RU2645080C1 - N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents

N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon Download PDF

Info

Publication number
RU2645080C1
RU2645080C1 RU2017125047A RU2017125047A RU2645080C1 RU 2645080 C1 RU2645080 C1 RU 2645080C1 RU 2017125047 A RU2017125047 A RU 2017125047A RU 2017125047 A RU2017125047 A RU 2017125047A RU 2645080 C1 RU2645080 C1 RU 2645080C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
solution
ethyl
mol
added
mhz
Prior art date
Application number
RU2017125047A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Елена Яковлевна Борисова
Дык Куанг Хоанг
Ольга Сергеевна Калдыркаева
Евгений Вениаминович Арзамасцев
Надежда Юрьевна Борисова
Нина Юрьевна Асилова
Ольга Александровна Терехова
Елена Юльевна Афанасьева
Елена Леонидовна Левицкая
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет" (МИРЭА)
Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет" (МИРЭА), Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский кардиологический научно-производственный комплекс" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "РКНПК" Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский технологический университет" (МИРЭА)
Priority to RU2017125047A priority Critical patent/RU2645080C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2645080C1 publication Critical patent/RU2645080C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: group of inventions is N,N-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides of the general formula:
Figure 00000016
, where when R=C6H5OCH2, and R1=CH3, then NR2 2=N(CH3)2 or NC5H10; when R=C6H5OCH2, and R1=C2H5, then NR2 2=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 or NC4H8O; when R=2.4-Cl2C6H3OCH2, and R1=CH3, then NR2 2=N(CH3)2, NC4H8 or NC5H10; when R=2.4-Cl2C6H3OCH2, and R1=C2H5, then NR2 2=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 or NC4H8O, with NC4H8 is pyrrolidino, NC5H10 is piperidino, NC4H8O is morpholino. The group of inventions includes a drug and a pharmaceutical composition, which contain compounds described previously as an active agent and have anti-arrhythmic activity.
EFFECT: expanded arsenal of drugs with low toxicity and high antiarrhythmic activity, promising for development of medicines on their basis for treatment of cardiac arrhythmias.
3 cl, 3 dwg, 4 tbl, 18 ex

Description

Изобретение относится к области фармакологии и касается создания новых лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений сердечного ритма.The invention relates to the field of pharmacology and relates to the creation of new drugs for the prevention and treatment of heart rhythm disorders.

Нарушения сердечного ритма сопровождают практически все заболевания сердечнососудистой системы, обусловленные как органическими поражениями сердца, так и его функциональными расстройствами. Аритмии широко распространены и возникают примерно у 25% больных при лечении сердечными гликозидами и более чем у 80% пациентов с острым инфарктом миокарда [Бертрам Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология. - 2007. - Том 1, 648 с.]. Клиническая значимость нарушений сердечного ритма определяется их способностью повышать риск внезапной смерти у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и значительно ухудшать качество жизни больных [Моисеева И.Я. и др. Основы клинической фармакологии противоаритмических средств / Учебное пособие. - 2006, 78 с.].Heart rhythm disturbances accompany almost all diseases of the cardiovascular system, caused by both organic damage to the heart and its functional disorders. Arrhythmias are widespread and occur in approximately 25% of patients treated with cardiac glycosides and in more than 80% of patients with acute myocardial infarction [Bertram G. Katzung. Basic and clinical pharmacology. - 2007. - Volume 1, 648 p.]. The clinical significance of cardiac arrhythmias is determined by their ability to increase the risk of sudden death in patients with cardiovascular diseases and significantly impair the quality of life of patients [Moiseeva I.Ya. et al. Fundamentals of the clinical pharmacology of antiarrhythmic drugs / Textbook. - 2006, 78 p.].

Лекарственные препараты широко используются в лечении аритмий, однако их эффективность ограничена. Только при некоторых вариантах нарушений сердечного ритма терапевтический эффект достигает 90-100%. Такое столь выраженное антиаритмическое действие имеет место при купировании реципрокных атриовентрикулярных тахикардий внутривенным введением АТФ, аденозина, верапамила [The «Sicilian Gambit». A new approach to the Classification of antiarrhythmic drugs based on their action on arrhythmogenic mechanism / Circulation, 1991, V. 84, №4, pp. 1831-1851], купировании и предупреждении пароксизмальной желудочковой тахикардии с комплексами типа блокады правой ножки пучка Гиса и резким отклонением оси сердца влево верапамилом, устранение антиаритмиками подкласса IC желудочковой экстрасистолии [Сметнев А.С. и др. Диагностика и лечение нарушения ритма. - Кишинев, 1990. - 325 с.].Medicines are widely used in the treatment of arrhythmias, but their effectiveness is limited. Only in some cases of cardiac arrhythmias, the therapeutic effect reaches 90-100%. Such a pronounced antiarrhythmic effect occurs when the reciprocal atrioventricular tachycardia is stopped by the intravenous administration of ATP, adenosine, verapamil [The "Sicilian Gambit". A new approach to the Classification of antiarrhythmic drugs based on their action on arrhythmogenic mechanism / Circulation, 1991, V. 84, No. 4, pp. 1831-1851], relief and prevention of paroxysmal ventricular tachycardia with complexes such as blockade of the right bundle branch block and a sharp deviation of the heart axis to the left with verapamil, elimination of antiarrhythmics of IC subclass of ventricular extrasystole [Smetnev A.S. etc. Diagnosis and treatment of rhythm disturbance. - Chisinau, 1990. - 325 p.].

Достигнуты значительные успехи в понимании механизмов действия тех или иных средств антиаритмической терапии, однако индивидуальный подбор препарата, который оказался бы эффективным и хорошо переносимым, зачастую по-прежнему осуществляется методом проб и ошибок [Беннетт Д.Х. Аритмии сердца. Практические заметки по интерпретации и лечению / под ред. Голицына С.П. - М.: МЕДпресс-информ, 2016. - 272 с.].Significant successes have been achieved in understanding the mechanisms of action of various antiarrhythmic drugs, however, the individual selection of a drug that would be effective and well tolerated is often still carried out by trial and error [Bennett D.Kh. Arrhythmias of the heart. Practical notes on interpretation and treatment / ed. Golitsyna S.P. - M .: MEDpress-inform, 2016. - 272 p.].

Другой отрицательной стороной некоторых современных противоаритмических средств является малая продолжительность их антиаритмического эффекта, а также отсутствие у них антифибрилляторного действия. Между тем фибрилляция желудочков относится к наиболее тяжелым нарушениям сердечного ритма и служит основной причиной внезапной смерти, особенно при инфаркте миокарда.Another negative side of some modern antiarrhythmic drugs is the short duration of their antiarrhythmic effect, as well as their lack of antifibrillator action. Meanwhile, ventricular fibrillation is one of the most severe cardiac arrhythmias and is the main cause of sudden death, especially with myocardial infarction.

Многие антиаритмические средства способны ухудшать течение существующей аритмии или вызвать появление новых форм нарушения сердечного ритма, причем в отдельных случаях - с фатальными последствиями. И хотя этот факт известен уже несколько десятилетий, вся значимость проблемы осознана лишь в последние годы, в частности, после публикаций результатов исследований CAST и CAST II [Фогорос Р. Антиаритмические средства / под ред. Звартау Э.Э. - М.: Бином; СПб.: Нев. Диалект, 1999. - 190 с.]. Риск развиттия аритмогенного эффекта под влиянием лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма может зависеть от пола пациентов. Так, по некоторым данным [UK propafenone PSVT study group. A randomized placebo-controlled trail of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation / Circulation, 1995, V. 92, pp. 2550-2557], 70% из 322 случаев желудочковой тахикардии типа «пирует» были зарегистрированы у женщин.Many antiarrhythmic drugs can worsen the course of existing arrhythmias or cause the appearance of new forms of cardiac arrhythmias, and in some cases with fatal consequences. And although this fact has been known for several decades, the whole significance of the problem was realized only in recent years, in particular, after the publication of the results of the CAST and CAST II studies [Fogoros R. Antiarrhythmic drugs / ed. Zvartau E.E. - M .: Binom; SPb .: Nev. Dialect, 1999. - 190 p.]. The risk of developing an arrhythmogenic effect under the influence of drugs for the treatment of cardiac arrhythmias may depend on the gender of the patients. So, according to some data [UK propafenone PSVT study group. A randomized placebo-controlled trail of propafenone in the prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation / Circulation, 1995, V. 92, pp. 2550-2557], 70% of 322 cases of ventricular tachycardia of the “feasting” type were reported in women.

Наряду с кардиальными, имеют место и экстракардиальные побочные эффекты противоаритмических средств, связанные с воздействием на центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт и другие органы.Along with cardiac, there are extracardiac side effects of antiarrhythmic drugs associated with exposure to the central nervous system, gastrointestinal tract and other organs.

В этой связи разработка эффективной терапии нарушений сердечного ритма и поиск новых лекарственных препаратов с высокой антиаритмической активностью и лишенных нежелательных побочных эффектов являются одними из самых актуальных проблем современной кардиофармакологии.In this regard, the development of effective therapy for heart rhythm disturbances and the search for new drugs with high antiarrhythmic activity and devoid of unwanted side effects are some of the most urgent problems of modern cardiopharmacology.

Анализ литературы показывает, что из уровня техники [патент US 6172262 В1, опубл. 09.01.2001] известны близкие по структуре соединения с формулой:Analysis of the literature shows that the prior art [patent US 6172262 B1, publ. 01/09/2001] known in structure are compounds with the formula:

Figure 00000001
, где
Figure 00000001
where

R=алкил; R1, R2, R3=алкил, циклоалкил, арил; n=1, 2, которые являются амфифильными агентами, легко солюбилизирующими мембраносвязанные белки.R = alkyl; R 1 , R 2 , R 3 = alkyl, cycloalkyl, aryl; n = 1, 2, which are amphiphilic agents that readily solubilize membrane-bound proteins.

Также из уровня техники [заявка на патент US 20140080708 А1, опубл. 20.03.2014] известны соединения с формулой:Also from the prior art [patent application US 20140080708 A1, publ. 03/20/2014] compounds with the formula are known:

Figure 00000002
, где
Figure 00000002
where

R=алкил; R1, R2, R3, R4=Н, алкил, СН2СН2ОН, СН2СН(СН3)ОН, которые являются биоразлагающими агентами.R = alkyl; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 = H, alkyl, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH (CH 3 ) OH, which are biodegradable agents.

Однако вышеприведенные соединения не обладают антиаритмическими свойствами.However, the above compounds do not have antiarrhythmic properties.

Задача настоящего изобретения состоит в синтезе соединений, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.The objective of the present invention is the synthesis of compounds with high antiarrhythmic activity and promising for the development on their basis of drugs for the treatment of heart rhythm disorders.

Технический результат настоящего изобретения заключается в расширении арсенала средств, обладающих высокой антиаритмической активностью и перспективных для разработки на их основе лекарственных средств для лечения нарушений сердечного ритма.The technical result of the present invention is to expand the arsenal of drugs with high antiarrhythmic activity and promising for the development of drugs based on them for the treatment of heart rhythm disorders.

Указанные задача и технический результат достигаются новым классом антиаритмических азотсодержащих соединений - N,N-бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамидами и их дигидрохлоридами следующей формулы:The specified task and technical result is achieved by a new class of nitrogen-containing antiarrhythmic compounds - N, N-bis (2- (dialkylamino) ethyl) carboxamides and their dihydrochlorides of the following formula:

Figure 00000003
, где
Figure 00000003
where

когда R=С6Н5ОСН2 when R = C 6 H 5 OCH 2 то R1=СН3, аthen R 1 = CH 3 , and NR2 2=N(CH3)2 NR 2 2 = N (CH 3 ) 2 (8)(8) NC5H10 NC 5 H 10 (9)(9) R1=С2Н5, аR 1 = C 2 H 5 and NR2 2=N(C2H5)2 NR 2 2 = N (C 2 H 5 ) 2 (10)(10) NC4H8 NC 4 H 8 (11)(eleven) NC5H10 NC 5 H 10 (12)(12) NC4H8 NC 4 H 8 (13)(13) когда R=2,4-Cl2C6H3OCH2 when R = 2,4-Cl 2 C 6 H 3 OCH 2 то R1=СН3, аthen R 1 = CH 3 , and NR2 2=N(CH3)2 NR 2 2 = N (CH 3 ) 2 (14)(fourteen) NC4H8 NC 4 H 8 (15)(fifteen) NC5H10 NC 5 H 10 (16)(16) R1=С2Н5, аR 1 = C 2 H 5 and NR2 2=N(C2H5)2 NR 2 2 = N (C 2 H 5 ) 2 (17)(17) NC4H8 NC 4 H 8 (18)(eighteen) NC5H10 NC 5 H 10 (19)(19) NC4H8ONC 4 H 8 O (20)(twenty)

(при этом NC4H8 - пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино).(in this case, NC 4 H 8 is pyrrolidino, NC 5 H 10 is piperidino, NC 4 H 8 O is morpholino).

N-замещенные диэтилентриамины 1-7, необходимые для реакции ацилирования, синтезировали из N,N-диалкилэтилендиаминов и гидрохлорида N-замещенных 2-хлорэтиламинов по схеме 1 согласно известной методике [Louis J. Sacco et al. The synthesis of N,N-bis-(β-diethylaminoethyl)amine and some N-substituted alkanesulfonamides / Journal of the American Chemical Society, 1954, V. 76, рр. 303-305]. Реакцию проводили в 10% водном растворе NaOH при нагревании до 65-70°С в течение 15-18 часов с выходами 18-56%.N-substituted diethylenetriamines 1-7, necessary for the acylation reaction, were synthesized from N, N-dialkylethylenediamines and N-substituted 2-chloroethylamine hydrochloride according to Scheme 1 according to a known method [Louis J. Sacco et al. The synthesis of N, N-bis- (β-diethylaminoethyl) amine and some N-substituted alkanesulfonamides / Journal of the American Chemical Society, 1954, V. 76, pp. 303-305]. The reaction was carried out in a 10% aqueous NaOH solution while heating to 65-70 ° C for 15-18 hours with yields of 18-56%.

Ацилирование N-замещенных диэтилентриаминов 1-7 арилоксиацетилхлоридами проводили в сухом дихлорметане в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения pH=2, что дало дигидрохлориды N,N-бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамиды 8-20 с выходами 47-80%.Acylation of N-substituted diethylene triamines 1-7 with aryloxyacetyl chlorides was carried out in dry dichloromethane for 5 hours at room temperature. Then, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane was added to the reaction mixture to a constant pH = 2, which gave N, N-bis (2- (dialkylamino) ethyl) carboxamides dihydrochlorides in 8–20% yields.

Подщелачиванием водных растворов дигидрохлоридов 10, 12, 17-19 водным раствором NaOH были получены соответствующие основания 10а, 12а, 17а-19а с выходами 72-95%.By alkalizing aqueous solutions of dihydrochlorides 10, 12, 17-19 with an aqueous NaOH solution, the corresponding bases 10a, 12a, 17a-19a were obtained in 72-95% yields.

Figure 00000004
Figure 00000004

Строение соединений 8-20 подтверждено данными ИК-, ЯМР 1H-, 13C-спектроскопии, а также масс-спектрометрии, состав - элементным анализом.The structure of compounds 8–20 was confirmed by IR, 1 H, 13 C NMR spectroscopy, as well as mass spectrometry, and the composition by elemental analysis.

Физико-химические характеристики предлагаемых соединений представлены в таблицах 1-2.Physico-chemical characteristics of the proposed compounds are presented in tables 1-2.

Figure 00000005
Figure 00000005

*Хроматографирование проводили на Silufol UV 254, элюент - метанол.* Chromatography was performed on Silufol UV 254, eluent methanol.

Figure 00000006
Figure 00000006

*Хроматографирование проводили на Silufol UV 254, элюент - метанол.* Chromatography was performed on Silufol UV 254, eluent methanol.

Пример 1. К смеси 3,9 г (0,044 моль) N,N-диметилэтилендиамина и 20 мл водного 10%-го раствора NaOH порционно при перемешивании добавляют 5,0 г (0,0295 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при 65-70°С в течение 18 часов. Продукт экстрагируют этилацетатом (5×25 мл). Экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток перегоняют под вакуумом, получают 1,9 г (35%) N,N-диметил-N'-(2-пирролидиноэтил)этилендиамина (соединение 3). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 2,70 (м, 4Н, 2CH2N), 2,56 (т, 2Н, CH2N), 2,46 (м, 4Н, 2CH2N), 2,38 (т, 2Н, CH2N), 2,18 (с, 7Н, (CH3)2N+NH), 1,73 (м, 4Н, 2СН2, NC4H8). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 59,11 (CH2N), 55,99 (CH2N), 54,18 (2CH2N, NC4H8), 48,76 (CH2N), 47,50 (CH2N), 45,50 (2СН3), 23,32 (2СН2, NC4H8). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C10H23N3+Н]+ 186,2, найдено 186,0.Example 1. To a mixture of 3.9 g (0.044 mol) of N, N-dimethylethylenediamine and 20 ml of an aqueous 10% NaOH solution, 5.0 g (0.0295 mol) of N- (2-chloroethyl) hydrochloride are added portionwise with stirring. pyrrolidine. The mixture is stirred on a magnetic stirrer at 65-70 ° C for 18 hours. The product was extracted with ethyl acetate (5 × 25 ml). The extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off on a rotor, the residue was distilled in vacuo to give 1.9 g (35%) of N, N-dimethyl-N '- (2-pyrrolidinoethyl) ethylenediamine (compound 3). 1 H NMR spectrum, CDCl 3 , 300 MHz, δ ppm: 2.70 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.56 (t, 2H, CH 2 N), 2.46 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.38 (t, 2H, CH 2 N), 2.18 (s, 7H, (CH 3 ) 2 N + NH), 1.73 (m, 4H, 2CH 2 , NC 4 H 8 ). 13 C NMR Spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 59.11 (CH 2 N), 55.99 (CH 2 N), 54.18 (2CH 2 N, NC 4 H 8 ), 48.76 (CH 2 N), 47.50 (CH 2 N), 45.50 (2CH 3 ), 23.32 (2CH 2 , NC 4 H 8 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 10 H 23 N 3 + H] + 186.2, found 186.0.

Пример 2. К смеси 5,7 г (0,066 моль) N,N-диметилэтилендиамина и 25 мл водного 10%-го раствора NaOH порционно при перемешивании добавляют 6,0 г (0,033 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пиперидина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при 65-70°С в течение 18 часов. Продукт экстрагируют этилацетатом (5×25 мл). Экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток перегоняют под вакуумом, получают 1,8 г (28%) N,N-диметил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (соединение 4). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 2,70 (м, 4Н, 2CH2N), 2,45-2,34 (м, 9Н, 4CH2N+NH), 2,17 (с, 6Н, 2СН3). 1,52 (м, 4Н, Hβ, NC5H10), 1,39 (м, 2Н, Hγ, NC5H10). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 58,72 (CH2N), 58,23 (CH2N), 54,26 (2Сα, NC5H10), 47,07 (CH2N), 46,47 (CH2N), 45,05 (2СН3), 25,49 (2Сβ, NC5H10), 23,96 (Сγ, NC5H10). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C11H25N3+Н]+ 200,2127, найдено 200,2121, вычислено для [C11H25N3+Na]+ 222,1946, найдено 222,1942.Example 2. To a mixture of 5.7 g (0.066 mol) of N, N-dimethylethylenediamine and 25 ml of an aqueous 10% NaOH solution, 6.0 g (0.033 mol) of N- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride are added portionwise with stirring. The mixture is stirred on a magnetic stirrer at 65-70 ° C for 18 hours. The product was extracted with ethyl acetate (5 × 25 ml). The extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off on a rotor, the residue was distilled in vacuo to give 1.8 g (28%) of N, N-dimethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (compound 4). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), 300 MHz, δ ppm: 2.70 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.45-2.34 (m, 9H, 4CH 2 N + NH), 2.17 (s, 6H, 2CH 3 ). 1.52 (m, 4H, H β , NC 5 H 10 ), 1.39 (m, 2H, H γ , NC 5 H 10 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 58.72 (CH 2 N), 58.23 (CH 2 N), 54.26 (2C α , NC 5 H 10 ), 47 07 (CH 2 N), 46.47 (CH 2 N), 45.05 (2CH 3 ), 25.49 (2C β , NC 5 H 10 ), 23.96 (C γ , NC 5 H 10 ) . Mass spectrum, m / z: calculated for [C 11 H 25 N 3 + H] + 200.2127, found 200.2121, calculated for [C 11 H 25 N 3 + Na] + 222.1946, found 222, 1942.

Пример 3. К смеси 6,2 г (0,053 моль) N,N-диэтилэтилендиамина и 26 мл водного 10%-го раствора NaOH порционно при перемешивании добавляют 6,0 г (0,035 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пирролидина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при 65-70°С в течение 16 часов. Продукт экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток перегоняют под вакуумом, получают 3,2 г (42%) N,N-диэтил-N'-(2-пирролидиноэтил)этилендиамина (соединение 5). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 2,70 (м, 4Н, 2CH2N), 2,57-2,43 (м, 12Н, 6CH2N), 2,17 (с, 1Н, NH), 1,71 (м, 4Н, 2СН2, NC4H8), 0,96 (т, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 55,54 (CH2N), 53,73 (2CH2N, NC4H8), 52,20 (CH2N), 48,32 (CH2N), 47,28 (CH2N), 46,55 (2CH2N, N(C2H5)2), 22,91 (2CH2, NC4H8), 11,27 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C12H27N3+H]+ 214,2283, найдено 214,2269, вычислено для [C12H27N3+Na]+ 236,2103, найдено 236,2087.Example 3. To a mixture of 6.2 g (0.053 mol) of N, N-diethylethylenediamine and 26 ml of an aqueous 10% NaOH solution, 6.0 g (0.035 mol) of N- (2-chloroethyl) pyrrolidine hydrochloride are added portionwise with stirring. The mixture is stirred on a magnetic stirrer at 65-70 ° C for 16 hours. The product was extracted with ethyl acetate (4 × 25 ml). The extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off on a rotor, the residue was distilled in vacuo to give 3.2 g (42%) of N, N-diethyl-N '- (2-pyrrolidinoethyl) ethylenediamine (compound 5). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), 300 MHz, δ ppm: 2.70 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.57-2.43 (m, 12H, 6CH 2 N), 2, 17 (s, 1H, NH), 1.71 (m, 4H, 2CH 2 , NC 4 H 8 ), 0.96 (t, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 55.54 (CH 2 N), 53.73 (2CH 2 N, NC 4 H 8 ), 52.20 (CH 2 N), 48.32 (CH 2 N), 47.28 (CH 2 N), 46.55 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 22.91 (2CH 2 , NC 4 H 8 ), 11 , 27 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 12 H 27 N 3 + H] + 214.2283, found 214.2269, calculated for [C 12 H 27 N 3 + Na] + 236.2103, found 236, 2087.

Пример 4. К смеси 6,3 г (0,054 моль) N,N-диэтилэтилендиамина и 23 мл водного 10%-го раствора NaOH порционно при перемешивании добавляют 5,0 г (0,027 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)пиперидина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при 65-70°С в течение 15 часов. Продукт экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток перегоняют под вакуумом, получают 3,4 г (56%) N,N-диэтил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (соединение 6). Спектр ЯМР lH (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 2,67 (м, 4Н, 2CH2N), 2,52-2,32 (м, 13Н, 6CH2N+NH), 1,51 (м, 4Н, Hβ, NC5H10), 1,39 (м, 2Н, Нγ, NC5H10), 0,96 (т, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 58,13 (CH2N), 54,23 (2Cα, NC5H10), 52,15 (CH2N), 47,17 (CH2N), 46,52 (2CH2N, N(C2H5)2), 46,34 (CH2N), 25,47 (2Cβ, NC5H10), 23,92 (Cγ, NC5H10), 11,27 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C13H29N3+2H]+ 229,25, найдено 229,19.Example 4. To a mixture of 6.3 g (0.054 mol) of N, N-diethylethylenediamine and 23 ml of an aqueous 10% NaOH solution, 5.0 g (0.027 mol) of N- (2-chloroethyl) piperidine hydrochloride are added portionwise with stirring. The mixture is stirred on a magnetic stirrer at 65-70 ° C for 15 hours. The product was extracted with ethyl acetate (4 × 25 ml). The extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off on a rotor, the residue was distilled in vacuo to give 3.4 g (56%) of N, N-diethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (compound 6). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum l H (CDCl 3 ), 300 MHz, δ ppm: 2.67 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.52-2.32 (m, 13H, 6CH 2 N + NH), 1.51 (m, 4H, H β , NC 5 H 10 ), 1.39 (m, 2H, H γ , NC 5 H 10 ), 0.96 (t, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 58.13 (CH 2 N), 54.23 (2C α , NC 5 H 10 ), 52.15 (CH 2 N), 47 , 17 (CH 2 N), 46.52 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 46.34 (CH 2 N), 25.47 (2C β , NC 5 H 10 ), 23, 92 (C γ , NC 5 H 10 ), 11.27 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 13 H 29 N 3 + 2H] + 229.25, found 229.19.

Пример 5. К смеси 5,6 г (0,048 моль) N,N-диэтилэтилендиамина и 23 мл водного 10%-го раствора NaOH порционно при перемешивании добавляют 6,0 г (0,032 моль) гидрохлорида N-(2-хлорэтил)морфолина. Смесь перемешивают на магнитной мешалке при 65-70°С в течение 15 часов. Продукт экстрагируют этилацетатом (4×25 мл). Экстракты объединяют и сушат над Na2SO4. Растворитель отгоняют на роторе, остаток перегоняют под вакуумом, получают 2,8 г (38%) N,N-диэтил-N'-(2-морфолиноэтил)этилендиамина (соединение 7). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 3,68 (т, 4Н, 2CH2O, NC4H8O), 3,07 (с, 1Н, NH) 2,72 (м, 4Н, 2CH2N), 2,57-2,41 (м, 12Н, 6CH2N), 0,99 (т, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 66,49 (2CH2O, NC4H8O), 57,44 (CH2N), 53,18 (2CH2N, NC4H8O), 51,89 (CH2N), 46,86 (CH2N), 46,48 (2CH2N, N(C2H5)2), 45,46 (CH2N), 11,30 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C12H27N3O+H]+ 230,2232, найдено 230,2220, вычислено для [C12H27N3O+Na]+ 252,2052, найдено 252,2039.Example 5. To a mixture of 5.6 g (0.048 mol) of N, N-diethylethylenediamine and 23 ml of an aqueous 10% NaOH solution, 6.0 g (0.032 mol) of N- (2-chloroethyl) morpholine hydrochloride are added portionwise with stirring. The mixture is stirred on a magnetic stirrer at 65-70 ° C for 15 hours. The product was extracted with ethyl acetate (4 × 25 ml). The extracts are combined and dried over Na 2 SO 4 . The solvent was distilled off on a rotor, the residue was distilled in vacuo to obtain 2.8 g (38%) of N, N-diethyl-N '- (2-morpholinoethyl) ethylenediamine (compound 7). 1 H NMR spectrum, CDCl 3 , 300 MHz, δ ppm: 3.68 (t, 4H, 2CH 2 O, NC 4 H 8 O), 3.07 (s, 1H, NH) 2.72 (m, 4H, 2CH 2 N), 2.57-2.41 (m, 12H, 6CH 2 N), 0.99 (t, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 66.49 (2CH 2 O, NC 4 H 8 O), 57.44 (CH 2 N), 53.18 (2CH 2 N, NC 4 H 8 O), 51.89 (CH 2 N), 46.86 (CH 2 N), 46.48 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 45.46 (CH 2 N ), 11.30 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 12 H 27 N 3 O + H] + 230.2232, found 230.2220, calculated for [C 12 H 27 N 3 O + Na] + 252.2052, found 252,2039.

Пример 6. К охлажденному до 5°С раствору 1,3 г (0,008 моль) N,N-бис(2-(диметиламино)этил)амина (1) в 40 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 2,78 г (0,016 моль) феноксиацетилхлорида в 20 мл сухого дихлорметана, наблюдается выпадение белого осадка. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения pH=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 1,9 г (65%) дигидрохлорида N,N-бис(2-(диметиламино)этил)-2-феноксиадетамида (соединение 8). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,30 (м, 2Н, Ph), 7,00 (м, 1Н, Ph), 6,95 (м, 2Н, Ph), 4,89 (с, 2Н, CH2O), 3,73 (м, 4Н, 2CH2N), 3,37 (т, 2Н, CH2N), 3,29 (т, 2Н, CH2N), 2,87 (с, 6Н, 2СН3), 2,85 (с, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 171,17 (С=O), 156,56 (С, Ph), 129,50 (2СН, Ph), 121,79 (СН, Ph), 114,21 (2СН, Ph), 65,24 (CH2O), 54,45 (CH2N), 53,24 (CH2N), 42,87 (2CH3), 42,82 (2CH3). 41,50 (CH2N), 41,15 (CH2N). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C16H27N3O2+Н]+ 294,2182, найдено 294,2167.Example 6. To a solution of 1.3 g (0.008 mol) of N, N-bis (2- (dimethylamino) ethyl) amine (1) in 40 ml of dry dichloromethane cooled to 5 ° C, a solution of 2.78 g ( 0.016 mol) of phenoxyacetyl chloride in 20 ml of dry dichloromethane, a white precipitate is observed. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane was added with stirring to a constant pH = 2, stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 1.9 g (65%) of N, N-bis (2- (dimethylamino) ethyl) -2-phenoxyadetamide dihydrochloride are obtained (compound 8). 1 H NMR (D 2 O), 300 MHz, δ ppm .: 7.30 (m, 2H, Ph), 7,00 (m, 1H, Ph), 6,95 (m, 2H, Ph ), 4.89 (s, 2H, CH 2 O), 3.73 (m, 4H, 2CH 2 N), 3.37 (t, 2H, CH 2 N), 3.29 (t, 2H, CH 2 N), 2.87 (s, 6H, 2CH 3 ), 2.85 (s, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 171.17 (C = O), 156.56 (C, Ph), 129.50 (2CH, Ph), 121.79 ( CH, Ph), 114.21 (2CH, Ph), 65.24 (CH 2 O), 54.45 (CH 2 N), 53.24 (CH 2 N), 42.87 (2CH 3 ), 42 82 (2CH 3 ). 41.50 (CH 2 N), 41.15 (CH 2 N). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 16 H 27 N 3 O 2 + H] + 294.2182, found 294.2167.

Пример 7. К охлажденному до 5°С раствору 0,6 г (0,0031 моль) N,N-диметил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (4) в 15 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 0,78 г (0,0046 моль) феноксиацетилхлорида в 10 мл сухого дихлорметана, наблюдается выпадение выпадает белого осадка. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения pH=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×10 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 0,58 г (47%) дигидрохлорида N-(2-(диметиламино)этил)-N-(2-пиперидиноэтил)-2-фенокси-ацетамида (соединение 9). Спектр ЯМР 1H (DMSO-d6), 300 МГц, δ м.д.: 11,04 (с, 1H, HN+), 10,32 (с, 1Н, HN+), 7,26 (м, 2Н, Ph), 7,03 (м, 2Н, Ph), 6,93 (м, 1H, Ph), 4,97 (с, 2Н, CH2O), 3,83 (м, 2Н, CH2N), 3,71 (м, 2Н, CH2N), 3,45-3,20 (м, 6Н, 2CH2N+2Нα в NC5H10), 2,91 (с, 2Н, Нα в NC5H10), 2,80/2,79 (оба с, 6Н, 2СН3), 1,80-1,67 (м, 5Н, 4Нβ+1Нγ, NC5H10), 1,41 (с, 1Н, Нγ, NC5H10). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), 75 МГц, δ м.д.: 168,61/168,49 (С=O), 157,91 (С, Ph), 129,29 (2СН, Ph), 120,76 (СН, Ph), 114,70 (2СН, Ph), 65,40/65,38 (CH2O), 53,37/52,98 (CH2N), 52,55/52,03 (CH2N), 52,19 (2Cα, NC5H10), 42,38/42,29 (2CH3), 40,25/39,71 (CH2N), 39,11/38,97 (CH2N), 22,23 (2Cβ, NC5H10), 21,28/21,26 (Cγ, NC5H10). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C19H31N3O2+H]+ 334,24, найдено 334,16.Example 7. To a solution cooled to 5 ° C, 0.6 g (0.0031 mol) of N, N-dimethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (4) in 15 ml of dry dichloromethane, solution 0 was slowly added with stirring. 78 g (0.0046 mol) of phenoxyacetyl chloride in 10 ml of dry dichloromethane; a white precipitate precipitates. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane was added with stirring to a constant pH = 2, stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 10 ml diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 0.58 g (47%) of dihydrochloride of N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -2-phenoxy-acetamide (compound 9). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 300 MHz, δ ppm: 11.04 (s, 1H, HN + ), 10.32 (s, 1H, HN + ), 7.26 (m, 2H, Ph), 7.03 (m, 2H, Ph), 6.93 (m, 1H, Ph), 4.97 (s, 2H, CH 2 O), 3.83 (m, 2H, CH 2 N), 3.71 (m, 2H, CH 2 N), 3.45-3.20 (m, 6H, 2CH 2 N + 2H α in NC 5 H 10 ), 2.91 (s, 2H, H α in NC 5 H 10 ), 2.80 / 2.79 (both s, 6H, 2CH 3 ), 1.80-1.67 (m, 5H, 4H β + 1H γ , NC 5 H 10 ), 1 41 (s, 1H, H γ , NC 5 H 10 ). 13 C NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 75 MHz, δ ppm: 168.61 / 168.49 (C = O), 157.91 (C, Ph), 129.29 (2CH, Ph) 120.76 (CH, Ph), 114.70 (2CH, Ph), 65.40 / 65.38 (CH 2 O), 53.37 / 52.98 (CH 2 N), 52.55 / 52 03 (CH 2 N), 52.19 (2C α , NC 5 H 10 ), 42.38 / 42.29 (2CH 3 ), 40.25 / 39.71 (CH 2 N), 39.11 / 38.97 (CH 2 N), 22.23 (2C β , NC 5 H 10 ), 21.28 / 21.26 (C γ , NC 5 H 10 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 19 H 31 N 3 O 2 + H] + 334.24, found 334.16.

Пример 8. К охлажденному до 5°С раствору 2,0 г (0,0093 моль) N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)амина (2) в 40 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 2,4 г (0,014 моль) феноксиацетилхлорида в 50 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения pH=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 2,8 г (71%) дигидрохлорида N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)-2-феноксиацетамида (соединение 10). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,28 (м, 2Н, Ph), 7,98 (м, 1H, Ph), 6,92 (м, 2Н, Ph), 4,85 (с, 2Н, CH2O), 3,76 (т, 2Н, CH2N), 3,66 (т, 2Н, CH2N), 3,31 (м, 2Н, CH2N), 3,25-3,12 (м, 10Н, 5CH2N), 1,19 (м, 12Н, 4СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 170,98 (С=O), 156,54 (С, Ph), 129,47 (2СН, Ph), 121,78 (СН, Ph), 114,16 (2СН, Ph), 66,27 (CH2O), 48,40 (CH2N), 48,14 (CH2N), 47,39 (2CH2N), 47,24 (2CH2N), 41,68 (CH2N), 41,26 (CH2N), 7,68 (2CH3), 7,64 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H35N3O2+H]+ 350,2808, найдено 350,2791.Example 8. To a solution of 2.0 g (0.0093 mol) of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) amine (2) in 40 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 2.4 is slowly added with stirring g (0.014 mol) of phenoxyacetyl chloride in 50 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane was added with stirring to a constant pH = 2, stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 2.8 g (71%) of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) -2-phenoxyacetamide dihydrochloride are obtained (compound 10). 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ ppm: 7.28 (m, 2H, Ph), 7.98 (m, 1H, Ph), 6.92 (m, 2H, Ph ), 4.85 (s, 2H, CH 2 O), 3.76 (t, 2H, CH 2 N), 3.66 (t, 2H, CH 2 N), 3.31 (m, 2H, CH 2 N), 3.25-3.12 (m, 10H, 5CH 2 N), 1.19 (m, 12H, 4CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 170.98 (C = O), 156.54 (C, Ph), 129.47 (2CH, Ph), 121.78 ( CH, Ph), 114.16 (2CH, Ph), 66.27 (CH 2 O), 48.40 (CH 2 N), 48.14 (CH 2 N), 47.39 (2CH 2 N), 47.24 (2CH 2 N), 41.68 (CH 2 N), 41.26 (CH 2 N), 7.68 (2CH 3 ), 7.64 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 35 N 3 O 2 + H] + 350.2808, found 350.2791.

Для получения основания 10а к охлажденному до 2-5°С водному раствору 0,3 г (0,0007 моль) соединения 10 в 10 мл H2O добавляют 10% раствор NaOH до постоянного значения рН=12. Продукты извлекают из водного слоя экстракцией дихлорметаном (3×10 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (3×10 мл). После высушивания над безводным Na2SO4 отгоняют растворитель на роторе, получают 0,175 г (72%) бесцветного масла N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)-2-феноксиацетамида (соединение 10а). Rf (MeOH) 0,58. ИК-спектр, νC=O: 1655 cm-1.To obtain base 10a, a 10% solution of NaOH is added to a water solution of 0.3 g (0.0007 mol) of compound 10 in 10 ml of H 2 O cooled to 2-5 ° C to a constant pH = 12. The products were removed from the aqueous layer by extraction with dichloromethane (3 × 10 ml), the combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (3 × 10 ml). After drying over anhydrous Na 2 SO 4, the solvent was distilled off on a rotor to obtain 0.175 g (72%) of a colorless oil of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) -2-phenoxyacetamide (compound 10a). R f (MeOH) 0.58. IR spectrum, ν C = O : 1655 cm -1 .

Пример 9. К охлажденному до 5°С раствору 1,25 г (0,006 моль) N,N-диэтил-N'-(2-пирролидиноэтил)этилендиамина (5) в 25 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,5 г (0,009 моль) феноксиацетилхлорида в 30 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×10 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 1,65 г (67%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пирролидиноэтил)-2-феноксиацетамида (соединение 11). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,30 (м, 2Н, Ph), 7,00 (м, 1Н, Ph), 6,94 (м, 2Н, Ph), 4,89/4,87 (оба с, 2Н, CH2O), 3,80-3,14 (м, 16Н, 8CH2N), 1,99 (м, 4Н, СН2СН2, NC4H8), 1,22 (м, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 171,06/171,03 (С=O), 156,55/156,59 (С, Ph), 129,49 (2СН, Ph), 121,80/121,82 (СН, Ph), 114,16/114,21 (2С, Ph), 65,41/65,20 (CH2O), 54,15/54,23 (2CH2N, NC4H8), 51,41/50,74 (CH2N), 48,49/48,11 (CH2N), 47,45/47,29 (2CH2N, N(C2H5)2), 42,76/42,04 (CH2N), 41,24 (CH2N), 22,16/22,12 (2CH2, NC4H8), 7,69/7,65 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H33N3O2+H]+ 348,2651, найдено 348,2623.Example 9. To a solution of 1.25 g (0.006 mol) of N, N-diethyl-N '- (2-pyrrolidinoethyl) ethylenediamine (5) in 25 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 1.5 g was slowly added with stirring (0.009 mol) of phenoxyacetyl chloride in 30 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 10 ml diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 1.65 g (67%) of N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-pyrrolidinoethyl) -2-phenoxyacetamide dihydrochloride are obtained (compound 11) . 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ ppm: 7.30 (m, 2H, Ph), 7.00 (m, 1H, Ph), 6.94 (m, 2H, Ph ), 4.89 / 4.87 (both s, 2H, CH 2 O), 3.80-3.14 (m, 16H, 8CH 2 N), 1.99 (m, 4H, CH 2 CH 2 , NC 4 H 8 ), 1.22 (m, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 171.06 / 171.03 (C = O), 156.55 / 156.59 (C, Ph), 129.49 (2CH , Ph), 121.80 / 121.82 (CH, Ph), 114.16 / 114.21 (2C, Ph), 65.41 / 65.20 (CH 2 O), 54.15 / 54.23 (2CH 2 N, NC 4 H 8 ), 51.41 / 50.74 (CH 2 N), 48.49 / 48.21 (CH 2 N), 47.45 / 47.29 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 42.76 / 42.04 (CH 2 N), 41.24 (CH 2 N), 22.16 / 22.12 (2CH 2 , NC 4 H 8 ), 7, 69 / 7.65 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 33 N 3 O 2 + H] + 348.2651, found 348.2623.

Пример 10. К охлажденному до 5°С раствору 1,25 г (0,0055 моль) N,N-диэтил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (6) в 25 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,97 г (0,0082 моль) феноксиацетилхлорида в 30 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир. Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:2) получают 2,07 г (75%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пиперидиноэтил)-2-феноксиацетамида (соединение 12). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,39 (м, 2Н, Ph), 7,10 (м, 1Н, Ph), 7,30 (м, 2Н, Ph), 4,96 (с, 2Н, CH2O), 3,90-3,75 (м, 4Н, 2CH2N), 3,56-2,97 (м, 12Н, 6CH2N), 1,84-1,41 (м, 6Н, Нβ+Нγ, NC5H10), 1,30 (м, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 171,36/171,18 (С=O), 156,69/156,72 (С, Ph), 129,60 (2СН, Ph), 121,94/121,96 (СН, Ph), 114,33/114,35 (2СН, Ph), 65,42/65,61 (CH2O), 53,53/52,60 (CH2N), 53,44/53,48 (2Сα, NC5H10), 48,73/48,29 (CH2N), 47,63/47,47 (2CH2N, N(C2H5)2), 41,63/41,67 (CH2N), 41,02/41,45 (CH2N), 22,38/22,44 (2Cβ, NC5H10), 20,45/20,53 (Cγ, NC5H10), 7,81/7,76 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C21H35N3O2+2H]+ 363,29, найдено 363,17.Example 10. To a solution cooled to 5 ° C of 1.25 g (0.0055 mol) of N, N-diethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (6) in 25 ml of dry dichloromethane, solution 1 was slowly added with stirring. 97 g (0.0082 mol) of phenoxyacetyl chloride in 30 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 2), 2.07 g (75%) of N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -2-phenoxyacetamide dihydrochloride is obtained (compound 12) . 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ ppm: 7.39 (m, 2H, Ph), 7.10 (m, 1H, Ph), 7.30 (m, 2H, Ph ), 4.96 (s, 2H, CH 2 O), 3.90-3.75 (m, 4H, 2CH 2 N), 3.56-2.97 (m, 12H, 6CH 2 N), 1 84-1.41 (m, 6H, H β + H γ , NC 5 H 10 ), 1.30 (m, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 171.36 / 171.18 (C = O), 156.69 / 156.72 (C, Ph), 129.60 (2CH , Ph), 121.94 / 121.96 (CH, Ph), 114.33 / 114.35 (2CH, Ph), 65.42 / 65.61 (CH 2 O), 53.53 / 52.60 (CH 2 N), 53.44 / 53.48 (2C α , NC 5 H 10 ), 48.73 / 48.29 (CH 2 N), 47.63 / 47.47 (2CH 2 N, N ( C 2 H 5 ) 2 ), 41.63 / 41.67 (CH 2 N), 41.02 / 41.45 (CH 2 N), 22.38 / 22.44 (2C β , NC 5 H 10 ) 20.45 / 20.53 (C γ , NC 5 H 10 ); 7.81 / 7.76 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 21 H 35 N 3 O 2 + 2H] + 363.29, found 363.17.

Для получения основания 12а к охлажденному до 2-5°С водному раствору 0,5 г (1,15 ммоль) соединения 12 в 15 мл H2O добавляют 10% раствор NaOH до постоянного значения рН=12. Продукты извлекают из водного слоя экстракцией дихлорметаном (2×10 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (3×10 мл). После высушивания над Na2SO4 отгоняют растворитель на роторе, получают 0,35 г (84%) бесцветного масла N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пиперидиноэтил)-2-феноксиацетамида (соединение 12а). Rf (МеОН) 0,22. ИК-спектр, νC=O: 1651 cm-1.To obtain base 12a, a 10% solution of NaOH is added to a water solution of 0.5 g (1.15 mmol) of compound 12 in 15 ml of H 2 O cooled to 2-5 ° C to a constant pH = 12. The products were removed from the aqueous layer by extraction with dichloromethane (2 × 10 ml), the combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (3 × 10 ml). After drying over Na 2 SO 4, the solvent was rotated off to give 0.35 g (84%) of a colorless oil of N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -2-phenoxyacetamide (compound 12a). R f (MeOH) 0.22. IR spectrum, ν C = O : 1651 cm -1 .

Пример 11. К охлажденному до 5°С раствору 1,5 г (0,0065 моль) N,N-диэтил-N'-(2-морфолиноэтил)этилендиамина (7) в 30 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,7 г (0,001 моль) феноксиацетилхлорида в 40 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруют, промывают 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 2,1 г (76%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-морфолиноэтил)-2-феноксиацетамида (соединение 13). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,31 (м, 2Н, Ph), 7,03-6,93 (м, 3Н, Ph), 4,88/4,89 (оба с, 2Н, CH2O), 4,00-3,67 (м, 8Н, 2CH2N+2CH2O), 3,55-3,14 (м, 12Н, 6CH2N), 1,22 (м, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 171,35/171,02 (С=O), 156,60/156,56 (С, Ph), 129,51 (2СН, Ph), 121,83/121,80 (СН, Ph), 114,23/114,21 (2СН, Ph), 65,45/65,22 (CH2O), 63,24 (2CH2O, NC4H8O), 53,87/52,65 (CH2N), 51,81/51,68 (2CH2N, NC4H8O), 48,11/48,49 (CH2N), 47,29/47,44 (2CH2N, N(C2H5)2), 41,33/41,26 (CH2N), 41,05/40,23 (CH2N), 7,71/7,67 (2СН3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H33N3O3+Н]+ 364,2600, найдено 364,2579; вычислено для [C20H33N3O3+Na]+ 386,2420, найдено 386,2396.Example 11. To a solution cooled to 5 ° C, 1.5 g (0.0065 mol) of N, N-diethyl-N '- (2-morpholinoethyl) ethylenediamine (7) in 30 ml of dry dichloromethane, solution 1 was slowly added with stirring. 7 g (0.001 mol) of phenoxyacetyl chloride in 40 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The precipitate that is isolated is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 2.1 g (76%) of N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-morpholinoethyl) -2-phenoxyacetamide dihydrochloride are obtained (compound 13) . 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ ppm: 7.31 (m, 2H, Ph), 7.03-6.93 (m, 3H, Ph), 4.88 / 4 89 (both s, 2H, CH 2 O), 4.00-3.67 (m, 8H, 2CH 2 N + 2CH 2 O), 3.55-3.14 (m, 12H, 6CH 2 N) 1.22 (m, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 171.35 / 171.02 (C = O), 156.60 / 156.56 (C, Ph), 129.51 (2CH , Ph), 121.83 / 121.80 (CH, Ph), 114.23 / 114.21 (2CH, Ph), 65.45 / 65.22 (CH 2 O), 63.24 (2CH 2 O , NC 4 H 8 O), 53.87 / 52.65 (CH 2 N), 51.81 / 51.68 (2CH 2 N, NC 4 H 8 O), 48.21 / 48.49 (CH 2 N), 47.29 / 47.44 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 41.33 / 41.26 (CH 2 N), 41.05 / 40.23 (CH 2 N) 7.71 / 7.67 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 33 N 3 O 3 + H] + 364.2600, found 364.2579; calculated for [C 20 H 33 N 3 O 3 + Na] + 386.2420, found 386.2396.

Пример 12. К охлажденному до 5°С раствору 0,5 г (0,0031 моль) N,N-бис(2-(диметиламино)этил)амина (1) в 15 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,13 г (0,0047 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 10 мл сухого дихлорметана, выпадает белый осадок. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×10 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 0,68 г (62%) дигидрохлорида N,N-бис(2-(диметиламино)этил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 14). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 300 МГц, δ м.д.: 11,15 (с, 1H, NH+), 10,43 (с, 1H, NH+), 7,57 (д, 4J=2.4 Гц, 1Н, 3-Н, Ar), 7,36 (д, 3J=9 Гц, 1Н, 6-Н, Ar), 7,30 (дд, 4J=2.4, 3J=9 Гц, 1H, 5-Н, Ar), 5,16 (с, 2Н, CH2O), 3,77 (т, 2Н, CH2N), 3,70 (т, 2Н, CH2N), 3,38 (м, 2Н, CH2N), 3,29 (т, 2Н, CH2N), 2,80 (с, 6Н, 2СН3), 2,78 (с, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), 75 МГц, δ м.д.: 167,83 (С=O), 152,63 (С, Ar), 129,06 (СН, Ar), 127,64 (СН, Ar), 124,43 (С, Ar), 121,86 (С, Ar), 115,75 (СН, Ar), 66,20 (CH2O), 53,21 (CH2N), 52,75 (CH2N), 42,33 (2СН3), 42,26 (2СН3). 40,13 (CH2N), 40,02 (CH2N). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C16H25N3O2Cl2+Н]+ 362,14, найдено 362,04.Example 12. To a solution of 0.5 g (0.0031 mol) of N, N-bis (2- (dimethylamino) ethyl) amine (1) in 15 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 1.13 is slowly added with stirring g (0.0047 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 10 ml of dry dichloromethane, a white precipitate forms. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 10 ml diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 0.68 g (62%) of dihydrochloride of N, N-bis (2- (dimethylamino) ethyl) -2- (2,4-dichlorophenoxy) acetamide (compound fourteen). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 300 MHz, δ ppm: 11.15 (s, 1H, NH + ), 10.43 (s, 1H, NH + ), 7.57 (d, 4 J = 2.4 Hz, 1H, 3-H, Ar), 7.36 (d, 3 J = 9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 7.30 (dd, 4 J = 2.4, 3 J = 9 Hz, 1H, 5-H, Ar), 5.16 (s, 2H, CH 2 O), 3.77 (t, 2H, CH 2 N), 3.70 (t, 2H, CH 2 N) 3.38 (m, 2H, CH 2 N), 3.29 (t, 2H, CH 2 N), 2.80 (s, 6H, 2CH 3 ), 2.78 (s, 6H, 2CH 3 ) . 13 C NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 75 MHz, δ ppm: 167.83 (C = O), 152.63 (C, Ar), 129.06 (CH, Ar), 127.64 (CH, Ar), 124.43 (C, Ar), 121.86 (C, Ar), 115.75 (CH, Ar), 66.20 (CH 2 O), 53.21 (CH 2 N) 52.75 (CH 2 N), 42.33 (2CH 3 ), 42.26 (2CH 3 ). 40.13 (CH 2 N); 40.02 (CH 2 N). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 16 H 25 N 3 O 2 Cl 2 + H] + 362.14, found 362.04.

Пример 13. К охлажденному до 5°С раствору 0,6 г (0,0034 моль) N,N-диметил-N'-(2-пирролидиноэтил)этилендиамина (3) в 15 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,2 г (0,005 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 10 мл сухого дихлорметана, выпадает белый осадок. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруют, промывают 3×10 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 1,1 г (71%) дигидрохлорида N-(2-(диметиламино)этил)-N-(2-пирролидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 15). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,53 (д, 4J=2,4 Гц, 1Н, 3-Н, Ar), 7,33 (дд, 4J=2,4, 3J=8,9 Гц, 1H, 5-Н, Ar), 7,04 (д, 3J=8.9 Гц, 1Н, 6-Н, Ar), 5,03 (с, 2Н, CH2O), 3.81 (м, 4Н, 2CH2N), 3,73-3,33 (м, 8Н, 4CH2N), 2,95/2,96 (оба с, 6Н, 2СН3), 2,08 (м, 4Н, СН2СН2, NC4H8). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 170,30/170,19 (С=O), 151,21/151,16 (С, Ar), 129,56 (СН, Ar), 127,66/127,68 (СН, Ar), 126,40/126,37 (С, Ar), 122,40/122,35 (С, Ar), 114,85/114,88 (СН, Ar), 66,75/66,68 (CH2O), 54,54/54,40 (CH2N), 54,30/54,37 (2CH2N, NC4H8), 51,49/50,89 (CH2N), 42,99/42,93 (2CH3), 42,79/42,17 (CH2N), 41,66/41,34 (CH2N), 22,29/22,22 (2CH2, NC4H8). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C18H27N3O2Cl2+H]+ 388,16, найдено 388,03.Example 13. To a solution cooled to 5 ° C, 0.6 g (0.0034 mol) of N, N-dimethyl-N '- (2-pyrrolidinoethyl) ethylenediamine (3) in 15 ml of dry dichloromethane, solution 1 was slowly added with stirring. 2 g (0.005 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 10 ml of dry dichloromethane, a white precipitate forms. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate was filtered, washed with 3 × 10 ml diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 1.1 g (71%) of dihydrochloride N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (2,4- dichlorophenoxy) acetamide (compound 15). 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ ppm: 7.53 (d, 4 J = 2.4 Hz, 1H, 3-H, Ar), 7.33 (dd, 4 J = 2.4, 3 J = 8.9 Hz, 1H, 5-H, Ar), 7.04 (d, 3 J = 8.9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 5.03 (s, 2H , CH 2 O), 3.81 (m, 4H, 2CH 2 N), 3.73-3.33 (m, 8H, 4CH 2 N), 2.95 / 2.96 (both s, 6H, 2CH 3 ) 2.08 (m, 4H, CH 2 CH 2 , NC 4 H 8 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 170.30 / 170.19 (C = O), 151.21 / 151.16 (C, Ar), 129.56 (CH , Ar), 127.66 / 127.68 (CH, Ar), 126.40 / 126.37 (C, Ar), 122.40 / 122.35 (C, Ar), 114.85 / 114.88 (CH, Ar), 66.75 / 66.68 (CH 2 O), 54.54 / 54.40 (CH 2 N), 54.30 / 54.37 (2CH 2 N, NC 4 H 8 ), 51.49 / 50.89 (CH 2 N), 42.99 / 42.93 (2CH 3 ), 42.79 / 42.17 (CH 2 N), 41.66 / 41.34 (CH 2 N) 22.29 / 22.22 (2CH 2 , NC 4 H 8 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 18 H 27 N 3 O 2 Cl 2 + H] + 388.16, found 388.03.

Пример 14. К охлажденному до 5°С раствору 1,8 г (0,009 моль) N,N-диметил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (4) в 50 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 4,4 г (0,018 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 30 мл сухого дихлорметана, выпадает белый осадок. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 2,8 г (62%) дигидрохлорида N-(2-(диметиламино)этил)-N-(2-пиперидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 16). Спектр ЯМР 1Н (DMSO-d6), 500 МГц, δ м.д.: 11,14 (с, 1Н, NH+), 10.49/11,40 (оба с, 1Н, NH+), 7,54 (д, 4J=2,5 Гц, 1H, 3-Н, Ar), 7,36 (дд, 4J=2.5, 3J=9 Гц, 1Н, 5-Н, Ar), 7,28 (д, 3J=9 Гц, 1Н, 6-Н, Ar), 5,18/5,17 (оба с, 2Н, CH2O), 3,84/3,78 (оба т, J=7.5 Гц, 2Н, CH2N), 3,74 (м, 2Н, CH2N), 3,47-3,39 (м, 4Н, CH2N+2Нα в NC5H10), 3,31/3.24 (оба т, J=6 Гц, 2Н, CH2N), 2,89 (с, 2Н, Нα в NC5H10), 2,80/2,77 (оба с, 6Н, 2СН3), 1,81-1,70 (м, 5Н, 4Нβ+Hγ в NC5H10), 1,38 (с, 1Н, Hγ в NC5H10). Спектр ЯМР 13С (DMSO-d6), 125 МГц, δ м.д.: 167,82/167,72 (С=O), 152,73/152,69 (С, Ar), 129,06 (СН, Ar), 127,63/127,56 (СН, Ar), 124,45 (С, Ar), 121,92 (С, Ar), 115,84 (СН, Ar), 66,38/66,33 (CH2O), 53,24/52,89 (CH2N), 52,48/51,91 (CH2N), 52,22/52,16 (2Сα, NC5H10), 42,34/42,31 (2СН3), 40,45/39,75 (CH2N), 39,10/38,95 (CH2N), 22,22/22,15 (2Сβ, NC5H10), 21,34 (Cγ, NC5H10). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C19H29N3O2Cl2+H]+ 402,2, найдено 402,1.Example 14. To a solution of 1.8 g (0.009 mol) of N, N-dimethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (4) in 50 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 4.4 g was slowly added with stirring (0.018 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 30 ml of dry dichloromethane, a white precipitate forms. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from a mixture of acetone: ethanol (1: 3), 2.8 g (62%) of dihydrochloride N- (2- (dimethylamino) ethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -2- (2,4- dichlorophenoxy) acetamide (compound 16). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 500 MHz, δ ppm: 11.14 (s, 1H, NH + ), 10.49 / 11.40 (both s, 1H, NH + ), 7.54 (d, 4 J = 2.5 Hz, 1H, 3-H, Ar), 7.36 (dd, 4 J = 2.5, 3 J = 9 Hz, 1H, 5-H, Ar), 7.28 ( d, 3 J = 9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 5.18 / 5.17 (both s, 2H, CH 2 O), 3.84 / 3.78 (both t, J = 7.5 Hz , 2H, CH 2 N), 3.74 (m, 2H, CH 2 N), 3.47-3.39 (m, 4H, CH 2 N + 2H α in NC 5 H 10 ), 3.31 / 3.24 (both t, J = 6 Hz, 2H, CH 2 N), 2.89 (s, 2H, H α in NC 5 H 10 ), 2.80 / 2.77 (both s, 6H, 2CH 3 ) 1.81-1.70 (m, 5H, 4H β + H γ in NC 5 H 10 ), 1.38 (s, 1H, H γ in NC 5 H 10 ). 13 C NMR spectrum (DMSO-d 6 ), 125 MHz, δ ppm: 167.82 / 167.72 (C = O), 152.73 / 152.69 (C, Ar), 129.06 ( CH, Ar), 127.63 / 127.56 (CH, Ar), 124.45 (C, Ar), 121.92 (C, Ar), 115.84 (CH, Ar), 66.38 / 66 33 (CH 2 O), 53.24 / 52.89 (CH 2 N), 52.48 / 51.91 (CH 2 N), 52.22 / 52.16 (2C α , NC 5 H 10 ) , 42.34 / 42.31 (2CH 3 ), 40.45 / 39.75 (CH 2 N), 39.10 / 38.95 (CH 2 N), 22.22 / 22.15 (2C β , NC 5 H 10 ), 21.34 (C γ , NC 5 H 10 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 19 H 29 N 3 O 2 Cl 2 + H] + 402.2, found 402.1.

Пример 15. К охлажденному до 5°С раствору 0,5 г (0,0023 моль) N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)амина (2) в 10 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 0,53 г (0,0035 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 15 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 0,65 г (58%) дигидрохлорида N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 17). Спектр ЯМР 1Н (D2O), 300 МГц, δ м.д.: 7,35 (д, 4J=2.5, 1Н, 3-Н, Ar), 7,15 (дд, 4J=2.5 Гц, 3J=8.9 Гц, 1H, 5-Н, Ar), 6,91 (д, 3J=8.9 Гц, 1Н, 6-Н, Ar), 4,90 (с, 2Н, CH2O), 3,77 (т, 2Н, CH2N), 3,68 (т, 2Н, CH2N), 3,36 (т, 2Н, CH2N), 3,24 (т, 2Н, CH2N), 3,21-3,14 (м, 8Н, 4CH2N), 1,17 (м, 12Н, 4СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ м.д.: 169,91 (С=O), 151,06 (С, Ar), 129,37 (СН, Ar), 127,53 (СН, Ar), 126,19 (С, Ar), 122,21 (С, Ar), 114,64 (СН, Ar), 66,51 (CH2O), 48,23 (CH2N), 47,39 (CH2N), 47,21 (CH2N), 41,80 (CH2N), 41,20 (CH2N), 7,68 (2CH3), 7,63 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H33N3O2Cl2+H]+ 418,2028, найдено 418,2012.Example 15. To a solution of 0.5 g (0.0023 mol) of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) amine (2) in 10 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 0.53 is slowly added with stirring g (0.0035 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 15 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 0.65 g (58%) of dihydrochloride of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) -2- (2,4-dichlorophenoxy) acetamide (compound 17). 1 H NMR (D 2 O), 300 MHz, δ ppm .: 7.35 (d, 4 J = 2.5, 1H, 3-H, Ar), 7,15 (dd, 4 J = 2.5 Hz , 3 J = 8.9 Hz, 1H, 5-H, Ar), 6.91 (d, 3 J = 8.9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 4.90 (s, 2H, CH 2 O), 3.77 (t, 2H, CH 2 N), 3.68 (t, 2H, CH 2 N), 3.36 (t, 2H, CH 2 N), 3.24 (t, 2H, CH 2 N ), 3.21-3.14 (m, 8H, 4CH 2 N), 1.17 (m, 12H, 4CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ ppm: 169.91 (C = O), 151.06 (C, Ar), 129.37 (CH, Ar), 127.53 ( CH, Ar), 126.19 (C, Ar), 122.21 (C, Ar), 114.64 (CH, Ar), 66.51 (CH 2 O), 48.23 (CH 2 N), 47.39 (CH 2 N), 47.21 (CH 2 N), 41.80 (CH 2 N), 41.20 (CH 2 N), 7.68 (2CH 3 ), 7.63 (2CH 3 ) Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 33 N 3 O 2 Cl 2 + H] + 418,2028, found 418,2012.

Для получения основания 17а к охлажденному до 2-5°С водному раствору 0,28 г (0,00056 моль) соединения 17 в 10 мл H2O добавляют 10% раствор NaOH до постоянного значения рН=12. Продукты извлекают из водного слоя экстракцией дихлорметаном (3×10 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (3×10 мл). После высушивания над безводным Na2SO4 отгоняют растворитель на роторе, получают 0,172 г (72%) бесцветного масла N,N-бис(2-(диэтиламино)этил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 17а). Rf (МеОН) 0,45. ИК-спектр, νC=O: 1665 cm-1.To obtain base 17a, to a water solution of 0.28 g (0.00056 mol) of compound 17 cooled in a temperature of 2-5 ° C, 10% NaOH solution is added to 10 ml of H 2 O to a constant pH = 12. The products were removed from the aqueous layer by extraction with dichloromethane (3 × 10 ml), the combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (3 × 10 ml). After drying over anhydrous Na 2 SO 4, the solvent was distilled off on a rotor to give 0.172 g (72%) of a colorless oil of N, N-bis (2- (diethylamino) ethyl) -2- (2,4-dichlorophenoxy) acetamide (compound 17a) . R f (MeOH) 0.45. IR spectrum, ν C = O : 1665 cm -1 .

Пример 16. К охлажденному до 5°С раствору 1,51 г (0,007 моль) N,N-диэтил-N'-(2-пирролидиноэтил)этилендиамина (5) в 40 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 2,53 г (0,0105 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 50 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 2,2 г (63%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пирролидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 18). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 300 МГц, δ м.д.: 12,01/12,23 (оба с, 1H, NH+), 11,51 (с, 1H, NH+), 7,34 (м, 1H, 3-Н, Ar), 7,20 (м, 2Н, 5-Н+6-Н, Ar), 5,10/5,08 (оба с, 2Н, CH2O), 4,13-3,49 (м, 8Н, 4CH2N), 3,34-2,93 (м, 8Н, 4CH2N), 2,11 (м, 4Н, СН2СН2, NC4H8), 1,38 (m, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 75 МГц, δ м.д.: 168,67/168,32 (С=O), 151,53 (С, Ar), 129,53/129,50 (СН, Ar), 127,87/127,72 (СН, Ar), 126,45/126,31 (С, Ar), 122,20/121,85 (С, Ar), 114,67/114,56 (СН, Ar), 69,08/67,99 (CH2O), 54,12/53,06 (2CH2N, NC4H8), 51,60/51,48 (CH2N), 49,28/48,73 (CH2N), 45,72/46,20 (2CH2N, N(C2H5)2), 42,64/41,98 (CH2N), 40,33/39,95 (CH2N), 22,87 (2CH2, NC4H8), 7,96/7,86 (CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H31N3O2Cl2+H]+ 416,1872, найдено 416,1848.Example 16. To a solution of 1.51 g (0.007 mol) of N, N-diethyl-N '- (2-pyrrolidinoethyl) ethylenediamine (5) in 40 ml of dry dichloromethane, cooled to 5 ° C, a solution of 2.53 g was slowly added with stirring (0.0105 mol) 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 50 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from acetone: ethanol (1: 3), 2.2 g (63%) of dihydrochloride N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (2,4- dichlorophenoxy) acetamide (compound 18). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), 300 MHz, δ ppm: 12.01 / 12.23 (both s, 1H, NH + ), 11.51 (s, 1H, NH + ), 7.34 (m, 1H, 3-H, Ar), 7.20 (m, 2H, 5-H + 6-H, Ar), 5.10 / 5.08 (both s, 2H, CH 2 O), 4 13-3.49 (m, 8H, 4CH 2 N), 3.34-2.93 (m, 8H, 4CH 2 N), 2.11 (m, 4H, CH 2 CH 2 , NC 4 H 8 ), 1.38 (m, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), 75 MHz, δ ppm: 168.67 / 168.32 (C = O), 151.53 (C, Ar), 129.53 / 129.50 (CH, Ar), 127.87 / 127.72 (CH, Ar), 126.45 / 126.31 (C, Ar), 122.20 / 121.85 (C, Ar), 114.67 / 114.56 ( CH, Ar), 69.08 / 67.99 (CH 2 O), 54.12 / 53.06 (2CH 2 N, NC 4 H 8 ), 51.60 / 51.48 (CH 2 N), 49 , 28 / 48.73 (CH 2 N), 45.72 / 46.20 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 42.64 / 41.98 (CH 2 N), 40.33 / 39.95 (CH 2 N), 22.87 (2CH 2 , NC 4 H 8 ), 7.96 / 7.86 (CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 31 N 3 O 2 Cl 2 + H] + 416.1872, found 416.1848.

Для получения основания 18а к охлажденному до 2-5°С водному раствору 0,3 г (0,00061 моль) соединения 18 в 10 мл H2O добавляют 10% раствор NaOH до постоянного значения рН=12. Продукты извлекают из водного слоя экстракцией дихлорметаном (3×10 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (3×10 мл). После высушивания над Na2SO4 отгоняют растворитель на роторе, получают 0.22 г (86%) бесцветного масла N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пирролидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 18а). Rf (МеОН) 0,25. ИК-спектр, νC=O: 1662 cm-1.To obtain base 18a, a 10% solution of NaOH is added to a water solution of 0.3 g (0.00061 mol) of compound 18 in 10 ml of H 2 O cooled to 2-5 ° C to a constant pH = 12. The products were removed from the aqueous layer by extraction with dichloromethane (3 × 10 ml), the combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (3 × 10 ml). After drying over Na 2 SO 4, the solvent was removed on a rotor to obtain 0.22 g (86%) of a colorless oil of N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (2,4-dichlorophenoxy) acetamide (compound 18a). R f (MeOH) 0.25. IR spectrum, ν C = O : 1662 cm -1 .

Пример 17. К охлажденному до 5°С раствору 1,25 г (0,0055 моль) N,N-диэтил-N'-(2-пиперидиноэтил)этилендиамина (6) в 25 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 1,97 г (0,0082 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 30 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруется, промывается 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:2) получают 2,07 г (75%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пиперидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 19). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), 500 МГц, δ м.д.: 11,72/11,65 (оба с, 1Н, NH+), 11,12/10,85 (оба с, 1H, NH+), 7,34 (м, 1Н, 3-Н, Ar), 7,26 (д, 3J=9 Гц, 1Н, 6-Н, Ar), 7,22-7,20 (м, 1H, 5-Н, Ar), 5,14/5,13 (оба с, 2Н, CH2O), 4,18 (м, 2Н, CH2N), 3,99 (м, 2Н, CH2N), 3,75-3,54 (м, 2Н, Нα в NC5H10), 3,44-3,39 (м, 4Н, CH2N), 3,19 (м, 4Н, 2CH2N, N(C2H5)2), 2,88-2,74 (м, 2Н, Нα в NC5H10), 2,15 (м, 2Н, Hβ в NC5H10), 1,86 (м, 3Н, 2Нβ+Нγ в NC5H10), 1,44 (m, 1Н, Нγ в NC5H10), 1,38 (м, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), 125 МГц, δ м.д.: 168,71/168,95 (С=O), 152,00/152,01 (С, Ar), 129,76 (СН, Ar), 128,04/128,00 (СН, Ar), 126,51/126,59 (С, Ar), 122,45/122,41 (С, Ar), 115,12/115,17 (СН, Ar), 68,29/68,71 (CH2O), 53,40/53,80 (CH2N), 53,01/53,74 (2Сα, NC5H10), 48,84/49,70 (CH2N), 46,62/46,37 (2CH2N, N(C2H5)2), 41,80/42,06 (CH2N), 39.96/39.50 (CH2N), 22.70/22.46 (2Cβ, NC5H10), 21.60/21.75 (Cγ, NC5H10), 8.39, 8,22 (CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C21H33N3O2Cl2+2H]+ 431,21, найдено 431,09.Example 17. To a solution cooled to 5 ° C, 1.25 g (0.0055 mol) of N, N-diethyl-N '- (2-piperidinoethyl) ethylenediamine (6) in 25 ml of dry dichloromethane, solution 1 was slowly added with stirring. 97 g (0.0082 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 30 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The separated precipitate is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from a mixture of acetone: ethanol (1: 2), 2.07 g (75%) of dihydrochloride N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-piperidinoethyl) -2- (2,4- dichlorophenoxy) acetamide (compound 19). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ), 500 MHz, δ ppm: 11.72 / 11.65 (both s, 1H, NH + ), 11.12 / 10.85 (both s, 1H, NH + ) 7.34 (m, 1H, 3-H, Ar), 7.26 (d, 3 J = 9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 7.22-7.20 (m, 1H, 5 -H, Ar), 5.14 / 5.13 (both s, 2H, CH 2 O), 4.18 (m, 2H, CH 2 N), 3.99 (m, 2H, CH 2 N), 3.75-3.54 (m, 2H, H α in NC 5 H 10 ), 3.44-3.39 (m, 4H, CH 2 N), 3.19 (m, 4H, 2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 2.88-2.74 (m, 2H, H α in NC 5 H 10 ), 2.15 (m, 2H, H β in NC 5 H 10 ), 1, 86 (m, 3H, 2H β + H γ in NC 5 H 10 ), 1.44 (m, 1H, H γ in NC 5 H 10 ), 1.38 (m, 6H, 2CH 3 ). 13C NMR spectrum (CDCl 3 ), 125 MHz, δ ppm: 168.71 / 168.95 (C = O), 152.00 / 152.01 (C, Ar), 129.76 (CH, Ar ), 128.04 / 128.00 (CH, Ar), 126.51 / 126.59 (C, Ar), 122.45 / 122.41 (C, Ar), 115.12 / 115.17 (CH , Ar), 68.29 / 68.71 (CH 2 O), 53.40 / 53.80 (CH 2 N), 53.01 / 53.74 (2Cα, NC 5 H 10 ), 48.84 / 49.70 (CH 2 N), 46.62 / 46.37 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 41.80 / 42.06 (CH 2 N), 39.96 / 39.50 (CH 2 N), 22.70 / 22.46 (2C β , NC 5 H 10 ), 21.60 / 21.75 (C γ , NC 5 H 10 ), 8.39, 8.22 (CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 21 H 33 N 3 O 2 Cl 2 + 2H] + 431.21, found 431.09.

Для получения основания 19а к охлажденному до 2-5°С водному раствору 0,5 г (0,001 моль) соединения 19 в 15 мл H2O добавляют 10% раствор NaOH до постоянного значения рН=12. Продукты извлекают из водного слоя экстракцией дихлорметаном (3×15 мл), объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором NaCl (3×15 мл). После высушивания над Na2SO4 отгоняют растворитель на роторе, получают 0,41 г (95%) бесцветного масла N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-пирролидиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 19а). Rf (МеОН) 0,26. ИК-спектр, νC=O: 1662 cm-1.To obtain base 19a, a 10% solution of NaOH is added to a water solution of 0.5 g (0.001 mol) of compound 19 in 15 ml of H 2 O cooled to 2-5 ° C until a constant pH = 12. The products were removed from the aqueous layer by extraction with dichloromethane (3 × 15 ml), the combined organic extracts were washed with saturated NaCl solution (3 × 15 ml). After drying over Na 2 SO 4, the solvent was rotated off to give 0.41 g (95%) of a colorless oil N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-pyrrolidinoethyl) -2- (2,4-dichlorophenoxy ) acetamide (compound 19a). R f (MeOH) 0.26. IR spectrum, ν C = O : 1662 cm -1 .

Пример 18. К охлажденному до 5°С раствору 1,3 г (0,0057 моль) N,N-диэтил-N'-(2-морфолиноэтил)этилендиамина (7) в 30 мл сухого дихлорметана при перемешивании медленно добавляют раствор 2,04 г (0,0085 моль) 2,4-дихлорфеноксиацетилхлорида в 40 мл сухого дихлорметана. После окончания добавления хлорангидрида, реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре. Затем к охлажденной до 5°С реакционной смеси при перемешивании добавляют 3N раствор хлороводорода в диоксане до постоянного значения рН=2, перемешивают еще 2 часа. Отгоняют растворитель, к остатку добавляют диэтиловый эфир (30 мл). Выделенный осадок фильтруют, промывают 3×20 мл диэтиловым эфиром. После высушивания и перекристаллизации из смеси ацетон : этанол (1:3) получают 2,3 г (80%) дигидрохлорида N-(2-(диэтиламино)этил)-N-(2-морфолиноэтил)-2-(2,4-дихлорфенокси)ацетамида (соединение 20). Спектр ЯМР 1H (D2O), 300 МГц, δ, м.д.: 7,38 (д, 4J=2,4 Гц, 1Н, 3-Н, Ar), 7,21 (дд, 4J=2,4, 3J=8.9 Гц, 1H, 5-Н, Ar), 6,94/6,92 (оба д, 3J=8.9 Гц, 1H, 6-Н, Ar), 4,91/4,93 (оба с, 2Н, CH2O), 4,04-3,67 (м, 8Н, 2CH2N+2CH2O, NC4H8O), 3,59-3,12 (м, 12Н, 6CH2N), 1,20 (м, 6Н, 2СН3). Спектр ЯМР 13С (D2O), 75 МГц, δ, м.д.: 170,33/169,98 (С=O), 151,11, 151,08 (С, Ar), 129,41 (СН, Ar), 127,56 (СН, Ar), 126,25/126,19 (С, Ar), 122,25/122,17 (С, Ar), 114,64/114,77 (СН, Ar), 66,70/66,45 (CH2O), 63,23 (2CH2O, NC4H8O), 53,74/52,66 (CH2N), 51,80/51,67 (2CH2N, NC4H8O), 48,32/48,18 (CH2N), 47,43/47,25 (2CH2N, N(C2H5)2), 41,45/41,20 (CH2N), 41,16/40,20 (CH2N), 7,70/7,65 (2CH3). Масс-спектр, m/z: вычислено для [C20H31N3O3Cl2+H]+ 432,1821, найдено 432,1824.Example 18. To a solution cooled to 5 ° C, 1.3 g (0.0057 mol) of N, N-diethyl-N ′ - (2-morpholinoethyl) ethylenediamine (7) in 30 ml of dry dichloromethane, solution 2 was slowly added with stirring. 04 g (0.0085 mol) of 2,4-dichlorophenoxyacetyl chloride in 40 ml of dry dichloromethane. After the completion of the addition of the acid chloride, the reaction mixture was stirred for 5 hours at room temperature. Then, to a reaction mixture cooled to 5 ° C, a 3N solution of hydrogen chloride in dioxane is added with stirring to a constant pH = 2, and stirred for another 2 hours. The solvent was distilled off, diethyl ether (30 ml) was added to the residue. The precipitate that is isolated is filtered, washed with 3 × 20 ml of diethyl ether. After drying and recrystallization from a mixture of acetone: ethanol (1: 3), 2.3 g (80%) of dihydrochloride N- (2- (diethylamino) ethyl) -N- (2-morpholinoethyl) -2- (2,4- dichlorophenoxy) acetamide (compound 20). 1 H NMR spectrum (D 2 O), 300 MHz, δ, ppm: 7.38 (d, 4 J = 2.4 Hz, 1H, 3-H, Ar), 7.21 (dd, 4 J = 2.4, 3 J = 8.9 Hz, 1H, 5-H, Ar), 6.94 / 6.92 (both d, 3 J = 8.9 Hz, 1H, 6-H, Ar), 4.91 / 4.93 (both s, 2H, CH 2 O), 4.04-3.67 (m, 8H, 2CH 2 N + 2CH 2 O, NC 4 H 8 O), 3.59-3.12 ( m, 12H, 6CH 2 N), 1.20 (m, 6H, 2CH 3 ). 13 C NMR spectrum (D 2 O), 75 MHz, δ, ppm: 170.33 / 169.98 (C = O), 151.11, 151.08 (C, Ar), 129.41 ( CH, Ar), 127.56 (CH, Ar), 126.25 / 126.19 (C, Ar), 122.25 / 122.17 (C, Ar), 114.64 / 114.77 (CH, Ar), 66.70 / 66.45 (CH 2 O), 63.23 (2CH 2 O, NC 4 H 8 O), 53.74 / 52.66 (CH 2 N), 51.80 / 51, 67 (2CH 2 N, NC 4 H 8 O), 48.32 / 48.18 (CH 2 N), 47.43 / 47.25 (2CH 2 N, N (C 2 H 5 ) 2 ), 41, 45 / 41.20 (CH 2 N), 41.16 / 40.20 (CH 2 N), 7.70 / 7.65 (2CH 3 ). Mass spectrum, m / z: calculated for [C 20 H 31 N 3 O 3 Cl 2 + H] + 432.1821, found 432.1824.

Изучение антиаритмической активности и токсичности заявляемых соединений проведено на 260 мышах линии BALB/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г), 947 крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г).The study of antiarrhythmic activity and toxicity of the claimed compounds was carried out on 260 BALB / c mice (males and females, body weight 18-20 g), 947 Wistar rats (males and females, body weight 180-240 g).

Изучение антиаритмических свойств заявляемых соединений проводили на моделях нарушения сердечного ритма у лабораторных животных. В качестве моделей использовали аконитиновую, хлоридкальциевую и хлоридбариевую аритмию у крыс Wistar. Данные модели аритмий моделируют тяжелые, в большинстве случаев несовместимые с жизнью нарушения ритма сердечной деятельности у человека и широко применяются при поиске антиаритмических препаратов [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. Миронова А.Н. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.; Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhytmic agents / Progr. Pharmacol., 1979, V. 2, №4, pp. 25-31].The study of the antiarrhythmic properties of the claimed compounds was carried out on models of heart rhythm disturbances in laboratory animals. The models used were aconitine, calcium chloride, and barium chloride arrhythmias in Wistar rats. These arrhythmias models simulate severe, in most cases, life-incompatible cardiac arrhythmias in humans and are widely used in the search for antiarrhythmic drugs [Guidelines for preclinical studies of drugs. Part One / Ed. Mironova A.N. - M .: Grif and K, 2012 .-- 944 p .; Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhytmic agents / Progr. Pharmacol., 1979, V. 2, No. 4, pp. 25-31].

Изменения ритма сердечной деятельности при использовании указанных моделей аритмий у животных регистрировали электрокардиографически во II-ом стандартном отведении на электрокардиографе CARDIOVIT АТ-1 VET «Schiller».Changes in the rhythm of cardiac activity when using the indicated models of arrhythmias in animals were recorded electrocardiographically in the II standard lead on a CARDIOVIT AT-1 VET Schiller electrocardiograph.

Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в условиях естественного освещения с принудительной 16-ти кратной вентиляцией при температуре 18-20°С и относительной влажности 40-70%. Животные имели свободный доступ к питьевой воде и стандартному (ГОСТ Р50258-92) гранулированному корму ПК 120-1 (ООО «Лабораторснаб», Россия). Все исследовательские работы с лабораторными животными выполнялись в соответствии с общепринятыми нормами обращения с животными, которые соответствуют правилам, принятым Европейской Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для исследовательских и иных научных целей [European Convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes, Страсбург, 18.03.1986].Animals were kept in accordance with the norms of group accommodation in natural light with forced 16-fold ventilation at a temperature of 18-20 ° C and relative humidity of 40-70%. Animals had free access to drinking water and standard (GOST R50258-92) granular feed PK 120-1 (LLC Laboratsnab, Russia). All research work with laboratory animals was carried out in accordance with generally accepted standards for the treatment of animals, which comply with the rules adopted by the European Convention for the Protection of Vertebrate Animals Used for Experimental and Other Scientific purposes, Strasbourg, 03/18/1986].

Аконитиновая модель аритмии на крысах Wistar. Внутривенное введение наркотизированным животным (уретан 950 мг/кг внутрибрюшинно) аконитина гидробромида в дозе 50 мкг/кг вызывает желудочковую экстрасистолию, быстро переходящую в тахисистолию, трепетание, мерцание и фибрилляцию желудочков, приводящих более чем в 90% случаев к гибели животных, и продолжается в случае отсутствия фибрилляции желудочков в среднем 49,3±10,4 мин. Электрокардиограмма представлена на фиг. 1а.Aconitine model of arrhythmia in Wistar rats. Intravenous administration of an anesthetized animal (urethane 950 mg / kg intraperitoneally) with aconitine hydrobromide at a dose of 50 μg / kg causes ventricular extrasystole, which quickly turns into tachysystole, flutter, flicker and fibrillation of the ventricles, leading to animal death in more than 90% of cases, and continues in the absence of ventricular fibrillation an average of 49.3 ± 10.4 min. The electrocardiogram is shown in FIG. 1a.

Хлоридбариевая модель аритмии на крысах Wistar. Внутривенное введение хлористого бария в дозе 25 мг/кг наркотизированным крысам (уретан 950 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает политопную желудочковую аритмию, обусловленную нарушением автоматизма сердца, изменением возбудимости миокарда и характеризующуюся тахиаритмией и желудочковой экстрасистолией. Аритмия возникает через 10-15 сек после введения хлористого бария и, по данным электрокардиографии, отмечается на протяжении 42,7±5,2 мин, после чего наблюдается восстановление синусового ритма или в 85% случаев отмечается гибель животных. Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 2а.Barium chloride model of arrhythmia in Wistar rats. Intravenous administration of barium chloride at a dose of 25 mg / kg to anesthetized rats (urethane 950 mg / kg intraperitoneally) causes polytopic ventricular arrhythmia caused by a violation of cardiac automatism, a change in myocardial excitability and characterized by tachyarrhythmia and ventricular extrasystole. Arrhythmia occurs 10-15 seconds after the introduction of barium chloride and, according to electrocardiography, it is noted for 42.7 ± 5.2 minutes, after which restoration of the sinus rhythm is observed or in 85% of cases the death of animals is noted. A typical electrocardiogram is shown in FIG. 2a.

Хлоридкальциевая модель аритмии на крысах Wistar. Внутривенное введение хлористого кальция в дозе 250 мг/кг наркотизированным крысам (уретан 950 мг/кг внутрибрюшинно) вызывает нарушение возбудимости или проводимости, или одновременно обеих функций миокарда, характеризующихся частыми политопными экстрасистолами, переходящими в желудочковую фибрилляцию, которая обычно в 85-90% случаев заканчивается остановкой сердца. Латентный период до появления аритмии составляет 7,5±1,2 сек, продолжительность аритмии 18±7 мин. Типичная электрокардиограмма представлена на фиг. 3а.Calcium chloride model of arrhythmia in Wistar rats. Intravenous administration of calcium chloride at a dose of 250 mg / kg to anesthetized rats (urethane 950 mg / kg intraperitoneally) causes a disturbance in the excitability or conduction, or both myocardial functions, which are characterized by frequent polytopic extrasystoles that pass into ventricular fibrillation, which is usually in 85-90% of cases ends with cardiac arrest. The latent period before the onset of arrhythmia is 7.5 ± 1.2 seconds, the duration of the arrhythmia is 18 ± 7 minutes. A typical electrocardiogram is shown in FIG. 3a.

Исследованию антиаритмических свойств соединений предшествовало изучение «острой» токсичности на мышах линии BALB/c (самцы и самки, масса тела 18-20 г) при однократном внутрибрюшинном введении, с использованием метода пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону [Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. - Л.: Медгиз, 1963. - 146 с.; Litchfild J.T., Wilcoxon F.J. Pharmacol Exper. Ther. 1949]. Как показали проведенные исследования, изучаемые соединения оказались малотоксичными при однократном внутрибрюшинном введении мышам линии BALB/c. При этом показатели ЛД50 находились в пределах 96-390 мг/кг. Результаты экспериментов представлены в таблице 3.The study of the antiarrhythmic properties of the compounds was preceded by the study of "acute" toxicity in BALB / c mice (males and females, body weight 18-20 g) with a single intraperitoneal administration using the Litchfield and Wilcoxon probit analysis method [Belenky M.L. Elements of a quantitative assessment of the pharmacological effect. - L .: Medgiz, 1963 .-- 146 p .; Litchfild JT, Wilcoxon FJ Pharmacol Exper. Ther. 1949]. As the studies showed, the studied compounds were found to be low toxic with a single intraperitoneal administration of the BALB / c line to mice. Moreover, the LD 50 values were in the range of 96-390 mg / kg. The experimental results are presented in table 3.

Оценка антиаритмического действия соединений проводилась по величине среднеэффективной дозы (ЭД50), предотвращающей или снимающей нарушения сердечного ритма, антиаритмическому индексу (АИ) и индексу Шнейдера-Брокка (ЛД10/ЭД90) [Schneider В. Arzneimittelsicherheit und therapeutischer Index. Prinzipien des pharmakologishen Screenings und der

Figure 00000007
auf die Klinik / Arzneim. - Forsch, 1982, Bd 32, №5, S. 471-474]. Последний позволяет более точно охарактеризовать фармакологическую активность препаратов, терапевтическую широту и перспективность создания на их основе лекарственных средств. В качестве препаратов сравнения использовали известные и широко применяемые в медицинской практике антиаритмические средства - амиодарон (Кордарон «Санофи-Авентис Франс»), пропранолол (Анаприлин «Татхимфармпрепараты»), верапамил (Алкалоид респ. Македония). Указанные параметры эффективности и токсичности устанавливали методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону.Evaluation of the antiarrhythmic effect of the compounds was carried out by the value of the average effective dose (ED 50 ), which prevents or removes heart rhythm disturbances, the antiarrhythmic index (AI) and the Schneider-Brock index (LD 10 / ED 90 ) [Schneider B. Arzneimittelsicherheit und therapeutischer Index. Prinzipien des pharmakologishen Screenings und der
Figure 00000007
auf die Klinik / Arzneim. - Forsch, 1982, Bd 32, No. 5, S. 471-474]. The latter allows you to more accurately characterize the pharmacological activity of drugs, therapeutic breadth and prospects of creating medicines based on them. As reference drugs, antiarrhythmic drugs known and widely used in medical practice were used - amiodarone (Cordaron “Sanofi-Aventis France”), propranolol (Anaprilin “Tatkhimpharmpreparaty”), verapamil (Alcaloid rep. Macedonia). The indicated parameters of efficacy and toxicity were established by the method of probit analysis according to Litchfield and Wilcoxon.

Эксперименты по первичной оценке антиаритмической активности выполнены на модели аконитиновой аритмии на наркотизированных уретаном (950 мг/кг) крысах Wistar (самцы и самки, масса тела 180-240 г). Нарушения ритма на аконитиновой модели аритмии вызывали по стандартной методике [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhytmic agents / Progr. Pharmacol., 1979, V. 2, №4, pp. 25-31]. Аконитина гидробромид вводили в дозах 40-50 мкг/кг в бедренную вену крысы в течение 20 сек. Заявляемые соединения в дозе 1/10 от ЛД50 (для мышей при в/б введении) и препараты сравнения в эффективных антиаритмических дозах вводили в/в за 2-3 минуты до введения аконитина. После записи фоновой электрокардиограммы во II стандартном отведении вводили внутривенно исследуемое вещество и через 1-2 минуты аконитина гидробромид. Через 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45 и 60 минут осуществляли повторную регистрацию электрокардиограммы. Изучаемые соединения вводили в дозах 1/10-1/100 от ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении, препараты сравнения в эффективных антиаритмических дозах. Каждую дозу исследуемых соединений испытывали на 5-10 животных.The experiments on the initial assessment of antiarrhythmic activity were performed on a model of aconitine arrhythmia in Wistar rats anesthetized (950 mg / kg) (males and females, body weight 180-240 g). Rhythm disturbances in the aconitine arrhythmia model were caused by the standard procedure [Szekeres L. Experimental models for the study of antiarrhytmic agents / Progr. Pharmacol., 1979, V. 2, No. 4, pp. 25-31]. Aconitine hydrobromide was injected at doses of 40-50 μg / kg in the femoral vein of a rat for 20 seconds. The inventive compounds in a dose of 1/10 of LD 50 (for mice with iv administration) and comparison preparations in effective antiarrhythmic doses were administered iv 2-3 minutes before administration of aconitine. After recording the background electrocardiogram in the II standard lead, the test substance was administered intravenously and after 1-2 minutes aconitine hydrobromide. After 1, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, and 60 minutes, the electrocardiogram was re-recorded. The studied compounds were administered in doses of 1 / 10-1 / 100 from LD 50 for mice with intraperitoneal administration, comparison drugs in effective antiarrhythmic doses. Each dose of test compounds was tested in 5-10 animals.

Эффективность антиаритмического действия соединений оценивали по длительности аритмии, ее тяжести, времени ее возникновения и проценту животных, у которых аритмия полностью снималась, а также по указанным выше индексам ЛД50/ЭД50 и ЛД10/ЭД90. На основании нескольких серий экспериментов, в которых исследовались антиаритмические свойства различных доз изучаемых веществ, методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону определяли дозы, снимающие аритмию у 50 и 90% животных.The effectiveness of the antiarrhythmic effect of the compounds was evaluated by the duration of the arrhythmia, its severity, the time of its occurrence and the percentage of animals in which the arrhythmia was completely removed, as well as by the indices LD 50 / ED 50 and LD 10 / ED 90 indicated above. On the basis of several series of experiments in which the antiarrhythmic properties of various doses of the studied substances were studied, the doses that relieve arrhythmia in 50 and 90% of animals were determined by the Litchfield and Wilcoxon probit analysis method.

Введение исследуемых соединений в диапазоне испытанных доз 1/100-1/10 от ЛД50 (для мышей при внутрибрюшинном введении) приводило к 30-100% выживаемости животных на модели аконитиновой аритмии. Заявляемые соединения в испытанных дозах увеличивали длительность скрытого периода аконитиновой аритмии или полностью предотвращали ее развитие. Кардиограммы представлены на фиг. 1-3. Высокая антиаритмическая активность заявляемых соединений подтверждается другим использованным критерием - процентом снятых аритмий (таблица 4). Применение этого критерия свидетельствует о выраженных антиаритмических свойствах заявляемых соединений. На моделях аконитиновой аритмии у крыс ряд заявляемых соединений в дозах до 4 мг/кг (соединения 12, 18, 19) в 50-100% случаев снимает аритмии, вызванные введением аконитина гидробромида. Наименьшими средними эффективными дозами (ЭД50) характеризуются соединения 10, 11, 19.The introduction of the studied compounds in the range of tested doses of 1 / 100-1 / 10 from LD 50 (for mice with intraperitoneal administration) led to 30-100% survival of animals on the model of aconitine arrhythmia. The inventive compounds in the tested doses increased the duration of the latent period of aconitine arrhythmia or completely prevented its development. Cardiograms are shown in FIG. 1-3. The high antiarrhythmic activity of the claimed compounds is confirmed by another criterion used - the percentage of recorded arrhythmias (table 4). The use of this criterion indicates the pronounced antiarrhythmic properties of the claimed compounds. On models of aconitine arrhythmia in rats, a number of the claimed compounds in doses up to 4 mg / kg (compounds 12, 18, 19) in 50-100% of cases relieves arrhythmias caused by the introduction of aconitine hydrobromide. The lowest average effective doses (ED 50 ) are characterized by compounds 10, 11, 19.

Figure 00000008
Figure 00000008

Такой показатель как терапевтический индекс (соотношение ЛД50/ЭД50), характеризующий широту терапевтического действия лекарственных препаратов, для ряда заявляемых соединений превышает показатель 100 и составляет для соединений 12 и 19 величины 516 и 150 соответственно.Such an indicator as a therapeutic index (ratio LD 50 / ED 50 ) characterizing the breadth of the therapeutic effect of drugs for a number of the claimed compounds exceeds 100 and amounts to 516 and 150 for compounds 12 and 19, respectively.

Выраженные антиаритмические свойства заявляемых соединений, выявленные на модели аконитиновой аритмии, были подтверждены также и на моделях хлоридбариевой и хлоридкальциевой аритмии. Электрокардиограммы представлены на фиг. 2 и фиг. 3.The pronounced antiarrhythmic properties of the claimed compounds, identified on the model of aconitine arrhythmia, were also confirmed on the models of chloride-barium and calcium chloride arrhythmias. Electrocardiograms are shown in FIG. 2 and FIG. 3.

В качестве иллюстраций на графических изображениях (фиг. 1-3) представлены электрокардиограммы крыс с нарушениями сердечной деятельности, вызванные аконитином гидробромидом, хлористым барием и хлористым кальцием.As illustrations in graphical images (Figs. 1-3), electrocardiograms of rats with cardiac abnormalities caused by aconitine hydrobromide, barium chloride, and calcium chloride are presented.

Полученные в экспериментах данные свидетельствуют о выраженных антиаритмических свойствах и заметных преимуществах заявленных соединений. По сравнению с известными антиаритмиками соединения обладают меньшей токсичностью, большими терапевтическими индексами (ЛД50/ЭД50 и ЛД10/ЭД90) - важнейшими показателями, необходимыми для оценки целесообразности дальнейшего изучения и перспективности клинических испытаний и практического применения в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения нарушений ритма сердца.The data obtained in the experiments indicate pronounced antiarrhythmic properties and noticeable advantages of the claimed compounds. Compared with the known antiarrhythmics, the compounds have less toxicity, large therapeutic indices (LD 50 / ED 50 and LD 10 / ED 90 ) - the most important indicators necessary to assess the feasibility of further study and the prospects of clinical trials and practical use as drugs for prevention and treatment of heart rhythm disturbances.

Таким образом, проведенные исследования показали, что заявляемые аминоамиды являются малотоксичными веществами, обладают выраженными антиаритмическими свойствами, не уступающими по эффективности действия применяемым в настоящее время известным лекарственным средствам амиодарону, верапамилу и пропранололу. Заявляемые соединения являются препаратами комбинированного действия и перспективны для разработки на их основе новых высокоэффективных лекарственных средств для лечения и профилактики нарушений сердечного ритма.Thus, studies have shown that the claimed aminoamides are low toxic substances, have pronounced antiarrhythmic properties, not inferior in effectiveness to the currently used drugs amiodarone, verapamil and propranolol. The inventive compounds are drugs of combined action and are promising for the development on their basis of new highly effective drugs for the treatment and prevention of heart rhythm disorders.

Figure 00000009
Figure 00000009

Figure 00000010
Figure 00000010

Claims (9)

1. N,N-Бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамиды и их дигидрохлориды общей формулы:1. N, N-Bis (2- (dialkylamino) ethyl) carboxamides and their dihydrochlorides of the general formula:
Figure 00000011
, где:
Figure 00000011
where: когда R=С6Н5ОСН2, a R1=СН3, то NR2 2=N(CH3)2 или NC5H10;when R = C 6 H 5 OCH 2 , and R 1 = CH 3 , then NR 2 2 = N (CH 3 ) 2 or NC 5 H 10 ; когда R=С6Н5ОСН2, a R1=С2Н5, то NR2 2=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O;when R = C 6 H 5 OCH 2 , and R 1 = C 2 H 5 , then NR 2 2 = N (C 2 H 5 ) 2 , NC 4 H 8 , NC 5 H 10 or NC 4 H 8 O; когда R=2,4-Cl2С6Н3ОСН2, a R1=СН3, то NR2 2=N(CH3)2, NC4H8 или NC5H10;when R = 2,4-Cl 2 C 6 H 3 OCH 2 , and R 1 = CH 3 , then NR 2 2 = N (CH 3 ) 2 , NC 4 H 8 or NC 5 H 10 ; когда R=2,4-Cl2С6Н3ОСН2, a R1=С2Н5, то NR2 2=N(C2H5)2, NC4H8, NC5H10 или NC4H8O,when R = 2,4-Cl 2 C 6 H 3 OCH 2 , and R 1 = C 2 H 5 , then NR 2 2 = N (C 2 H 5 ) 2 , NC 4 H 8 , NC 5 H 10 or NC 4 H 8 O, при этом NC4H8 - пирролидино, NC5H10 - пиперидино, NC4H8O - морфолино.wherein NC 4 H 8 is pyrrolidino, NC 5 H 10 is piperidino, NC 4 H 8 O is morpholino. 2. Лекарственное средство, обладающее антиаритмической активностью, включающее в качестве активного агента N,N-бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамиды и их дигидрохлориды по п. 1.2. A drug with antiarrhythmic activity, including N, N-bis (2- (dialkylamino) ethyl) carboxamides and their dihydrochlorides as an active agent according to claim 1. 3. Фармацевтическая композиция, обладающая антиаритмической активностью, включающая в качестве активного агента N,N-бис(2-(диалкиламино)этил)карбоксамиды и их дигидрохлориды по п. 1 совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксципиентами.3. A pharmaceutical composition having antiarrhythmic activity, comprising as an active agent N, N-bis (2- (dialkylamino) ethyl) carboxamides and their dihydrochlorides according to claim 1 together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
RU2017125047A 2017-07-13 2017-07-13 N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon RU2645080C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017125047A RU2645080C1 (en) 2017-07-13 2017-07-13 N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017125047A RU2645080C1 (en) 2017-07-13 2017-07-13 N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2645080C1 true RU2645080C1 (en) 2018-02-15

Family

ID=61226955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017125047A RU2645080C1 (en) 2017-07-13 2017-07-13 N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2645080C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712638C1 (en) * 2019-04-02 2020-01-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" (РТУ МИРЭА) N-(2-(2-(dialkylamino)ethoxy)ethyl)carboxamides and hydrochlorides thereof, having antiarrhythmic activity, and pharmaceutical compositions based thereon

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172262B1 (en) * 1999-01-27 2001-01-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Amphiphilic agents for membrane protein solubilization
RU2500666C2 (en) * 2011-11-14 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук Substituted n-[2-(1-adamantylamino)-2-oxoethyl]-n-(aminoalkyl)amides of nitrobenzoic acids
US20140080708A1 (en) * 2011-05-04 2014-03-20 Taminco Agricultural and detergent compositions containing a tertiary amide as adjuvant or as surfactant

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6172262B1 (en) * 1999-01-27 2001-01-09 Wisconsin Alumni Research Foundation Amphiphilic agents for membrane protein solubilization
US20140080708A1 (en) * 2011-05-04 2014-03-20 Taminco Agricultural and detergent compositions containing a tertiary amide as adjuvant or as surfactant
RU2500666C2 (en) * 2011-11-14 2013-12-10 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Российской академии медицинских наук Substituted n-[2-(1-adamantylamino)-2-oxoethyl]-n-(aminoalkyl)amides of nitrobenzoic acids

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Leslie W. Deady. Synthesis and Antitumor Properties of N-[2-(Dimethylamino)ethyl]carboxamide Derivatives of Fused Tetracyclic Quinolines and Quinoxalines: A New Class of Putative Topoisomerase Inhibitors // J. Med. Chem. - 1997. - 40, P. 2040-2046. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712638C1 (en) * 2019-04-02 2020-01-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" (РТУ МИРЭА) N-(2-(2-(dialkylamino)ethoxy)ethyl)carboxamides and hydrochlorides thereof, having antiarrhythmic activity, and pharmaceutical compositions based thereon

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69915063T2 (en) AMINOCYCLOHEXYL COMPOUNDS AND THEIR USE
DE69429524T2 (en) AMINOCYCLOHEXYLESTER AND THEIR USE
JPH0317046A (en) Method of producing and using aryloxyphenyl- propylamine
DE3888012T2 (en) Substituted 4- [1H-imidazol-1-yl] benzamides as antiarrhythmic agents.
AU668932B2 (en) Method of blocking sodium channels or neuronal tissue
DE2502397A1 (en) GUANIDE DERIVATIVES, A PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS
US20020019533A1 (en) Piperidine derivatives and anti-platelet agents containing the same
RU2645080C1 (en) N,n-bis(2-(dialkylamino)ethyl)carboxamides and their dihydrochlorides with antiarrhythmic activity and pharmaceutical composition based thereon
DK150902B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N- (3-ALKYLAMINOPROPYL) -N '- (DISUBSTITUTED) -PHENYLURINE INGREDIENTS
JPS6183147A (en) Novel aminoalcohol derivative and its preparation
RU2712638C1 (en) N-(2-(2-(dialkylamino)ethoxy)ethyl)carboxamides and hydrochlorides thereof, having antiarrhythmic activity, and pharmaceutical compositions based thereon
US4237311A (en) 2-Methyl-1-(substituted)phenyl-2-propyl esters of 2-aminopropanoic acid
FI67077B (en) ANALOGIFICANT FARING FOR FRAMSTAELLNING AV ANTIDEPRESSIVT VERKSAMMA ARALKYLAMIDER AV AMINOSYROR
DE19547263C2 (en) Amidinohydrazones of ketones derived from benzo [b] furan, processes for their preparation and medicaments containing these compounds
HU202828B (en) Process for producing n,n-disubstituted diaryl-alkan-carboxylic amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
JPH06509803A (en) Novel cyclic ureas useful as antiarrhythmic and antifibrillatory agents
RU2775616C2 (en) 2-(2-(dialkylamino polyethoxy))ethyl carboxylates and hydrochlorides thereof with antiarrhythmic activity and pharmaceutical compositions based thereon
HU191991B (en) Process for preparing pharmaceutical compositions containing derivatives of mercapto-acetic amide and mercapto-propionic acid amide
AT389872B (en) METHOD FOR PRODUCING NEW SUBSTITUTED 2-PHENYLMETHYLENE-1AMINOALKYLOXIMINOCYCLOALCANES AND THEIR ACID ADDITION SALTS
US4021563A (en) Method of treating cardiac arrhythmia with γ-piperidino-butyrophenones
DE2409791C3 (en) Derivatives of 2-aminoindane and drugs containing them
CH623562A5 (en)
HU192625B (en) Process for preparing substituted derivatives of 2-hydroxy-propiophenones with amino-propanols
SU936808A3 (en) Process for producing derivatives of decahydroquinolinol or their salts
US4098901A (en) Trifluoromethyl substituted compounds having antidepressive activity