autolymphocyte therapy |
| RU2403071C1 (en) * | 2009-09-03 | 2010-11-10 | Логина Наталия Алексеевна | Method of treating chronic recurring inflammatory diseases of nasal cavity and paranasal sinises by method of endonasal autolymphocyto therapy |
| CN103157113A (en) * | 2011-12-08 | 2013-06-19 | 钟森 | Chimeric type DNA vaccine HSP70/CD80 for asthma prevention and immunotherapy |
| RU2602771C2 (en) * | 2012-01-12 | 2016-11-20 | Арчивель Фарма, С.Л. | Mtb-c vaccine against asthma |
| RU2526146C2 (en) * | 2012-09-27 | 2014-08-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Method for preventing and treating bronchial asthma, complicating respiratory viral infections and other respiratory inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| СНИМЩИКОВА И. А. Иммуномодулирующее и противовоспалительное действие аутологичных, лекарственно индуцированных клеток-регуляторов и оценка клинической эффективности экстракорпоральной иммунофармакотерапии у больных бронхиальной астмой: автореф. дис. канд. мед. наук, Курск, 1996, 21. NOMA T et al. Skin reaction(s) to culture supernatant(s) from Dermatophagoides farinae (Df)-stimulated lymphocytes, and their correlation with Df-induced interleukin 2 responsiveness by lymphocytes from patients with bronchial asthma Arerugi. 1993 Jun;42(6):757-65. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2799141C2 (en) * | 2022-08-12 | 2023-07-04 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр радиологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ радиологии" Минздрава России) | Method of treatment of patients with herpes virus infection using in vitro activated autological lymphocytes |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hylander et al. | Intralymphatic allergen-specific immunotherapy: an effective and safe alternative treatment route for pollen-induced allergic rhinitis | |
| Hunter et al. | Production of gamma interferon by natural killer cells from Toxoplasma gondii-infected SCID mice: regulation by interleukin-10, interleukin-12, and tumor necrosis factor alpha | |
| Wilson et al. | Allergic sensitization through the airway primes Th17-dependent neutrophilia and airway hyperresponsiveness | |
| Ma et al. | T‐cell‐specific deletion of STIM1 and STIM2 protects mice from EAE by impairing the effector functions of Th1 and Th17 cells | |
| Epstein | Do mouse models of allergic asthma mimic clinical disease? | |
| Luger et al. | New perspectives on effector mechanisms in uveitis | |
| Vissers et al. | Allergen immunotherapy induces a suppressive memory response mediated by IL-10 in a mouse asthma model | |
| Das et al. | Interleukin-23 secretion by donor antigen-presenting cells is critical for organ-specific pathology in graft-versus-host disease | |
| Ple et al. | Natural killer cells accumulate in lung‐draining lymph nodes and regulate airway eosinophilia in a murine model of asthma | |
| EP2812030B1 (en) | Combined antigen and dna vaccine for preventing and treating rsv infection | |
| Bu et al. | Immature dendritic cell exosomes suppress experimental autoimmune myasthenia gravis | |
| Dokmeci et al. | EBI3 deficiency leads to diminished T helper type 1 and increased T helper type 2 mediated airway inflammation | |
| Wang et al. | Caspase-1 inhibitor ameliorates experimental autoimmune myasthenia gravis by innate dendric cell IL-1-IL-17 pathway | |
| Han et al. | Curcumin ameliorates rat experimental autoimmune neuritis | |
| Suzuki et al. | Sublingual administration of liposomes enclosing alpha-galactosylceramide as an effective adjuvant of allergen immunotherapy in a murine model of allergic rhinitis | |
| Navarro et al. | Bystander immunotherapy as a strategy to control allergen-driven airway inflammation | |
| Jiang et al. | Vaccination with circulating exosomes in autoimmune uveitis prevents recurrent intraocular inflammation | |
| Jiang et al. | MOG35–55 iv suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis partially through modulation of Th17 and JAK/STAT pathways | |
| Banche et al. | Improvement of clinical response in allergic rhinitis patients treated with an oral immunostimulating bacterial lysate: in vivo immunological effects | |
| Liang et al. | Preventive effects of Mycobacterium tuberculosis DNA vaccines on the mouse model with latent tuberculosis infection | |
| Watanabe et al. | IL-5–Induced eosinophils suppress the growth of leishmania amazonensis in vivo and kill promastigotes in vitro in response to either IL-4 or IFN-γ | |
| Donaldson et al. | The Escherichia coli heat-labile enterotoxin B subunit protects from allergic airway disease development by inducing CD4+ regulatory T cells | |
| RU2652752C1 (en) | Method of treatment of bronchial asthma | |
| JP2009518387A (en) | Compositions and methods for modulating immune responses | |
| Ming et al. | Inactivated Mycobacterium phlei inhalation ameliorates allergic asthma through modulating the balance of CD4+ CD25+ regulatory T and Th17 cells in mice |