RU2641900C1 - N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells - Google Patents

N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells Download PDF

Info

Publication number
RU2641900C1
RU2641900C1 RU2017106550A RU2017106550A RU2641900C1 RU 2641900 C1 RU2641900 C1 RU 2641900C1 RU 2017106550 A RU2017106550 A RU 2017106550A RU 2017106550 A RU2017106550 A RU 2017106550A RU 2641900 C1 RU2641900 C1 RU 2641900C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
cells
compound
cancer
ylamine
cytotoxic activity
Prior art date
Application number
RU2017106550A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Андрей Георгиевич Покровский
Михаил Андреевич Покровский
Сергей Владимирович Чересиз
Эльвира Эдуардовна Шульц
Анна Николаевна Волкова
Наталья Ивановна Петренко
Original Assignee
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ), Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Новосибирский национальный исследовательский государственный университет" (Новосибирский государственный университет, НГУ)
Priority to RU2017106550A priority Critical patent/RU2641900C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2641900C1 publication Critical patent/RU2641900C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to N-[3-oksolup-20(29)-ene-28-oil]-2.2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine of the structural formula
Figure 00000009
with cytotoxic activity against human tumour cells.
EFFECT: new compound is obtained that has an ability to suppress the growth of human tumour cells.
2 tbl, 3 ex

Description

Изобретение относится к области химии и медицины, в частности к средствам химической терапии онкологических заболеваний.The invention relates to the field of chemistry and medicine, in particular to the means of chemical therapy of cancer.

Химическая терапия онкологических заболеваний является одной из основных проблем современной медицины, что связано как с недостаточной эффективностью многих препаратов, так и с сопутствующими их применению побочными эффектами. Кроме того, опухолевые клетки, пережившие химиотерапию, нередко проявляют лекарственную устойчивость к широкому спектру препаратов. Таким образом, поиск лекарственных средств новых структурных типов остается важной и актуальной задачей.Chemical therapy of cancer is one of the main problems of modern medicine, which is associated both with the insufficient effectiveness of many drugs, and with the side effects associated with their use. In addition, tumor cells that survive chemotherapy often show drug resistance to a wide range of drugs. Thus, the search for drugs of new structural types remains an important and urgent task.

Растительные терпеноиды - одна из крупнейших групп биохимических веществ, которые традиционно используется в лечебных целях в Индии и Китае, в настоящее время рассматривается в качестве противоопухолевых препаратов в клинических испытаниях. Терпеноиды являются вторичными метаболитами, содержащимися в большинстве организмов, особенно растений. Как известно, существует более 40000 видов растительных терпеноидов, и каждый год обнаруживаются все новые соединения [

Figure 00000001
J.,
Figure 00000002
S. Isoprenoids: an evolutionary pool for photoprotection // Trends Plant Sci. - 2005. - 10. - 166-169; Withers S.T., Keasling J.D. Biosynthesis and engineering of isoprenoid small molecules // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2007. - 73. - 980-990]. Большое количество природных терпеноидов известны как средства для профилактики опухолевых заболеваний. Они вызывают цитотоксический эффект в опухолевых клетках, что показано в доклинических испытаниях на животных.Plant terpenoids, one of the largest groups of biochemical substances that are traditionally used for medicinal purposes in India and China, are currently considered as antitumor drugs in clinical trials. Terpenoids are secondary metabolites found in most organisms, especially plants. As you know, there are more than 40,000 species of plant terpenoids, and every year more and more new compounds are found [
Figure 00000001
J.,
Figure 00000002
S. Isoprenoids: an evolutionary pool for photoprotection // Trends Plant Sci. - 2005. - 10. - 166-169; Withers ST, Keasling JD Biosynthesis and engineering of isoprenoid small molecules // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 2007. - 73. - 980-990]. A large number of natural terpenoids are known as agents for the prevention of tumor diseases. They cause a cytotoxic effect in tumor cells, as shown in preclinical animal studies.

Растительные терпеноиды представляют собой одну из наиболее многочисленных групп природных соединений. Разнообразие структур и функций терпеноидов вызывает повышенный интерес к их коммерческому использованию. Растительные терпеноиды были признаны полезными в профилактике и лечении ряда заболеваний, включая рак, а также они обладают противомикробными, противогрибковыми, противопаразитарными, противовирусными, антиаллергенными, спазмолитическими, гипогликемическими, противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами [Rabi Т., Bishayee A. Terpenoids and breast cancer chemoprevention // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - 115. - 223-239; Wagner K.H., Elmadfa I. Biological relevance of terpenoids. Overview focusing on mono-, di- and tetraterpenes // Ann. Nutr. Metab. - 2003. - 47. - 95-106; Sultana N., Ata A. Oleanolic acid and related derivatives as medicinally important compounds // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2008. - 23. - 739-756; Shah B.A., Qazi G.N., Taneja S.C. Boswellic acids: a group of medicinally important compounds // Nat. Prod. Rep. - 2009. - 26. - 72-89].Plant terpenoids are one of the most numerous groups of natural compounds. The variety of structures and functions of terpenoids causes an increased interest in their commercial use. Plant terpenoids have been found to be useful in the prevention and treatment of a number of diseases, including cancer, and they also have antimicrobial, antifungal, antiparasitic, antiviral, antiallergenic, antispasmodic, hypoglycemic, anti-inflammatory, immunomodulating properties [Rabi T., Bishayee A. Terpenoids and breast // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - 115. - 223-239; Wagner K.H., Elmadfa I. Biological relevance of terpenoids. Overview focusing on mono-, di- and tetraterpenes // Ann. Nutr. Metab. - 2003. - 47. - 95-106; Sultana N., Ata A. Oleanolic acid and related derivatives as medicinally important compounds // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. - 2008. - 23. - 739-756; Shah B.A., Qazi G.N., Taneja S.C. Boswellic acids: a group of medicinally important compounds // Nat. Prod. Rep. - 2009. - 26. - 72-89].

Терпеноиды делятся на несколько классов, таких как монотерпены, дитерпены, тритерпены и тетратерпены [Rabi Т., Bishayee A. Terpenoids and breast cancer chemoprevention // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - 115. - 223-239].Terpenoids are divided into several classes, such as monoterpenes, diterpenes, triterpenes and tetraterpenes [Rabi T., Bishayee A. Terpenoids and breast cancer chemoprevention // Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - 115. - 223-239].

Эпидемиологические и экспериментальные исследования показывают, что монотерпены могут быть полезными в профилактике и лечении ряда раковых заболеваний, в том числе рака молочных желез, кожи, легких, полости рта, толстой кишки, карциномы поджелудочной и предстательной железы [Burke Y.D., Ayoubi A.S., Werner S.R., McFarland B.C., Heilman D.K., Ruggeri B.A., Crowell P.L. Effects of the isoprenoids perillyl alcohol and farnesol on apoptosis biomarkers in pancreatic cancer chemoprevention // Anticancer Res. - 2002. - V. 22. - P. 3127-3134; Crowell P.L. Prevention and therapy of cancer by dietary monoterpenes // J. Nutr. - 1999. - 129. - 775-778].Epidemiological and experimental studies show that monoterpenes may be useful in the prevention and treatment of a number of cancers, including breast, skin, lung, oral, colon, pancreatic and prostate carcinomas [Burke YD, Ayoubi AS, Werner SR , McFarland BC, Heilman DK, Ruggeri BA, Crowell PL Effects of the isoprenoids perillyl alcohol and farnesol on apoptosis biomarkers in pancreatic cancer chemoprevention // Anticancer Res. - 2002. - V. 22. - P. 3127-3134; Crowell P.L. Prevention and therapy of cancer by dietary monoterpenes // J. Nutr. - 1999. - 129. - 775-778].

Тритерпеноиды подавляют рост различных опухолевых клеток, при этом не оказывая никакого токсичного влияния на нормальные клетки [Setzer W.N., Setzer М.С. Plant-derived triterpenoids as potential antineoplastic agents // Mini Rev. Med. Chem. - 2003. - V. 3. - P. 540-556; Petronelli A., Pannitteri G., Testa U. Triterpenoids as new promising anticancer drugs // Anticancer Drugs. - 2009. - V. 20. - P. 880-892]. Многочисленные доклинические исследования предоставили обширные доказательства того, как природные и синтетические производные тритерпеноидов обладают химиопрофилактическим и терапевтическим эффектами от рака толстой кишки, рака молочной железы, рака простаты и рака кожи [Liby K.Т., Yore М.М., Sporn М.В. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - V. 7. - P. 357-369; Rabi T., Gupta S. Dietary terpenoids and prostate cancer chemoprevention // Front. Biosci. - 2008. - V. 13. - P. 3457-3469; Mullauer F.B., Kessler J.H., Medema J.P. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects // Anticancer Drugs. - 2010. - V. 21. - Р. 215-227]. Эти тритерпеноиды и их производные действуют на разных стадиях развития опухоли, тормозят процессы канцерогенеза, вызывающие дифференциацию клеток опухоли и апоптоз, и подавляют опухолевый ангиогенез, инвазию и метастазирование путем регулирования транскрипции и факторов роста, а также внутриклеточных сигнальных механизмов [Liby K.Т., Yore М.М., Sporn М.В. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - V. 7. - P. 357-369; Ovesna Z., Vachalkova A., Horvathova K., Tothova D. Pentacyclic triterpenoic acids: new chemoprotective compounds // Minireview. Neoplasma. - 2004. - V. 51. - P. 327-333]. В настоящее время тритерпеноиды проходят I/II фазы клинических испытаний для оценки их химиопрофилактических свойств, а также противоопухолевой активности [Liby K.Т., Yore М.М., Sporn М.В. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer. - 2007. - V.7. - Р. 357-369].Triterpenoids inhibit the growth of various tumor cells, while not exerting any toxic effect on normal cells [Setzer W.N., Setzer M.S. Plant-derived triterpenoids as potential antineoplastic agents // Mini Rev. Med. Chem. - 2003. - V. 3. - P. 540-556; Petronelli A., Pannitteri G., Testa U. Triterpenoids as new promising anticancer drugs // Anticancer Drugs. - 2009. - V. 20. - P. 880-892]. Numerous preclinical studies have provided extensive evidence of how natural and synthetic derivatives of triterpenoids have chemoprophylactic and therapeutic effects on colon cancer, breast cancer, prostate cancer, and skin cancer [Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.V. . Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer - 2007. - V. 7. - P. 357-369; Rabi T., Gupta S. Dietary terpenoids and prostate cancer chemoprevention // Front. Biosci. - 2008. - V. 13. - P. 3457-3469; Mullauer F.B., Kessler J.H., Medema J.P. Betulinic acid, a natural compound with potent anticancer effects // Anticancer Drugs. - 2010. - V. 21. - R. 215-227]. These triterpenoids and their derivatives act at different stages of tumor development, inhibit carcinogenesis processes that cause tumor cell differentiation and apoptosis, and suppress tumor angiogenesis, invasion and metastasis by regulating transcription and growth factors, as well as intracellular signaling mechanisms [Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.V. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer - 2007. - V. 7. - P. 357-369; Ovesna Z., Vachalkova A., Horvathova K., Tothova D. Pentacyclic triterpenoic acids: new chemoprotective compounds // Minireview. Neoplasma. - 2004. - V. 51. - P. 327-333]. Currently, triterpenoids are undergoing I / II phases of clinical trials to assess their chemoprophylactic properties, as well as antitumor activity [Liby K.T., Yore M.M., Sporn M.V. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer // Nat. Rev. Cancer - 2007. - V.7. - R. 357-369].

В последние годы при создании противоопухолевых агентов внимание уделяется поиску ингибиторов тканевой инвазии опухолевых клеток и индукторам апоптоза опухолевых клеток [Fenteany, G.; Zhu, S. Cur. Top. Med. Chem. 2003, v. 3 (4), p. 593-616]. В качестве перспективных ингибиторов инвазии опухолевых клеток рассматриваются хинон- и гидрохинонсодержащие ди- и сестертерпеноиды морских губок - стронгулофорин-26 [Warabi K., Patrik В.О., Austin P., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., J. Nat. Prod. 2007, v. 70 (5), p. 736-740], авинозол [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho Т., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., Org. Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. Соединения проявляют значительную цитотоксичностью по отношению к опухолевым клеткам, а также обладают антиинвазивной активностью в тестах связывания: IC50 (доза, ингибирующая инвазию опухолевых клеток на 50%) соединений составляет 1-50 мкг/мл (клетки рака груди MDA-MB-231) и 20-50 мкг/мл (клетки карциномы LS 174Т) [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho Т., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J., Org. Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. Соединения (II, III) являются малодоступными метаболитами.In recent years, the development of antitumor agents has focused on the search for inhibitors of tissue invasion of tumor cells and inducers of apoptosis of tumor cells [Fenteany, G .; Zhu, S. Cur. Top Med. Chem. 2003, v. 3 (4), p. 593-616]. Quinone- and hydroquinone-containing di- and sesterterpenoids of marine sponges, Stronguloforin-26, are considered promising inhibitors of tumor cell invasion [Warabi K., Patrik V.O., Austin P., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, J. Nat . Prod. 2007, v. 70 (5), p. 736-740], an aerosol [Diaz-Marrero AR, Austin P., Van Soest R., Matainaho T., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, Org. Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. The compounds exhibit significant cytotoxicity against tumor cells and also have anti-invasive activity in binding tests: IC 50 (dose inhibiting tumor cell invasion by 50%) of compounds is 1-50 μg / ml (breast cancer cells MDA-MB-231) and 20-50 μg / ml (LS 174T carcinoma cells) [Diaz-Marrero AR, Austin P., Van Soest R., Matainaho T., Roskelley CD, Roberge M., Andersen RJ, Org. Lett. 2006, v. 8 (17), p. 3749-3752]. Compounds (II, III) are inaccessible metabolites.

Аналогом по свойствам заявляемому соединению является растительный тритерпеноид бетулиновая кислота. Описаны некоторые биологические эффекты бетулиновой кислоты, включающие антивирусную, антипаразитарную, антибактериальную активности и, в частности, задержку роста опухолевых клеток [Eiznhamer D.A, Xu Z.Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate // I. Drugs, 2004, v. 7 (4), p. 359-373]. Противоопухолевая активность была показана на клеточной линии меланомы [Liu W.K., Но J.С., Cheung F.W., Liu В.P., Ye W.С., Che С.N. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. 2004, v. 498(1-3), p. 71-78], при головной и шейной плоскоклеточной карциноме [Eder-Czembirek С., Czembirek С., Erovic В.М. et al. Combination of betulinic acid with cisplatin-different cytotoxic effects in two head and neck cancer cell lines // Oncol. Rep. 2005, v. 14 (5), p. 667-671], лейкемии [Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin K.M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004, v. 18(8), p. 1406-1412] и других опухолевых клеточных линий [Yun Y., Han S., Park E., Yim D., Lee С.K. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages II Arch. Pharm. Res. 2003, v. 26(12), p. 1087-1095]. В 2000 году бетулиновая кислота была включена в программу RAID (Rapid Access to Intervention Development) Национального института рака, как потенциальный противоопухолевый агент (http://dtp.nci.nih.gov/docs/small_mol/status_small_mol.html). Препарат на основе бетулиновой кислоты проходил клинические исследования в США в качестве средства для лечения злокачественной меланомы (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00346502).An analogue in properties of the claimed compound is the plant triterpenoid betulinic acid. Some biological effects of betulinic acid are described, including antiviral, antiparasitic, antibacterial activity and, in particular, growth retardation of tumor cells [Eiznhamer D.A, Xu Z.Q. Betulinic acid: a promising anticancer candidate // I. Drugs, 2004, v. 7 (4), p. 359-373]. Antitumor activity was shown on the melanoma cell line [Liu W.K., But J.C., Cheung F.W., Liu B.P., Ye W.C., Che C.N. Apoptotic activity of betulinic acid derivatives on murine melanoma B16 cell line // Eur. J. Pharmacol. 2004, v. 498 (1-3), p. 71-78], with head and cervical squamous cell carcinoma [Eder-Czembirek S., Czembirek S., Erovic V.M. et al. Combination of betulinic acid with cisplatin-different cytotoxic effects in two head and neck cancer cell lines // Oncol. Rep. 2005, v. 14 (5), p. 667-671], leukemia [Ehrhardt H., Fulda S., Fuhrer M., Debatin K.M., Jeremias I. Betulinic acid-induced apoptosis in leukemia cells // Leukemia. 2004, v. 18 (8), p. 1406-1412] and other tumor cell lines [Yun Y., Han S., Park E., Yim D., Lee C.K. Immunomodulatory activity of betulinic acid by producing proinflammatory cytokines and activation of macrophages II Arch. Pharm. Res. 2003, v. 26 (12), p. 1087-1095]. In 2000, betulinic acid was included in the National Institute of Cancer's Rapid Access to Intervention Development (RAID) program as a potential antitumor agent (http://dtp.nci.nih.gov/docs/small_mol/status_small_mol.html). A betulinic acid-based drug has been clinically tested in the United States as a treatment for malignant melanoma (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00346502).

Задачей изобретения является создание нового эффективного средства, обладающего противоопухолевым действием.The objective of the invention is the creation of a new effective agent with antitumor activity.

Поставленная задача решается новым химическим соединением - N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламином структурной формулы (1)The problem is solved by a new chemical compound - N- [3-oxolup-20 (29) -en-28-oyl] -2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamine of the structural formula (1)

Figure 00000003
Figure 00000003

Биологическая активность соединения (I) изучалась путем определения способности к подавлению роста опухолевых клеток: МТ-4 (лимфоциты Т-клеточной лейкемии), СЕМ-13 (клетки Т-клеточных лейкозов человека), U-937 (гистиоцитарная лимфома человека), ВТ-474 с высокой экспрессией HER-2 (рак молочной железы), MDA-MB-231 и MCF-7 с низким уровнем экспрессии HER-2 (рак молочной железы), клетки меланомы М8, клетки рака простаты DU-145.The biological activity of compound (I) was studied by determining the ability to suppress the growth of tumor cells: MT-4 (T-cell leukemia lymphocytes), CEM-13 (human T-cell leukemia cells), U-937 (human histiocytic lymphoma), BT- 474 with high expression of HER-2 (breast cancer), MDA-MB-231 and MCF-7 with low expression of HER-2 (breast cancer), M8 melanoma cells, prostate cancer cells DU-145.

Цитотоксическую активность устанавливали путем определения CD50 - доза, ингибирующая жизнеспособность опухолевых клеток на 50%. Для определения CCID50 использовали стандартный МТТ тест, как описано в рекомендациях [Mosmann Т. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J Immunol Methods, 1983, v. 16 (1), p. 55-63; Wilson J.K., Sargent J.M., Elgie A.W., Hill J.G., Taylor C.G. A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br. J. Cancer, 1990, v. 62 (2), p. 189-194].Cytotoxic activity was established by determining the CD 50 - dose, inhibiting the viability of tumor cells by 50%. To determine the CCID 50 , a standard MTT test was used as described in recommendations [Mosmann, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays // J Immunol Methods, 1983, v. 16 (1), p. 55-63; Wilson JK, Sargent JM, Elgie AW, Hill JG, Taylor CG A feasibility study of the MTT assay for chemosensitivity testing in ovarian malignancy // Br. J. Cancer, 1990, v. 62 (2), p. 189-194].

Результаты изучения цитотоксической активности приведены в табл. 1. Из данных таблицы 1 видно, что заявляемое соединение (1) обладает способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. Наибольшей цитотоксической активностью обладает соединение (1) для опухолевых клеток меланомы MEL8 (1,05 мкМ) и лимфомы человека U-937 (0,52 мкМ). Цитотоксическая доза соединения (1) составляет 7,9 мкМ для клеток Т-клеточных лейкозов СЕМ и 10,1 мкМ - для клеток Т-клеточной лейкемии МТ-4. Это соединение оказалось в более чем в 20 раз активным ингибитором жизнеспособности опухолевых клеток U-937; более чем в 5 раз активным в отношении клеток меланомы MEL8; в 4-9 раз более активным в отношении клеток опухолей рака молочной железы (MCF-7, MDA-MB-231, ВТ474) и в 2,5 раза более активным ингибитором жизнеспособности опухолевых клеток МТ-4, DU-145, чем бетулиновая кислота. Механизм противоопухолевого действия соединения (1) связан с индукцией апоптоза в опухолевых клетках (таблица 2). Наиболее выражена индукция апоптоза в клетках MEL8 (до 37,6% через 2 суток наблюдения) и клетках рака молочной железы MCF-7 (79,8% на это же время).The results of the study of cytotoxic activity are given in table. 1. From the data of table 1 it is seen that the claimed compound (1) has the ability to inhibit the growth of human tumor cells. Compound (1) for the tumor cells of MEL8 melanoma (1.05 μM) and human lymphoma U-937 (0.52 μM) has the highest cytotoxic activity. The cytotoxic dose of compound (1) is 7.9 μM for CEM T-cell leukemia cells and 10.1 μM for MT-4 T-cell leukemia cells. This compound turned out to be more than 20 times an active inhibitor of tumor cell viability U-937; more than 5 times active against MEL8 melanoma cells; 4-9 times more active against breast cancer tumor cells (MCF-7, MDA-MB-231, BT474) and 2.5 times more active inhibitor of tumor cell viability MT-4, DU-145 than betulinic acid . The antitumor mechanism of the compound (1) is associated with the induction of apoptosis in tumor cells (table 2). The most pronounced induction of apoptosis in MEL8 cells (up to 37.6% after 2 days of observation) and MCF-7 breast cancer cells (79.8% at the same time).

Figure 00000004
Figure 00000004

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Методика получения - N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламином (1) приведена ниже.Example 1. The method of obtaining N- [3-oxolup-20 (29) -en-28-oyl] -2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamine (1) is given below.

Figure 00000005
Figure 00000005

Раствор 6.2 ммоль (2.82 г) бетулоновой кислоты 3 в 70 мл сухого хлористого метилена в атмосфере аргона обработали 2 экв. (1.1 мл, 12,6 ммоль) хлористого оксалила. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 6 ч, растворитель удаляли на роторном вакуумном испарителе при температуре не более 30°С. К остатку добавляли безводный хлористый метилен и операцию повторяли снова. Эту операцию повторяли 3 раза. Получали хлорангидрид, который использовали в следующей стадии. К раствору 2.12 ммоль (1 г) хлорангидрида в 60 мл сухого хлористого метилена прибавляли 4.24 ммоль амина и 8.48 ммоль (1,19 мл) перегнанного триэтиламина. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 48 ч, периодически перемешивая, затем промывали 10%-ным раствором соляной кислоты и водой, высушивали безводным MgSO4 и упаривали. Остаток хроматографировали на окиси алюминия, используя в качестве элюента хлористый метилен, перекристаллизовывали из эфира. Соединение (1) получали в виде белого аморфного порошка, т.пл. 168-170°С. Выход 91%, [αD 20] +14 (с 1.6). Масс-спектр (m/z): 592.4962 [М]+. C39H64N2O2. Вычислено: 592.4960. ИК-спектр (ν, см-1): 1661 (CONH), 1705 (С=О), 3398 (CONH). Спектр ЯМР 1Н (δ, м.д., J/Гц): 0.86 (2Н, м, Н-3', 5'), 0.89 (3Н, с, Ме-25), 0.94 (3Н, с, Ме-27), 0.95 (3Н, с, Me-26), 0.97 (1Н, м, Н-12), 0.98 (3Н, с, Ме-24), 1.03 (3Н, с, Ме-23), 1.10 (6Н, с, 2Ме), 1.13 (1H, м, Н-15), 1.24 (3Н, с, Me), 1.25 (3Н, с, Me), 1.27 (1H, м, Н-5), 1.31-1.46 (11Н, м, Н-1,6,6,7,7,9,11,11,15,21,22), 1.51 (1Н, м, Н-16), 1.55 (1Н, т, J=11.3, Н-18), 1.65 (3Н, с, Ме-30), 1.69 (2Н, м, Н-12, 22), 1.80 и 1.91 (2Н, оба м, Н-3', 5'), 1.87 (2Н, м, Н-1, 16), 1.97 (1Н, м, Н-21), 2.41 (3Н, м, Н-2, 2, 13), 3.16 (1H, тд, J1=11.2, J2=4.4, Н-19), 4.21 (1Н, м, Н-4'), 4.55 и 4.70 (2Н, оба уш.с, Н-29,29), 5.27 (1Н, д, J=7.6, CONH). Спектр ЯМР 13С (δ, м.д.): 14.44 (к, С-27), 15.81 (к, С-26), 15.83 (к, С-25), 19.39 (к, С-30), 19.49 (т, С-6), 20.87 (к, С-24), 21.28 (т, С-11), 25.49 (т, С-12), 26.46 (к, С- 23), 28.38 (к, Me), 28.44 (к, Me), 29.26 (т, С-15), 30.79 (т, С-21), 33.66 (т, С-16), 33.56 (т, С-7), 34.00 (т, С-2), 34.85 (к, 2Ме), 36.78 (с, С-10), 37.81 (д, С-13), 38.29 (т, С-22), 39.49), 46.69',5' (т, С-1), 40.61 (с, С-8), 41.89 (д, С-4'), 42.38 (с, С-14), 44.90 и 45.32 (оба т, С-3 (д, С-19)), 47.18 (с, С-4), 49.84 (д, С-9), 50.00 (д, С-18), 51.01 (с, С-2',6'), 54.86 (д, С-5), 55.31 (с, С-17), 109.21 (т, С-29), 150.79 (с, С-20), 175.16 (с, С-28), 217.99 (с, С-3).A solution of 6.2 mmol (2.82 g) of betulonic acid 3 in 70 ml of dry methylene chloride in an argon atmosphere was treated with 2 equiv. (1.1 ml, 12.6 mmol) of oxalyl chloride. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours, the solvent was removed on a rotary vacuum evaporator at a temperature of not more than 30 ° C. Anhydrous methylene chloride was added to the residue, and the operation was repeated again. This operation was repeated 3 times. Received the acid chloride, which was used in the next stage. To a solution of 2.12 mmol (1 g) of acid chloride in 60 ml of dry methylene chloride was added 4.24 mmol of amine and 8.48 mmol (1.19 ml) of distilled triethylamine. The reaction mixture was kept at room temperature for 48 h, stirring occasionally, then washed with 10% hydrochloric acid and water, dried with anhydrous MgSO 4 and evaporated. The residue was chromatographed on alumina using methylene chloride as eluent and recrystallized from ether. Compound (1) was obtained as a white amorphous powder, mp. 168-170 ° C. Yield 91%, [α D 20 ] +14 (s 1.6). Mass spectrum (m / z): 592.4962 [M] +. C 39 H 64 N 2 O 2 . Calculated: 592.4960. IR spectrum (ν, cm -1): 1661 (CONH), 1705 (С = О), 3398 (CONH). 1H NMR spectrum (δ, ppm, J / Hz): 0.86 (2H, m, H-3 ', 5'), 0.89 (3H, s, Me-25), 0.94 (3H, s, Me- 27), 0.95 (3H, s, Me-26), 0.97 (1H, m, H-12), 0.98 (3H, s, Me-24), 1.03 (3H, s, Me-23), 1.10 (6H , s, 2Me), 1.13 (1H, m, H-15), 1.24 (3H, s, Me), 1.25 (3H, s, Me), 1.27 (1H, m, H-5), 1.31-1.46 ( 11H, m, H-1,6,6,7,7,9,11,11,15,21,22), 1.51 (1H, m, H-16), 1.55 (1H, t, J = 11.3, H-18), 1.65 (3H, s, Me-30), 1.69 (2H, m, H-12, 22), 1.80 and 1.91 (2H, both m, H-3 ', 5'), 1.87 (2H , m, Н-1, 16), 1.97 (1Н, m, Н-21), 2.41 (3Н, m, Н-2, 2, 13), 3.16 (1H, td, J1 = 11.2, J2 = 4.4, H-19), 4.21 (1H, m, H-4 '), 4.55 and 4.70 (2H, both broad s, H-29.29), 5.27 (1H, d, J = 7.6, CONH). 13C NMR spectrum (δ, ppm): 14.44 (q, C-27), 15.81 (q, C-26), 15.83 (q, C-25), 19.39 (q, C-30), 19.49 ( t, C-6), 20.87 (t, C-24), 21.28 (t, C-11), 25.49 (t, C-12), 26.46 (k, C-23), 28.38 (k, Me), 28.44 (q, Me), 29.26 (t, C-15), 30.79 (t, C-21), 33.66 (t, C-16), 33.56 (t, C-7), 34.00 (t, C-2 ), 34.85 (q, 2Me), 36.78 (s, C-10), 37.81 (d, C-13), 38.29 (t, C-22), 39.49), 46.69 ', 5' (t, C-1 ), 40.61 (s, S-8), 41.89 (d, S-4 '), 42.38 (s, S-14), 44.90 and 45.32 (both t, S-3 (d, S-19)), 47.18 (s, S-4), 49.84 (d, S-9), 50.00 (d, S-18), 51.01 (s, S-2 ', 6'), 54.86 (d, S-5), 55.31 ( s, S-17), 109.21 (s, S-29), 150.79 (s, S-20), 175.16 (s, S-28), 217.99 (s, S-3).

Пример 2. Определение цитотоксичности соединения (1) в отношении различных опухолевых клеток.Example 2. Determination of the cytotoxicity of compound (1) against various tumor cells.

Для определения 50% цитотоксической дозы для опухолевых клеток in vitro использовали стандартный МТТ тест. Клетки МТ-4, СЕМ-13 и U-937 культивировали в среде RPMI-1640 термоинактивированной (30 мин при температуре 65°С), содержащей 10% сыворотки крови эмбрионов крупного рогатого скота, 2 ммоль/л L-глютамина, 80 мкг/мл гентамицина при температуре 37°С в СО2 инкубаторе. Клетки ВТ-474, MDA-MB-231, MCF7, М8, DU-145 культивировали в среде DMEM термоинактивированной (30 мин при температуре 65°С), содержащей 10% сыворотки крови эмбрионов крупного рогатого скота, 2 ммоль/л L-глютамина, 80 мкг/мл гентамицина, при температуре 37°С во влажной атмосфере, содержащей СО2 (в СО2 инкубаторе). Для эксперимента использовали клетки на 3 сутки культивирования после оценки морфологии, подсчета концентрации и жизнеспособности клеток. Клетки МТ-4, СЕМ-13 и U-937 помещали в лунки 96-луночного планшета («Cel-Cult», Англия) по 100 мкл в лунку, в посевной концентрации 0,5×106 клеток в мл. Исследуемое соединение (1) добавляли к клеткам, получая конечные концентрации 0,01-1000 мкМ, используя по 3 лунки на каждую концентрацию. Клетки, инкубируемые в тех же условиях без добавления исследуемого соединения (1), являлись контрольными. Клетки культивировали 72 часа. Водный раствор МТТ (5 мг/мл) профильтровывали через 0,22 мкм фильтр («Flow laboratories», Англия), добавляли в каждую исследуемую культуру в соотношении 1:10 к ее объему, смесь инкубировали 4 часа при температуре 37°С в СО2 инкубаторе. По окончании инкубации супернатант осторожно удаляли, затем в каждую анализируемую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО. Осадок ресуспендировали и 30 мин инкубировали в темноте при комнатной температуре до полного растворения кристаллов формазана.A standard MTT assay was used to determine a 50% cytotoxic dose for tumor cells in vitro. MT-4, CEM-13, and U-937 cells were cultured in RPMI-1640 thermally inactivated medium (30 min at 65 ° C) containing 10% blood serum of cattle embryos, 2 mmol / L L-glutamine, 80 μg / ml of gentamicin at a temperature of 37 ° C in a CO 2 incubator. Cells BT-474, MDA-MB-231, MCF7, M8, DU-145 were cultured in DMEM thermally inactivated (30 min at 65 ° C) containing 10% blood serum of cattle embryos, 2 mmol / L L-glutamine , 80 μg / ml gentamicin, at a temperature of 37 ° C in a humid atmosphere containing CO 2 (in a CO 2 incubator). For the experiment, cells were used on the 3rd day of cultivation after evaluating the morphology, counting the concentration and cell viability. MT-4, CEM-13, and U-937 cells were placed in wells of a 96-well plate (Cel-Cult, England), 100 μl per well, at a seed concentration of 0.5 × 10 6 cells per ml. Test compound (1) was added to the cells to obtain final concentrations of 0.01-1000 μM using 3 wells per concentration. Cells incubated under the same conditions without the addition of the test compound (1) were control. Cells were cultured for 72 hours. An MTT aqueous solution (5 mg / ml) was filtered through a 0.22 μm filter (Flow laboratories, England), added to each test culture in a ratio of 1:10 to its volume, the mixture was incubated for 4 hours at 37 ° C in CO 2 incubators. At the end of the incubation, the supernatant was carefully removed, then 100 μl of DMSO was added to each assay well. The precipitate was resuspended and incubated for 30 min in the dark at room temperature until crystals of formazan were completely dissolved.

Оптическую плотность (OD) образцов измеряли на мультилуночном спектрофотометре BioRad 680 (США) при длине волны, равной 490 нм. Процент ингибирования роста клеток определяли по формуле 100 - (среднее значение OD в опыте/среднее значение OD в контроле) × 100. Полученное значение для контрольного триплета (первые три лунки без добавления соединений, параллельных для каждого исследуемого экспериментального агента) принималось за 100%. Рассчитывали среднее значение и ошибку среднего для каждой концентрации анализируемого соединения (1). По результатам строили диаграмму зависимости жизнеспособности клеток (%) от концентрации исследуемого цитотоксического вещества, определяли 50% цитотоксическую дозу (ЦД50), а также стандартную ошибку (SE) показателя ЦД50.The optical density (OD) of the samples was measured on a BioRad 680 multiline spectrophotometer (USA) at a wavelength of 490 nm. The percentage of inhibition of cell growth was determined by the formula 100 - (average OD in the experiment / average OD in the control) × 100. The obtained value for the control triplet (the first three wells without adding compounds parallel to each experimental agent studied) was taken as 100%. The mean value and the error of the mean for each concentration of the analyte (1) were calculated. According to the results, a diagram was built of the dependence of cell viability (%) on the concentration of the studied cytotoxic substance, the 50% cytotoxic dose (CD 50 ), as well as the standard error (SE) of the CD 50 index were determined.

Соединение (1) ингибирует рост опухолевых клеток человека СЕМ, U-937 и МТ-4 в концентрациях 7,9, 0,52 и 10,1 мкМ соответственно. Цитотоксическая активность этого соединения проявляется в более низких дозах по сравнению с цитотоксичностью аналога по свойствам бетулиновой кислоты. Дозы, ингибирующие жизнеспособность опухолевых клеток на 50% для бетулиновой кислоты в этих же условиях, составляют 9,5, 13,4 и 25,5 мкМ.Compound (1) inhibits the growth of human tumor cells CEM, U-937, and MT-4 at concentrations of 7.9, 0.52, and 10.1 μM, respectively. The cytotoxic activity of this compound is manifested in lower doses compared with the cytotoxicity of the analogue according to the properties of betulinic acid. Doses that inhibit the viability of tumor cells by 50% for betulinic acid under the same conditions are 9.5, 13.4 and 25.5 μM.

Соединение (1) проявляет свой цитотоксический эффект в отношении клеток рака молочной железы в концентрациях 6,9, 5,4 и 6,4 мкМ для клеток MCF-7, MDA-MB-231, ВТ474 соответственно. Препарат сравнения - бетулиновая кислота ингибирует рост этих опухолевых клеток в концентрациях 66,4, 22,8 и 24,2 мкМ.Compound (1) exerts its cytotoxic effect on breast cancer cells at concentrations of 6.9, 5.4 and 6.4 μM for MCF-7, MDA-MB-231, BT474 cells, respectively. Comparison drug - betulinic acid inhibits the growth of these tumor cells at concentrations of 66.4, 22.8 and 24.2 μM.

Таким образом, соединение (1) более активно в отношении клеток рака молочной железы в 9,6, 4,2 и 3,8 раза по сравнению с бетулиновой кислотой.Thus, the compound (1) is more active against breast cancer cells by 9.6, 4.2 and 3.8 times as compared with betulinic acid.

Наибольшую цитотоксическую активность соединение (1) проявляет в отношении клеток меланомы - 1,05 мкМ, что более чем в 5 раз лучше по сравнению с бетулиновой кислотой. Также заявляемое соединение(1) более активно по сравнению с бетулиновой кислотой в отношении клеток рака простаты 10,6 мкМ и 25,6 мкМ, соответственно.The compound (1) exhibits the highest cytotoxic activity in relation to melanoma cells - 1.05 μM, which is more than 5 times better than betulinic acid. Also, the claimed compound (1) is more active compared to betulinic acid against prostate cancer cells of 10.6 μm and 25.6 μm, respectively.

Пример 3. Анализ апоптоза методом проточной цитометрии.Example 3. Analysis of apoptosis by flow cytometry.

Для выявления апоптотических клеток использовали метод проточной цитометрии. Клетки после инкубации с соединением (1) в течение 48, 72 часов в конечной концентрации от 2 до 9 мкг/мл, отмывали PBS (x1) и фиксировали в 70% этаноле. Для этого, поддерживая температуру суспензии 4°С, к 100 мкл клеточной суспензии в PBS (x1) добавляли 900 мкл готового 70% раствора этанола при постоянном перемешивании, выдерживали клетки в суспензии 10 мин при -20°С, затем отмывали PBS (x1) и в течение 30 минут инкубировали при температуре 37°С в гипотоническом растворе пропидия йодида (50 мкг/мл), содержащем 0,1% натрия цитрата, 0,1% тритона Х-100 и РНКазу (150 ед. ак./мл). Клетки, инкубируемые без соединения (1) при тех же условиях, использовали в качестве контроля. Измерения проводили по второму каналу флуоресценции (FL-2) при длине волны 488 нм на проточном цитометре FACSCalibur («Becton Dickinson», США). Далее из полученных ДНК-гистограмм рассчитывали апоптотический индекс (%). Полученные данные приведены в таблице 2.To identify apoptotic cells, flow cytometry was used. Cells after incubation with compound (1) for 48, 72 hours at a final concentration of 2 to 9 μg / ml, were washed with PBS (x1) and fixed in 70% ethanol. To do this, while maintaining the suspension temperature of 4 ° C, 900 μl of the prepared 70% ethanol solution was added to 100 μl of the cell suspension in PBS (x1) with constant stirring, the cells were kept in suspension for 10 min at -20 ° C, then PBS (x1) was washed and incubated for 30 minutes at 37 ° C in a hypotonic propidium iodide solution (50 μg / ml) containing 0.1% sodium citrate, 0.1% X-100 triton and RNase (150 units ac / ml) . Cells incubated without compound (1) under the same conditions were used as a control. The measurements were performed using the second fluorescence channel (FL-2) at a wavelength of 488 nm using a FACSCalibur flow cytometer (Becton Dickinson, USA). Then, the apoptotic index (%) was calculated from the obtained DNA histograms. The data obtained are shown in table 2.

Figure 00000006
Figure 00000006

Представленные данные показывают, что механизм противоопухолевой активности соединения (1) различается для разных клеток. Наиболее выражена индукция апоптоза в клетках MEL8 (до 37,6% через 2 суток наблюдения) и клетках рака молочной железы MCF-7 (79,8% на это же время), в то время как для клеточных линий U-937 и MDA-MB-231 процент апоптотических клеток составляет 1-6%.The data presented show that the mechanism of antitumor activity of compound (1) is different for different cells. The most pronounced induction of apoptosis in MEL8 cells (up to 37.6% after 2 days of observation) and MCF-7 breast cancer cells (79.8% at the same time), while for U-937 and MDA- cell lines MB-231 percent of apoptotic cells is 1-6%.

Claims (3)

N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламин структурной формулыN- [3-oxolup-20 (29) -en-28-oyl] -2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylamine of the structural formula
Figure 00000007
Figure 00000007
 обладающий цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека.possessing cytotoxic activity against human tumor cells.
RU2017106550A 2017-02-27 2017-02-27 N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells RU2641900C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017106550A RU2641900C1 (en) 2017-02-27 2017-02-27 N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017106550A RU2641900C1 (en) 2017-02-27 2017-02-27 N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2641900C1 true RU2641900C1 (en) 2018-01-23

Family

ID=61023522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017106550A RU2641900C1 (en) 2017-02-27 2017-02-27 N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2641900C1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2708400C1 (en) * 2019-08-07 2019-12-06 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (17s)-n-benzyl-5-((3β-acetoxy-28-nor-urs-12-ene)-17-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine, having selective cell cytotoxicity breast cancer mcf-7
RU2739559C1 (en) * 2020-07-30 2020-12-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) ((3β-acetoxy-urs-12-en-28-oyl-oxyacetoxy)methyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-4-methyl-1,2,5-oxadiazol-2-oxide, having selective anticancer activity against mcf-7 breast cancer cells

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132334A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill 3,28-disubstituted betulinic acid derivatives as anti-hiv agents
RU2466136C1 (en) * 2011-07-19 2012-11-10 Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) N-[3-oxo-lupano-28-yl]-piperidine - agent having anti-tumour, anti-metastatic, anti-inflammatory and cytoprotective activity
RU2561604C2 (en) * 2009-07-14 2015-08-27 Хетеро Рисерч Фаундейшн Triterpene derivatives of lupeol type as antiviral preparations

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132334A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 The University Of North Carolina At Chapel Hill 3,28-disubstituted betulinic acid derivatives as anti-hiv agents
RU2561604C2 (en) * 2009-07-14 2015-08-27 Хетеро Рисерч Фаундейшн Triterpene derivatives of lupeol type as antiviral preparations
RU2466136C1 (en) * 2011-07-19 2012-11-10 Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) N-[3-oxo-lupano-28-yl]-piperidine - agent having anti-tumour, anti-metastatic, anti-inflammatory and cytoprotective activity

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2708400C1 (en) * 2019-08-07 2019-12-06 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (17s)-n-benzyl-5-((3β-acetoxy-28-nor-urs-12-ene)-17-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-amine, having selective cell cytotoxicity breast cancer mcf-7
RU2739559C1 (en) * 2020-07-30 2020-12-25 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) ((3β-acetoxy-urs-12-en-28-oyl-oxyacetoxy)methyl)-1h-1,2,3-triazol-1-yl)methyl)-4-methyl-1,2,5-oxadiazol-2-oxide, having selective anticancer activity against mcf-7 breast cancer cells

Similar Documents

Publication Publication Date Title
C Maiyo et al. Cytotoxicity, antioxidant and apoptosis studies of quercetin-3-O glucoside and 4-(β-D-glucopyranosyl-1→ 4-α-L-rhamnopyranosyloxy)-benzyl isothiocyanate from Moringa oleifera
EP3617218B1 (en) Dihydroartemisinin-steroid conjugate and preparation method and use thereof
Konysheva et al. Synthesis of cytotoxically active derivatives based on alkylated 2, 3-seco-triterpenoids
Emirdağ-Öztürk et al. Synthesis, antimicrobial and cytotoxic activities, and structure–activity relationships of gypsogenin derivatives against human cancer cells
RU2641900C1 (en) N-[3-oxolup-20(29)-ene-28-oil]-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-4-ylamine with cytotoxic activity in respect of human tumour cells
Giniyatyllina et al. Synthesis and anticancer activity of aminopropoxytriterpenoids
Gao et al. Synthesis and potent antileukemic activities of 10-benzyl-9 (10H)-acridinones
Živković et al. Synthesis, characterization and in vitro cytotoxic activities of new steroidal thiosemicarbazones and thiadiazolines
Pattnaik et al. Synthesis of ring-C modified oleanolic acid derivatives and their cytotoxic evaluation
Li et al. Synthesis and biological evaluation of novel alkylated polyamine analogues as potential anticancer agents
D'yakonov et al. Catalytic cyclometallation in steroid chemistry V: Synthesis of hybrid molecules based on steroid oximes and (5Z, 9Z)-tetradeca-5, 9-dienedioic acid as potential anticancer agents
Khusnutdinova et al. The synthesis and selective cytotoxicity of new Mannich bases, derivatives of 19-and 28-alkynyltriterpenoids
Zhang et al. Synthesis and biological evaluation of asiatic acid derivatives as inhibitors of glycogen phosphorylases
Ge et al. New cinnamic acid-pregenolone hybrids as potential antiproliferative agents: Design, synthesis and biological evaluation
Przybylski et al. Synthesis, crystal structures and antibacterial activity studies of aza-derivatives of phytoalexin from cotton plant–gossypol
Wang et al. Synthesis of new sarsasapogenin derivatives with antiproliferative and apoptotic effects in MCF-7 cells
Castro et al. Lupane triterpenoids and new derivatives as antiproliferative agents against prostate cancer cells
Cheng et al. Synthesis and cytotoxic evaluation of several oleanolic acid–uracil/thymine conjugates
US20060167097A1 (en) Compositions and uses of Amooranin compounds
RU2654201C1 (en) N,n'((alkandiyl)bis[labda-7(9),13,14-triene-4-carboxamides] with antitumour activity
Tailor et al. Synthesis, selective cancer cytotoxicity and mechanistic studies of novel analogs of lantadenes
Schwikkard et al. Antiangiogenic activity and cytotoxicity of triterpenoids and homoisoflavonoids from Massonia pustulata and Massonia bifolia
Kagho et al. Ceramides and other bioactive compounds from Celtis tessmannii Rendle
Ragasa et al. Antimicrobial triterpenes from Dillenia philippinensis
RU2473550C1 (en) 16-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-15,16-epoxilabdanoids possessing cytotoxic activity on human tumour cells