RU2649834C1 - Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration - Google Patents
Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649834C1 RU2649834C1 RU2016127223A RU2016127223A RU2649834C1 RU 2649834 C1 RU2649834 C1 RU 2649834C1 RU 2016127223 A RU2016127223 A RU 2016127223A RU 2016127223 A RU2016127223 A RU 2016127223A RU 2649834 C1 RU2649834 C1 RU 2649834C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- range
- proportion
- composition
- acid
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229960002639 sildenafil citrate Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N sildenafil citrate Chemical group OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 DEIYFTQMQPDXOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 50
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 50
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 33
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims abstract description 33
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims abstract description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 24
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 14
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 claims description 13
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 claims description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 claims description 9
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 claims description 9
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 9
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 claims description 9
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 claims description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 3
- PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M potassium;n-cyclohexylsulfamate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L calcium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-2-id-3-one Chemical compound [Ca+2].C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1.C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 LNMAXKMUGYXKPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N neohesperidin dihydrochalcone Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1CCC(=O)C(C(=C1)O)=C(O)C=C1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 ITVGXXMINPYUHD-CUVHLRMHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001329 FEMA 3811 Substances 0.000 claims 1
- 229940089953 neohesperidin dihydrochalcone Drugs 0.000 claims 1
- 235000010434 neohesperidine DC Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 8
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 4
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 4
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 3
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 3
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 3
- 206010057672 Male sexual dysfunction Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 3
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 3
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 3
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 3
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 3
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 3
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 2
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 2
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 2
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 2
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N neohesperidine Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1OC2=CC(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)OC3C(C(O)C(O)C(C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 244000070406 Malus silvestris Species 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000007707 Mentha arvensis Species 0.000 description 1
- 235000018978 Mentha arvensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000014749 Mentha crispa Nutrition 0.000 description 1
- 244000078639 Mentha spicata Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000009023 Myrrhis odorata Species 0.000 description 1
- 235000007265 Myrrhis odorata Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 241000589634 Xanthomonas Species 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JMLFOZVZGFQYOT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JMLFOZVZGFQYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000005225 erectile tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-);silicon(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Mg+2].[Si+4] ZADYMNAVLSWLEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N neohesperidin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1[C@H]1OC2=CC(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@H]3[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O3)O)=CC(O)=C2C(=O)C1 ARGKVCXINMKCAZ-UZRWAPQLSA-N 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007971 pharmaceutical suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической композиции силденафила цитрата в форме суспензии для перорального применения, является стабильным и обладает хорошими органолептическими свойствами.The invention relates to a pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral administration, is stable and has good organoleptic properties.
Силденафил является препаратом, принадлежащим к группе селективных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (PDE5), фермента, который отвечает за расщепление циклического гуанозин-монофосфата (GMPc), вследствие чего силденафил стимулирует повышение уровней циклического гуанозин-монофосфата, что в свою очередь стимулирует расслабление гладких мышечных тканей.Sildenafil is a drug belonging to the group of selective type 5 phosphodiesterase inhibitors (PDE5), an enzyme responsible for the cleavage of cyclic guanosine monophosphate (GMPc), whereby sildenafil stimulates increased levels of cyclic guanosine monophosphate, which in turn stimulates smooth muscle tissue relaxation .
Фермент фосфодиэстеразы 5 типа присутствует, например, в легочной сосудистой системе, вследствие чего силденафил приводит к повышению циклического гуанозин-монофосфата в клетках гладких мышц легких, что находит свое применение в терапевтических целях у пациентов с легочной гипертензией по причине сосудорасширяющего воздействия препарата на легочное сосудистое ложе и на системное кровообращение.Type 5 phosphodiesterase enzyme is present, for example, in the pulmonary vascular system, as a result of which sildenafil leads to an increase in cyclic guanosine monophosphate in the smooth muscle cells of the lungs, which is used for therapeutic purposes in patients with pulmonary hypertension due to the vasodilating effect of the drug on the pulmonary vascular bed and systemic circulation.
Данный фермент также присутствует в пещеристых телах полового члена, и, таким образом, используется при лечении эректильной дисфункции, поскольку увеличение уровней циклического гуанозин-монофосфата приводит к расслаблению гладких мышц эректильной ткани пещеристых тел, обеспечивая приток крови к внутренней части, стимулируя эрекцию.This enzyme is also present in the cavernous bodies of the penis, and is thus used in the treatment of erectile dysfunction, since an increase in the levels of cyclic guanosine monophosphate leads to relaxation of the smooth muscles of the erectile tissue of the cavernous bodies, providing blood flow to the inside, stimulating an erection.
Применяемый перорально силденафил продемонстрировал свою терапевтическую эффективность и, в целом, хорошо переносится при лечении мужской половой дисфункции в соответствии с тем, как это описано в статье Финка и других "Силденафил при мужской половой дисфункции": систематический обзор и мета-анализ, Архивы интернальной медицины, 2002 г., 1621349-1360.Oral sildenafil has been shown to be therapeutic and generally well tolerated in the treatment of male sexual dysfunction, as described in Fink et al's article “Sildenafil in Male Sexual Dysfunction”: a systematic review and meta-analysis, Internal Medicine Archives , 2002, 1621349-1360.
Начиная с 1998 года использование силденафила, в особенности цитрата силденафила, для данного показания, в целом получало поддержку в крупнейших международных органах регулирования и контроля, таких как Управление по контролю продуктов питания и лекарственных средств США или Европейское агентство по лекарственным средствам, и в основном продается в таблетках.Since 1998, the use of sildenafil, in particular sildenafil citrate, for this indication has generally been supported by major international regulatory and control authorities such as the US Food and Drug Administration or the European Medicines Agency, and is mainly sold in pills.
Максимальные уровни плазмы силденафила достигаются примерно через час после употребления, таким образом, рекомендуется принимать препарат за час до половой активности.The maximum plasma levels of sildenafil are achieved approximately one hour after consumption, so it is recommended to take the drug one hour before sexual activity.
Цитрат силденафила плохо растворяется в воде и характеризуется выраженным горьким вкусом, поэтому таблетки продаются в оболочке.Sildenafil citrate is poorly soluble in water and is characterized by a pronounced bitter taste, so the tablets are sold in a shell.
Для некоторых пациентов употребление препарата в твердых формах, таких как таблетки, может быть неудобным, в особенности для людей с дисфагией. Обычно у пациентов могут возникнуть проблемы с доступом к питьевой воде для употребления с таблеткой вовремя, поскольку ее необходимо употреблять в определенном временном интервале, как указано выше.For some patients, taking the drug in solid forms, such as tablets, may be uncomfortable, especially for people with dysphagia. Typically, patients may have problems accessing drinking water for drinking on time, as it must be consumed at a specific time interval, as described above.
Во избежание неудобств, связанных с требованием проглатывания таблеток цитрата силденафила, в новейших разработках также предусмотрены альтернативные методы употребления, более удобные для пациента, в основном в виде жевательных препаратов или распадающиеся в полости рта, или даже в жидкой форме, хотя горький вкус активного ингредиента всегда является серьезным препятствием при подготовке этого вида композиции, поскольку обычно невозможно замаскировать его путем простого добавления подсластителей в лекарственную форму.To avoid the inconvenience of requiring ingestion of sildenafil citrate tablets, the latest developments also provide alternative methods of use that are more convenient for the patient, mainly in the form of chewing preparations or disintegrating in the oral cavity, or even in liquid form, although the bitter taste of the active ingredient always is a serious obstacle in the preparation of this type of composition, since it is usually impossible to mask it by simply adding sweeteners to the dosage form.
Жидкие смеси цитрата силденафила, описанные в инструкции к препарату, обычно представляют собой спиртовые или водно-спиртовые растворы, ввиду низкой растворимости силденафила в воде. Таким образом, например, в инструкции WO-A-2007/002125 для терапевтических целей описывается цитрат силденафила, растворенный в водной смеси с этанолом, для введения в качестве порошка перорально или под язык, хотя в документе нет упоминания проблемы горечи препарата.The liquid mixtures of sildenafil citrate described in the instructions for the preparation are usually alcohol or water-alcohol solutions, due to the low solubility of sildenafil in water. Thus, for example, instruction WO-A-2007/002125 for therapeutic purposes describes sildenafil citrate dissolved in an aqueous mixture with ethanol for administration as a powder orally or under the tongue, although the document does not mention the problem of bitterness of the drug.
В инструкции WO-A-2011/156405 для терапевтических целей описывается цитрат силденафила, растворенный в смеси пропиленгликоля с этанолом. В ней указано, что смесь может включать в себя ароматизаторы и/или вкусовые добавки для смягчения плохого вкуса препарата.Instructions WO-A-2011/156405 for therapeutic purposes describe sildenafil citrate dissolved in a mixture of propylene glycol with ethanol. It indicates that the mixture may include flavors and / or flavors to alleviate the poor taste of the preparation.
Было бы целесообразно получить жидкие смеси цитрата силденафила, которые полностью водные, и в которых отсутствуют другие органические вспомогательные растворители, например, в форме водной суспензии с учетом низкой растворимости цитрата силденафила в воде.It would be advisable to obtain liquid mixtures of sildenafil citrate, which are completely aqueous and in which there are no other organic auxiliary solvents, for example, in the form of an aqueous suspension, taking into account the low solubility of sildenafil citrate in water.
До настоящего момента в инструкции не было описания фармацевтических форм цитрата силденафила в водной суспензии, которые стабильны в течение длительного времени, т.е. которые не образуют осадок, или в которых осадок минимальный, таким образом, что суспензия может быть полностью гомогенизированной снова в результате лишь небольшого встряхивания. Это крайне важно для обеспечения достаточной дозы активного ингредиента. Это также необходимо для того, чтобы эффективно замаскировать горький вкус цитрата силденафила.Until now, the instructions did not describe pharmaceutical forms of sildenafil citrate in an aqueous suspension that are stable for a long time, i.e. which do not form a precipitate, or in which the precipitate is minimal, so that the suspension can be completely homogenized again as a result of just a little shaking. This is crucial to ensure a sufficient dose of the active ingredient. It is also necessary in order to effectively mask the bitter taste of sildenafil citrate.
Таким образом, существует постоянная потребность в жидких лекарственных формах цитрата силденафила в форме водной суспензии, пригодной для перорального применения, которая при этом является стабильной и которая эффективно маскирует горький вкус цитрата силденафила.Thus, there is a continuing need for liquid dosage forms of sildenafil citrate in the form of an aqueous suspension suitable for oral use, which is stable and which effectively mask the bitter taste of sildenafil citrate.
Целью настоящего изобретения является смешивание цитрата силденафила в форме водной суспензии для перорального приема. Процесс подготовки данной смеси также является частью цели изобретения. Использование данной смеси для подготовки лекарственного препарата для лечения эректильной дисфункции также является частью цели настоящего изобретения. Емкость, предоставляемая в комплекте с дозатором, в которой содержится указанный состав, также является частью цели данного изобретения.An object of the present invention is to mix sildenafil citrate in the form of an aqueous suspension for oral administration. The process of preparing this mixture is also part of the purpose of the invention. The use of this mixture for the preparation of a medicament for the treatment of erectile dysfunction is also part of the purpose of the present invention. The container provided with the dispenser, which contains the specified composition, is also part of the purpose of this invention.
Детальное описание изобретения.Detailed description of the invention.
Целью данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме водной суспензии для перорального приема, который состоит из:The aim of this invention is a pharmaceutical composition in the form of an aqueous suspension for oral administration, which consists of:
a) цитрата силденафила в качестве активного ингредиента,a) sildenafil citrate as an active ingredient,
b) ксантановой камеди, иb) xanthan gum, and
c) гипромеллозы.c) hypromellose.
Авторами данного изобретения разработан фармацевтическая композиция из цитрата силденафила в форме водной суспензии для перорального приема, состоящего из смеси ксантановой камеди и гипромеллозы в качестве суспендирующих агентов, которые, удивительным образом, обладают отличными органолептическими характеристиками и эффективно маскируют горький вкус цитрата силденафила, который, кроме этого, является очень стабильным как химически, так и физически благодаря тому, что он постоянно остается очень однородным, дает мало осадка и его легко повторно растворять.The inventors of the present invention have developed a pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of an aqueous suspension for oral administration, consisting of a mixture of xanthan gum and hypromellose as suspending agents which, surprisingly, have excellent organoleptic characteristics and effectively mask the bitter taste of sildenafil citrate, which, in addition, , is very stable both chemically and physically due to the fact that it constantly remains very homogeneous, gives little sediment and its le to re-dissolve.
В данном описании количественное отношение различных компонентов в составе изобретения выражается в процентах (%), которые всегда указывают, если явно не предусмотрено иное, на процентное соотношение массы/объема, т.е. относится к граммам указанного состава или компонентов на каждые 100 мл состава.In this description, the quantitative ratio of the various components in the composition of the invention is expressed as a percentage (%), which always indicate, unless expressly provided otherwise, the percentage mass / volume ratio, i.e. refers to grams of the indicated composition or components for every 100 ml of the composition.
Состав настоящего изобретения представляет собой водную суспензию, предназначенную для перорального приема. Как должно быть хорошо известно экспертам в этой области, суспензии представляют собой дисперсные системы, которые характеризуются как мелкодисперсные твердые частицы (дисперсная фаза), диспергированные или взвешенные в жидкой дисперсной среде (непрерывная фаза). В водных суспензиях, таких как данное изобретение, жидкой дисперсной средой является вода. В наиболее предпочтительном варианте изобретения состав содержит исключительно воду в качестве жидкой дисперсной среды и не содержит других органических растворителей. Состав в форме суспензии в данном изобретении является крайне стабильным как химически, так и физически благодаря тому, что он постоянно остается очень однородным, дает мало осадка и его легко повторно растворить снова путем легкого встряхивания.The composition of the present invention is an aqueous suspension intended for oral administration. As should be well known to experts in this field, suspensions are dispersed systems that are characterized as finely divided solid particles (dispersed phase) dispersed or suspended in a liquid dispersed medium (continuous phase). In aqueous suspensions, such as this invention, the liquid dispersed medium is water. In a most preferred embodiment of the invention, the composition contains exclusively water as a liquid dispersed medium and does not contain other organic solvents. The suspension composition in this invention is extremely stable both chemically and physically due to the fact that it remains very uniform all the time, gives little sediment and is easy to re-dissolve again by gentle shaking.
Силденафила цитрат. Лекарственный препарат изобретения содержит силденафил в качестве активного ингредиента в форме его соли в результате реакции с лимонной кислотой, известной как цитрат силденафила.Sildenafil citrate. The drug of the invention contains sildenafil as an active ingredient in the form of its salt as a result of reaction with citric acid, known as sildenafil citrate.
Силденафил является международным непатентованным названием продукта 5-[2-ethoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl)phenyl]-1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7Н-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-oneSildenafil is the international non-proprietary name for the product 5- [2-ethoxy-5- (4-methylpiperazin-1-yl-sulfonyl) phenyl] -1-methyl-3-n-propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo [4 , 3-d] pyrimidin-7-one
Силденафил может быть подготовлен, например, в соответствии с описанием в европейской патентной заявке ЕР-А-0463756, в то время как его соль, путем реакции с лимонной кислотой, может быть подготовлена, как хорошо известно экспертам в данной области, путем обработки основы силденафила лимонной кислотой в соответствии с описанием, например, в заявке на международный патент WO-A-2005/067936.Sildenafil can be prepared, for example, in accordance with the description in European patent application EP-A-0463756, while its salt, by reaction with citric acid, can be prepared, as is well known to experts in this field, by processing the basis of sildenafil citric acid in accordance with the description, for example, in the application for international patent WO-A-2005/067936.
Состав изобретения содержит цитрат силденафила в форме водной суспензии в концентрациях, обычно составляющих между 1.5% и 5.0%, предпочтительно составляющих между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно при концентрации 2.5%; при этом указанная концентрация выражается как эквивалентная концентрация силденафила в форме его свободного основания.The composition of the invention comprises sildenafil citrate in the form of an aqueous suspension in concentrations typically between 1.5% and 5.0%, preferably between 2.0% and 3.0%, more preferably between 2.3% and 2.7%, and even more preferably at a concentration of 2.5%; however, this concentration is expressed as the equivalent concentration of sildenafil in the form of its free base.
Цитрат силденафила, используемый для подготовки составов в форме суспензии в данном изобретении, обладает средним размером частиц в среднем в пределах 0.1-80 микрон.Sildenafil citrate used to prepare the suspension formulations of the present invention has an average particle size of on average 0.1 to 80 microns.
Ксантановая камедь. Ксантановая камедь или ксантан представляет собой полисахарид с большим высокомолекулярным весом, формируемый путем повторения пентасахаридов D-глюкозы, D-маннозы и D-глюкуроновой кислоты, и производится бактериями вида Ксантомонас (Xanthomonas). Ксантановая камедь является фармацевтическим веществом, хорошо известным благодаря таким своим свойствам, как суспензионность, гелеобразование и увеличитель вязкости, и т.д.Xanthan gum. Xanthan gum or xanthan gum is a high molecular weight polysaccharide formed by repeating the pentasaccharides of D-glucose, D-mannose and D-glucuronic acid, and is produced by bacteria of the Xanthomonas species. Xanthan gum is a pharmaceutical substance well known for its properties such as suspension, gelation and viscosity enhancer, etc.
Свойства, области применения и спецификации детально описаны в известном руководстве по фармацевтическим веществам, написанным Роуве и соавторами, под названием "Руководство по фармацевтическим веществам", 6-е издание, Фармацевтическая пресса (Pharmaceutical Press), Лондон, 2009 год [Номер в международной стандартной нумерации книг: 978-0-85369-792-3].Properties, applications, and specifications are described in detail in the well-known Pharmaceutical Substances Manual, written by Rowe et al., “Pharmaceutical Substances Manual”, 6th Edition, Pharmaceutical Press, London, 2009 [International Standard Number numbering of books: 978-0-85369-792-3].
Ксантановую камедь можно купить во многих компаниях, например, у Keltrol® (CP Kelco) или Rhodopol® (Solvay).Xanthan gum can be bought at many companies, for example, from Keltrol® (CP Kelco) or Rhodopol® (Solvay).
В водной суспензии данного изобретения содержится ксантановая камедь в пропорции, обычно составляющей между 0.1% и 2.0%, предпочтительно составляющей между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно между 0.3% и 0.4%.The aqueous suspension of the present invention contains xanthan gum in a proportion typically between 0.1% and 2.0%, preferably between 0.15% and 1.0%, more preferably between 0.2% and 0.5%, and even more preferably between 0.3% and 0.4%.
Гипромеллоза. Гипромеллоза, также известная как гидроксипропилметилцеллюлоза, часто встречается в лекарственных препаратах, как в твердой, так и в жидкой форме. В жидких составах она применяется в качестве суспензии, загустителя и/или стабилизатора.Hypromellose. Hypromellose, also known as hydroxypropyl methylcellulose, is often found in drugs, both in solid and in liquid form. In liquid formulations, it is used as a suspension, thickener and / or stabilizer.
Гипромеллоза представляет собой производное целлюлозы, гидроксильные группы которой частично подменены, формируя сложные эфиры с двухгидроксипропильными и метиловыми группами.Hypromellose is a derivative of cellulose, the hydroxyl groups of which are partially substituted, forming esters with two hydroxypropyl and methyl groups.
Гипромеллоза бывает различных классов в соответствии с более высокой или низкой молекулярной массой и степенью замещения, а также большей или меньшей степенью воздействия на вязкость готовых жидких составов. Различные классы гипромеллозы различаются, например, путем назначения индикативного номера условной вязкости в мПз (или сантипуазах, сП) двухпроцентному водному раствору гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C.Hypromellose is of various classes in accordance with a higher or lower molecular weight and degree of substitution, as well as a greater or lesser degree of impact on the viscosity of the finished liquid formulations. The different classes of hypromellose differ, for example, by assigning an indicative number of conditional viscosity in MP (or centipoise, SP) to a two percent aqueous mass / mass hypromellose solution at a temperature of 20 ° C.
Характеристики, классы и спецификации гипромеллозы описаны в ранее упоминаемом, хорошо известном руководстве по фармацевтическим веществам, написанном Роуве с соавторами.The characteristics, classes and specifications of hypromellose are described in the previously mentioned, well-known guide to pharmaceutical substances, written by Rove et al.
Гипромеллозу можно приобрести в различных компаниях, например, у Dow Chemical, под фирменным наименованием Methocel® в диапазонах Е, F, J и К.Hypromellose can be purchased from various companies, for example, from Dow Chemical, under the brand name Methocel® in the ranges E, F, J and K.
Любой класс гипромеллозы можно использовать в контексте данного изобретения. Предпочтительной является гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 1-500 мПз, более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 1-100 мПз, еще более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 2-50 мПз и еще более предпочтительна гипромеллоза с уровнем вязкости в пределах 2-20 мПз, где вязкость, как было описано ранее, относится к стандартным условиям, состоящим из двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C.Any class of hypromellose can be used in the context of this invention. Hypromellose with a viscosity level in the range of 1-500 mPz is preferred, hypromellose with a viscosity level in the range of 1-100 mPZ is more preferred, hypromellose with a viscosity level in the range of 2-50 mPz, and hypromellose with a viscosity level in the range of 2 is even more preferred. -20 mPz, where the viscosity, as described previously, refers to standard conditions consisting of a two percent aqueous mass / mass hypromellose solution at a temperature of 20 ° C.
В самом предпочтительном варианте данного изобретения используется гипромеллоза с уровнем вязкости 15 мПз (15 сП).In the most preferred embodiment of the present invention, hypromellose is used with a viscosity level of 15 mPz (15 cP).
Водная суспензия для перорального приема данного изобретения содержит гипромеллозу в пропорции, в целом в пределах между 0.05% и 3.0%, предпочтительно между 0.2% и 2.0%, еще более предпочтительно в пределах между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в пределах между 0.4% и 0.6%.The aqueous oral suspension of the present invention contains hypromellose in a proportion generally between 0.05% and 3.0%, preferably between 0.2% and 2.0%, even more preferably between 0.3% and 1.0% and even more preferably between 0.4 % and 0.6%.
К другим необязательным компонентам могут относится, в том числе препараты для регулирования рН.Other optional components may include, but are not limited to, pH adjusting agents.
В состав изобретения могут входить вещества, используемые для корректировки рН суспензии до нужных значений, в особенности подкисляющие, подщелачивающие вещества или буферные вещества.The composition of the invention may include substances used to adjust the pH of the suspension to the desired values, in particular acidifying, alkalizing substances or buffer substances.
Препараты, пригодные для регулирования рН составов изобретения, включают в себя, например, ацетат калия, ацетат натрия, уксусную кислоту, адипиновую кислоту, борную кислоту, лимонную кислоту, соляную кислоту, фумаровую кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, пропионовую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, бикарбонат калия, бикарбонат натрия, карбонат аммония, карбонат натрия, калий цитрат, цитрат натрия, диэтаноламин, фосфат аммония, фосфат калия, фосфат натрия, гликолят натрия, гидроксид аммония, гидроксид натрия, лактат натрия или пропионат натрия, и т.д., или их смеси.Formulations suitable for controlling the pH of the compositions of the invention include, for example, potassium acetate, sodium acetate, acetic acid, adipic acid, boric acid, citric acid, hydrochloric acid, fumaric acid, malic acid, nitric acid, propionic acid, succinic acid sulfuric acid, tartaric acid, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, ammonium carbonate, sodium carbonate, potassium citrate, sodium citrate, diethanolamine, ammonium phosphate, potassium phosphate, sodium phosphate, sodium glycolate, ammonium hydroxide, sodium hydroxide, sodium lactate or sodium propionate, etc., or mixtures thereof.
Препарат для регулирования рН добавляется в достаточных количествах для достижения нужного значения рН.A pH adjustment preparation is added in sufficient quantities to achieve the desired pH value.
В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция препарата обладает кислотным рН, предпочтительно в пределах между 1.5 и 5.0, еще более предпочтительно в пределах между 2.0 и 4.0, и еще более предпочтительно в пределах между 2.5 и 3.5.In the most preferred embodiment of the present invention, the composition of the preparation has an acidic pH, preferably between 1.5 and 5.0, even more preferably between 2.0 and 4.0, and even more preferably between 2.5 and 3.5.
Для достижения данных условий кислотного рН композиция препарата предпочтительно включает в себя фармацевтически приемлемый подкислитель, такой как, например, уксусная кислота, адипиновая кислота, борная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, азотная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, серная кислота, винная кислота, среди прочего, или их смеси.To achieve these acid pH conditions, the composition of the preparation preferably includes a pharmaceutically acceptable acidifier, such as, for example, acetic acid, adipic acid, boric acid, citric acid, hydrochloric acid, fumaric acid, malic acid, nitric acid, propionic acid, succinic acid , sulfuric acid, tartaric acid, among others, or mixtures thereof.
Подкислитель добавляется в количестве, достаточном для достижения рН, предпочтительно в пределах между 1.5 и 5.0, еще более предпочтительно в пределах между 2.0 и 4.0, и еще более предпочтительно в пределах между 2.5 и 3.5.The acidifier is added in an amount sufficient to achieve a pH, preferably between 1.5 and 5.0, even more preferably between 2.0 and 4.0, and even more preferably between 2.5 and 3.5.
В самом предпочтительном варианте данного изобретения подкислитель добавляется в пропорции, предпочтительно в пределах между 0.25% и 1.5%, еще более предпочтительно в пределах между 0.4% и 0.75%.In the most preferred embodiment of the present invention, the acidifier is added in a proportion, preferably between 0.25% and 1.5%, even more preferably between 0.4% and 0.75%.
КонсервантыPreservatives
Композиция данного изобретения содержит консервант во избежание роста микроорганизмов. Консерванты, приемлемые для использования в лекарственных препаратах для перорального применения, хорошо известные экспертам в данной области. Можно использовать, например, следующие консерванты: бензойная кислота, бензонат натрия или бензойнокислый калий, парабены, такие как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен и бутилпарабен, сорбиновая кислота или сорбат калия, среди прочего, или их смеси.The composition of this invention contains a preservative to prevent the growth of microorganisms. Preservatives suitable for use in oral medications are well known to those skilled in the art. The following preservatives can be used, for example: benzoic acid, sodium benzoate or potassium benzoate, parabens such as methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben and butyl paraben, sorbic acid or potassium sorbate, inter alia, or mixtures thereof.
Предпочтительным консервантом является бензонат натрия, метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен или их смеси.A preferred preservative is sodium benzonate, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben, or mixtures thereof.
Пропорция консерванта в композиции препарата может варьироваться в зависимости от особых консервирующих веществ, обычно сочетание находится в пределах между 0.01% и 3.0%, чтобы эксперты в данной области могли корректировать оптимальное количество каждого отдельного консерванта.The proportion of preservative in the composition of the drug may vary depending on specific preservatives, usually the combination is between 0.01% and 3.0% so that experts in this field can adjust the optimal amount of each individual preservative.
В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция данного препарата включает в себя бензонат натрия в качестве консерванта. Предпочтительно, бензонат натрия добавляется в состав в пропорции в пределах между 0.01% и 0.5%, и более предпочтительно в пределах между 0.05% и 0.2%.In a most preferred embodiment of the invention, the composition of this preparation comprises sodium benzoate as a preservative. Preferably, sodium benzoate is added to the composition in a proportion between 0.01% and 0.5%, and more preferably between 0.05% and 0.2%.
ПодсластителиSweeteners
Композиция данного изобретения предпочтительно включает в себя подсластитель для маскировки горького вкуса цитрата силденафила.The composition of the present invention preferably includes a sweetener to mask the bitter taste of sildenafil citrate.
Подсластители, пригодные для использования в данном изобретении, включают в себя, например, сахарин натрия, сукралозу, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, цикламат калия, неогесперидин дигидрохалкон, мауматин и т.д., и их смеси.Sweeteners suitable for use in this invention include, for example, sodium saccharin, sucralose, aspartame, potassium acesulfame, sodium cyclamate, potassium cyclamate, neohesperidin dihydrochalcon, maumatin, etc., and mixtures thereof.
Пропорция подсластителя в композиции данного изобретения предпочтительно составляет между 0.01% и 6.0%, более предпочтительно составляет между 0.05% и 4.0%. Пропорция корректируется в зависимости от используемого подсластителя или подсластителей, и от интенсивности подслащивания.The proportion of sweetener in the composition of the present invention is preferably between 0.01% and 6.0%, more preferably between 0.05% and 4.0%. The proportion is adjusted depending on the used sweetener or sweeteners, and on the intensity of sweetening.
В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает в себя смесь сукралозы и аспартама. В данном варианте, сукралоза добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%, а аспартам добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.05% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%.In a most preferred embodiment of the invention, the composition comprises a mixture of sucralose and aspartame. In this embodiment, sucralose is added in a proportion preferably between 0.1% and 4.0%, more preferably between 0.5% and 3.0%, and aspartame is added in a proportion preferably between 0.05% and 1.0%, more preferably between 0.1 % and 0.5%.
В другом предпочтительном варианте данного изобретения композиция включает в себя смесь сукралозы и ацесульфама калия. В данном варианте, сукралоза добавляется в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%, а ацесульфам калия добавляется предпочтительно в промежутке между 0.05% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%.In another preferred embodiment of the invention, the composition comprises a mixture of sucralose and acesulfame potassium. In this embodiment, sucralose is added in a proportion preferably between 0.1% and 4.0%, more preferably between 0.5% and 3.0%, and potassium acesulfame is preferably added between 0.05% and 1.0%, more preferably between 0.1% and 0.5%.
АроматизаторыFlavors
Композиция изобретения также может содержать вкусовые добавки для улучшения вкусовых качеств препарата и содействия в маскировке горького вкуса активного ингредиента цитрата силденафила.The composition of the invention may also contain flavoring agents to improve the palatability of the preparation and to assist in masking the bitter taste of the active ingredient sildenafil citrate.
Можно использовать любые фармацевтически приемлемые вкусовые добавки, включая хорошо известные экспертам в данной области, как натуральные, так и синтетические, например, эфирные масла, такие как мята перечная, мята полевая, мята колосистая, эвкалипт, лайм настоящий, лимон, гвоздику, анис, шалфей или лавровый лист или фруктовые ароматизаторы, как натуральные, так и искусственные, включая клубничные, малиновые, яблочные, ананасовые или абрикосовые вкусовые добавки в любых составах.You can use any pharmaceutically acceptable flavoring agents, including those well known to experts in this field, both natural and synthetic, for example, essential oils, such as peppermint, field mint, spearmint, eucalyptus, real lime, lemon, clove, anise, sage or bay leaf or fruit flavors, both natural and artificial, including strawberry, raspberry, apple, pineapple or apricot flavors in any composition.
Если ароматизаторы входят в композицию препарата, то обычно в объеме между 0.01% и 2.0%.If flavorings are included in the composition of the drug, then usually in a volume of between 0.01% and 2.0%.
Прочие препараты по образованию суспензии /гелеобразованию/ загустителиOther preparations for suspension / gelation / thickeners
Суспензия данного изобретения может дополнительно к ксантановой камеди и гипромеллозе содержать другие вспомогательные вещества с эффектом суспензии, которые могут одновременно оказывать гелеобразующий и/или сгущающий эффект на композицию препарата.The suspension of this invention may, in addition to xanthan gum and hypromellose, contain other excipients with the effect of a suspension, which can simultaneously have a gelling and / or thickening effect on the composition of the drug.
Например, другие приемлемые вещества с эффектом суспензии, которые можно включать в композицию данного препарата, следующие: альгиновая кислота, альгинат натрия, альгинат калия, каррагинан, гуаровая камедь, геллановая камедь, аравийская камедь, тарагантовая камедь, декстрин, пектин, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, мальтодекстрин, пектин, желатинированный крахмал, поликарбофил, карбомеры, кремния диоксид коллоидный безводный, силикат алюминия и магния, а также их смеси.For example, other acceptable suspension-effect substances that can be included in the composition of this preparation are the following: alginic acid, sodium alginate, potassium alginate, carrageenan, guar gum, gellan gum, gum arabic, taragant gum, dextrin, pectin, gelatin, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, povidone, maltodextrin, pectin, gelatinized starch, polycarbophil, carbomers, colloidal anhydrous silicon dioxide, aluminum and magnesium silicate, and akzhe mixtures thereof.
Если композиция изобретения содержит другие вещества с эффектом суспензии, предпочтительная пропорция не должна превышать 1.0%, более предпочтительно не должна превышать 0.5%, еще более предпочтительно не должна превышать 0.3%, еще более предпочтительно не должна превышать 0.2% и совсем более предпочтительно не должна превышать 0.1%If the composition of the invention contains other substances with the effect of a suspension, the preferred proportion should not exceed 1.0%, more preferably should not exceed 0.5%, even more preferably should not exceed 0.3%, even more preferably should not exceed 0.2% and very more preferably should not exceed 0.1%
В самом предпочтительном варианте данного изобретения композиция в форме суспензии не включает в себя других суспендирующих агентов в дополнение к ксантановой камеди и гипромеллозе.In a most preferred embodiment of the present invention, the suspension composition does not include other suspending agents in addition to xanthan gum and hypromellose.
Поверхностно-активные веществаSurfactants
В некоторых случаях композиция данного изобретения в форме суспензии может содержать поверхностно-активные вещества, которые способствуют улучшению стабильности препарата благодаря своей способности изменять поверхностное напряжение, что также позволяет им снижать междуфазное натяжение между непрерывной фазой и дисперсией суспензии.In some cases, the suspension composition of the present invention may contain surfactants that enhance the stability of the preparation due to its ability to change surface tension, which also allows them to reduce the interfacial tension between the continuous phase and the dispersion of the suspension.
Поверхностно-активные вещества, которые можно использовать в композициях данного изобретения в форме суспензии, являются предпочтительно неионогенными поверхностно-активными веществами.Surfactants that can be used in suspension formulations of the compositions of the present invention are preferably nonionic surfactants.
Например, неионогенным поверхностно-активным веществом, которое можно использовать в композициях данного изобретения, являются: эфир сорбита или этоксилированный сорбитан и жирные кислоты, этоксилированные жирные спирты, этоксилированные алкилфенолы, этоксилированные жирные и их смеси.For example, nonionic surfactants that can be used in the compositions of this invention are: sorbitol ester or ethoxylated sorbitan and fatty acids, ethoxylated fatty alcohols, ethoxylated alkyl phenols, ethoxylated fatty and mixtures thereof.
Когда поверхностно-активное вещество добавляется в композицию изобретения, оно присутствует в пропорции предпочтительно в промежутке между 0.1% и 4.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.5% и 2.0%.When a surfactant is added to the composition of the invention, it is present in a proportion preferably between 0.1% and 4.0%, more preferably between 0.5% and 2.0%.
Кроме этого составы изобретения могут содержать другие вспомогательные вещества, например, красители или связывающие реагенты и т.д.In addition, the compositions of the invention may contain other auxiliary substances, for example, dyes or binding agents, etc.
В предпочтительном составе данного изобретения водная суспензия цитрата силденафила состоит из:In a preferred composition of this invention, an aqueous suspension of sildenafil citrate consists of:
- цитрата силденафила с концентрацией в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно с концентрацией 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободной основы;- sildenafil citrate with a concentration between 1.5% and 5.0%, preferably between 2.0% and 3.0%, more preferably between 2.3% and 2.7%, and even more preferably with a concentration of 2.5%, expressed as the equivalent concentration of sildenafil in the form its free basis;
- ксантановой камеди в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;- xanthan gum in a proportion between 0.1% and 2.0%, preferably between 0.15% and 1.0%, more preferably between 0.2% and 0.5%, and even more preferably between 0.3% and 0.4%;
- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;- hypromellose in a proportion between 0.05% and 3.0%, preferably between 0.2% and 2.0%, more preferably between 0.3% and 1.0%, and even more preferably between 0.4% and 0.6%;
- консервант, выбранный из бензоната натрия, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена или их смесей в пропорции между 0.01% и 3.0%;- a preservative selected from sodium benzoate, methyl paraben, ethyl paraben, propyl paraben or mixtures thereof in a ratio between 0.01% and 3.0%;
- подкислитель, выбранный из уксусной кислоты, адипиновой кислоты, борной кислоты, лимонной кислоты, соляной кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, азотной кислоты, пропионовой кислоты, янтарной кислоты, серной кислоты, винной кислоты и их составов;- an acidifier selected from acetic acid, adipic acid, boric acid, citric acid, hydrochloric acid, fumaric acid, malic acid, nitric acid, propionic acid, succinic acid, sulfuric acid, tartaric acid and their compositions;
- подсластитель, выбранный из сахарина натрия, сахарина кальция, сукралозы, аспартама, ацесульфама калия, цикламата натрия, цикламата калия, неогесперидина дигидрохалкон, тауматина и их смесей в пропорции в промежутке между 0.01% и 6.0%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 4.0%;- a sweetener selected from sodium saccharin, calcium saccharin, sucralose, aspartame, potassium acesulfame, sodium cyclamate, potassium cyclamate, neohesperidine dihydrochalcon, thaumatin and mixtures thereof in a ratio between 0.01% and 6.0%, preferably between 0.05% and 4.0 %;
- в дополнение к этому, вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;- in addition to this, the flavoring is preferably in a proportion between 0.01% and 2.0%;
- в которой рН композиции препарата составляет в промежутке между 1.5 и 5.0, предпочтительно в промежутке между 2.0 и 4.0 и более предпочтительно в промежутке между 2.5 и 3.5;- in which the pH of the composition of the drug is between 1.5 and 5.0, preferably between 2.0 and 4.0, and more preferably between 2.5 and 3.5;
если степень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; иif the degree of viscosity of the hypromellose used is preferably in the range of 1-500 mPz, more preferably in the range between 1-100 mPz, and even more preferably in the range between 2-50 mPz and even more preferably in the range between 2-20 mPz, even more preferably at a level of 15 MPa, when the viscosity refers to the viscosity of a two percent aqueous solution of hypromellose mass / mass at a temperature of 20 ° C; and
в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.in which the percentage refers to the combination of mass / volume.
Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.Preferably, the suspension consists only of water as a liquid dispersed medium without other organic solvents.
Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.Preferably, the suspension contains only hypromellose and xanthan gum as a substance with the effect of the suspension.
В предпочтительной композиции изобретения водная суспензия цитрата силденафила состоит из:In a preferred composition of the invention, an aqueous suspension of sildenafil citrate consists of:
- цитрата силденафила с концентрацией в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и более предпочтительно с концентрацией на уровне 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободной основы;- sildenafil citrate with a concentration between 1.5% and 5.0%, preferably between 2.0% and 3.0%, more preferably between 2.3% and 2.7%, and more preferably with a concentration of 2.5%, expressed as the equivalent of sildenafil concentration in the form of its free base;
- ксантановой камеди в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;- xanthan gum in a proportion between 0.1% and 2.0%, preferably between 0.15% and 1.0%, more preferably between 0.2% and 0.5%, and even more preferably between 0.3% and 0.4%;
- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;- hypromellose in a proportion between 0.05% and 3.0%, preferably between 0.2% and 2.0%, more preferably between 0.3% and 1.0%, and even more preferably between 0.4% and 0.6%;
- бензоната натрия в пропорции в промежутке между 0.01% и 0.5%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 0.2%;- sodium benzoate in a proportion between 0.01% and 0.5%, preferably between 0.05% and 0.2%;
- лимонной кислоты в пропорции в промежутке между 0.25% и 1.5%, предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.75%;- citric acid in a proportion between 0.25% and 1.5%, preferably between 0.4% and 0.75%;
- сукралозы в пропорции в промежутке между 0.1% и 4.0%, предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%;- sucralose in a proportion between 0.1% and 4.0%, preferably between 0.5% and 3.0%;
- аспартама в пропорции в промежутке между 0.05% и 1.0%, предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%;- aspartame in a proportion between 0.05% and 1.0%, preferably between 0.1% and 0.5%;
- в дополнение к этому, вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;- in addition to this, the flavoring is preferably in a proportion between 0.01% and 2.0%;
в которой уровень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; иin which the viscosity level of the preferably used hypromellose is in the range of 1-500 MPa, more preferably in the range between 1-100 MPa, and even more preferably in the range between 2-50 MPa and even more preferably in the range between 2-20 MPa, even more preferably at a level of 15 MPa, when the viscosity refers to the viscosity of a two percent aqueous solution of hypromellose mass / mass at a temperature of 20 ° C; and
в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.in which the percentage refers to the combination of mass / volume.
Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.Preferably, the suspension consists only of water as a liquid dispersed medium without other organic solvents.
Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.Preferably, the suspension contains only hypromellose and xanthan gum as a substance with the effect of the suspension.
В другом предпочтительном варианте данного изобретения водная суспензия цитрата силденафила включает в себя:In another preferred embodiment of the present invention, an aqueous suspension of sildenafil citrate includes:
- цитрат силденафила в концентрации в промежутке между 1.5% и 5.0%, предпочтительно в промежутке между 2.0% и 3.0%, более предпочтительно в промежутке между 2.3% и 2.7% и еще более предпочтительно с концентрацией 2.5%, выраженной как эквивалент концентрации силденафила в форме его свободного основания;- sildenafil citrate in a concentration between 1.5% and 5.0%, preferably between 2.0% and 3.0%, more preferably between 2.3% and 2.7%, and even more preferably with a concentration of 2.5%, expressed as the equivalent concentration of sildenafil in the form its free base;
- ксантановую камедь в пропорции в промежутке между 0.1% и 2.0%, предпочтительно в промежутке между 0.15% и 1.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.2% и 0.5% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 0.4%;- xanthan gum in a proportion between 0.1% and 2.0%, preferably between 0.15% and 1.0%, more preferably between 0.2% and 0.5%, and even more preferably between 0.3% and 0.4%;
- гипромеллозы в пропорции в промежутке между 0.05% и 3.0%, предпочтительно в промежутке между 0.2% и 2.0%, более предпочтительно в промежутке между 0.3% и 1.0% и еще более предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.6%;- hypromellose in a proportion between 0.05% and 3.0%, preferably between 0.2% and 2.0%, more preferably between 0.3% and 1.0%, and even more preferably between 0.4% and 0.6%;
- бензонат натрия в пропорции в промежутке между 0.01% и 0.5%, предпочтительно в промежутке между 0.05% и 0.2%;- sodium benzoate in a proportion between 0.01% and 0.5%, preferably between 0.05% and 0.2%;
- лимонную кислоту в пропорции в промежутке между 0.25% и 1.5%, предпочтительно в промежутке между 0.4% и 0.75%;citric acid in a proportion between 0.25% and 1.5%, preferably between 0.4% and 0.75%;
- сукралозу в пропорции в промежутке между 0.1% и 4.0%, предпочтительно в промежутке между 0.5% и 3.0%;- sucralose in a proportion between 0.1% and 4.0%, preferably between 0.5% and 3.0%;
- ацесульфам калия в пропорции в промежутке между 0.05% и 1.0%, предпочтительно в промежутке между 0.1% и 0.5%;potassium acesulfame in a proportion between 0.05% and 1.0%, preferably between 0.1% and 0.5%;
а также вкусовая добавка предпочтительно в пропорции в промежутке между 0.01% и 2.0%;as well as flavoring, preferably in a proportion between 0.01% and 2.0%;
в которой уровень вязкости предпочтительно используемой гипромеллозы находится в промежутке 1-500 мПз, более предпочтительно в промежутке между 1-100 мПз, и еще более предпочтительно в промежутке между 2-50 мПз и еще более предпочтительно в промежутке между 2-20 мПз, еще более предпочтительно на уровне 15 мПз, когда вязкость относится к вязкости двухпроцентного водного раствора гипромеллозы масса/масса при температуре 20°C; иin which the viscosity level of the preferably used hypromellose is in the range of 1-500 MPa, more preferably in the range between 1-100 MPa, and even more preferably in the range between 2-50 MPa and even more preferably in the range between 2-20 MPa, even more preferably at a level of 15 MPa, when the viscosity refers to the viscosity of a two percent aqueous solution of hypromellose mass / mass at a temperature of 20 ° C; and
в которой процентное соотношение относится к сочетанию массы/объема.in which the percentage refers to the combination of mass / volume.
Предпочтительно, суспензия состоит только из воды в качестве жидкой дисперсной среды без других органических растворителей.Preferably, the suspension consists only of water as a liquid dispersed medium without other organic solvents.
Предпочтительно, суспензия содержит только гипромеллозу и ксантановую камедь в качестве вещества с эффектом суспензии.Preferably, the suspension contains only hypromellose and xanthan gum as a substance with the effect of the suspension.
Композицию препарата данного изобретения в форме суспензии для перорального приема можно приготовить на основании перечисленных ниже обычных процедур подготовки фармацевтических суспензий, которые хорошо известны экспертам в данной области, и которые описаны в основных руководствах по фармацевтическим технологиям.The composition of the preparation of the present invention in the form of an oral suspension can be prepared on the basis of the usual pharmaceutical suspension preparations listed below, which are well known to experts in this field and which are described in the basic guidelines for pharmaceutical technologies.
Например, композицию можно приготовить на основании описанного ниже процесса.For example, a composition can be prepared based on the process described below.
Часть цели изобретения формируется на основании процесса по подготовке композиции цитрата силденафила, состоящего из следующих этапов:Part of the purpose of the invention is formed on the basis of a process for preparing a sildenafil citrate composition, consisting of the following steps:
a) добавить гипромеллозу и ксантановую камедь в одну часть воды и взболтать для формирования однородной дисперсии вещества с эффектом суспензии;a) add hypromellose and xanthan gum to one part of water and shake to form a homogeneous dispersion of the substance with the effect of a suspension;
b) отдельно размешать цитрат силденафила в другой части воды композиции; иb) separately stir sildenafil citrate in another part of the water of the composition; and
с) добавить дисперсию, полученную на этапе b), к дисперсии, полученной на этапе а) и добавить оставшуюся воду.c) add the dispersion obtained in step b) to the dispersion obtained in step a) and add the remaining water.
Для приготовления суспензии обычно используется очищенная вода, используемая в фармацевтических целях, имеющаяся в продаже и обычно получаемая методом дистилляции, ионного обмена или другим доступным методом из питьевой воды.For the preparation of a suspension, purified water used for pharmaceutical purposes, commercially available and usually obtained by distillation, ion exchange or another available method from drinking water, is usually used.
На этапе а) процесса предпочтительно используется между 15% и 40% общей воды, более предпочтительно между 20% и 35% общей воды.In step a) of the process, preferably between 15% and 40% of the total water is used, more preferably between 20% and 35% of the total water.
Желательно воду сначала разогреть перед добавлением гипромеллозы и ксантановой камеди до температуры предпочтительно в промежутке между 50°C и 75°C.It is advisable to preheat the water before adding hypromellose and xanthan gum to a temperature, preferably between 50 ° C and 75 ° C.
После добавления гипромеллозы и ксантановой камеди обеспечивается однородность ингредиентов путем взбалтывания, предпочтительно в течение 5-45 минут во избежание агломерирования. По желанию на этом этапе можно добавить другие препараты по формированию суспензий/желатинизации/загустители, если они входят в комплект, наряду с гипромеллозой и ксантановой камедью.After the addition of hypromellose and xanthan gum, the ingredients are homogeneous by shaking, preferably for 5-45 minutes, to avoid agglomeration. If desired, at this stage, you can add other drugs for the formation of suspensions / gelatinization / thickeners, if they are included, along with hypromellose and xanthan gum.
Кроме этого, в случае использования консервантов, их можно добавить на этом этапе, например, предварительно растворив их в воде.In addition, if preservatives are used, they can be added at this stage, for example, by pre-dissolving them in water.
Так достигается однородная дисперсия. Дисперсию оставляют остыть, предпочтительно при постоянном встряхивании, до достижения температуры предпочтительно в промежутке между 20°C и 40°C до перемешивания с дисперсией, полученной на этапе b).In this way a uniform dispersion is achieved. The dispersion is allowed to cool, preferably with constant shaking, until a temperature is reached, preferably between 20 ° C and 40 ° C, before mixing with the dispersion obtained in step b).
На этапе b) процесса предпочтительно использовать между 45% и 75% общей воды, более предпочтительно между 55% и 65% общей воды.In step b) of the process, it is preferable to use between 45% and 75% of the total water, more preferably between 55% and 65% of the total water.
На этапе b), перед созданием дисперсии цитрата силденафила, любые другие дополнительные ингредиенты можно растворить в воде, такие как, например, регуляторы рН, подсластители, вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества, красители и связывающие реагенты.In step b), before creating a dispersion of sildenafil citrate, any other additional ingredients can be dissolved in water, such as, for example, pH regulators, sweeteners, flavors, surfactants, colorants and binders.
После этого добавляют цитрат силденафила при постоянном встряхивании до достижения однородной дисперсии.After that, sildenafil citrate is added with constant shaking until a uniform dispersion is achieved.
На этапе с) процесса, после смешения дисперсий, полученных на этапах а) и b), смесь достигла состояния однородности благодаря встряхиванию, предпочтительно в промежутке между 5 минут и 45 минут, до получения однородной суспензии.In step c) of the process, after mixing the dispersions obtained in steps a) and b), the mixture has reached a state of uniformity by shaking, preferably between 5 minutes and 45 minutes, until a uniform suspension is obtained.
В конце в смесь добавляется остаток воды при постоянном встряхивании до достижения полной однородности суспензии.At the end, the remainder of the water is added to the mixture with constant shaking until the suspension is completely homogeneous.
После этого полученная суспензия распределяется по емкостям.After that, the resulting suspension is distributed across the containers.
Например, суспензию можно упаковать в бутылки из полиэтилена высокой плотности, оснащенные приемлемой системой дозирования, такой как дозаторный насос, приспособленный для распределения фиксированного объема суспензии при каждом нажатии.For example, the suspension may be packaged in high density polyethylene bottles equipped with an acceptable dispensing system, such as a metering pump, adapted to dispense a fixed volume of suspension at each press.
Композиция силденафила цитрата в данном изобретении предназначена для лечения мужской эректильной дисфункции. Форма выпуска: водная суспензия для простого перорального приема с возможностью корректировки дозы в зависимости от потребностей отдельных пациентов.The sildenafil citrate composition of this invention is intended for the treatment of male erectile dysfunction. Release form: aqueous suspension for simple oral administration with the possibility of dose adjustment depending on the needs of individual patients.
Кроме этого композиция является стабильной и в особенности вкусной, как указано в Примерах 3 и 4.In addition, the composition is stable and particularly tasty, as described in Examples 3 and 4.
Именно поэтому одной из целей данного изобретения является использование композиции изобретения для подготовки лекарственного препарата для лечения мужской эректильной дисфункции.That is why one of the objectives of this invention is the use of a composition of the invention for the preparation of a medicament for the treatment of male erectile dysfunction.
Эректильная дисфункция, также известная как мужская половая дисфункция, обычно понимается как постоянная невозможность мужчины достигать или поддерживать эрекцию полового члена, достаточную для удовлетворительной половой активности.Erectile dysfunction, also known as male sexual dysfunction, is commonly understood as the constant inability of a man to achieve or maintain an erection of the penis sufficient for satisfactory sexual activity.
Композиция изобретения в форме водной суспензии приемлема для перорального приема, т.е. для абсорбции в желудке.The composition of the invention in the form of an aqueous suspension is acceptable for oral administration, i.e. for absorption in the stomach.
Кроме этого композиция может быть специальным образом вводиться в слизистую и/или подъязычную оболочку полости рта с целью достижения абсорбции активного ингредиента в указанных слизистых оболочках.In addition, the composition can be specially introduced into the mucous and / or sublingual membrane of the oral cavity in order to achieve absorption of the active ingredient in these mucous membranes.
Состав препарата может также применяться через рот таким образом, чтобы перечисленные выше пути абсорбции в большей или меньшей степени объединялись, т.е. продукт частично проглатывается и частично абсорбируется в слизистой оболочке.The composition of the drug can also be applied by mouth so that the above absorption paths are combined to a greater or lesser extent, i.e. the product is partially swallowed and partially absorbed in the mucous membrane.
Если композиция изобретения применяется через рот, необходима приемлемая корректировка дозы активного ингредиента путем измерения надлежащего объема суспензии.If the composition of the invention is administered by mouth, an acceptable dosage adjustment of the active ingredient is necessary by measuring the proper volume of the suspension.
Сюда может входить использование любой системы, которая позволяет измерять объем пероральной суспензии для введения определенной дозы цитрата силденафила, например, может использоваться вторичная емкость, которая калибруется для измерения нужного объема, можно даже использовать пипетку для подсчета капель и определения нужного объема или дозаторного насоса, приспособленного к дозированию фиксированного объема суспензии при каждом нажатии.This may include the use of any system that allows you to measure the volume of an oral suspension to administer a specific dose of sildenafil citrate, for example, you can use a secondary tank that is calibrated to measure the right volume, you can even use a pipette to count the drops and determine the right volume, or a metering pump adapted to dosing a fixed volume of the suspension with each press.
В предпочтительном варианте композиция препарата доступна в емкости в комплекте с дозатором, обычно с дозаторным насосом, приспособленным для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии.In a preferred embodiment, the composition of the drug is available in a container complete with a dispenser, usually with a metering pump, adapted to introduce a fixed dose of the composition with each press.
В другом варианте емкость может быть аэрозолью, чтобы изделие находилось под давлением в емкости посредством использования приемлемого пропеллента, которым обычно является инертный газ, как хорошо известно экспертам в данной области. Аэрозоль предпочтительно поставлять в комплекте с дозатором, обычно с дозаторным насосом, приспособленным для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии.In another embodiment, the container may be an aerosol so that the product is pressurized in the container by using an acceptable propellant, which is usually an inert gas, as is well known to experts in this field. The aerosol is preferably supplied complete with a dispenser, usually with a dispenser pump, adapted to administer a fixed dose of the composition with each press.
Таким образом, часть данного изобретения формируется емкостью, поставляемой с дозатором, содержащим композицию изобретения.Thus, part of this invention is formed by the container supplied with the dispenser containing the composition of the invention.
Предпочтительно, чтобы в роли дозатора выступал дозаторный насос, приспособленный для введения фиксированной дозы композиции при каждом нажатии. Предпочтительно, чтобы количество активного ингредиента, вводимого при каждом нажатии, составляла между 10 мг и 40 мг силденафила.Preferably, the dispenser is a metering pump adapted to administer a fixed dose of the composition with each press. Preferably, the amount of active ingredient administered at each press is between 10 mg and 40 mg of sildenafil.
Как ни странно, композиция изобретения обладает отличными органолептическими характеристиками благодаря сочетанию ксантановой камеди и гипромеллозы, благодаря чему осуществляется эффективное маскирование горького вкуса активного ингредиента. Кроме этого со временем суспензия не теряет своей однородности.Oddly enough, the composition of the invention has excellent organoleptic characteristics due to the combination of xanthan gum and hypromellose, thereby effectively masking the bitter taste of the active ingredient. In addition, over time, the suspension does not lose its uniformity.
Ниже приводятся некоторые наглядные примеры данного изобретения.The following are some illustrative examples of the present invention.
Пример 1. - Композиция силденафила цитрата в форме суспензииExample 1. - The composition of sildenafil citrate in the form of a suspension
Водная суспензия цитрата силденафила была подготовлена с использованием компонентов, перечисленных в Таблице I.An aqueous suspension of sildenafil citrate was prepared using the components listed in Table I.
Двадцать пять процентов воды разогревалось до 70°C, и в ней растворили бензонат натрия. К данному раствору добавили ксантановую камедь и гипромеллозу при постоянном встряхивании в течение 20 дополнительных минут после завершения смешивания для достижения однородной суспензии обеих веществ с эффектом суспензии. Жидкость оставили остыть примерно до 35°C при постоянном встряхивании.Twenty-five percent of the water was heated to 70 ° C, and sodium benzoate was dissolved in it. Xanthan gum and hypromellose were added to this solution with constant shaking for 20 additional minutes after mixing to achieve a uniform suspension of both substances with the effect of a suspension. The liquid was allowed to cool to approximately 35 ° C with constant shaking.
Вкусовые добавки кислоты лимонной безводной, сукралозы, ацесульфама калия и мяты растворялись в другой емкости в 60% воды; после этого в раствор добавлялся цитрат силденафила при постоянном встряхивании до достижения однородности. Полученная дисперсия добавлялась в ранее приготовленную дисперсию с содержанием ксантановой камеди и гипромеллозы при постоянном встряхивании до достижения однородности, после чего добавлялись оставшиеся 15% воды также при постоянном встряхивании до достижения однородности суспензии.Flavoring additives of anhydrous citric acid, sucralose, acesulfame potassium and mint were dissolved in another container in 60% water; after that, sildenafil citrate was added to the solution with constant shaking until uniformity was achieved. The resulting dispersion was added to the previously prepared dispersion containing xanthan gum and hypromellose with constant shaking until homogeneity was achieved, after which the remaining 15% of water was also added with constant shaking until the suspension was homogeneous.
В результате водная суспензия с рН 3.2 получила беловатый оттенок и характерный запах мяты с содержанием 25 мг силденафила на мл суспензии.As a result, an aqueous suspension with a pH of 3.2 has a whitish hue and a characteristic mint smell with 25 mg of sildenafil per ml of suspension.
Суспензия расфасовывалась в бутылки из полиэтилена высокой плотности по 30 мл суспензии в каждую бутылку. Бутылки были оснащены дозаторным насосом, приспособленным для дозирования по 500 μl при каждом нажатии, что равняется 12.5 мг силденафила за одно нажатие.The suspension was packaged in bottles of high density polyethylene, 30 ml of suspension in each bottle. The bottles were equipped with a metering pump adapted to dispense 500 μl with each press, which equals 12.5 mg of sildenafil per press.
Пример 2. - Композиция цитрата силденафила в форме суспензииExample 2. - The composition of sildenafil citrate in the form of a suspension
Водная суспензия цитрата силденафила была подготовлена с использованием компонентов, перечисленных в Таблице II.An aqueous suspension of sildenafil citrate was prepared using the components listed in Table II.
Для подготовки суспензии применялся процесс, идентичный процессу, описанному в Примере 1, только вместо аспартама использовался ацесульфат калия, а вместо мяты перечной использовалась клубничная вкусовая добавка.To prepare the suspension, a process identical to the process described in Example 1 was used, only potassium acesulfate was used instead of aspartame, and strawberry flavor was used instead of peppermint.
В результате водная суспензия с рН 3.2 получила беловатый оттенок и характерный запах клубники с содержанием 25 мг силденафила на мл суспензии.As a result, an aqueous suspension with a pH of 3.2 has a whitish hue and a characteristic strawberry odor containing 25 mg of sildenafil per ml of suspension.
Суспензия расфасовывалась в бутылки из полиэтилена высокой плотности по 30 мл суспензии в каждую бутылку. Бутылки были оснащены дозаторным насосом, приспособленным для дозирования по 500 μl при каждом нажатии, что равняется 12.5 мг силденафила за одно нажатие.The suspension was packaged in bottles of high density polyethylene, 30 ml of suspension in each bottle. The bottles were equipped with a metering pump adapted to dispense 500 μl with each press, which equals 12.5 mg of sildenafil per press.
Пример 3. - Анализ стабильности композиции препарата изобретенияExample 3. - Analysis of the stability of the composition of the drug of the invention
Стабильность изделия, приготовленного на Примере 1 анализировалась в течение 6 месяцев при следующих температурах и влажности:The stability of the product prepared in Example 1 was analyzed for 6 months at the following temperatures and humidity:
- температура 25°С±2°С и относительная влажность 65%±5%;- temperature 25 ° C ± 2 ° C and relative humidity 65% ± 5%;
- температура 30°С±2°С и относительная влажность 65%±5%;- temperature 30 ° C ± 2 ° C and relative humidity 65% ± 5%;
- температура 30°С±2°С и относительная влажность 75%±5%;- temperature 30 ° С ± 2 ° С and relative humidity 75% ± 5%;
- температура 40°С±2°С и относительная влажность 75%±5%;- temperature 40 ° С ± 2 ° С and relative humidity 75% ± 5%;
Во всех условиях наблюдалась стабильность цитрата силденафила и консерванта; при этом процент примесей во всех случаях составлял менее 0. 1%, т.е. меньше порога регистрации примеси.In all conditions, the stability of sildenafil citrate and preservative was observed; the percentage of impurities in all cases was less than 0. 1%, i.e. less than the threshold for recording impurities.
Также наблюдалась физическая стабильность суспензии с небольшой седиментацией, полной однородностью изделия после небольшого встряхивания.The physical stability of the suspension was also observed with little sedimentation, complete uniformity of the product after a little shaking.
Таким образом, можно заключить, что композиция изобретения обладает хорошей стабильностью, как химической, так и физической.Thus, it can be concluded that the composition of the invention has good stability, both chemical and physical.
Пример 4. - Сравнительный органолептический анализExample 4. - Comparative organoleptic analysis
Был проведен сравнительный анализ с привлечением 10 добровольцев для оценки органолептических свойств композиции цитрата силденафила в форме суспензии для перорального применения в соответствии с данным изобретением.A comparative analysis was carried out involving 10 volunteers to evaluate the organoleptic properties of the sildenafil citrate composition in the form of an oral suspension in accordance with this invention.
В ходе исследования волонтеры принимали следующие препараты, изготавливаемые при помощи двухфакторного плана:During the study, volunteers took the following drugs manufactured using a two-factor plan:
i. Композиция изобретения изготавливается в Примере I;i. The composition of the invention is made in Example I;
ii. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, с сохранением гипромеллозы, но без ксантановой камеди (Сравнительный пример А);ii. Modification of the composition prepared in Example I, with the preservation of hypromellose, but without xanthan gum (Comparative example A);
iii. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, с сохранением ксантановой камеди, но без гипромеллозы (Сравнительный пример В);iii. Modification of the composition prepared in Example I, with the preservation of xanthan gum, but without hypromellose (Comparative example B);
iv. Модификация композиции, подготовленная в Примере I, без ксантановой камеди или гипромеллозы (Сравнительный пример С).iv. Modification of the composition prepared in Example I without xanthan gum or hypromellose (Comparative Example C).
Волонтеров попросили дать свою оценку композиции препарата с органолептической точки зрения. Матрица тестов и результатов представлена в Таблице III:Volunteers were asked to give their assessment of the composition of the drug from an organoleptic point of view. A matrix of tests and results is presented in Table III:
Было установлено, что только композиция изобретения получила приемлемую органолептическую оценки волонтерами, с общей маскировкой горького вкуса цитрата силденафила.It was found that only the composition of the invention received an acceptable organoleptic evaluation by volunteers, with an overall mask of the bitter taste of sildenafil citrate.
Claims (40)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127223A RU2649834C1 (en) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127223A RU2649834C1 (en) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2649834C1 true RU2649834C1 (en) | 2018-04-04 |
Family
ID=61866956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127223A RU2649834C1 (en) | 2016-07-06 | 2016-07-06 | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2649834C1 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2128998C1 (en) * | 1994-04-29 | 1999-04-20 | Пфайзер Инк. | Method of treatment of patients with bacterial infection |
| US20060024335A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Roger Stier E | Oral compositions which mask the bitter taste of a bitter-tasting agent |
| RU2285520C2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-10-20 | Фармация Корпорейшн | Pharmaceutical dosed formulation for delivery through mucosa |
| RU2325152C2 (en) * | 2001-07-04 | 2008-05-27 | Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид | Medicine delivery regulated system contained in stomach |
| US20090047330A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Ramesh Bangalore | Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents |
| WO2014119985A2 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Garcia Pérez Miguel Ángel | Pharmaceutical composition comprising a selective phosphodiesterase enzyme inhibitor in oral gel form |
-
2016
- 2016-07-06 RU RU2016127223A patent/RU2649834C1/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2128998C1 (en) * | 1994-04-29 | 1999-04-20 | Пфайзер Инк. | Method of treatment of patients with bacterial infection |
| RU2325152C2 (en) * | 2001-07-04 | 2008-05-27 | Сан Фармасьютикл Индастриз Лимитид | Medicine delivery regulated system contained in stomach |
| RU2285520C2 (en) * | 2002-02-07 | 2006-10-20 | Фармация Корпорейшн | Pharmaceutical dosed formulation for delivery through mucosa |
| US20060024335A1 (en) * | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Roger Stier E | Oral compositions which mask the bitter taste of a bitter-tasting agent |
| US20090047330A1 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-19 | Ramesh Bangalore | Oral fast dissolving films for erectile dysfunction bioactive agents |
| WO2014119985A2 (en) * | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Garcia Pérez Miguel Ángel | Pharmaceutical composition comprising a selective phosphodiesterase enzyme inhibitor in oral gel form |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW501930B (en) | Pharmaceutical, orally applicable composition with antacid active substance | |
| JP2874967B2 (en) | Pharmaceutical water suspension for drug actives essentially insoluble in water | |
| CA2649895C (en) | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods | |
| CN1617708B (en) | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition | |
| TWI336622B (en) | Water-soluble meloxicam granules | |
| IE64024B1 (en) | Orally administrable ibuprofen compositions | |
| JP2012505172A (en) | Liquid pharmaceutical formulation with paracetamol | |
| HU228474B1 (en) | Peroral active agent suspension | |
| TW201431567A (en) | Atomoxetine solution | |
| JPH11501044A (en) | Liquid aqueous pharmaceutical composition containing sodium alginate and potassium bicarbonate | |
| WO2013024373A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising cefuroxime | |
| US20120022104A1 (en) | Pectin-containing jelly formulation | |
| JP2021523202A (en) | Oral solution preparation | |
| EA015301B1 (en) | Stable aqueous suspension | |
| JP2002193839A (en) | Cocoa pharmaceutical preparation | |
| RU2363462C2 (en) | Pharmaceutical composition containing 5-methyl-2-(2′-chloro-6′- fluoroaniline)phenylacetic acid | |
| RU2649834C1 (en) | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in form of suspension for oral administration | |
| AU2017265087B2 (en) | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral use | |
| CN107714644B (en) | Pharmaceutical composition of sildenafil citrate in the form of a suspension for oral use | |
| JP2004196786A (en) | Slightly soluble antiviral component-containing water-soluble external composition | |
| WO2009112800A1 (en) | Losartan composition | |
| KR100344198B1 (en) | Composition of sildenafil citrate dosage form | |
| RU2343931C2 (en) | Pharmaceutical preparations containing amoxicillin and clavunalate | |
| JP2004522698A (en) | Perfume systems for pharmaceutical compositions and methods for producing such compositions | |
| US9125809B2 (en) | Pectin-containing jelly formulation |