RU2637399C1

RU2637399C1 - Method for prediction of probability of possible execution of optimum cytoreductive operation in patients with disseminated forms of ovarian cancer

Info

Publication number: RU2637399C1
Application number: RU2017103574A
Authority: RU
Inventors: Алиса Борисовна Виллерт; Лариса Александровна Коломиец; Наталья Валерьевна Юнусова; Людмила Викторовна Спирина; Ирина Викторовна Кондакова; Надежда Викторовна Чердынцева; Любовь Викторовна Гердт
Priority date: 2017-02-02
Filing date: 2017-02-02
Publication date: 2017-12-04

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: to predict the probability of cytoreductive operation at the optimum level in patients with disseminated ovarian cancer, clinical parameters are defined: the disease stage, the amount of ascitic fluid, the level of CA 125 and NE4 serum markers, the level of insulin-like factor II (IGF-II) and PAPP-a metalloproteinase in ascitic fluid prior to treatment. The discriminant functions Y1, Y2 are calculated. For Y1>Y2, a high probability is predicted, and for Y1<Y2, - a low probability of performing a cytoreductive operation in the optimal volume is predicted.

EFFECT: invention allows to determine the stage of surgical and chemotherapeutic treatment in patients with disseminated ovarian cancer.

1 tbl, 2 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, онкологии и может быть использовано для прогнозирования степени вероятности возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции у больных с диссеминированными формами рака яичников.The invention relates to medicine, oncology and can be used to predict the degree of probability of the possibility of performing optimal cytoreductive surgery in patients with disseminated forms of ovarian cancer.

Злокачественные опухоли эпителиального происхождения составляют до 90% всех злокачественных новообразований яичника. Приблизительно 80-85% карцином яичника являются серозными (Kurman R.J., Carcanqiu M.L., et al., 2014). Ввиду крайне агрессивного течения РЯ III-IV стадия заболевания устанавливается у превалирующего большинства пациенток. Летальность на первом году с момента установления диагноза составляет 23,7% (Каприн А.Д., Старинский В.В., 2015). Даже при локализованных формах РЯ, после проведенного комбинированного лечения, 25-40% больных умирают в дальнейшем от рецидивов заболевания (Максимов С.Я., 2014).Malignant tumors of epithelial origin account for up to 90% of all ovarian cancers. About 80-85% of ovarian carcinomas are serous (Kurman R.J., Carcanqiu M.L., et al., 2014). In view of the extremely aggressive course of OW III-IV, the stage of the disease is established in the vast majority of patients. Mortality in the first year from the moment of diagnosis is 23.7% (A. Kaprin, V.V. Starinsky, 2015). Even with localized forms of OC, after the combined treatment, 25-40% of patients die in the future from relapses of the disease (Maksimov S.Ya., 2014).

Персонализированный подход в терапии рака яичника (РЯ) в настоящее время находится в стадии медленного накопления научных знаний, при этом РЯ рассматривается как гетерогенное заболевание. Обусловлено это отсутствием четких представлений о патогенезе заболевания.A personalized approach to the treatment of ovarian cancer (OV) is currently in the process of a slow accumulation of scientific knowledge, while OW is considered a heterogeneous disease. This is due to the lack of clear ideas about the pathogenesis of the disease.

Исследования последних лет позволили выделить несколько отличных друг от друга молекулярных подтипов серозных карцином яичников, отличающихся факторами риска, молекулярными нарушениями, клиническим течением и ответом на химиотерапию [Tothill RW, Tinker AV, et al 2008, Vang R., Shih L, et al., 2009]. По современным представлениям патогенез РЯ представляет собой сложный процесс, поскольку в нем задействовано большинство известных в настоящее время сигнальных путей, и это приводит к затруднению при выборе мишеней для воздействия.Recent studies have highlighted several distinct molecular subtypes of ovarian serous carcinomas that differ in risk factors, molecular disorders, clinical course and response to chemotherapy [Tothill RW, Tinker AV, et al 2008, Vang R., Shih L, et al. , 2009]. According to modern concepts, the pathogenesis of ovarian cancer is a complex process, since most of the currently known signaling pathways are involved, and this makes it difficult to select targets for exposure.

В то же время, система прогнозирования при диссеминированном РЯ окончательно не разработана, также до сих пор дискутируется вопрос о последовательности химиотерапии и циторедуктивной операции. Клинические факторы не имеют большого прогностического значения при диссеминированном РЯ. Практически, лишь диаметр резидуальной опухоли, отражает выживаемость такой категории больных. С 1986 года оптимальной считается циторедуктивная операция с резидуальными очагами ≤1 см в наибольшем измерении, что увеличивает безрецидивную выживаемость с 17 до 39 месяцев (Hoskins W.J. et al., 1994). При отсутствии макроскопически определяемой опухоли после хирургического вмешательства говорят о полной циторедукции. Полная циторедукция - это наилучший вариант оптимальной циторедукции. Таким образом, поиск способов определения возможности выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме является актуальным и, пока что, единственным, способствующим, исход из данных статистики, улучшить показатели эффективности лечения РЯ. В настоящее время, задача определения вероятности выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме решается на основании клинических данных и данных компьютерной томографии, а зачастую, может быть окончательно решена лишь при интраоперационной ревизии.At the same time, the forecasting system for disseminated OC has not been fully developed, and the sequence of chemotherapy and cytoreductive surgery is still being debated. Clinical factors do not have much prognostic value in disseminated OC. In practice, only the diameter of the residual tumor reflects the survival of this category of patients. Since 1986, cytoreductive surgery with residual foci ≤1 cm in the largest dimension has been considered optimal, which increases disease-free survival from 17 to 39 months (Hoskins W.J. et al., 1994). In the absence of a macroscopically determined tumor after surgery, they are talking about complete cytoreduction. Complete cytoreduction is the best option for optimal cytoreduction. Thus, the search for ways to determine the possibility of performing cytoreductive surgery in the optimal volume is relevant and, so far, the only contributing factor, based on statistics, is to improve the treatment efficacy indicators of OW. Currently, the task of determining the likelihood of performing cytoreductive surgery in the optimal volume is being solved on the basis of clinical data and computed tomography data, and often can only be finally solved with intraoperative revision.

Известно, что сывороточный маркер СА-125 используется для диагностики и мониторинга эффективности проводимого противоопухолевого лечения и дальнейшего динамического наблюдения, однако в полной мере его уровень не отражает операбельность процесса. Определенные перспективы в плане прогнозирования течения РЯ связаны с исследованием нового маркера НЕ4 (Richard G. Moore, D. et al. 2009, Drapkin R., von Horsten H.H. et al., 2005). Считается, что их совместное использование обладает большим прогностическим значением в отношении как безрецидивной, так и общей выживаемости, особенно в случае платинорезистентного течения РЯ (Steffensen K., et al., 2012).It is known that the serum marker CA-125 is used to diagnose and monitor the effectiveness of the antitumor treatment and further dynamic monitoring, however, its level does not fully reflect the process operability. Certain prospects in terms of predicting the course of OC are associated with the study of a new marker HE4 (Richard G. Moore, D. et al. 2009, Drapkin R., von Horsten H.H. et al., 2005). Their joint use is believed to have great prognostic value in relation to both disease-free and overall survival, especially in the case of the platinum-resistant course of OC (Steffensen K., et al., 2012).

Разработан ряд способов прогнозирования продолжительности жизни рецидива РЯ, эффективности неоадъювантной химиотерапии, однако способов прогнозирования выполнения оптимальной циторедуктивной операции нами не найдено.A number of methods have been developed for predicting the lifespan of relapse of the OW and the effectiveness of neoadjuvant chemotherapy, but we have not found methods for predicting the performance of optimal cytoreductive surgery.

Новичковым Е.В. предложен способ определения продолжительности жизни больных муцинозным РЯ (патент РФ №2354303, опубл. 10.05.2009). Автор предложил прогнозировать продолжительность жизни больных муцинозной карциномой яичника, оценивая ряд морфологических параметров опухоли. Продолжительность жизни в месяцах определял по формуле ПЖ_(мес)=58,15-0,187*Х₁-0,108*Х₂+0,707*Х₃-5,104*Х₄, где Х₁ - средняя площадь опухолевой клетки (мкм²) измерялась окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения; X₂ - средняя площадь сосудов опухолевой стромы (мкм²) подсчитывалась окуляром-микрометром или анализатором телевизионного изображения; Х₃ - количество свободных клеток опухолевой стромы (n) подсчитывались на 10000 мкм² площади стромы с использованием анализатора телевизионного изображения; Х₄ - объемная доля некроза в опухолевом узле (%) измерялась при помощи морфометрических сеток или анализатором телевизионного изображения. Данный способ определения продолжительности жизни больных применим лишь при муцинозном варианте карциномы яичника, предполагает определение небольшого количества вычисляемых переменных, однако данные параметры не относятся к числу определяемых при проведении стандартного патоморфологического исследования.Novichkov E.V. a method for determining the life expectancy of patients with mucinous ovarian cancer (RF patent No. 2354303, publ. 10.05.2009) is proposed. The author proposed to predict the life expectancy of patients with mucinous ovarian carcinoma, evaluating a number of morphological parameters of the tumor. Life expectancy in months was determined by the formula RV _(months) = 58.15-0.187 * X ₁ -0.108 * X ₂ + 0.707 * X ₃ -5.104 * X ₄ , where X ₁ is the average area of the tumor cell (μm ² ) was measured by the eyepiece -micrometer or television image analyzer; X ₂ - the average area of the vessels of the tumor stroma (μm ² ) was calculated by an eyepiece-micrometer or a television image analyzer; X ₃ - the number of free cells of the tumor stroma (n) was calculated per 10,000 μm ² stroma area using a television image analyzer; X ₄ - the volume fraction of necrosis in the tumor node (%) was measured using morphometric grids or a television image analyzer. This method of determining the life expectancy of patients is applicable only with the mucinous variant of ovarian carcinoma, it involves the determination of a small number of calculated variables, however, these parameters are not among those determined during a standard pathomorphological study.

Он же с соавторами в 2006 г. предлагал способ диагностики рецидива серозного РЯ после проведенного радикального лечения до его клинической манифестации (Патент РФ №2290078, опубл. 27.12.2006). Вероятность развития рецидива при данном способе определялась дихотомической переменной, вычисляемой по формуле, определяемой логистической регрессией, и включающей, помимо уже указанных выше параметров (морфологические параметры опухоли, а именно площадь опухолевой клетки, средняя плоидность ядер опухолевых клеток), уровнем экспрессии р53, уровнем экспрессии рецепторов эстрогена, уровнем экспрессии PCNA. Способ может быть использован в повседневной практике патологоанатомических отделений больниц при условии доступности иммуногистохимических методик определения экспрессии р53, рецепторов эстрогенов и PCNA.In 2006, he and his co-authors proposed a method for diagnosing the recurrence of serous OC after radical treatment prior to its clinical manifestation (RF Patent No. 2290078, publ. 12/27/2006). The probability of relapse in this method was determined by the dichotomous variable calculated by the formula determined by the logistic regression, and including, in addition to the parameters already mentioned above (morphological parameters of the tumor, namely the area of the tumor cell, the average ploidy of the nuclei of the tumor cells), the level of expression of p53, the level of expression estrogen receptors, PCNA expression level. The method can be used in everyday practice of the pathological departments of hospitals, subject to the availability of immunohistochemical methods for determining the expression of p53, estrogen receptors and PCNA.

В изобретении, предложенном группой исследователей НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова (Новик В.И., Геворкян В.А., Максимов С.Я., 2006) проводится цитологическое исследование асцитической жидкости до лечения, мазки окрашиваются по Фельгену и определяется плоидность опухоли (Прогностическая значимость плоидности опухолевых клеток у больных распространенным раком яичников. // Вопросы онкологии, т. 52, №1, 2006 г. С. 54-58). Показатели гинекологического статуса больной (репродуктивный период - 1, постменопаузальный - 2), наличия (1) или отсутствия (0) гидроторакса, размера остаточной опухоли до 2 см (1) или более 2 см (2) и плоидности опухоли (анеуплоидной - 1 или диплоидной - 2) используются для вычисления канонической линейной дискриминантной функции (КЛДФ) по формуле: КЛДФ=-4,35465 + код статуса ⋅ 1,28017 + код гидроторакса ⋅ 0,64462 + код остаточной опухоли ⋅ 1,55890 + код плоидности ⋅ 0,65926. В случае, если расчетный показатель меньше дискриминационного значения (Д3=-0,94584), предполагают благоприятный прогноз заболевания, если показатель больше ДЗ, предполагают неблагоприятный прогноз заболевания. Способ прост в исполнении и позволяет осуществить прогноз с высокой точностью, однако, не позволяет влиять на химиотерапевтическую стратегию.In the invention proposed by a group of researchers at the Oncology Research Institute named after prof. N.N. Petrova (Novik V.I., Gevorkyan V.A., Maksimov S.Ya., 2006) a cytological examination of ascitic fluid is carried out before treatment, smears are stained according to Felgen and tumor ploidy is determined (Prognostic significance of tumor cell ploidy in patients with advanced ovarian cancer. // Questions of oncology, t. 52, No. 1, 2006, S. 54-58). Indicators of the gynecological status of the patient (reproductive period - 1, postmenopausal - 2), the presence (1) or absence (0) of hydrothorax, the size of the residual tumor up to 2 cm (1) or more than 2 cm (2), and tumor ploidy (aneuploid - 1 or diploid - 2) are used to calculate the canonical linear discriminant function (KLDF) according to the formula: KLDF = -4.35465 + status code ⋅ 1.28017 + hydrothorax code ⋅ 0.64462 + residual tumor code ⋅ 1.55890 + ploidy code ⋅ 0 65926. If the calculated indicator is less than the discriminatory value (D3 = -0.94584), a favorable prognosis of the disease is assumed, if the indicator is larger than the DZ, an unfavorable prognosis of the disease is assumed. The method is simple to implement and allows you to make a forecast with high accuracy, however, does not allow you to influence the chemotherapeutic strategy.

Изобретение Моисеенко Т.И. с соавт. (2000 г.) может быть использовано для прогнозирования течения РЯ III-IV-стадий (патент №2146056 РФ, опубл. 27.02.2000 г.). В крови больного, находящегося в стадии длительной клинической ремиссии, авторы рекомендуют определять количество Е-розеткообразующих клеток в присутствии леакадина. При показателе стимулированных клеток 77,0-59,0% прогнозируют начало генерализации заболевания и возобновляют противоопухолевое лечение. При показателе стимулированных клеток 58,0-40,0% прогнозируют ремиссию заболевания и химиогормонотерапию проводят в более поздние сроки. Способ позволяет определить признаки рецидива заболевания на доклинической стадии, однако на настоящий момент пересмотрены взгляды на так называемый «маркерный» рецидив, поскольку, проведение противорецидивной химиотерапии до появления клинических признаков рецидива не влияет на показатели общей выживаемости, ухудшает качество жизни больных и увеличивает финансовые затраты (ASCO, 2010 г.).The invention of Moiseenko T.I. et al. (2000) can be used to predict the course of the OC of the III-IV stages (patent No. 2146056 of the Russian Federation, publ. February 27, 2000). In the blood of a patient in a stage of prolonged clinical remission, the authors recommend determining the number of E-rosette-forming cells in the presence of leacadine. With a stimulated cell index of 77.0-59.0%, the onset of generalization of the disease is predicted and antitumor treatment is resumed. With an indicator of stimulated cells of 58.0-40.0%, disease remission is predicted and chemo-hormone therapy is carried out at a later date. The method allows to determine the signs of disease recurrence at the preclinical stage, however, at the moment, the views on the so-called “marker” relapse have been revised, since conducting anti-relapse chemotherapy before the clinical signs of relapse does not affect the overall survival indicators, worsens the quality of life of patients and increases financial costs ( ASCO, 2010).

Другое изобретение имеет большее прикладное значение. Сущность способа, предложенного группой авторов Ростовского научно-исследовательского онкологического института (Франциянц Е.М., Долматова O.K., Архангельская А.В., 1994 г.) заключается в том, что асцитическую жидкость больного инкубируют с различными химиопрепаратами и их комбинациями в течение 1 ч при 37°C, затем определяется изменение активности щелочной фосфатазы после инкубации, и, при снижении активности на 75% и более от исходного уровня данные химиопрепараты выбирают для проведения химиотерапии. Всего было обследовано 105 больных РЯ III-IV стадии, которым с эффективностью 97% были подобраны химиопрепараты и их комбинации для терапии (патент РФ №1718650, опубл. 16.06.1992 г.). Способ осуществлялся в течение 3-х часов и не требовал дорогостоящей аппаратуры, однако, не может быть применен к безасцитным формам РЯ, а для постановки метода на ткани опухоли требуются дополнительные методическая подготовка и апробация на клиническом материале.Another invention has a greater applied value. The essence of the method proposed by a group of authors of the Rostov Cancer Research Institute (Frantsuz E.M., Dolmatova OK, Arkhangelskaya A.V., 1994) is that the patient’s ascitic fluid is incubated with various chemotherapeutic agents and their combinations for 1 h at 37 ° C, then the change in the activity of alkaline phosphatase after incubation is determined, and, with a decrease in activity of 75% or more from the initial level, these chemotherapy drugs are selected for chemotherapy. A total of 105 patients with stage III-IV OC were examined, and chemotherapy drugs and their combinations for therapy were selected with an efficiency of 97% (RF patent No. 1718650, publ. June 16, 1992). The method was carried out for 3 hours and did not require expensive equipment, however, it cannot be applied to ascites-free forms of OW, and additional methodological preparation and testing on clinical material are required to set the method on tumor tissue.

Аналогичный способ определения чувствительности к химиопрепаратам по результатам инкубации с ними асцитической жидкости был предложен другими коллегами Ростовского научно-исследовательского онкологического института (Сидоренко Ю.С., Голотина Л.Ю. с соавт., 2001 г.). Однако параметрами, по которым оценивалась чувствительность опухолевых клеток к химиопрепаратам, были количество живых и мертвых клеток (патент РФ№2161801, опубл. 10.01.2001 г.). Обращают на себя внимание субъективность методов оценки чувствительности опухоли к химиопрепаратам.A similar method for determining sensitivity to chemotherapeutic agents based on the results of incubation of ascitic fluid with them was proposed by other colleagues of the Rostov Cancer Research Institute (Sidorenko Yu.S., Golotina L.Yu. et al., 2001). However, the parameters by which the sensitivity of tumor cells to chemotherapy was evaluated were the number of living and dead cells (RF patent No. 2161801, publ. 10.01.2001). Noteworthy is the subjectivity of the methods for assessing the sensitivity of a tumor to chemotherapy drugs.

Кроме того, Сидоренко Ю.С. с соавторами предлагают для оценки эффекта неоадъювантной химиотерапии, определять плазминоген и плазмин в опухолевой ткани (патент РФ №2383396 опубл. 10.03.2010 г.). Далее, по соотношению первого ко второму, оценивать клинический эффект: при повышении этого показателя прогнозировать наступление клинического эффекта от проводимого лечения, а в случае снижения показателя, либо его неизмененности, прогнозировать отсутствие клинического эффекта. Способ позволяет выявить пациенток с эффектом от лечения и хорошим прогнозом и больных без эффекта, с плохим прогнозом, которым необходимо агрессивное адъювантное лечение, позволяет определить индивидуальную чувствительность или резистентность злокачественной опухоли больных к конкретным схемам химиотерапии. Однако, показатели изучаются в динамике (на этапах до и после НАХТ), таким образом, обоснование схем химиотерапии определяется не всегда своевременно, а после апробации эмпирически выбранного лечения (2010 г.).In addition, Sidorenko Yu.S. et al. propose to evaluate the effect of neoadjuvant chemotherapy, to determine plasminogen and plasmin in tumor tissue (RF patent No. 2383396 publ. March 10, 2010). Further, according to the ratio of the first to the second, evaluate the clinical effect: with an increase in this indicator, predict the onset of the clinical effect of the treatment, and in the case of a decrease in the indicator, or its immutability, predict the absence of a clinical effect. The method allows to identify patients with the effect of treatment and a good prognosis and patients with no effect, with a poor prognosis who need aggressive adjuvant treatment, allows you to determine the individual sensitivity or resistance of the malignant tumor of patients to specific chemotherapy regimens. However, indicators are studied in dynamics (at the stages before and after NAChT), thus, the justification of chemotherapy regimens is not always determined in a timely manner, but after testing an empirically selected treatment (2010).

Неродо Г.А. с соавторами разработали способ прогнозирования рецидива РЯ по данным ДНК-цитометрического анализа опухолевой ткани (Патент РФ №2530556, опубл. 10.10.2014 г.). Технический результат достигается тем, что в опухолевой ткани яичников определяют долю клеток в S-фазе клеточного цикла, при значении этого показателя менее 15,9% прогнозируют благоприятный исход, а при значении этого показателя более 15,9%, прогнозируют неблагоприятный исход. Недостатком метода является отсутствие предиктивности в отношении химиотерапии в результатах анализа.Nerodo G.A. et al. developed a method for predicting the recurrence of ovarian cancer according to DNA cytometric analysis of tumor tissue (RF Patent No. 2530556, publ. 10.10.2014). The technical result is achieved by the fact that the proportion of cells in the S-phase of the cell cycle is determined in the ovarian tumor tissue, with a value of this indicator less than 15.9%, a favorable outcome is predicted, and with a value of this indicator more than 15.9%, an unfavorable outcome is predicted. The disadvantage of this method is the lack of predictiveness of chemotherapy in the analysis results.

Наиболее близким к предлагаемому является способ определению операбельности процесса при раке яичников на основании данных ревизии и по результату определения модифицированного индекса перитонеального канцероматоза [Шпенкова А.А., 2010]. Из возможных имеющихся на данный момент способов оценки операбельности РЯ, помимо данных компьютерной томографии, метод подсчета индекса перитонеального канцероматоза может быть пока единственным и наиболее оптимальным, однако, предполагает проведение интраоперационной ревизии. Определение вероятности выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме у больных РЯ на этапе планирования лечения пока не решена.Closest to the proposed one is a method for determining the process operability in ovarian cancer based on revision data and the result of determining the modified index of peritoneal carcinomatosis [Shpenkova AA, 2010]. Of the currently available methods for assessing the operability of an OC, in addition to computed tomography data, the method of calculating the index of peritoneal carcinomatosis may be the only and most optimal, however, it involves an intraoperative revision. The determination of the probability of performing cytoreductive surgery in the optimal volume in patients with ovarian cancer at the stage of treatment planning has not yet been resolved.

Таким образом, представленные способы обладают рядом существенных недостатков, их прогностические данные нуждаются в дополнительном подтверждении высокотехнологичными методами, так как не в полной мере отвечают на поставленные вопросы, на основании чего можно считать проблему прогнозирования при РЯ пока нерешенной.Thus, the presented methods have a number of significant drawbacks, their prognostic data need additional confirmation by high-tech methods, since they do not fully answer the questions posed, on the basis of which the problem of forecasting in case of OW is still unresolved.

Новый технический результат - повышение точности и информативности способа оценки операбельности процесса за счет использования новых клинических и молекулярно-генетических параметров, характеризующих биологические особенности опухоли и получаемых с помощью доступных методик.A new technical result is an increase in the accuracy and informativeness of the method for assessing the process operability through the use of new clinical and molecular genetic parameters characterizing the biological characteristics of the tumor and obtained using available techniques.

Для достижения нового технического результата в способе прогнозирования степени вероятности возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции у больных с диссеминированными формами рака яичников, путем исследования пациента, в качестве маркеров используют клинические параметры: стадию заболевания, объем асцитической жидкости, уровень сывороточных маркеров СА 125 и НЕ4, уровень инсулиноподобного фактора II типа (IGF-II) и металлопротеиназы РАРР-А в асцитической жидкости до лечения. Рассчитывают дискриминантные функции Y1, Y2 по уравнениям:To achieve a new technical result in a method for predicting the likelihood of the possibility of performing an optimal cytoreductive operation in patients with disseminated forms of ovarian cancer, by examining the patient, the clinical parameters are used as markers: stage of the disease, volume of ascitic fluid, level of serum markers CA 125 and HE4, level type II insulin-like factor (IGF-II) and PAPP-A metalloproteinase in ascitic fluid before treatment. The discriminant functions Y1, Y2 are calculated by the equations:

Y₁=5,34⋅X₁-10,7556⋅X₂+0,0067⋅X₃-0,0006⋅X₄+0,0748⋅X₅+25,2216⋅X₆-13,2965;Y ₁ = 5.34⋅X ₁ -10.7556⋅X ₂ + 0.0067⋅X ₃ -0.0006⋅X ₄ + 0.0748⋅X ₅ + 25.2216⋅X ₆ -13.2965;

Y₂=14,6053⋅X₁+5,51⋅Х₂-0,0085⋅Х₃+0,0010⋅Х₄-0,0416⋅Х₅-37,0782⋅Х₆-20,4686,Y ₂ = 14.6053⋅X ₁ + 5.51⋅X ₂ -0.0085⋅X ₃ + 0.0010⋅X ₄ -0.0416⋅X ₅ -37.0782⋅X ₆ -20.4686,

где X₁ - стадия заболевания по FIGO (2 - 3A, B; 3 - 3C-IVA);where X ₁ - stage of the disease according to FIGO (2 - 3A, B; 3 - 3C-IVA);

Х₂ - наличие и количество асцита до лечения (0 - отсутствует или следовые количества (до 200 мл); 1 - в большом количестве (более 1000 мл); 2 - в умеренном количестве (от 200 до 1000 мл);X ₂ - the presence and amount of ascites before treatment (0 - absent or trace amounts (up to 200 ml); 1 - in large quantities (more than 1000 ml); 2 - in moderation (from 200 to 1000 ml);

X₃ - уровень СА 125 в сыворотке крови до лечения, в ЕД/мл;X ₃ - level of CA 125 in serum before treatment, in units / ml;

Х₄ - уровень НЕ4 в сыворотке крови до лечения, в рМ;X ₄ - the level of HE4 in serum before treatment, in RM;

Х₅ - уровень IGF-II в асците до лечения, в нг/мг белка;X ₅ - IGF-II level in ascites before treatment, in ng / mg protein;

Х₆ - уровень РАРР-А в асците до лечения, в нг/мг белка,X ₆ - the level of PAPP-A in ascites before treatment, in ng / mg protein,

и при Y1>Y2 прогнозируют высокую степень, а при Y1<Y2 - низкую степень вероятности выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме.and for Y1> Y2, a high degree is predicted, and for Y1 <Y2, a low degree of probability of performing a cytoreductive operation in the optimal volume.

Таким образом, если Y1>Y2, объект относят к первому классу, когда циторедукция возможна с уровнем значимости р<0,05, что означает, что вероятность выполнения оптимальной циторедукции у данной больной составляет 95%.Thus, if Y1> Y2, the object is assigned to the first class when cytoreduction is possible with a significance level of p <0.05, which means that the probability of optimal cytoreduction in this patient is 95%.

Если Y1<Y2, то объект относят ко второму классу когда оптимальная циторедукция невозможна с уровнем значимости р<0,05, что означает, что вероятность того, что циторедукция будет неоптимальной, составляет 95%.If Y1 <Y2, then the object is assigned to the second class when optimal cytoreduction is impossible with a significance level of p <0.05, which means that the probability that cytoreduction will be suboptimal is 95%.

Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.

Стадию заболевания устанавливают согласно критериям классификации FIGO. Наличие и количество асцита определяют клинически и по данным ультразвукового исследования. Уровень сывороточных опухолевых маркеров определяют с использованием наборов для радиоиммунного (СА 125) и иммуноферментного анализа (НЕ4). Забор ткани для определения исследуемых параметров проводят при выполнении лапароскопии, стадирования. Уровень белков системы IGF-II и РАРР-А в асцитической жидкости и ткани опухоли определяют следующим методом: для получения бесклеточной фракции аликвоту (около 10 мл) асцитической жидкости центрифугируют при 4°C и 3000 об/мин в течение 10 минут. Жидкую фракцию отбирают и в ней определяют тотальный (внутриклеточный и внеклеточный) пул свободного IGF-II, а также РАРР-А с использованием наборов ELISA (R&D Systems, DSL) на ИФА-анализаторе «Anthos 2020» (Австрия). Содержание белка в асцитической жидкости определяют по методу Лоури. Результаты выражают в нг/мг белка. Рассчитывают дискриминантные функции Y1, Y2 по уравнениям:The disease stage is determined according to the FIGO classification criteria. The presence and amount of ascites is determined clinically and according to ultrasound. The level of serum tumor markers is determined using kits for radioimmunoassay (CA 125) and enzyme immunoassay (HE4). Tissue sampling to determine the studied parameters is carried out when performing laparoscopy, staging. The level of proteins of the IGF-II and PAPP-A system in ascitic fluid and tumor tissue is determined by the following method: to obtain a cell-free fraction, an aliquot (about 10 ml) of ascitic fluid is centrifuged at 4 ° C and 3000 rpm for 10 minutes. The liquid fraction is taken and the total (intracellular and extracellular) pool of free IGF-II and PAPP-A are determined using ELISA kits (R&D Systems, DSL) on an Anthos 2020 ELISA analyzer (Austria). Protein content in ascitic fluid is determined by the Lowry method. Results are expressed in ng / mg protein. The discriminant functions Y1, Y2 are calculated by the equations:

Х₃ - уровень СА 125 в сыворотке крови до лечения, в ЕД/мл;X ₃ - level of CA 125 in serum before treatment, in units / ml;

Х₆ - уровень РАРР-А в асците до лечения, в нг/мг белка и при Y1>Y2 прогнозируют высокую, а при Y1<Y2 - выполнение циторедуктивной операции в оптимальном объеме.X ₆ - the level of PAPP-A in ascites before treatment, in ng / mg protein and when Y1> Y2 predict high, and when Y1 <Y2 - the performance of cytoreductive surgery in the optimal volume.

Для оценки прогноза выполнения оптимальной циторедукции у больных диссеминированным РЯ был проведен дискриминантный анализ, поскольку он является одним из методов решения так называемой задачи классификации - задачи отнесения изучаемого объекта (больного) к одной из нескольких групп на основе измерения у него некоторого числа признаков и традиционно используется для решения задач диагностики и прогнозирования [О.Ю. Реброва, 2006, В.И. Юнкеров, 2002].To evaluate the prognosis of optimal cytoreduction in patients with disseminated OC, a discriminant analysis was performed, since it is one of the methods for solving the so-called classification problem - the task of classifying the studied object (patient) into one of several groups based on measuring a certain number of signs and it is traditionally used to solve the problems of diagnosis and forecasting [O.Yu. Rebrova, 2006, V.I. Junker, 2002].

Результатом дискриминантного анализа явилась статистическая модель, представленная набором линейных дискриминантных функций, определяющих границы принятия решения в пользу той или иной группы (класса). Количество линейных дискриминантных функций равно количеству групп. В исследование были включены больные с серозными и эндометриоидными карциномами низкой степени дифференцировки III-IV стадии по FIGO (Тип II по классификации Kurman R.S., 2013), BRCA-негативные (у всех больных приводилось определение мутаций BRCA I 5382ins С, BRCA I 185delAG, BRCA I T300G, BRCA 14153 delA, BRCA 2 6174delT).The result of discriminant analysis was a statistical model represented by a set of linear discriminant functions that determine the boundaries of decision-making in favor of a particular group (class). The number of linear discriminant functions is equal to the number of groups. The study included patients with serous and endometrioid carcinomas of a low degree of differentiation of stage III-IV according to FIGO (Type II according to the classification of Kurman RS, 2013), BRCA-negative (in all patients the mutations were determined BRCA I 5382ins C, BRCA I 185delAG, BRCA I T300G, BRCA 14153 delA, BRCA 2 6174delT).

Оценку вероятного прогноза возможности выполнения оптимальной циторедукции проводили на основании комплексной оценки основных клинико-морфологических параметров (возраст, менопаузальный статус, стадия заболевания по FIGO (2013), гистотип, классификация опухоли по Kurman (Kurman R.S, 2013), наличию асцита и его количества до лечения), уровня опухолевых маркеров до лечения (СА125 и НЕ4), показателей системы инсулиноподобных факторов роста в асците до лечения, включая уровень рецептора IGF-IR в ткани опухоли до лечения; экспрессии белков, ассоциированных с клеточной подвижностью в ткани опухоли до лечения (TGFbeta-RI, p45Ser β-катенин, Arp3, гельзолин, кофилин, тимозин 4β). Всего было проанализировано более 60 показателей. Параметры системы инсулиноподобных факторов роста (ИФР-I, ИФР-II, IGFBP-3,4, IGF-IR и РАРР-А) и показатели, отражающие локомоторную активность опухолевых клеток (экспрессия кофилина-1, гельзолина, тимозина 4β, β-катенина и Arp3) определяли в ткани опухоли, забранной во время выполнения оперативного вмешательства, либо диагностической лапароскопии. Параметры системы инсулиноподобных факторов роста исследовали также во внеклеточной части асцитической жидкости. Забор асцитической жидкости проводили до начала лечения. Образцы осветленных гомогенатов опухолей и образцы внеклеточной части асцитической жидкости использовали для определения ИФР-I, ИФР-II, IGFBP-3, IGFBP-4, РАРР-А с использованием наборов для твердофазного иммуноферментного анализа. IGF-IR определялся методом проточной цитофлюориметрии. Показатели клеточной подвижности (экспрессия кофилина-1, гельзолина, тимозина 4β, β-катенина и Arp3) определяли методом проточной цитофлуориметрии в клеточной суспензии, а также методом Вестерн блоттинг.The likely prognosis of the possibility of optimal cytoreduction was evaluated based on a comprehensive assessment of the main clinical and morphological parameters (age, menopausal status, stage of the disease according to FIGO (2013), histotype, tumor classification according to Kurman (Kurman RS, 2013), the presence of ascites and its amount up to treatment), the level of tumor markers before treatment (CA125 and HE4), indicators of the system of insulin-like growth factors in ascites before treatment, including the level of IGF-IR receptor in tumor tissue before treatment; expression of proteins associated with cell motility in tumor tissue before treatment (TGFbeta-RI, p45Ser β-catenin, Arp3, gelzolin, cofilin, thymosin 4β). In total, more than 60 indicators were analyzed. Parameters of the system of insulin-like growth factors (IGF-I, IGF-II, IGFBP-3,4, IGF-IR and PAPP-A) and indicators reflecting the locomotor activity of tumor cells (expression of cofilin-1, gelzolin, thymosin 4β, β-catenin and Arp3) were determined in the tissue of the tumor taken during surgery or diagnostic laparoscopy. The parameters of the system of insulin-like growth factors were also studied in the extracellular part of ascites fluid. Ascitic fluid was taken before treatment. Samples of clarified tumor homogenates and samples of the extracellular part of ascitic fluid were used to determine IGF-I, IGF-II, IGFBP-3, IGFBP-4, PAPP-A using enzyme-linked immunosorbent assay kits. IGF-IR was determined by flow cytometry. Cell motility indices (expression of cofilin-1, gelzolin, thymosin 4β, β-catenin and Arp3) were determined by flow cytofluorimetry in a cell suspension, as well as by Western blotting.

Традиционно дискриминантный анализ включал следующие этапы: первичный отбор признаков для построения модели; набор обучающей выборки (группы пациентов у которых регистрируются отобранные признаки); отбор информативных признаков и формирование на их основе группы дифференциальных функций (критерий Фишера); проверка качества полученной дискриминантной модели. Анализ проводили в программах Statistica 10.0 и SPSS 11.0.Traditionally, discriminant analysis included the following steps: initial selection of features for building the model; a set of a training sample (groups of patients in whom selected signs are recorded); selection of informative features and the formation on their basis of a group of differential functions (Fisher criterion); quality control of the obtained discriminant model. The analysis was performed in the programs Statistica 10.0 and SPSS 11.0.

Результат классификации оценивали следующим образом: возможно выполнение оптимальной циторедукции или оптимальная циторедукция невозможна. Таким образом, все больные РЯ были распределены на 2 группы (2 класса). Далее были рассчитаны линейные дискриминантные функции - линейные комбинации переменных (показателей), включенных в модель вида Y=a⋅x+b, где Y - значение линейной дискриминантной функции; X - определяющая переменная; a - коэффициент при определяющей переменной; b - независимая константа.The classification result was evaluated as follows: optimal cytoreduction is possible or optimal cytoreduction is impossible. Thus, all patients with OC were divided into 2 groups (2 classes). Next, linear discriminant functions were calculated — linear combinations of variables (indicators) included in a model of the form Y = a⋅x + b, where Y is the value of the linear discriminant function; X is the determining variable; a is the coefficient of the determining variable; b is an independent constant.

В результате для группы больных РЯ были получены информативные показатели, представленные в Таблице 1. Приложения – Характеристики информативных показателей, включенных в модель для прогнозирования возможности выполнения оптимальной циторедуктивной операции у больных диссеминированным РЯ.As a result, informative indicators were obtained for a group of patients with OJ, presented in Table 1. Appendices - Characteristics of the informative indicators included in the model to predict the possibility of performing optimal cytoreductive surgery in patients with disseminated OJ.

* Примечание: Wilks Lambda - величина, отвечающая за выполнение условий о правомерности включения показателя в модель и значимости различий значений дискриминантной функции в группах, что является необходимым условием при создании модели; Toler. (толерантность) - величина, отражающая информативность переменной, которая является необходимым условием для включения переменной в модель; p-level - уровень значимости.* Note: Wilks Lambda - the value that is responsible for fulfilling the conditions on the legality of including the indicator in the model and the significance of differences in the values of the discriminant function in the groups, which is a necessary condition for creating the model; Toler (tolerance) - a value that reflects the information content of a variable, which is a necessary condition for including a variable in the model; p-level - significance level.

Процедуру отнесения объекта к классу проводили в 2 этапа:The procedure for classifying an object was carried out in 2 stages:

- Расчет значений y₁ и y₂ с использованием значений признаков у исследуемого объекта.- Calculation of the values of y ₁ and y ₂ using the values of the characteristics of the investigated object.

- Относили объект (больную РЯ к одному из классов (если y₁>y₂, то объект относили к первому классу (оптимальная циторедукция возможна); если y₁<y₂, то объект относили ко второму классу (оптимальную циторедукцию выполнить невозможно).- The object was attributed (the patient with OJ to one of the classes (if y ₁ > y ₂ , then the object was assigned to the first class (optimal cytoreduction is possible); if y ₁ <y ₂ , then the object was assigned to the second class (optimal cytoreduction cannot be performed).

В результате были получены следующие линейные дискриминантные функции:As a result, the following linear discriminant functions were obtained:

Y₂=14,6053⋅X₁+5,51⋅Х₂-0,0085⋅Х₃+0,0010⋅Х₄-0,0416⋅Х₅-37,0782⋅Х₆-20,4686, гдеY ₂ = 14.6053⋅X ₁ + 5.51⋅X ₂ -0.0085⋅X ₃ + 0.0010⋅X ₄ -0.0416⋅X ₅ -37.0782X ₆ -20.4686, where

X₁ - стадия заболевания по FIGO (II - IIIA, B; 3 - IIIC-IVA);X ₁ - stage of the disease according to FIGO (II - IIIA, B; 3 - IIIC-IVA);

X₂ - наличие и количество асцита до лечения (0 - отсутствует или следовые количества (до 200 мл); 1 - в большом количестве (более 1000 мл); 2 - умеренное количество (от 200 до 1000 мл);X ₂ - the presence and amount of ascites before treatment (0 - absent or trace amounts (up to 200 ml); 1 - in large quantities (more than 1000 ml); 2 - moderate amount (from 200 to 1000 ml);

X₄ - уровень НЕ4 в сыворотке крови до лечения, в рМ;X ₄ - level of HE4 in serum before treatment, in rM;

X₅ - уровень IGF-II в асците до лечения, в нг/мг белка;X ₅ - IGF-II level in ascites before treatment, in ng / mg protein;

X₆ - уровень РАРР-А в асците до лечения, в нг/мг белка.X ₆ - the level of PAPP-A in ascites before treatment, in ng / mg protein.

При расчете дискриминантных функций объект (больную РЯ) относили к одному из классов. Если Y₁>Y₂, то объект относили к первому классу (циторедукция возможна) с уровнем значимости p<0,05, что означает, что вероятность выполнения оптимальной циторедукции у данной больной составляет 95%. Если Y₁<Y₂, то объект относится ко второму классу (оптимальная циторедукция невозможна) с уровнем значимости р<0,05, что означает, что вероятность того, что циторедукция будет неоптимальной, составляет 95%.When calculating the discriminant functions, an object (a patient with OJ) was assigned to one of the classes. If Y ₁ > Y ₂ , then the object was assigned to the first class (cytoreduction is possible) with a significance level of p <0.05, which means that the probability of optimal cytoreduction in this patient is 95%. If Y ₁ <Y ₂ , then the object belongs to the second class (optimal cytoreduction is impossible) with a significance level of p <0.05, which means that the probability that cytoreduction will be suboptimal is 95%.

Данные существенные признаки не выявлены в научно-медицинской литературе. Способ апробирован на базе ФГБНУ «Томского НИИ онкологии». Данное техническое решение соответствует критериям «новизна», «изобретательский уровень», «промышленно применимо».These significant features are not identified in the medical literature. The method is tested on the basis of the Federal State Budget Scientific Institution "Tomsk Research Institute of Oncology". This technical solution meets the criteria of "novelty", "inventive step", "industrially applicable".

Способ осуществляют следующим образом. Стадия заболевания устанавливают согласно критериям классификации FIGO. Наличие и количество асцита определяется клинически и по данным ультразвукового исследования. Уровень сывороточных опухолевых маркеров определяется с использованием наборов для радиоиммунного (СА 125) и иммуноферментного анализа (НЕ4). Забор ткани для определения исследуемых параметров проводился при выполнении лапароскопии, стадирования. Уровень белков системы IGF-II и РАРР-А в асцитической жидкости и ткани опухоли определяется следующим методом: для получения бесклеточной фракции аликвоту (около 10 мл) асцитической жидкости центрифугируется при 4°C и 3000 об/мин в течение 10 минут. Жидкую фракцию отбирают и в ней определяют тотальный (внутриклеточный и внеклеточный) пул свободного IGF-II, а также РАРР-А с использованием наборов ELISA (R&D Systems, DSL) на ИФА-анализаторе «Anthos 2020» (Австрия). Содержание белка в асцитической жидкости определяют по методу Лоури. Результаты выражают в нг/мг белка.The method is as follows. The disease stage is set according to the FIGO classification criteria. The presence and quantity of ascites is determined clinically and according to ultrasound data. The level of serum tumor markers is determined using kits for radioimmune (CA 125) and enzyme immunoassay (HE4). Tissue sampling to determine the studied parameters was carried out during laparoscopy and staging. The level of proteins of the IGF-II and PAPP-A system in ascitic fluid and tumor tissue is determined by the following method: to obtain a cell-free fraction, an aliquot (about 10 ml) of ascitic fluid is centrifuged at 4 ° C and 3000 rpm for 10 minutes. The liquid fraction is taken and the total (intracellular and extracellular) pool of free IGF-II and PAPP-A are determined using ELISA kits (R&D Systems, DSL) on an Anthos 2020 ELISA analyzer (Austria). Protein content in ascitic fluid is determined by the Lowry method. Results are expressed in ng / mg protein.

Такой подход к прогнозированию выполнения оптимально объема операции при раке яичников обусловлен рядом предпосылок:This approach to predicting the optimal volume of surgery for ovarian cancer is due to a number of prerequisites:

Использование таких параметров, как Ca125 и НЕ4 сыворотки крови обосновано доступностью методик и существованием данных об определенной прогностической значимости их совместного использования при РЯ. Определение количества асцитической жидкости может быть осуществлено при проведении регламентированного стандартами объема обследования. Информативность отобранных критериев: IGF-II и РАРР-А в асците до начала специфического лечения обоснована, во-первых, доступностью для исследования асцитической жидкости, а, во-вторых, высоким уровнем экспрессии отдельных маркеров, как в клеточной, так и во внеклеточной части асцитической жидкости (Davidson, 2009). Несмотря на то, что нет однозначных результатов относительно вовлеченности белков системы IGFs в процессы канцерогенеза при РЯ, ранее было показано, что высокий уровень ИФР-II в злокачественных опухолях яичника эпителиального происхождения коррелировал с запущенной стадией, серозным гистотипом, низкой степенью дифференцировки и размером остаточной опухоли более 2 см. (Lu L., 2006). По некоторым данным, экспрессия гена ИФР-II в злокачественных эпителиальных опухолях яичника более чем в 300 раз превышает экспрессию гена в нормальном эпителии яичника и ассоциирована с III-IV стадией заболевания, низкой степенью дифференцировки и субоптимальным объемом резекции (Huang G. et al., 2010, Sayer R.A., 2005), а высокий уровень ИФР-II после химиотерапии в асцитической жидкости у больных РЯ коррелирует с низкой общей выживаемостью (Slipcevic A. et al., 2009).The use of parameters such as serum Ca125 and HE4 is justified by the availability of methods and the existence of data on a certain prognostic significance of their joint use in cancer. The determination of the amount of ascitic fluid can be carried out when conducting a survey volume regulated by standards. The informational content of the selected criteria: IGF-II and PAPP-A in ascites before the start of specific treatment is justified, firstly, by the availability of ascitic fluid for research, and, secondly, by the high level of expression of individual markers in both the cellular and extracellular parts ascitic fluid (Davidson, 2009). Despite the fact that there are no unambiguous results regarding the involvement of proteins of the IGFs system in carcinogenesis in cancer, it was previously shown that a high level of IGF-II in malignant ovarian tumors of epithelial origin correlated with the advanced stage, serous histotype, low degree of differentiation, and the size of the residual tumor more than 2 cm (Lu L., 2006). According to some reports, the expression of IGF-II gene in malignant ovarian epithelial tumors is more than 300 times higher than gene expression in normal ovarian epithelium and is associated with stage III-IV disease, a low degree of differentiation, and a suboptimal resection volume (Huang G. et al., 2010, Sayer RA, 2005), and a high level of IGF-II after chemotherapy in ascitic fluid in patients with OC correlates with low overall survival (Slipcevic A. et al., 2009).

Кроме того, выявлена взаимосвязь между уровнем IGFII и чувствительностью к XT. Так, на клеточной линии РЯ, резистентной к таксанам, отмечался высокий уровень ИФР-II, а снижение уровня ИФР-II восстанавливало чувствительность клеток к таксанам (Huang G. et al., 2010). Одной из основных функций РАРР-А является расщепление ИФР, что приводит к увеличению биодоступности инсулиноподобного фактора роста, активность системы которого ассоциирована с такими процессами как пролиферативная активность и метастазирование.In addition, a relationship was found between IGFII levels and XT sensitivity. Thus, a high level of IGF-II was observed on the cell line of OW resistant to taxanes, and a decrease in the level of IGF-II restored the sensitivity of cells to taxanes (Huang G. et al., 2010). One of the main functions of PAPP-A is to break down IGF, which leads to an increase in the bioavailability of the insulin-like growth factor, the activity of the system of which is associated with processes such as proliferative activity and metastasis.

В таблице 1 представлены показатели, включенные в модель оценки вероятности выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме. Примечание: Wilks Lambda - величина, отвечающая за выполнение условий о правомерности включения показателя в модель и значимости различий значений дискриминантной функции в группах, что является необходимым условием при создании модели; Toler. (толерантность) - величина, отражающая информативность переменной, которая является необходимым условием для включения переменной в модель; p-level - уровень значимости.Table 1 presents the indicators included in the model for assessing the probability of performing cytoreductive surgery in the optimal volume. Note: Wilks Lambda - the value that is responsible for fulfilling the conditions on the legality of including the indicator in the model and the significance of differences in the values of the discriminant function in groups, which is a necessary condition for creating the model; Toler (tolerance) - a value that reflects the information content of a variable, which is a necessary condition for including a variable in the model; p-level - significance level.

Показатели специфичности и прогностической значимости положительного результата (риска выполнения оптимальной циторедукции) свидетельствуют о высокой информативности заявляемого способа, который предполагает более широкого использования данного способа. Выделение группы больных РЯ с высокой вероятностью оптимальной операции будет способствовать увеличению показателей эффективности лечения путем увеличения частоты оптимальных циторедуктивных вмешательств первым этапом, а также избежать необоснованного назначения неоадъювантной химиотерапии. Соответственно, выделение группы больных с низкой вероятностью выполнения оптимальной циторедуктивной операции позволит снизить частоту эксплоративных лапаротомий, способствуя своевременному и обоснованному назначению неоадъювантной химиотерапии с возможностью выполнения оптимальной операции на этапе интервальной циторедукции.Indicators of specificity and prognostic significance of a positive result (risk of optimal cytoreduction) indicate a high information content of the proposed method, which involves the wider use of this method. The selection of a group of patients with OC with a high probability of optimal surgery will increase the effectiveness of treatment by increasing the frequency of optimal cytoreductive interventions in the first stage, as well as avoid unreasonable prescribing of neoadjuvant chemotherapy. Accordingly, the selection of a group of patients with a low probability of performing optimal cytoreductive surgery will reduce the frequency of exploratory laparotomy, contributing to the timely and reasonable appointment of neoadjuvant chemotherapy with the ability to perform optimal surgery at the stage of interval cytoreduction.

Оценку качества полученных функций проводили на 20 пациентах, не включенных в основную выборку. Чувствительность и специфичность полученной модели составили 85% и 90%, соответственно.The quality assessment of the obtained functions was performed on 20 patients not included in the main sample. The sensitivity and specificity of the resulting model were 85% and 90%, respectively.

Клинические примерыClinical examples

Пример 1Example 1

Больная У., 55 лет, обратилась в НИИ онкологии «Томского НИМЦ», где по результатам комплексного обследования у нее был диагностирован рак яичников, стадия T3cNxM₀.Patient U., 55 years old, turned to the Tomsk Scientific and Research Institute of Oncology, where, according to the results of a comprehensive examination, she was diagnosed with ovarian cancer, stage T3cNxM ₀ .

Канцероматоз брюшины. Асцит.Carcinomatosis of the peritoneum. Ascites.

Было проведено обследование согласно предлагаемому способу. Для этого проводилась оценка клинических параметров (стадия заболевания, объем асцитической жидкости), исследовались уровни сывороточных маркеров СА-125 и НЕ4, в образце асцитической жидкости определяли уровень инсулиноподобного фактора II типа (IGF-II) и металлопротеиназы РАРР-А. Объем асцитической жидкости составил 200-250 мл (категория 2 - от 200 до 1000 мл). Уровень маркера СА 125 составлял 2580 Ед/мл, НЕ4 600 рМ. Уровень IGF-II в асцитической жидкости составил 36,81 нг/мг белка, а РАРР-А 0,51 нг/мг белка. Вычисление дискриминантных функций с использованием исследуемых параметров показало, что значение Y1=13,29; что больше чем Y2=-7,40. Данный клинический случай был классифицирован как случай с высокой вероятностью выполнения оптимальной циторедукции, что в дальнейшем подтвердилось при выполнении хирургического этапа лечения. Период динамического наблюдения за больной составил 32 месяца.A survey was conducted according to the proposed method. For this, clinical parameters were evaluated (stage of the disease, ascitic fluid volume), serum marker levels CA-125 and HE4 were studied, and the level of insulin-like factor II type (IGF-II) and PAPP-A metalloproteinase were determined in the ascitic fluid sample. The volume of ascitic fluid was 200-250 ml (category 2 - from 200 to 1000 ml). The level of CA 125 marker was 2580 U / ml, HE4 600 rM. The ascitic fluid IGF-II level was 36.81 ng / mg protein, and PAPP-A 0.51 ng / mg protein. Calculation of discriminant functions using the studied parameters showed that the value Y1 = 13.29; which is greater than Y2 = -7.40. This clinical case was classified as a case with a high probability of optimal cytoreduction, which was further confirmed during the surgical treatment phase. The period of dynamic observation of the patient was 32 months.

Пример 2Example 2

Больная З., 56 лет, обратилась в ФГБНУ «Томский НИИ онкологии», где по результатам комплексного обследования у нее был диагностирован рак яичников, стадия T3вN₁M₀. Канцероматоз брюшины. Асцит. Было проведено обследование согласно предлагаемому способу. Для этого оценивали клинические параметры (стадия заболевания, объем асцитической жидкости), исследовались уровни сывороточных маркеров СА 125 и НЕ4, в образце асцитической жидкости определяли уровень инсулиноподобного фактора II типа (IGF-II) и металлопротеиназы РАРР-А. Объем асцитической жидкости составил 5000 мл (категория 1 - более 1000 мл). Уровень маркера СА 125 составил 1390 Ед/мл, НЕ4 246 рМ. Уровень IGF-II в асцитической жидкости был равен 19,66 нг/мг белка, уровень РАРР-А был равен нулю. Вычисление дискриминантных функций с использованием исследуемых параметров показало, что Y1=2,60; что меньше чем Y2=16,45. Данный клинический случай был классифицирован как случай с низкой вероятностью выполнения оптимальной циторедукции. Использование препаратов 1-линии XT в неоадъювантном режиме сопровождалось увеличением размеров опухоли менее чем на 25%, появлением метастаза в области пупка. В последующем пациентке была выполнена циторедуктивная операция в неоптимальном объеме, с размером остаточных опухолевых масс до 1,5 см. В дальнейшем, при динамическом наблюдении был выявлен рецидив заболевания, продолжительность безрецидивного периода составила 5 мес.Patient Z., 56 years old, turned to the Tomsk Scientific Research Institute of Oncology, where, according to the results of a comprehensive examination, she was diagnosed with ovarian cancer, stage T3vN ₁ M ₀ . Carcinomatosis of the peritoneum. Ascites. A survey was conducted according to the proposed method. For this, clinical parameters were evaluated (stage of the disease, ascitic fluid volume), serum marker levels CA 125 and HE4 were studied, the level of insulin-like factor II type (IGF-II) and PAPP-A metalloproteinase were determined in the ascitic fluid sample. The volume of ascitic fluid was 5000 ml (category 1 - more than 1000 ml). The level of CA 125 marker was 1390 U / ml, HE4 246 rM. The level of IGF-II in ascitic fluid was equal to 19.66 ng / mg protein, the level of PAPP-A was equal to zero. Calculation of discriminant functions using the studied parameters showed that Y1 = 2.60; which is less than Y2 = 16.45. This clinical case was classified as a case with a low probability of optimal cytoreduction. The use of XT 1-line preparations in the neoadjuvant mode was accompanied by an increase in tumor size by less than 25%, the appearance of metastasis in the navel. In a subsequent patient, a cytoreductive operation was performed in a suboptimal volume, with a residual tumor mass of up to 1.5 cm. Further, with dynamic observation, a relapse of the disease was detected, the duration of the relapse-free period was 5 months.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с высокой точностью и информативностью прогнозировать степень вероятности выполнения оптимальной циторедукции при раке яичников и делает возможным на диагностическом этапе прогнозировать вероятность выполнения циторедуктивной операции в оптимальном объеме у больных диссеминированным раком яичников, определить этапность хирургического и химиотерапевтического методов лечения. В целом, применение данного способа будет способствовать увеличению показателей эффективности лечения диссеминированных форм РЯ.Thus, the proposed method allows to predict with high accuracy and information content the degree of probability of optimal cytoreduction in ovarian cancer and makes it possible at the diagnostic stage to predict the likelihood of cytoreductive surgery to be performed in optimal volume in patients with disseminated ovarian cancer, to determine the stages of surgical and chemotherapeutic treatment methods. In general, the use of this method will increase the effectiveness of the treatment of disseminated forms of OV.

Источники информацииInformation sources

1. Kurman R.J., Carcanqiu M.L., Herrington C.S., Young R.H. WHO Classifications of Female Reproductiv organsFourth Edition. IARC, 2014, p.307.1. Kurman R.J., Carcanqiu M.L., Herrington C.S., Young R.H. WHO Classifications of Female Reproductiv organsFourth Edition. IARC, 2014, p.307.

2. Каприн А.Д., Старинский B.B., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П. А. Герцена» Минздрава России, 2015.- 235 с.2. Kaprin A.D., Starinsky B.B., Petrova G.V. The status of cancer care in Russia in 2014. - M .: FSBI “MNIII named after P. A. Herzen »Ministry of Health of Russia, 2015.- 235 p.

3. Максимов С.Я., Хаджимба А.С., Ильин А.А., Соболев И.В. Роль повторных лапаротомий в лечении больных злокачественными опухолями яичников // Практическая онкология, 2014., т. 2., т. 4., с. 176-185.3. Maksimov S.Ya., Khadzhimba A.S., Ilyin A.A., Sobolev I.V. The role of repeated laparotomy in the treatment of patients with malignant ovarian tumors // Practical Oncology, 2014., t. 2., t. 4., p. 176-185.

4. Tothill RW, Tinker AV, George J., Brown R. et al. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome // Clin. Cancer. Res. 2008 Aug 15; 14(16):5198-208. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0196.4. Tothill RW, Tinker AV, George J., Brown R. et al. Novel molecular subtypes of serous and endometrioid ovarian cancer linked to clinical outcome // Clin. Cancer Res. 2008 Aug 15; 14 (16): 5198-208. doi: 10.1158 / 1078-0432.CCR-08-0196.

5. Vang R., Shin I., Kurman R.J. Ovarian Low-grade and High-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems // Adv. Anat. Pathol. 2009 Sep; 16(5): 267-282. doi: 10.1097/PAP.0b013e3181b4fffa.5. Vang R., Shin I., Kurman R.J. Ovarian Low-grade and High-grade serous carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic features, and diagnostic problems // Adv. Anat. Pathol. 2009 Sep; 16 (5): 267-282. doi: 10.1097 / PAP.0b013e3181b4fffa.

6. Hoskins W.J., McGuire W.P., Brady M.F., et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170: 974-979.6. Hoskins W. J., McGuire W. P., Brady M. F., et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am. J. Obstet. Gynecol. 1994; 170: 974-979.

7. Moore R.G., McMeekin S. Brown A.K., DiSilvestro P., Miller M.C., Allard W.J., Gajewski W…, Kurman R. Bast R.C., Skates S.J. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Published in final edited form as: Gynecol. Oncol. 2009 January; 112(1): 40-46. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.08.031.7. Moore R.G., McMeekin S. Brown A.K., DiSilvestro P., Miller M.C., Allard W.J., Gajewski W ..., Kurman R. Bast R.C., Skates S.J. A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass // Published in final edited form as: Gynecol. Oncol. 2009 January; 112 (1): 40-46. doi: 10.1016 / j.ygyno.2008.08.031.

8. Drapkin R., von Horsten H.H., Lin Y, Mok SC, Crum CP, Welch WR, Hecht JL. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous andendometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res. 2005; 65:2162-2169.8. Drapkin R., von Horsten H.H., Lin Y, Mok SC, Crum CP, Welch WR, Hecht JL. Human epididymis protein 4 (HE4) is a secreted glycoprotein that is overexpressed by serous andendometrioid ovarian carcinomas. Cancer Res. 2005; 65: 2162-2169.

9. Steffensen K.D.,

M., Brandslund I., Petzold M., Jakobsen A. The prognostic and predictive value of combined HE4 and CA-125 in ovarian cancer patients // Int. J. Gynecol. Cancer. 2012 Nov; 22(9): 1474-82. doi: 10.1097/IGC.0b013e3182681cfd.9. Steffensen KD,

M., Brandslund I., Petzold M., Jakobsen A. The prognostic and predictive value of combined HE4 and CA-125 in ovarian cancer patients // Int. J. Gynecol. Cancer 2012 Nov; 22 (9): 1474-82. doi: 10.1097 / IGC.0b013e3182681cfd.

10. Davidson В., Espina V., Steinberg S.M., Florenes V.A., Liotta L.A., Kristensen G.B., et al. Proteomic analysis of malignant ovarian cancer effusions as a tool for biologic and prognostic profiling. Clin Cancer. Res. 2006; 12(3 Pt 1): 791-910. Doi: 1158/1078-0432.CCR-05-2516.10. Davidson B., Espina V., Steinberg S.M., Florenes V.A., Liotta L.A., Kristensen G. B., et al. Proteomic analysis of malignant ovarian cancer effusions as a tool for biologic and prognostic profiling. Clin Cancer Res. 2006; 12 (3 Pt 1): 791-910. Doi: 1158 / 1078-0432.CCR-05-2516.

11. Lu L., Katsaros D., Wiley A., Rigault de la Longrais I.A., Puopolo M., Schwartz P., Promoter-specific transcription of insulin-like growth factor-II in epithelial ovarian cancer. Ginecol. Oncol. 2006; 1-3 (3): 990-5.11. Lu L., Katsaros D., Wiley A., Rigault de la Longrais I.A., Puopolo M., Schwartz P., Promoter-specific transcription of insulin-like growth factor-II in epithelial ovarian cancer. Ginecol. Oncol. 2006; 1-3 (3): 990-5.

12. Huang G.S., Brouwer-Visser J., Ramirez M.J., Kim C.H., Hebert T.M., Lin J., et al. Insulin-like growth factor 2 expression modulates Taxol resistance and is a candidate biomarker for reduced disease-free survival in ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2010;16:2999-3010.12. Huang G.S., Brouwer-Visser J., Ramirez M.J., Kim C.H., Hebert T.M., Lin J., et al. Insulin-like growth factor 2 expression modulates Taxol resistance and is a candidate biomarker for reduced disease-free survival in ovarian cancer. Clin Cancer Res. 2010; 16: 2999-3010.

13. Sayer R.A., Lancaster J.M., Pittman J., Gray J., Whitaker R., Marks J.R., Berchuck A. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2005; 96(2):355-61.13. Sayer RA, Lancaster JM, Pittman J., Gray J., Whitaker R., Marks JR, Berchuck A. High insulin-like growth factor-2 (IGF-2) gene expression is an independent predictor of poor survival for patients with advanced stage serous epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2005; 96 (2): 355-61.

14. Slipicevic A., Oy G.F., Askidt I.C. et al. diagnostic and prognostic role of the insulin growth factor pathway members insulin-like growth factor-II and insulin-like growth factor binding protein-3 in serous effusions // Hum. Pathol. - 2009. - Vol. 40(4). - P. 527-537.14. Slipicevic A., Oy G.F., Askidt I.C. et al. diagnostic and prognostic role of the insulin growth factor pathway members insulin-like growth factor-II and insulin-like growth factor binding protein-3 in serous effusions // Hum. Pathol. - 2009. - Vol. 40 (4). - P. 527-537.

15. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA // М.: МедиаСфера, 2002 (I изд.), 2003 (II изд.), 2006 (III и IV изд.). 312 с.15. Rebrova O.Yu. Statistical analysis of medical data. Application of the STATISTICA application software package // M .: MediaSfera, 2002 (I ed.), 2003 (II ed.), 2006 (III and IV ed.). 312 p.

16. Шпенкова А.А. Рак яичников: эффективность лечения в зависимости от градаций канцероматоза или нерешенные вопросы стадирования // Вестник Новгородского Государственного Университета, 2010, №59. - Р. 116-120.16. Shpenkova A.A. Ovarian cancer: the effectiveness of treatment depending on the gradations of carcinomatosis or unresolved issues of staging // Bulletin of Novgorod State University, 2010, No. 59. - R. 116-120.

17. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований // ВМедА, 2002, 266 с.17. Yunkerov V.I., Grigoriev S.G. Mathematical and statistical processing of medical research data // VMedA, 2002, 266 p.

Приложениеapplication

Claims

A method for predicting the degree of probability of performing cytoreductive surgery in an optimal volume in patients with disseminated ovarian cancer by examining a patient, characterized in that the clinical parameters are determined: the stage of the disease, the volume of ascitic fluid, levels of serum markers CA 125 and HE4, type II insulin-like factor (IGF-II ) and PAPP-A metalloproteinases in ascitic fluid before treatment, then the values of the discriminant functions Y1, Y2 are calculated using the equations:

Y ₁ = 5.34⋅X ₁ -10.7556⋅X ₂ + 0.0067⋅X ₃ -0.0006⋅X ₄ + 0.0748⋅X ₅ + 25.2216⋅X ₆ -13.2965;

Y ₂ = 14.6053⋅X ₁ + 5.51⋅X ₂ -0.0085⋅X ₃ + 0.0010⋅X ₄ -0.0416⋅X ₅ -37.0777X ₆ -20.4686,

where X ₁ is the stage of the disease according to FIGO (2 - 3A, B; 3 - 3C-IVA);

X ₂ - the presence and amount of ascites before treatment (0 - absent or trace amounts (up to 200 ml); 1 - in large quantities (more than 1000 ml));

2 - in moderate amounts (from 200 to 1000 ml);

X ₃ - level of CA 125 in serum before treatment, in units / ml;

X ₄ - level of HE4 in serum before treatment, in rM;

X ₅ - IGF-II level in ascites before treatment, in ng / mg protein;

X ₆ - the level of PAPP-A in ascites before treatment, in ng / mg protein,

and for Y1> Y2 they predict a high, and for Y1 <Y2, a low degree of probability of optimal cytoreduction.