RU2643356C2 - New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity - Google Patents
New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2643356C2 RU2643356C2 RU2016124996A RU2016124996A RU2643356C2 RU 2643356 C2 RU2643356 C2 RU 2643356C2 RU 2016124996 A RU2016124996 A RU 2016124996A RU 2016124996 A RU2016124996 A RU 2016124996A RU 2643356 C2 RU2643356 C2 RU 2643356C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- anxiolytic
- activity
- compound
- diazepam
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title 1
- BOLUZLZESQCWKL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(C(=O)NC2=CC=C(C=C2)S(NC2=NC(=CC(=N2)C)C)(=O)=O)C=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(C(=O)NC2=CC=C(C=C2)S(NC2=NC(=CC(=N2)C)C)(=O)=O)C=CC=C1 BOLUZLZESQCWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 15
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 13
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N N-benzoylanthranilic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 3
- 210000000678 band cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 241000206766 Pavlova Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- -1 anti-conflict Substances 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N bentranil Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)OC=1C1=CC=CC=C1 HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012162 pavlova Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCNC2=C1 XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000170793 Phalaris canariensis Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940102212 intraperitoneal solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств анксиолитического действия. Технический результат: получено новое производное о-бензоиламинобензойной кислоты, соединение формулы I, обладающее анксиолитическим действием. Также предложен способ его синтеза.The invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine and relates to compounds that can be used to create drugs anxiolytic action. Effect: obtained a new derivative of o-benzoylaminobenzoic acid, a compound of formula I with anxiolytic effect. A method for its synthesis is also proposed.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Известно что в настоящее время наиболее часто в медицинской практике для лечения неврозов и неврозоподобных состояний, психопатий, аффективных, депрессивных, психосоматических нарушений, сопровождаемых эмоционально-стрессорными и тревожными расстройствами, являются анксиолитические лекарственные средства различных фармакологических групп.It is known that at present, anxiolytic drugs of various pharmacological groups are the most often used in medical practice for the treatment of neurosis and neurosis-like conditions, psychopathies, affective, depressive, psychosomatic disorders accompanied by emotionally-stressful and anxiety disorders.
Производные дифенилметана (Бенактизин, гидроксизин и др.) активно подавляют холинергические системы мозга, в связи с чем, их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола, к примеру мепротан, выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.Derivatives of diphenylmethane (Benactisin, hydroxyzine, etc.) actively suppress the cholinergic systems of the brain, and therefore, they are also called central cholinolytics. Derivatives of propanediol, for example, meprotan, do not have a pronounced effect on benzodiazepine and cholinergic receptors.
Наиболее употребляемыми остаются препараты группы бензодиазепинов, такие как феназепам, диазепам и др. Известно, что в ЦНС существуют специфические "бензодиазепиновые" рецепторы, для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Механизм действия анксиолитиков бензодиазепиновой структуры основан на аллостерическом взаимодействии с ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, потенцируя центральное тормозное влияние ГАМК. Вместе с тем, транквилизаторы этого ряда обладают высокой токсичностью, рядом нежелательных побочных лекарственных реакций, среди которых сонливость, головокружение, мышечная слабость, головная боль, а в некоторых случаях путанность сознания. При длительном применении этих препаратов развивается лекарственная зависимость и нарушение памяти [http://www.vidal.ru/drugs/molecule/309].The most used drugs remain the benzodiazepine group, such as phenazepam, diazepam, etc. It is known that in the central nervous system there are specific “benzodiazepine” receptors for which benzodiazepines are exogenous ligands. The mechanism of action of anxiolytics of the benzodiazepine structure is based on allosteric interaction with the GABA-benzodiazepine receptor complex, potentiating the central inhibitory effect of GABA. However, tranquilizers of this series have high toxicity, a number of undesirable adverse drug reactions, including drowsiness, dizziness, muscle weakness, headache, and in some cases confusion. With prolonged use of these drugs, drug dependence and memory impairment develops [http://www.vidal.ru/drugs/molecule/309].
Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых соединений, обладающих выраженным анксиолитическим действием и низкой токсичностью.As a result of this, the urgent task is to search for new compounds with a pronounced anxiolytic effect and low toxicity.
Среди производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических аддуктов, производных антраниловой кислоты, обнаружено немало соединений, обладающих анксиолитическими свойствами и низкой токсичностью. К ним относятся производные о-бензоиламинобензойной кислоты [Манвелян Э.А., Сыса В.Ю., Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Сочнев B.C., Бандура А.Ф. Влияние амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, производных предшественников хиназолинона-4, на поведение самцов крыс в приподнятом крестообразном лабиринте // / Медицинский вестник северного Кавказа, 2014. Т. 9. №4 (36). С. 378-379; Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Жогло Е.Н., Сочнев B.C., Ивченко А.В., Манвелян Э.А., Сыса В.Ю. Целенаправленный синтез амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, в качестве предшественников хиназолинонов-4, обладающих влиянием на ЦНС // / Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. 3 междунар. науч. конф. - Ставрополь, 2013. - С. 280-281; Э.А. Манвелян, В.Ю. Сыса, И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян. Действие амидов орто-бензоиламинобензойной кислоты, производных предшественников хиназолинона-4, на поведение самцов крыс в «открытом поле» // Наука. Инновации. Технологии. - Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2014. - №1. - С. 212-220.] и производные хиназолинона-4 [Бандура А.Ф., Арльт А.В., Воронков А.В., Сочнев B.C., Кодониди М.И., Золотых Д.С., Луговой И.С., Базганов А.Ю. Молекулярное моделирование и анксиолитическая активность гетерилзамещенных 2,3-Дигидро-1Н-хиназолин-4-она // / Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №4; URL: www.science-education.ru/118-14147]. Известны производные пиримидинов, обладающие психотропным действием [Igrashi, Jun-Etsu, Nishimura.// РСТ Jnt Appl. WO 963/488 A1, 10 Oct. 1996, 116 pp.], и соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной [Cashyap M.M.//J. labelled Compd. Radiopharm. - 1989 - Vol.22. - №12 - P. 1239-1250; C.A. - 1987 - Vol. 106-18475a], антиаллергической и иммуностимулирующей активностью [Патент №2015975].Among the derivatives of 1,3-diazinon-4 and their acyclic adducts, derivatives of anthranilic acid, many compounds have been found to have anxiolytic properties and low toxicity. These include derivatives of o-benzoylaminobenzoic acid [Manvelyan E.A., Sysa V.Yu., Kodonidi I.P., Oganesyan E.T., Sochnev B.C., Bandura A.F. The effect of o-benzoylaminobenzoic acid amides, derivatives of quinazolinone-4 precursors, on the behavior of male rats in an elevated cruciform labyrinth // / Medical Bulletin of the North Caucasus, 2014. V. 9. No. 4 (36). S. 378-379; Kodonidi I.P., Oganesyan E.T., Zhoglo E.N., Sochnev B.C., Ivchenko A.V., Manvelyan E.A., Sysa V.Yu. Purposeful synthesis of amides of o-benzoylaminobenzoic acid as precursors of quinazolinones-4 having an effect on the central nervous system // / New directions in the chemistry of heterocyclic compounds: proc. doc. 3 international scientific conf. - Stavropol, 2013 .-- S. 280-281; E.A. Manvelyan, V.Yu. Sysa, I.P. Codonidi, E.T. Hovhannisyan. The effect of amides of ortho-benzoylaminobenzoic acid, derivatives of quinazolinone-4 precursors, on the behavior of male rats in an “open field” // Science. Innovation Technologies. - Stavropol: Publishing house of SKFU, 2014. - No. 1. - S. 212-220.] And derivatives of quinazolinone-4 [Bandura A.F., Arlt A.V., Voronkov A.V., Sochnev V.C., Kodonidi M.I., Zolotykh D.S., Lugovoi I. S., Bazganov A.Yu. Molecular modeling and anxiolytic activity of heteryl substituted 2,3-dihydro-1H-quinazolin-4-one // / Modern problems of science and education. - 2014. - No. 4; URL: www.science-education.ru/118-14147]. Derivatives of pyrimidines with a psychotropic effect are known [Igrashi, Jun-Etsu, Nishimura.// PCT Jnt Appl. WO 963/488 A1, 10 Oct. 1996, 116 pp.], And salts of 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine with psychostimulating, antidepressant [Cashyap M.M.//J. labelled compd. Radiopharm. - 1989 - Vol.22. - No. 12 - P. 1239-1250; C.A. - 1987 - Vol. 106-18475a], antiallergic and immunostimulating activity [Patent No. 20155975].
Наиболее близкими по структуре к заявляемому объекту являются 2-бензоиламино-N-(4-сульфамоилфенил)-бензамид, обладающие выраженным влиянием на ЦНС [[Е.А. Manvelyan, V.Yu. Sysa, М.М. Manvelyan. Pharmacological evaluation of the spectrum of psychotropic activity of new synthesized derivatives if 4-oxopyrimidine and am-ides of orto-benzoyl amino-benzoic acid, predecessors of quinazoline-4 // Pharmacy and pharma-cology-2015. - Volume III. - Suplement 1. - P.72-73. http://www.pmedpharm.ru/content/files/ (дата обращения 04.12.2015)], 2-стирилпроизводные 1Н-пиримидин-4-она].The closest in structure to the claimed object are 2-benzoylamino-N- (4-sulfamoylphenyl) benzamide, which have a pronounced effect on the central nervous system [[E.A. Manvelyan, V.Yu. Sysa, M.M. Manvelyan. Pharmacological evaluation of the spectrum of psychotropic activity of new synthesized derivatives if 4-oxopyrimidine and am-ides of orto-benzoyl amino-benzoic acid, predecessors of quinazoline-4 // Pharmacy and pharma-cology-2015. - Volume III. - Suplement 1. - P.72-73. http://www.pmedpharm.ru/content/files/ (accessed 12/04/2015)], 2-styryl derivatives of 1H-pyrimidin-4-one].
Эти данные свидетельствуют о перспективности поиска новых высокоэффективных и малотоксичных анксиолитических веществ в ряду производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников.These data indicate the promise of the search for new highly effective and low-toxic anxiolytic substances in the series of derivatives of 1,3-diazinon-4 and their acyclic precursors.
Фармакологическое действие соединения 1 было изучено в сравнении с двумя прототипами по каждому типу действия. Для оценки анксиолитической и актопротекторной активности прототипом был выбран диазепам (А); для оценки антидепрессивной активности прототипом выступал препарат амитриптилин (В). Такой выбор объясняется тем, что классическая методология изучения анксиолитических средств сложилась на основе исследования фармакологических свойств препаратов бензодиазепинового ряда. К таковым относится эталонный и хорошо изученный в различных модельных ситуациях диазепам, специфически связывающийся с безодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецепторного комплекса. В связи с этим, в качестве препарата сравнения выбран диазепам. Антидепрессивная активность новых синтезированных соединений также оценивается в сравнении с эталонными и хорошо исследованными антидепрессантами, к которым относится амитриптилин, имеющий трициклическую структуру и неизбирательно блокирующий нейрональный захват серотонина и норадреналина [Манвелян Э.А., Батурин В.А. Влияние диазепама на поведение эпифизэктомированных крыс в условиях конфликтной ситуации и при многопараметрическом тестировании // Ставропольская гос. мед. академия. - Ставрополь, 1995. Деп. в ВИНИТИ 18.09.95, №2584-В95, - 13 с.; Манвелян Э.А. Роль эпифизарных механизмов в реализации специфической психотропной активности бензодиазепиновых транквилизаторов: автореф. дисс… канд. фарм. наук, Пятигорск, 1997. - 22 с.; Манвелян Э.А., Батурин В.А. Половые и хронобиологические различия в активности диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации // Эксперим. и клин, фармакол. - 2008. - №4. - С. 11-13; Манвелян Э.А., Батурин В.А. Особенности действия амитриптилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина». - 2008. - №2. - с. 59-62; Батурин В.А., Манвелян Э.А. Хронобиологические особенности плавательного поведения интактных и овариоэктомированных крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2008 г. - №11. - Т. 94. - С. 1270-1276; Миронов А.Н., Бунятян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: в 2 т./ под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф. и К., 2012, - 944 с.]The pharmacological effect of compound 1 was studied in comparison with two prototypes for each type of action. To evaluate anxiolytic and actoprotective activity, diazepam (A) was selected as the prototype; to evaluate antidepressant activity, the prototype was amitriptyline (B). This choice is explained by the fact that the classical methodology for the study of anxiolytic drugs has developed on the basis of a study of the pharmacological properties of benzodiazepine drugs. These include the reference diazepam that has been specifically studied in various model situations and specifically binds to the bezodiazepine site of the GABAA receptor complex. In this regard, diazepam was chosen as a comparison drug. The antidepressant activity of the new synthesized compounds is also evaluated in comparison with the reference and well-studied antidepressants, which include amitriptyline, which has a tricyclic structure and indiscriminately blocks the neuronal uptake of serotonin and norepinephrine [EA Manvelyan, VA Baturin. The effect of diazepam on the behavior of epiphysectomized rats in a conflict situation and with multi-parameter testing // Stavropol State. honey. academy. - Stavropol, 1995. Dep. at VINITI 09/18/95, No. 2584-B95, - 13 p .; Manvelian E.A. The role of epiphyseal mechanisms in the implementation of the specific psychotropic activity of benzodiazepine tranquilizers: author. diss ... cand. farm. Sciences, Pyatigorsk, 1997. - 22 p .; Manvelian E.A., Baturin V.A. Sexual and chronobiological differences in the activity of diazepam in rats in the conflict test // Experiment. and wedge, pharmacol. - 2008. - No. 4. - S. 11-13; Manvelian E.A., Baturin V.A. Features of the action of amitriptyline on the swimming behavior of intact and ovariectomized female rats at different times of the day // Biomedicine. " - 2008. - No. 2. - from. 59-62; Baturin V.A., Manvelyan E.A. Chronobiological features of the swimming behavior of intact and ovariectomized rats // Russian Physiological Journal. THEM. Sechenov. - 2008 - No. 11. - T. 94.- S. 1270-1276; Mironov A.N., Bunyatyan N.D. Guidelines for preclinical studies of drugs: in 2 t. / Ed. A.N. Mironova. - Moscow: Vulture. and K., 2012, - 944 p.]
Настоящее изобретение относится к новым синтетическим N-арилсульфамидным производным обензоиламинобензойной кислоты, обладающим высокой анксиолитической активностью в сочетании с практически полным отсутствием токсичности.The present invention relates to a new synthetic N-arylsulfamide derivative of benzoylaminobenzoic acid having high anxiolytic activity in combination with an almost complete absence of toxicity.
Технический результат: получено новое производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее выраженной анксиолитической активностью, которое в тестах конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, многопараметрического тестирования, «открытое поле» превосходит препарат сравнения диазепам (табл. 1). Новое соединение также обладает антидепрессивной активностью, превосходящей в тесте принудительного плавания прототип амитриптилин. В отличие от амитриптилина и диазепама, заявляемое вещество при хроническом введении не влияет на лейкоцитарную формулу крови.Technical result: a new derivative of o-benzoylaminobenzoic acid is obtained, which has a pronounced anxiolytic activity, which in tests of a conflict situation, an elevated cross-shaped labyrinth, multi-parameter testing, the “open field” is superior to the diazepam comparison drug (Table 1). The new compound also has antidepressant activity superior to the prototype amitriptyline in the forced swimming test. Unlike amitriptyline and diazepam, the claimed substance with chronic administration does not affect the white blood cell count.
Заявляемый объект - 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-сульфамоил)-фенил]-бензамид формулы (I), обладающий анксиолитическим, антидепрессивным действием.The inventive object is 2-benzoylamino-N- [4- (4,6-sulfamoyl) phenyl] benzamide of the formula (I), which has an anxiolytic, antidepressant effect.
Способ получения 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида (1) основан на взаимодействии 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-она с 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидином при нагревании в среде ледяной уксусной кислоты и диметилформамида.The method for producing 2-benzoylamino-N- [4- (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide (1) is based on the interaction of 2-phenylbenzo [d] [1,3] oxazin-4-one with 2- (4-aminobenzenesulfamido) -4,6-dimethylpyrimidine when heated in glacial acetic acid and dimethylformamide.
Новое соединение проявляет выраженную анксиолитическую, антиконфликтную, антидепрессивную активностьThe new compound exhibits pronounced anxiolytic, anti-conflict, antidepressant activity
ПРИМЕР СИНТЕЗАSYNTHESIS EXAMPLE
2-Бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамид (1)2-Benzoylamino-N- [4- (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide (1)
Смесь 2,23 г (0,01 моль) 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-она, 2,78 г и (0,01 моль) 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидина, 7 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл диметилформамида кипятят 40 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром диэтиловым. Получают 3.67 г 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида, который подвергают перекристаллизации из этанола. Выход 76%. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха, нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, нерастворим в эфире. Тпл. 255-257°С (из этанола).A mixture of 2.23 g (0.01 mol) of 2-phenylbenzo [d] [1,3] oxazin-4-one, 2.78 g and (0.01 mol) of 2- (4-aminobenzenesulfamido) -4.6 -dimethylpyrimidine, 7 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of dimethylformamide are boiled for 40 minutes. It is cooled, the precipitate is filtered off, washed with diethyl ether. Obtain 3.67 g of 2-benzoylamino-N- [4- (4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfamoyl) phenyl] benzamide, which is subjected to recrystallization from ethanol. Yield 76%. The substance is a white crystalline powder, odorless, insoluble in water, sparingly soluble in ethanol, insoluble in ether. Mp 255-257 ° C (from ethanol).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 2,15 (с, 6Н, СН3); 6,33 (с, 1Н, АrН); 7,18-7,24 (т, 1Н, Аr); 7,52-7,59 (м, 4Н, АrН); 7,88-8,01 (м, 6Н, ArH); 8,63-8,65 (д, 1Н, АrН); 10,73 (с, 1H, NH); 11,24 (с, уш., 1H, NH-SO2); 11,79 (с, 1Η, ΝΗ). 1 H NMR spectrum (300 MHz), δ, ppm in DMSO-d 6 : 2.15 (s, 6H, CH3); 6.33 (s, 1H, ArH); 7.18-7.24 (t, 1H, Ar); 7.52-7.59 (m, 4H, ArH); 7.88-8.01 (m, 6H, ArH); 8.63-8.65 (d, 1H, ArH); 10.73 (s, 1H, NH); 11.24 (s, broad, 1H, NH-SO 2 ); 11.79 (s, 1Η, ΝΗ).
Найдено (%): С 63,28; Η 4,71; N 14,08; О 12,94; S 6,51.Found (%): C 63.28; Η 4.71; N, 14.08; About 12.94; S 6.51.
C26H23N5O4S. Вычислено (%): С 62,26; H 4,62; N 13.96; О 12,76; S 6,39.C 26 H 23 N 5 O 4 S. Calculated (%): C 62.26; H 4.62; N 13.96; About 12.76; S 6.39.
Оценка фармакологической активностиAssessment of pharmacological activity
Фармакологическая активность препарата оценивалась по трем направлениям. Было изучено анксиолитическое, актопротекторное и антидепрессивное действие соединения 1.The pharmacological activity of the drug was evaluated in three directions. The anxiolytic, actoprotective and antidepressant effects of compound 1 were studied.
Для исследований использовались белые половозрелые крысы-самцы Вистар массой 200-250 г, которые содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище вне экспериментального периода. Уход, кормление, работа с животными осуществлялись согласно международным рекомендациям о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях [Г.П. Червонская, Г.П. Панкратова, Л.Л. Миронова, Токсикол. вестник, 3,2-8 (1998)].For research, we used white sexually mature Wistar male rats weighing 200-250 g, which were kept under standard vivarium conditions with free access to water and food outside the experimental period. Care, feeding, work with animals was carried out in accordance with international recommendations on the protection of vertebrate animals used for experiments or for other scientific purposes [G.P. Chervonskaya, G.P. Pankratova, L.L. Mironova, Toxicol. Herald, 3.2-8 (1998)].
Контрольной в каждой серии экспериментов для каждой методики при оценке исследуемой активности была группа самцов животных, получавших 0,4 мл внутрибрюшинно раствора твина-80 (1-2 капли на 10 мл воды) или физиологический раствор (контрольная группа для животных, получавших диазепам, амитриптилин) в аналогичных режимах. Группы животных (опытные, контрольные, препараты сравнения) включали 5-12 особей. Все растворы веществ во всех сериях исследований инъецировались внутрибрюшинно. Эксперименты проводили в вечернее время с 18-00 до 20-00 ч.The control in each series of experiments for each technique in assessing the studied activity was a group of male animals that received 0.4 ml of an intraperitoneal solution of Tween-80 (1-2 drops per 10 ml of water) or saline (control group for animals treated with diazepam, amitriptyline ) in similar modes. Groups of animals (experimental, control, comparison preparations) included 5-12 individuals. All solutions of substances in all series of studies were injected intraperitoneally. The experiments were carried out in the evening from 18-00 to 20-00 h.
Статистическую обработку результатов проводили, используя стандартные параметрические и непараметрические критерии (t-критерий Стьюдента, критерии Манна-Уитни, Уилкинсона, Крускала-Уоллиса). При проверке данных на нормальность распределения использовался W-критерий Шапиро-Уилка. Проводили относительный сравнительный анализ, сопоставляя опытные данные с контрольными результатами, принятыми за 100%. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05 [С. Гланц. Медико-биологическая статистика: [пер. с англ.]. Практика, Москва (1999); О.Ю. Реброва. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICА, МедиаСФЕРА, Москва (2006)].Statistical processing of the results was carried out using standard parametric and nonparametric criteria (Student t-test, Mann-Whitney, Wilkinson, Kruskal-Wallis criteria). When checking the data for normality of the distribution, the Shapiro-Wilk W-test was used. A relative comparative analysis was carried out, comparing the experimental data with the control results taken as 100%. For all types of analysis, the differences were considered statistically significant at p <0.05 [C. Glanz. Biomedical statistics: [per. from the English.]. Practice, Moscow (1999); O.Yu. Rebrov. Statistical analysis of medical data. Application of the software package STATISTICA, MediaSPHERE, Moscow (2006)].
Анксиолитическую активность соединения 1 изучали в тестах конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля, многопараметрического тестирования; актопротекторную активность оценивали в тестах открытого поля, многопараметрического тестирования; антидепрессивное действие - в условиях принудительного плавания [Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Р.У. Хабриев (ред.), Медицина, Москва (2005), с. 253-262; А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: в 2 т./ А.Н. Миронов. – Гриф. и К., Москва (2012); Родина В.И. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В.И. Родина [и др.] // Журн. высш. нерв. деятельности им. Павлова. - 1993. - №5. - С. 1006-1017].The anxiolytic activity of compound 1 was studied in tests of a conflict situation, an elevated cruciform labyrinth, an open field, multi-parameter testing; actoprotective activity was evaluated in open field tests, multi-parameter testing; antidepressant effect - in conditions of forced swimming [T.A. Voronina, S.B. Seredenin, Manual on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, R.U. Khabriev (ed.), Medicine, Moscow (2005), p. 253-262; A.N. Mironov, N.D. Bunyatyan, Guidelines for preclinical studies of drugs: in 2 volumes / A.N. Mironov. - Vulture. and K., Moscow (2012); Rodina V.I. The multi-parameter method for a comprehensive assessment of anxiety-phobic conditions in rats / V.I. Homeland [et al.] // Zh. higher nerve. activities to them. Pavlova. - 1993. - No. 5. - S. 1006-1017].
Анксиолитическая активностьAnxiolytic activity
Влияние заявляемого объекта на анксиолитическую активность проводилось по тесту конфликтной ситуации.The influence of the claimed object on anxiolytic activity was carried out according to the test of a conflict situation.
Эксперимент в условиях конфликтной ситуации начинался с водной депривации в течение 48 ч (животные получали сухой корм). Далее на протяжении 3 дней в течение 10 мин в одно и то же вечернее время суток животных обучали приемам взятия воды из поилки в экспериментальной камере [Манвелян Э.Α., Тарасов А.В. Установка для создания конфликтной ситуации у лабораторных животных (крыс). (Удостоверение на рац. предл.). // Ставропольский медицинский институт. Удост. на рац. Предл. №745 от 28.06.93]. В день проведения опыта на поилку подавали электрический ток силой 0,5 мА, позволяющий выявить анксиолитическое действие средней силы. В экспериментальной камере одновременно регистрировали несколько показателей, отражающих различные стороны поведения крысы в неврогенной ситуации. Анксиолитическую активность соединения 1 в конфликтной ситуации исследовали при введении в дозе 50 мг/кг. Вещество вводили однократно за 30 мин до начала исследования. Препарат сравнения диазепам применяли в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Группы животных (опытная, контрольные, препарат сравнения) включали 6-8 особей.An experiment in a conflict situation began with water deprivation for 48 hours (animals received dry food). Then for 3 days for 10 minutes at the same evening time the animals were taught how to take water from a drinking bowl in an experimental chamber [Manvelyan E. ,., Tarasov A.V. Installation for creating a conflict in laboratory animals (rats). (Certificate on rational proposal). // Stavropol Medical Institute. Udost. on the rat. Suggestion No. 745 of June 28, 93]. On the day of the experiment, an electric current of 0.5 mA was applied to the drinker, which reveals the anxiolytic effect of medium strength. In the experimental chamber, several indicators were simultaneously recorded, reflecting various aspects of the behavior of the rat in a neurogenic situation. The anxiolytic activity of compound 1 in a conflict situation was investigated with a dose of 50 mg / kg. The substance was administered once 30 minutes before the start of the study. The diazepam comparison drug was used at doses of 0.1 and 0.5 mg / kg. Groups of animals (experimental, control, comparison drug) included 6-8 individuals.
При изучении анксиолитической активности по тесту конфликтной ситуации была отмечена более высокая активность соединения 1 по сравнению с препаратом диазепамом (таблица 1).When studying anxiolytic activity according to the test of a conflict situation, a higher activity of compound 1 was noted in comparison with the drug diazepam (table 1).
По сравнению с данными группы контрольных самцов при использовании вещества 1 более чем в 12 раз возрастала питьевая активность животных (1230%, р<0,001). Антиконфликтная активность исследуемого соединения была более выражена и по сравнению с действием диазепама в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Количество подходов к поилке при этом статистически значимо увеличивалось примерно в 2 раза по отношению к данным контрольной группы. Наряду с этим латентность выхода и время первого подхода к поилке ограничивались. При этом снижение латентного периода первого подхода было статистически значимым по сравнению с соответствующими контрольными данными и с влиянием эталонного транквилизатора сравнения.Compared with the data of the control males, when using substance 1, the drinking activity of animals increased by more than 12 times (1230%, p <0.001). The anti-conflict activity of the test compound was more pronounced compared with the action of diazepam in doses of 0.1 and 0.5 mg / kg. The number of approaches to the drinker in this case statistically significantly increased approximately 2 times in relation to the data of the control group. Along with this, the latency of the exit and the time of the first approach to the drinker were limited. Moreover, the decrease in the latent period of the first approach was statistically significant compared with the corresponding control data and with the influence of the reference comparison tranquilizer.
Общая двигательная активность животных, регистрируемая по показаниям счетчиков, имела тенденцию к повышению на фоне соединения 1 (143%). Диазепам в дозе 0,1 мг/кг снижал двигательную активность животных (до 53%).The total motor activity of animals, recorded according to the readings of the counters, tended to increase against the background of compound 1 (143%). Diazepam at a dose of 0.1 mg / kg reduced the motor activity of animals (up to 53%).
Вывод: вещество 1 обладает антиконфликтной активностью, статически значимо превышающей действие эталонного препарата сравнения диазепама. Соединение 1 также проявляет антиамнестическое действие, в отличие от диазепама.Conclusion: substance 1 has anti-conflict activity, statically significantly exceeding the effect of the reference preparation for diazepam comparison. Compound 1 also exhibits an antiamnestic effect, unlike diazepam.
Оценку анксиолитической активности соединения 1 по тесту «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) проводили в экспериментальной установке, представляющей собой 4 рукава, скрепленных друг с другом под прямым углом, размером 50·10 см. Два противоположных рукава ПКЛ закрытые (огражденные с двух сторон) и два других открытые. Лабиринт поднят над уровнем пола на высоту 0.5 м. Высота стенок в закрытых рукавах - 10 см. Сверху все рукава открыты. В месте перпендикулярного пересечения рукавов находится площадка размером 10×10 см. При тестировании в ПКЛ животных помещали на центральную площадку лабиринта и в течение 5 мин визуально регистрировали следующие параметры поведения: общее число заходов в открытые (светлые) или закрытые (темные) рукава лабиринта и время нахождения в них (с). Анксиолитический эффект вещества оценивали по учащению заходов животного в открытые (светлые) рукава и увеличению времени нахождения в них, а также ограничению частоты заглядываний и времени нахождения в закрытых рукавах [Rodgers R.J., Johnson №.J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1995. - V. 52, №2. - P. 297-303].The anxiolytic activity of compound 1 was evaluated by the “elevated cross-shaped labyrinth” (PKL) test in an experimental setup consisting of 4 sleeves fastened to each other at a right angle, 50 × 10 cm in size. Two opposite PKL sleeves are closed (enclosed on both sides) and the other two are open. The labyrinth is raised above the floor to a height of 0.5 m. The height of the walls in the closed arms is 10 cm. From above, all the arms are open. At the point of perpendicular intersection of the arms, there is a site 10 × 10 cm in size. When tested in PKL, animals were placed on the central platform of the maze and the following behavioral parameters were visually recorded for 5 min: the total number of entries into the open (light) or closed (dark) arms of the maze and time spent in them (s). The anxiolytic effect of the substance was evaluated by increasing the number of times the animal entered open (light) sleeves and increasing the time spent in them, as well as limiting the frequency of peeping and the time spent in closed sleeves [Rodgers R.J., Johnson No. J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1995. - V. 52, No. 2. - P. 297-303].
При использовании вещества 1 в дозе 50 мг/кг статистически значимо повышалось количество заходов самцов крыс и время нахождения в открытых рукавах при одновременном существенном снижении времени нахождения в темных рукавах ПКЛ по сравнению с данными контрольной группы К1 и групп животных, получавших диазепам (таблица 2).When using substance 1 at a dose of 50 mg / kg, the number of visits of male rats and the time spent in open sleeves were statistically significantly increased while significantly decreasing the time spent in the dark arms of PKL compared with the data of the control group K1 and animal groups treated with diazepam (table 2) .
Вывод. Соединение 1 проявляло анксиолитическое и антифобическое действие у самцов крыс в ПКЛ. При этом противотревожное и антифобическое влияние вещества 1 было более выражено, нежели у препарата сравнения диазепама.Output. Compound 1 exhibited anxiolytic and antiphobic effects in male rats in PCL. Moreover, the anti-anxiety and antiphobic effect of substance 1 was more pronounced than that of the diazepam comparison drug.
При исследовании противотревожной активности соединения 1 по методике «открытого поля» [Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М.: Высш. шк., 1991. - 398 с.] регистрировали: 1) латентность выхода из центра поля; 2) горизонтальную двигательную активность - количество пересеченных секторов 4 лапами; 3) вертикальную активность - количество вертикальных стоек; 4) число обследованных отверстий - норок (обнюхивание); 5) груминг; 6) число болюсов. Время проведения эксперимента составляло 2 мин. По совокупности повышения латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества, а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) - «противотревожном» влиянии [Калуев А.В., 1998; Казакова С.Б. с соавт., 2007; Воронина Т.А. и соавт., 2008; Манвелян Э.А. Анисимова Н.А., Батурин В.Α. Половая диссимиляция поведения при стресс-воздействии различной интенсивности и изменении функции надпочечников (монография), Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2013, - 107 с.].In the study of the anti-anxiety activity of compound 1 using the “open field” method [Y. Buresh. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior / Ya. Buresh, O. Bureshova, J. P. Houston. - M .: Higher. school, 1991. - 398 p.] recorded: 1) latency of the exit from the center of the field; 2) horizontal motor activity - the number of sectors crossed by 4 legs; 3) vertical activity - the number of vertical racks; 4) the number of holes examined - minks (sniffing); 5) grooming; 6) the number of boluses. The experiment time was 2 minutes. By the combination of increasing the latency of leaving the center of the field, decreasing vertical and horizontal activity, a “sedative” effect of the substance was judged, and with an increase in research activity, a decrease in the frequency of grooming and the number of fecal boluses (vegetative presentation of stress), an “anti-anxiety” effect [Kaluev A.V. ., 1998; Kazakova S.B. et al., 2007; Voronina T.A. et al., 2008; Manvelian E.A. Anisimova N.A., Baturin V.Α. Sexual dissimilation of behavior under stress exposure of varying intensity and changes in adrenal gland function (monograph), Stavropol: SKFU Publishing House, 2013, 107 pp.].
Оценка влияния соединения 1 при однократном введении в дозе 50 мг/кг на поведение самцов крыс в условиях «открытого поля» выявила тенденцию к увеличению числа вертикальных стоек и пересеченных линий по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель (таблица 3). Вместе с тем, животные статистически значимо чаще исследовали «норки», у них отсутствовал груминг, урежались вегетативные реакции (ограничивалось число фекальных болюсов), что свидетельствовало о снижении эмоциональности животных. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг на фоне применения соединения 1 статистически значимо выше были двигательная вертикальная и горизонтальная, а также исследовательская активность, отсутствовал груминг, снижалась вдвое частота вегетативных реакций.Evaluation of the effect of compound 1 with a single dose of 50 mg / kg on the behavior of male rats in an "open field" revealed a tendency to increase the number of vertical struts and crossed lines compared to control animals treated with solvent (table 3). At the same time, animals were statistically significantly more likely to study “minks”, they did not have grooming, vegetative reactions were reduced (the number of fecal boluses was limited), which indicated a decrease in the emotionality of animals. Compared with the effect of diazepam at a dose of 0.5 mg / kg with the use of compound 1, there were statistically significantly higher vertical and horizontal motor and research activity, no grooming, and the frequency of vegetative reactions was halved.
При введении соединения 1 в дозе 75 мг/кг наблюдалось ограничение латентного периода выхода крыс из центра открытого поля и учащение груминга по отношению к данным контрольной группы. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг на фоне использования вещества 1 статистически значимо выше были локомоторная вертикальная и горизонтальная, исследовательская активность, существенно снижались латентность выхода из центра поля и частота вегетативных реакций.With the introduction of compound 1 at a dose of 75 mg / kg, a limitation of the latent period of the rats exit from the center of the open field and increased grooming with respect to the control group were observed. Compared with the effect of diazepam at a dose of 0.5 mg / kg on the background of the use of substance 1, locomotor vertical and horizontal, research activity were statistically significantly higher, the latency of exit from the center of the field and the frequency of vegetative reactions were significantly reduced.
Вывод. При тестировании самцов крыс в открытом поле соединение 1 при однократном введении в дозе 50 мг/кг проявляло противотревожное и активирующее действие, в дозе 75 мг/кг - активирующее влияние. Активирующий эффект был выраженнее по сравнению с влиянием диазепама.Output. When testing male rats in an open field, compound 1, when administered once at a dose of 50 mg / kg, showed an anti-anxiety and activating effect, at a dose of 75 mg / kg, an activating effect. The activating effect was more pronounced compared to the effect of diazepam.
При хроническом (14 дней) использовании соединения 1 в дозе 50 мг/кг было отмечено статистически значимое повышение двигательной горизонтальной и вертикальной активности животных в открытом поле. Вместе с тем, наблюдалось ограничение исследовательской активности, частоты груминга, реже отмечались вегетативные эмоциональные реакции (таблица 4).In chronic (14 days) use of compound 1 at a dose of 50 mg / kg, a statistically significant increase in motor horizontal and vertical activity of animals in an open field was noted. At the same time, there was a limitation of research activity, the frequency of grooming, and vegetative emotional reactions were less frequently observed (table 4).
Вывод. При хроническом введении в дозе 50 мг/кг отмечалось активирующее и противотревожное влияние соединения 1 при тестировании самцов крыс в открытом поле. На фоне соединения 1 более выражена была исследовательская активность по сравнению с действием диазепама.Output. With chronic administration at a dose of 50 mg / kg, an activating and anti-anxiety effect of compound 1 was observed when testing male rats in an open field. Against the background of compound 1, research activity was more pronounced compared with the action of diazepam.
Для комплексной оценки тревожно-фобического статуса у крыс использовали многопараметрическое тестирование - МПТ [Родина В.И. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В.И. Родина [и др.] // Журн. высш. нерв. деятельности им. Павлова. - 1993. - №5. - С. 1006-1017]. С этой целью каждой крысе в специальной камере предъявляли в определенной последовательности 8 тестов: определение латентных периодов: 1 - спуска с высоты, 2 - прохождения через отверстие, 3 - выхода из темного «домика», 4 - выхода из центра «открытого поля»; реакцию на смену освещенности: а также реакции на руку экспериментатора; 5 - пячение-2, 6 - затаивание, 7 - вокализация, 8 - прижимание ушей. Ответ на каждый тест оценивали от 0 до 3 баллов: большая оценка в баллах соответствовала более выраженной ответной реакции у животного. По изменению суммарного показателя по тестам 1-4 (ИДА - индекс двигательной активности) судили о «седативном» (повышение показателей, снижение двигательной активности) или активирующем (снижение показателей, повышение двигательной активности) эффекте, а по изменению показателей по тестам 5-9 (ИЭР - индекс эмоциональной реактивности - о «противотревожном» (снижение показателей и снижение эмоциональной реактивности) или «анксиогенном» (повышение показателей и повышение эмоциональной реактивности) эффекте использованного вещества.For a comprehensive assessment of anxiety-phobic status in rats, multiparameter testing - MPT [Rodina V.I. The multi-parameter method for a comprehensive assessment of anxiety-phobic conditions in rats / V.I. Homeland [et al.] // Zh. higher nerve. activities to them. Pavlova. - 1993. - No. 5. - S. 1006-1017]. For this purpose, each test in a special chamber was presented with 8 tests in a certain sequence: determination of latent periods: 1 - descent from a height, 2 - passage through an opening, 3 - exit from a dark "house", 4 - exit from the center of an "open field"; reaction to a change in illumination: as well as reactions to the experimenter's hand; 5 - pyachenia-2, 6 - harboring, 7 - vocalization, 8 - cuddling of ears. The response to each test was evaluated from 0 to 3 points: a large score in points corresponded to a more pronounced response in the animal. By the change in the total indicator for tests 1-4 (IDA is the index of motor activity), we judged a “sedative” (increase in indicators, decrease in motor activity) or activating (decrease in indicators, increase in motor activity) effect, and by a change in indicators in tests 5-9 (IER - an index of emotional reactivity - about the “anti-anxiety” (decrease in indicators and decrease in emotional reactivity) or “anxiogenic” (increase in indicators and increase of emotional reactivity) effect of the substance used.
В условиях МПТ при однократном введении в дозе 50 мг/кг соединения 1 ускорялись переходы в боксе, выход из «домика» и центра освещенного «поля» по сравнению с животными контрольной группы (таблица 5). Анализ реактивности самцов выявил отсутствие или заметное ограничение интенсивности реакций пячения, отсутствие прижимания ушей при манипуляциях руки экспериментатора. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг при введении вещества 1 статистически значимо снижалась латентность выполнения тестов, отсутствовали или были менее выражены эмоциональные реакции.Under MPT conditions, with a single administration of compound 1 at a dose of 50 mg / kg, the transitions in the box, the exit from the “house” and the center of the illuminated “field” were accelerated compared with animals in the control group (table 5). The analysis of male reactivity revealed the absence or noticeable limitation of the intensity of the sticking reactions, the absence of pressing the ears during manipulations of the experimenter's hands. Compared with the effect of diazepam at a dose of 0.5 mg / kg with the introduction of substance 1, the latency of the tests was statistically significantly reduced, there were no or less pronounced emotional reactions.
При увеличении дозы (75 мг/кг) исследуемого соединения животные немедленно покидали высоту, совершали переходы в боксе и покидали центр «поля», быстрее выходили из «домика» по сравнению с контрольными животными. У самцов отсутствовали реакции затаивания и прижимания ушей, были менее выражены реакции вокализации в ответ на действия «живого объекта», однако учащалось пячение. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг при использовании субстанции 1 статистически значимо ограничивались латентные периоды выполнения тестов, отсутствовали либо были менее интенсивны ответные реакции на действия экспериментатора, был ниже ИДА.With an increase in the dose (75 mg / kg) of the test compound, the animals immediately left the height, made transitions in the box and left the center of the "field", quickly left the "house" in comparison with control animals. The males did not have backlash and cuddle reactions, vocalization reactions in response to the actions of the “living object” were less pronounced, however, wheezing became more frequent. Compared with the effect of diazepam at a dose of 0.5 mg / kg when using substance 1, the latent periods of the tests were statistically significantly limited, there were no or less intense responses to the experimenter's actions, and was lower than the IDA.
Вывод. С учетом спектра поведенческой активности, суммарных ИДА и ИЭР, выявлено активирующее и противотревожное действие субстанции 1 при однократном введении в дозах 50 и 75 мг/кг при многопараметрическом тестировании. Действие соединения 1 от влияния диазепама отличалось выраженным активирующим эффектом.Output. Taking into account the spectrum of behavioral activity, total IDA and IER, the activating and anti-anxiety effect of substance 1 was revealed with a single administration in doses of 50 and 75 mg / kg with multi-parameter testing. The effect of compound 1 from the effect of diazepam was distinguished by a pronounced activating effect.
При хроническом (14 дней) использовании соединения 1 в дозе 50 мг/кг повышалось время спуска животных с высоты, однако одновременно снижалась латентность выхода из «домика» и центра «поля» по сравнению с данными контрольной группы. Также, на фоне субстанции 1 не регистрировались реакции затаивания и прижимания ушей, снижался ИДА (таблица 6). По сравнению с влиянием диазепама при использовании вещества 1 статистически значимо снижались латентные периоды выполнения предъявляемых тестов, отсутствовали реакции затаивания и прижимания ушей, однако чаще отмечалась вокализация в ответ на действия руки экспериментатора. При этом суммарный ИДА достоверно снижался, что свидетельствовало об активирующем действии соединения 1. На фоне действия диазепама ИДА повышался.In chronic (14 days) use of compound 1 at a dose of 50 mg / kg, the time of descent of animals from the height increased, however, the latency of the exit from the "house" and the center of the "field" decreased at the same time as compared to the control group. Also, against the background of substance 1, the reactions of stifling and pressing the ears were not recorded, the IDA decreased (table 6). Compared with the effect of diazepam, when using substance 1, the latent periods of performing the tests were statistically significantly reduced, there were no reactions of hiding and pressing the ears, however, vocalization was noted more often in response to the actions of the experimenter's hands. In this case, the total IDA significantly decreased, which indicated the activating effect of compound 1. Against the background of the action of diazepam, IDA increased.
Вывод. При хроническом введении соединение 1 в дозе 50 мг/кг оказывало активирующее влияние на поведение самцов крыс при многопараметрическом тестировании. Препарат сравнения диазепам при аналогичном тестировании проявлял седативное действие.Output. In chronic administration, compound 1 at a dose of 50 mg / kg exerted an activating effect on the behavior of male rats during multi-parameter testing. Diazepam compared sedatively with similar testing.
Антидепрессивное действиеAntidepressant effect
Оценка принудительного плавания по R.D. Porsolt (1977) проводилась с использованием биоритмологической модели, предложенной научной школой Арушаняна Э.Б. (1986) и компьютерной регистрацией параметров плавания [Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния // Журн. высш. нервн. деят. -1989. - №.5. - С. 959-964].R.D. compulsory swimming rating Porsolt (1977) was carried out using a biorhythmological model proposed by the scientific school of Arushanyan, E.B. (1986) and computer recording of swimming parameters [Shchetinin E.V., Baturin V.A., Arushanyan E.B., Ovanesov K.B., Popov A.V. A biorhythmological approach to the assessment of forced swimming as an experimental model of a “depressed” state // Zh. higher nervous activist -1989. - No. 5. - S. 959-964].
Хроническое введение соединения 1 в дозе 50 мг/кг приводило к статистически значимому увеличению продолжительности активного плавания животных по сравнению с показателями контрольной группы крыс - К1. Одновременно ограничивалась продолжительность пассивного плавания и иммобилизации (таблица 7).Chronic administration of compound 1 at a dose of 50 mg / kg led to a statistically significant increase in the duration of active swimming of animals compared with the rats of the control group K1. At the same time, the duration of passive swimming and immobilization was limited (table 7).
Хронобиологический анализ выявил уменьшение в структуре плавания коротких периодик активного, пассивного плавания и иммобилизации, но учащение средних и продолжительных циклов активного плавания (таблица 8).Chronobiological analysis revealed a decrease in the swimming structure of short periods of active, passive swimming and immobilization, but an increase in the average and long cycles of active swimming (table 8).
По сравнению с действием амитриптилина на фоне соединения 1 увеличивалась продолжительность активного и уменьшалась длительность пассивного плавания и иммобилизации при преимущественном учащении периодик активного, ограничении ритмов средней продолжительности пассивного плавания, снижении частоты или отсутствии коротких, средних и длинных периодик иммобилизации.Compared with the effect of amitriptyline on the background of compound 1, the duration of active increased and the duration of passive swimming and immobilization decreased with the predominant increase in the frequency of active, limiting the rhythms of the average duration of passive swimming, reducing the frequency or absence of short, medium and long periods of immobilization.
Вывод. Соединение 1 в условиях принудительного плавания проявляет антидепрессивное действие, более выраженное по сравнению с влиянием препарата сравнения амитриптилина.Output. Compound 1 under conditions of forced swimming exhibits an antidepressant effect, more pronounced in comparison with the influence of the amitriptyline comparison drug.
Хроническая токсичностьChronic toxicity
Проводили оценку влияния хронического применения соединения 1 на лейкоцитарную формулу периферической крови. Мазки крови животных исходные, до введения соединений (К1) и групп крыс, получавших хронически 14 дней раствор твина-80 (К2), соединение 1 в дозе 50 мг/кг, диазепам (0,5 мг/кг), амитриптилин (10 мг/кг), окрашивали по методу Романовского-Гимзы [Крамарь Л.В., Карпухина О.А. Оценка показателей общего анализа крови у детей при инфекционном мононуклеозе различной этиологии. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6. - С. 3-4]. Подсчет лейкоцитарной формулы включал определение относительного количества отдельных лейкоцитов [Мустафина Ж.Г., Крамаренко Ю.С., Кобцева В.Ю. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности организма у больных с офтальмологией // Клин. лаб. диагностика. 1999. №5. 47-48].The effect of the chronic use of compound 1 on the peripheral blood leukocyte formula was evaluated. Animal blood smears are the initial ones, before the administration of compounds (K1) and groups of rats receiving a tween-80 (K2) solution chronically for 14 days, compound 1 at a dose of 50 mg / kg, diazepam (0.5 mg / kg), amitriptyline (10 mg / kg), stained by the method of Romanovsky-Giemsa [Kramar L.V., Karpukhina O.A. Assessment of indicators of a general blood test in children with infectious mononucleosis of various etiologies. // Modern problems of science and education. - 2012. - No. 6. - S. 3-4]. Leukocyte counting included the determination of the relative number of individual leukocytes [Mustafina Zh.G., Kramarenko Yu.S., Kobtseva V.Yu. Integrated hematological parameters in assessing the immunological reactivity of an organism in patients with ophthalmology // Klin. lab. diagnostics. 1999. No. 5. 47-48].
При анализе лейкоцитарной формулы крови самцов крыс, получавших хронически соединение 1, было установлено повышение количества сегментоядерных клеток при ограничении числа эозинофилов и лимфоцитов. Других достоверных изменений не было выявлено ни по отношению к исходному уровню К1, ни по сравнению с контрольной группой К2 (таблица 9).An analysis of the leukocyte blood count of male rats treated chronically with Compound 1 revealed an increase in the number of segmented cells while limiting the number of eosinophils and lymphocytes. No other significant changes were detected either in relation to the initial level K1, or in comparison with the control group K2 (table 9).
Хроническое использование диазепама приводило к увеличению количества эозинофилов по сравнению с К1 и числа моноцитов по отношению к контрольной группе К2, также снижалось число юных форм и палочкоядерных клеток по отношению к К1 и К2.Chronic use of diazepam led to an increase in the number of eosinophils compared to K1 and the number of monocytes in relation to the control group K2, the number of young forms and stab cells in relation to K1 and K2 also decreased.
Применение амитриптилина сопровождалось появлением базофилов и увеличением количества сегментоядерных клеток, отсутствием юных форм и снижением уровня эозинофилов, палочкоядерных клеток по сравнению с исходным уровнем К1 и контрольной группой К2. Кроме того, по сравнению с К1 регистрировались увеличение содержания лимфоцитов и снижение числа моноцитов.The use of amitriptyline was accompanied by the appearance of basophils and an increase in the number of segmented cells, the absence of young forms and a decrease in the level of eosinophils, stab cells compared to the initial level of K1 and control group K2. In addition, compared with K1, an increase in the content of lymphocytes and a decrease in the number of monocytes were recorded.
При использовании соединения 1 по сравнению с действием диазепама увеличилось количество юных форм, снизилось содержание эозинофилов. На фоне вещества 1, по сравнению влиянием амитриптилина, отсутствовали базофилы, появились юные формы, увеличилось количество эозинофилов, палочкоядерных клеток и моноцитов, снизилось содержание лимфоцитов.When using compound 1, in comparison with the action of diazepam, the number of young forms increased, the content of eosinophils decreased. Against the background of substance 1, in comparison with the influence of amitriptyline, basophils were absent, young forms appeared, the number of eosinophils, stab cells and monocytes increased, and the content of lymphocytes decreased.
Вывод. Соединение 1 при хроническом применении на лейкоцитарную формулу крови оказывало менее выраженное влияние в отличие от диазепама и амитриптилина.Output. Compound 1 in chronic use on the leukocyte blood count had a less pronounced effect in contrast to diazepam and amitriptyline.
Острая токсичностьAcute toxicity
Определение острой токсичности и расчет LD50 осуществляли по методу Кербера и установили, что для соединения (1) LD50 составляет 3476,4 мг/кг массы тела животных (мышей). LD50 диазепама для мышей - 240 мг/кг массы [Патент №1814291 A1]. LD50 амитриптилина для мышей - 280 (перорально) и 26 мг/кг (внутривенно) массы [Химическая энциклопедия. Режим доступа: http://www.xumuk.ru/encyklopedia/241.html (дата обращения 25.05.2016)], для крыс (внутрижелудочно) - 500,0±40,8 мг/кг [Дронова Ю.М. Фармакологическая коррекция олипифатом острых отравлений психотропными средствами: автореф. дисс… канд. мед. наук, Курск, 2005, - 22 с.]. Таким образом, исследуемое соединение (1) является относительно безвредным, относится к VI классу токсичности по Сидорову К.К. (1973). [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко [и др.] - М.: ИАА Ремедиум, 2000, - 398 с.].The determination of acute toxicity and the calculation of LD 50 was carried out according to the Kerber method and found that for compound (1) LD 50 is 3476.4 mg / kg body weight of animals (mice). Diazepam LD 50 for mice — 240 mg / kg weight [Patent No. 1814291 A1]. Amitriptyline LD 50 for mice — 280 (oral) and 26 mg / kg (intravenous) mass [Chemical Encyclopedia. Access mode: http://www.xumuk.ru/encyklopedia/241.html (accessed 05.25.2016)], for rats (intragastrically) - 500.0 ± 40.8 mg / kg [Dronova Yu.M. Pharmacological correction by olipiphate of acute poisoning with psychotropic drugs: author. diss ... cand. honey. Sciences, Kursk, 2005, 22 p.]. Thus, the test compound (1) is relatively harmless, belongs to the class of toxicity according to Sidorov K.K. (1973). [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / ed. V.P. Fisenko [et al.] - M.: IAA Remedium, 2000, - 398 p.].
Вывод. Результаты проведенных исследований показывают, что изучаемое соединение обладает анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью.Output. The results of the studies show that the studied compound has anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (en) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (en) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016124996A RU2016124996A (en) | 2017-12-27 |
| RU2643356C2 true RU2643356C2 (en) | 2018-02-01 |
Family
ID=60762972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (en) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2643356C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (en) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine derivatives having antiallergic and immunotropic activity |
| SK77994A3 (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-08 | Hoffmann La Roche | Sulfonylaminopyrimidines |
| DE19710609A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Bayer Ag | Substituted aminosalicylic acid amides |
-
2016
- 2016-06-22 RU RU2016124996A patent/RU2643356C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (en) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | 4-oxo-1,4-dihydropyrimidine derivatives having antiallergic and immunotropic activity |
| SK77994A3 (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-08 | Hoffmann La Roche | Sulfonylaminopyrimidines |
| RU2142457C1 (en) * | 1993-06-28 | 1999-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Sulfanylaminopyrimidines and pharmaceutical preparation |
| DE19710609A1 (en) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Bayer Ag | Substituted aminosalicylic acid amides |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016124996A (en) | 2017-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Petrus et al. | A role of TRPA1 in mechanical hyperalgesia is revealed by pharmacological inhibition | |
| McNamara et al. | TRPA1 mediates formalin-induced pain | |
| Zeeb et al. | Differential effects of environmental enrichment, social-housing, and isolation-rearing on a rat gambling task: dissociations between impulsive action and risky decision-making | |
| Gentry et al. | The roles of iPLA2, TRPM8 and TRPA1 in chemically induced cold hypersensitivity | |
| de Oliveira et al. | Transient receptor potential channel ankyrin-1 is not a cold sensor for autonomic thermoregulation in rodents | |
| Liu et al. | Fluoride exposure during development affects both cognition and emotion in mice | |
| Moutal et al. | (S)-lacosamide inhibition of CRMP2 phosphorylation reduces postoperative and neuropathic pain behaviors through distinct classes of sensory neurons identified by constellation pharmacology | |
| Rex et al. | Anxiolytic-like profile in Wistar, but not Sprague–Dawley rats in the social interaction test | |
| Unno et al. | Ingestion of theanine, an amino acid in tea, suppresses psychosocial stress in mice | |
| Franklin et al. | Reduction of alcohol drinking of alcohol-preferring (P) and high-alcohol drinking (HAD1) rats by targeting phosphodiesterase-4 (PDE4) | |
| Hannesson et al. | Dorsal hippocampal kindling produces a selective and enduring disruption of hippocampally mediated behavior | |
| US20050004105A1 (en) | Treatment for a attention-deficit hyperactivity disorder | |
| CA2986598C (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| Adamec et al. | Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats | |
| Campos et al. | Ethopharmacological evaluation of the rat exposure test: a prey–predator interaction test | |
| Podolsky et al. | The psycho-and neurotropic profiling of novel 3-(NR, R′-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo | |
| Mendoza et al. | Antiaggresive and anxiolytic effects of gepirone in mice, and their attenuation by WAY 100635 | |
| Warnick et al. | Modelling the anxiety-depression continuum in chicks | |
| Glatfelter et al. | Automated Computer Software Assessment of 5-Hydroxytryptamine 2A Receptor-Mediated Head Twitch Responses from Video Recordings of Mice | |
| RU2643356C2 (en) | New n-arylsulphamide derivative of o-benzoilamine-benzoic acid with anxiolytic, actoprotective and antidepressant activity | |
| Makau et al. | Modulation of nociception by amitriptyline hydrochloride in the Speke’s hinge‐back tortoise (Kiniskys spekii) | |
| Cao et al. | Anxiolytic-like profile of p-MPPI, a novel 5HT1A receptor antagonist, in the murine elevated plus-maze | |
| Obniska et al. | Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Mannich Bases Derived from 3, 3‐Disubstituted Pyrrolidine‐2, 5‐diones. Part IV | |
| Pudukulatham et al. | Synthesis and characterization of a disubstituted piperazine derivative with T-type channel blocking action and analgesic properties | |
| Vo et al. | VU0810464, a non‐urea G protein‐gated inwardly rectifying K+ (Kir3/GIRK) channel activator, exhibits enhanced selectivity for neuronal Kir3 channels and reduces stress‐induced hyperthermia in mice |