RU2638160C1 - Method of producing betulinol disuccinate - Google Patents
Method of producing betulinol disuccinate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638160C1 RU2638160C1 RU2017109313A RU2017109313A RU2638160C1 RU 2638160 C1 RU2638160 C1 RU 2638160C1 RU 2017109313 A RU2017109313 A RU 2017109313A RU 2017109313 A RU2017109313 A RU 2017109313A RU 2638160 C1 RU2638160 C1 RU 2638160C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulinol
- disuccinate
- succinic acid
- producing
- acylation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Abstract
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дисукцината бетулинола.The invention relates to the pharmaceutical industry and medical chemistry, and for the production of betulinol disuccinate.
Дисукцинат бетулинола - 3β,28-дисукцинатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром янтарной кислоты и бетулинола.Betulinol disuccinate - 3β, 28-disuccinatoxy-lup-20 (29) -ene of formula (I) is an ester of succinic acid and betulinol.
Дисукцинат бетулинола (C38H58O8) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность, и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].Betulinol disuccinate (C 38 H 58 O 8 ) is a biologically active substance that exhibits hepatoprotective, antifungal, anti-yeast activity, and is of great interest for the pharmaceutical industry [Flekhter OB, Krachurina LT, Poroykov VV, Nigmatullina L.R., Baltina L.A., Zarudy F.S., Davydova V.A., Spirikhin L.V., Baykova I.P., Galin F.Z., Tolstikov G.A. Synthesis of esters of triterpenoids of the lupane group and their hepatoprotective activity // Bioorganic chemistry. 2000.Vol. 26, No. 3. S. 215-223; US 6642217, publ. 11/04/2003].
Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки органических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.It is known that betulinol esters containing residues of organic acids are obtained by treating betulinol with anhydrides or acid chlorides of the corresponding acids in an organic anhydrous solvent.
Известен способ получения дисукцината бетулинола кипячением бетулинола в смеси янтарного ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б, Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дисукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дисукцинат бетулинола с выходом 92% и температурой плавления 110-112°С.A known method of producing betulinol disuccinate by boiling betulinol in a mixture of succinic anhydride and anhydrous pyridine for 15 hours in a flask with a reflux condenser [Flekhter O.B., Krachurina L.T., Poroykov V.V., Nigmatullina L.R., Baltina L. A., Zarudy F.S., Davydova V.A., Spirikhin L.V., Baykova I.P., Galin F.Z., Tolstikov G.A. Synthesis of esters of triterpenoids of the lupane group and their hepatoprotective activity // Bioorganic chemistry. 2000.Vol. 26, No. 3. S. 215-223]. Betulinol disuccinate is isolated by diluting the reaction mixture with cold water, acidifying it with a 10% hydrochloric acid solution, extracting with benzene, washing the benzene extract with water, 5% hydrochloric acid, again with water, drying the benzene extract with anhydrous sodium sulfate and evaporating in vacuo. The result is betulinol disuccinate with a yield of 92% and a melting point of 110-112 ° C.
Недостатками данного способа являются:The disadvantages of this method are:
- длительность процесса ацилирования (15 часов);- the duration of the acylation process (15 hours);
- сложный процесс выделения дисукцината бетулинола из реакционной смеси;- a complex process for the isolation of betulinol disuccinate from the reaction mixture;
- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.- The use of toxic chemicals - pyridine and benzene.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дисукцината бетулинола ацилированием бетулинола янтарным ангидридом в присутствии имидазола при кипячении в хлористом метилене в течение 12 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Дисукцинат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы 3%-ной соляной кислотой, последующей экстракцией реакционной массы хлористым метиленом (3 раза по 5 мл), промывкой полученного экстракта 3%-ной соляной кислотой (2 раза по 10 мл), сушкой полученного раствора над сульфатом натрия, выпариванием полученного экстракта, перекристаллизацией полученного продукта из смеси хлороформ-гексан. Выход дисукцината бетулинола составляет 82,5%, температура плавления 116,1-117,8°С.Closest to the proposed method is a method for producing betulinol disuccinate by acylation of betulinol with succinic anhydride in the presence of imidazole by boiling in methylene chloride for 12 hours [US 6642217, publ. 11/04/2003]. Betulinol disuccinate is isolated by diluting the reaction mixture with 3% hydrochloric acid, then extracting the reaction mixture with methylene chloride (3 times 5 ml), washing the extract with 3% hydrochloric acid (2 times 10 ml), drying the resulting solution over sodium sulfate by evaporation of the obtained extract, recrystallization of the obtained product from a mixture of chloroform-hexane. The yield of betulinol disuccinate is 82.5%, the melting point is 116.1-117.8 ° C.
Недостатком данного способа являются:The disadvantage of this method are:
- длительность процесса ацилирования (12 часов);- the duration of the acylation process (12 hours);
- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и янтарного ангидрида.- the use of expensive and scarce reagents, imidazole and succinic anhydride, in the acylation process.
Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дисукцината бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.The objective of the invention is to improve the method of producing betulinol disuccinate, simplifying its technology, increasing economic efficiency and environmental friendliness.
Технический результат изобретения - упрощен способ получения дисукцината бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.The technical result of the invention is a simplified method for producing betulinol disuccinate by reducing its duration, increased economic efficiency of the method by eliminating expensive, scarce and toxic reagents.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дисукцината бетулинола ацилированием бетулинола согласно изобретению ацилирование проводят сплавлением бетулинола с янтарной кислотой при температуре 185-190°С в течение 20-25 минут при мольном соотношении бетулинола и янтарной кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.The technical result of the invention is achieved by the fact that in the method for producing betulinol disuccinate by acylation of betulinol according to the invention, the acylation is carried out by fusion of betulinol with succinic acid at a temperature of 185-190 ° C for 20-25 minutes at a molar ratio of betulinol and succinic acid equal to 1: 3, s subsequent recrystallization of the target product from ethanol.
Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:A comparative analysis of the invention with the prototype shows that the distinguishing features are:
- использование в качестве ацилирующего агента янтарной кислоты;- the use of succinic acid as the acylating agent;
- проведение ацилирования методом сплавления бетулинола с янтарной кислотой при соотношении реагентов 1:3;- Acylation by fusion of betulinol with succinic acid with a reagent ratio of 1: 3;
- условия ацилирования: температура 185-190°С, продолжительность сплавления 20-25 минут;- acylation conditions: temperature 185-190 ° C, fusion duration 20-25 minutes;
- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.- selection of the target product by recrystallization from ethanol.
Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дисукцината бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.Thanks to these distinguishing features, it was possible to simplify the method of producing betulinol disuccinate, significantly reducing the duration of the process, and also to increase its economic efficiency by eliminating expensive, scarce and toxic reagents.
Способ поясняется конкретным примером.The method is illustrated by a specific example.
Пример. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром и мешалкой, помещают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, 3,54 г (0,03 моль) янтарной кислоты и нагревают на масляном термостате до получения расплава и перемешивают в течение 20-25 минут при температуре реакционной массы 185-190°С. Затем реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы. Полученный горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Выход 3,28-дисукцината бетулинола составил 6,0 г (94,0%). Тпл 117-118°С.Example. 4.42 g (0.01 mol) of betulinol, 3.54 g (0.03 mol) of succinic acid are placed in a 50 ml round-bottomed two-necked flask equipped with a thermometer and a stirrer and heated on an oil thermostat to melt and stirred for 20-25 minutes at a temperature of the reaction mass 185-190 ° C. Then the reaction mixture is cooled, 40 ml of ethanol are added to the flask, the condenser is refluxed and boiled in a water bath until the reaction mass is completely dissolved. The resulting hot alcohol solution is filtered off, the filtrate is transferred to a glass for crystallization. The yield of betulinol 3.28-disuccinate was 6.0 g (94.0%). Mp 117-118 ° C.
Структурная формула, состав и чистота дисукцината бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.The structural formula, composition and purity of betulinol disuccinate are confirmed using physicochemical methods: elemental analysis, thin layer chromatography, IR and NMR spectroscopy.
Таким образом предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дисукцината бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дисукцината бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.Thus, a simple, cost-effective and environmentally friendly method for producing betulinol disuccinate is proposed. In the present invention, the process of obtaining betulinol disuccinate is greatly simplified, its economic efficiency is increased by reducing the duration of the process and eliminating the use of expensive and toxic reagents.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017109313A RU2638160C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Method of producing betulinol disuccinate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017109313A RU2638160C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Method of producing betulinol disuccinate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2638160C1 true RU2638160C1 (en) | 2017-12-12 |
Family
ID=60718712
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017109313A RU2638160C1 (en) | 2017-03-20 | 2017-03-20 | Method of producing betulinol disuccinate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2638160C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000033846A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Micro Flo Company | Pentacyclic triterpenes |
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
-
2017
- 2017-03-20 RU RU2017109313A patent/RU2638160C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000033846A1 (en) * | 1998-12-08 | 2000-06-15 | Micro Flo Company | Pentacyclic triterpenes |
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
Non-Patent Citations (4)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2616608C2 (en) | Method of producing derivatives of 4,4-difluoro-3,4-dihydroisoquinolin | |
| KR20180012788A (en) | Manufacturing method of Bribaracetam | |
| EA018053B1 (en) | A method for the preparation of dabigatran | |
| EP2906531B1 (en) | Compounds useful in the synthesis of benzamide compounds | |
| CA3030555A1 (en) | Intermediates in processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides_____________ | |
| RU2638160C1 (en) | Method of producing betulinol disuccinate | |
| JP6773693B2 (en) | How to prepare Orchipraz | |
| CN104781243A (en) | (2r)-2-deoxy-2,2-disubstitute-1,4-ribose lactone and preparation method and use thereof | |
| RU2614149C1 (en) | Method for producing betulinol diphtalate | |
| ES2540211T3 (en) | Process for preparing an amide of a pyrazolic carboxylic acid | |
| US20170073312A1 (en) | Method for producing 2-acyliminopyridine derivative | |
| RU2665578C1 (en) | Method for preparing bitulin dicinamate | |
| EP2963007B1 (en) | Synthesis of Calebin-A and its biologically active analogs | |
| RU2658838C1 (en) | Method for producing allobetulin succinate | |
| RU2779623C1 (en) | Method for obtaining 3-acetate-28-succinate betulinol | |
| RU2458050C2 (en) | Method for preparing methylulphate neostigmine and iodide neostigmine | |
| RU2729621C1 (en) | Method of producing 3-acetate-28 phthalate of betulinol | |
| WO2009024685A1 (en) | Method for producing fenofibrate | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| CN107200729B (en) | Preparation method of 4- (2-methoxyphenyl) -5- (2-pyridyl) -3-aminoisoxazole | |
| RU2807379C1 (en) | Method for producing betulin 3-acetate-28-maleate | |
| JP7308811B2 (en) | Method for producing steroid derivative FXR agonist | |
| US9611217B2 (en) | Synthetic processes of carprofen | |
| JP6256469B2 (en) | Process for the preparation of spiro [2.5] octane-5,7-dione | |
| JP2014185136A5 (en) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190321 |