RU2636785C1

RU2636785C1 - Hydrohalogenide of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro-1,3]diazepino[1,2a]benzimidazole-11-yl)ethanone with analgesic and anxiolytic activity

Info

Publication number: RU2636785C1
Application number: RU2016145524A
Authority: RU
Inventors: Людмила Николаевна Диваева; Александр Алексеевич Спасов; Дмитрий Васильевич Мальцев; Татьяна Андреевна Кузьменко; Анатолий Савельевич Морковник; Дмитрий Сергеевич Яковлев; Алёна Сергеевна Таран; Владимир Иванович Петров; Мария Владимировна Богославцева
Priority date: 2016-11-21
Filing date: 2016-11-21
Publication date: 2017-12-01

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: invention relates to organic chemistry, namely to a hydrohalogenide of 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro[1,3]diazepino[1,2-a]benzimidazole-11-yl)ethanone of formula 1

,

which has both analgesic and anxiolytic activity.

EFFECT: new heterocyclic compound possessing the effective biological properties is obtained.

2 cl, 3 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к новому производному в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, а именно к неописанному ранее гидрогалогениду 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагадро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанону формулы 1:The invention relates to a new derivative in the series 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole, namely to the previously undescribed hydrohalide 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- ( 7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahadro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazol-11-yl) ethanone of the formula 1:

где X=Cl, Br,where X = Cl, Br,

обладающему одновременно обезболивающей и анксиолитической активностью.possessing both analgesic and anxiolytic activity.

Боль - это типовой, эволюционно выработанный процесс, возникающий в результате воздействия на организм ноцицептивных факторов или ослабления противоболевой системы. Он включает в себя соматический, вегетативный, эмоциональный, поведенческий, двигательный, антиноцицептивный компоненты и направлен на защиту организма от повреждений и на устранение боли. Международная ассоциация по изучению боли определяет боль как "неприятное сенсорное и эмоциональное ощущение, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или описываемое в терминах такого повреждения". Любой болевой синдром сопровождается эмоциональным расстройством и невротическим состоянием. Поэтому в клинической практике применяют сочетанную терапию анальгетическими средствами и анксиолитиками [1]. Наиболее выраженные невротические расстройства возникают при синдроме хронической боли, которую чаще всего купируют наркотическими анальгетиками, однако выраженные побочные явления в виде дыхательной депрессии, развития толерантности к анальгетическому эффекту и наркогенного потенциала существенно ограничивают их применение [2]. В связи с этим поиск средств как с обезболивающим, так и с транквилизирующим действием становится одним из перспективных направлений для создания новых средств.Pain is a typical, evolutionarily developed process that occurs as a result of exposure to nociceptive factors or weakening of the analgesic system. It includes somatic, autonomic, emotional, behavioral, motor, antinociceptive components and is aimed at protecting the body from damage and eliminating pain. The International Association for the Study of Pain defines pain as "an unpleasant sensory and emotional sensation associated with actual or possible tissue damage or described in terms of such damage." Any pain syndrome is accompanied by an emotional disorder and a neurotic condition. Therefore, in clinical practice, combined therapy with analgesic agents and anxiolytics is used [1]. The most pronounced neurotic disorders occur in chronic pain syndrome, which is most often stopped by narcotic analgesics, however, severe side effects in the form of respiratory depression, the development of tolerance to the analgesic effect and narcogenic potential significantly limit their use [2]. In this regard, the search for funds with both analgesic and tranquilizing effects is becoming one of the promising areas for creating new drugs.

Современная медицина располагает большим количеством разнообразных препаратов для предупреждения и лечения нервно-психических заболеваний: агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.), агонисты серотониновых рецепторов (буспирон), вещества разного типа действия (бенактизин и др.) [3]. Большинство препаратов обладает неблагоприятными побочными эффектами, заключающимися в угнетении ЦНС: сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др. Возможно нарушение когнитивных функций, а при длительном применении - привыкание, лекарственная зависимость [4, 5].Modern medicine has a large number of various drugs for the prevention and treatment of neuropsychiatric diseases: benzodiazepine receptor agonists (diazepam, phenazepam, etc.), serotonin receptor agonists (buspirone), substances of different types of action (benactisin, etc.) [3]. Most drugs have adverse side effects of CNS depression: daytime drowsiness, lethargy, muscle weakness, dull emotions, headache, dizziness, ataxia, etc. Cognitive function impairment is possible, and with prolonged use, addiction, drug dependence [4 , 5].

Известны производные бензимидазола, проявляющие анксиолитическую и обезболивающую активности [6].Derivatives of benzimidazole are known, exhibiting anxiolytic and analgesic activity [6].

Однако их активность остается недостаточно высокой.However, their activity remains not high enough.

Наиболее близкими по структуре среди производных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола являются гидрохлориды 11-фенацилпроизводных 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие гипотензивным действием [7], и гидрогалогениды 11-феноксиэтил- и бензилзамещенных 2,3,4,5-тетерагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, обладающие антиагрегантной активностью [8].The closest in structure among the derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole are the hydrochlorides of 11-phenacyl derivatives of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [ 1,2- a ] benzimidazole, which have a hypotensive effect [7], and 11-phenoxyethyl- and benzyl substituted 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole hydrohalides, which have antiplatelet activity [8].

В ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола не известны соединения, проявляющие одновременно обезболивающую и анксиолитическую активность.In the series 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole, no compounds are known that exhibit both analgesic and anxiolytic activity.

Техническим результатом изобретения является новое соединение в ряду 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола, проявляющее неизвестную для данного ряда совокупность активностей - обезболивающую и анксиолитическую.The technical result of the invention is a new compound in the series 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole, which exhibits an unknown combination of activities for this series - analgesic and anxiolytic.

Технический результат достигается соединением 1.The technical result is achieved by compound 1.

Синтез соединения 1 заключается в алкилировании 7,8-диметил-,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола [9] (2) 2-галоген-1-(3,4-диметоксифенил)этаноном при кипячении в нитрометане:The synthesis of compound 1 consists in the alkylation of 7,8-dimethyl-, 3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole [9] (2) 2-halogen-1- (3,4 -dimethoxyphenyl) ethanone when boiling in nitromethane:

Ниже приведен пример синтеза соединения.The following is an example of the synthesis of the compound.

Пример. Гидробромид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазол-11-ил)этанона (1). Раствор 0.44 г (2 ммоль) 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазола (2) и 0.52 г (2 ммоль) 2-бром-1-(3,4-диметоксифенил)этанона в 15 мл нитрометана кипятили в течение 12 ч. Охлаждали, выделившийся осадок отфильтровывали. Выход 0.85 г (90%). Бесцветные кристаллы с т.пл. 246-248°C (из изопропанола).Example. Hydrobromide 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro- [1,3] diazepino [1,2-a] benzimidazol-11-yl) ethanone ( one). A solution of 0.44 g (2 mmol) of 2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole (2) and 0.52 g (2 mmol) of 2-bromo-1- (3.4 β-dimethoxyphenyl) ethanone in 15 ml of nitromethane was boiled for 12 hours. It was cooled, the precipitate formed was filtered off. Yield 0.85 g (90%). Colorless crystals with so pl. 246-248 ° C (from isopropanol).

Спектр ЯМР ¹Н, (300 МГц), δ, м.д. (ДМСО-d₆): 1.92-2.06 м (4Н, С(3)Н₂, С(4)Н₂); 2.07 с (3Н, CH₃); 2.26 с (3Н, СН₃); 3.42-3.44 м (2Н, С(5)Н₂); 3.84 с (3Н, ОСН₃); 3.89 с (3Н, ОСН₃); 4.30-4,31 м (2Н, С(2)Н₂); 5.90 с (2Н, СН ₂Ar); 7.20 д (1Н, Н(5'), J 8.5 Гц)¹ (¹ Здесь и далее цифрами со штрихом показаны протоны арильного заместителя в положении 11 диазепинобензимидазола 1.); 7.38 с (1Н, Н(10) или Н(7)), 7.52 с (2Н, Н(7) или Н(10), Н(2')); 7.78 д.д (1H, H(6'), J 8.4, 2.0 Гц); 8.66 с (1Н, ⁺NH). Найдено, (%): С 58.00; Н 5.56; Br 16.791; N 10.00. C₂₃H₂₇N₃O₃⋅HBr. Вычислено, (%): С 58.23; Н 5.95; Br 16.84; N 10.12. ¹ H NMR spectrum, (300 MHz), δ, ppm (DMSO-d ₆ ): 1.92-2.06 m (4H, C (3) H ₂ , C (4) H ₂ ); 2.07 s (3H, CH ₃ ); 2.26 s (3H, CH ₃ ); 3.42-3.44 m (2H, C (5) H ₂ ); 3.84 s (3H, OCH ₃ ); 3.89 s (3H, OCH ₃ ); 4.30-4.31 m (2H, C (2) H ₂ ); 5.90 s (2H, CH ₂ Ar); 7.20 d (1H, H (5 '), J 8.5 Hz) ¹ ( ¹ Hereinafter, the numbers on the line indicate the protons of the aryl substituent at position 11 of diazepinobenzimidazole 1.); 7.38 s (1H, H (10) or H (7)), 7.52 s (2H, H (7) or H (10), H (2 ')); 7.78 dd (1H, H (6 '), J 8.4, 2.0 Hz); 8.66 s (1H, ⁺ NH). Found, (%): C 58.00; H 5.56; Br 16.791; N 10.00. C ₂₃ H ₂₇ N ₃ O ₃ ⋅HBr. Calculated, (%): C 58.23; H 5.95; Br 16.84; N 10.12.

Исследование фармакологической активности.Study of pharmacological activity.

Материалы и методы.Materials and methods.

Эксперименты проводили на половозрелых мышах-самцах массой 18-23 г. Животные содержались в условиях вивария с естественным световым режимом на стандартной диете лабораторных животных, без ограничения доступа к еде и воде (ГОСТ Р 50258-92) с соблюдением Международных рекомендаций по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997). Животных разделили на группы по 10 животных в каждой.The experiments were carried out on adult male mice weighing 18-23 g. Animals were kept in vivarium with natural light on a standard diet of laboratory animals, without restricting access to food and water (GOST R 50258-92) in compliance with the International recommendations for the protection of vertebrate animals used in experimental studies (1997). The animals were divided into groups of 10 animals each.

Изучаемые вещества вводили за 30 минут до начала теста. Животным опытных групп внутрибрюшинно вводили либо исследуемое вещество в эквимолярных дозах (диазепаму 2 мг/кг), либо препараты сравнения. Контрольным группам крыс вводился изотонический раствор хлорида натрия.The test substances were administered 30 minutes before the test. Animals of the experimental groups were injected intraperitoneally with either the test substance in equimolar doses (diazepam 2 mg / kg), or comparison preparations. Control groups of rats were injected with isotonic sodium chloride solution.

Оценку болевой чувствительности проводили в тесте «горячая пластина». Животные помещались на пластину, нагретую до температуры 55°C. Время наблюдения составляло 60 секунд. О наличии обезболивающего действия судили по увеличению латентного периода облизывания задней лапки. В качестве препарата сравнения был выбран буторфанол в дозе 1.0 мг/кг, внутрибрюшинно [10].Assessment of pain sensitivity was carried out in the test "hot plate". Animals were placed on a plate heated to a temperature of 55 ° C. The observation time was 60 seconds. The presence of analgesic effects was judged by the increase in the latent period of licking the hind paw. Butorphanol at a dose of 1.0 mg / kg, intraperitoneally, was chosen as the comparison drug [10].

Метод изучения анксиолитической активности в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» был основан на естественном предпочтении грызунами темных нор, а также на страхе нахождения на открытых площадках и падения с высоты [11].The method of studying anxiolytic activity in the “elevated cruciform labyrinth” test was based on the natural preference of dark holes by rodents, as well as on the fear of being in open areas and falling from a height [11].

Животных помещали в приподнятый крестообразный лабиринт и в течение 3-х минут регистрировали следующие показатели анксиолитической активности: латентный период до выхода в открытый рукав (сек), количество выходов в открытый рукав, суммарное время, проведенное в открытых рукавах лабиринта (сек), общее число переходов из рукава в рукав (с указанием переходов типов рукавов), количества свешиваний, реактивность, время ухода из центра (сек), общее время нахождения в центре (сек), количество выглядываний из закрытого рукава, количество болюсов. Препарат сравнения - диазепам был исследован в дозах 0.5, 1.0 и 2.0 мг/кг [12, 13].The animals were placed in an elevated cruciform labyrinth and the following indicators of anxiolytic activity were recorded for 3 minutes: latent period before reaching the open sleeve (sec), the number of exits into the open sleeve, the total time spent in the open arms of the labyrinth (sec), the total number transitions from sleeve to sleeve (indicating the transitions of sleeve types), the number of hangings, reactivity, time to leave the center (sec), total time spent in the center (sec), the number of peeks from the closed sleeve, the number of boluses. The comparison drug diazepam was studied at doses of 0.5, 1.0, and 2.0 mg / kg [12, 13].

Для изучения локомоторной активности животных помещали в актометр Activity cage 7401, в камере которого расположены датчики, фиксирующие горизонтальную активность животного. Информация передается на самописец, в котором есть возможность установки таймера с автоматической фиксацией поученных результатов. Препарат сравнения - диазепам в дозе 2.0 мг/кг [12, 13].To study the locomotor activity of animals, they were placed in an Activity cage 7401 actometer, in the chamber of which there are sensors recording the horizontal activity of the animal. Information is transmitted to the recorder, in which it is possible to set a timer with automatic recording of the results. The comparison drug is diazepam at a dose of 2.0 mg / kg [12, 13].

Для определения ректальной температуры использовали термодатчики (AnD DT-623). Температура определяется при погружении электрода на глубину 1.5-1.8 см [10].Thermal sensors (AnD DT-623) were used to determine rectal temperature. The temperature is determined by immersing the electrode to a depth of 1.5-1.8 cm [10].

Оценку прогипногенного эффекта проводили с использованием теста «гексеналового сна». Об уровне нейролептического действия судили по изменению продолжительности сна в опытных группах по сравнению с контрольной. Регистрировали время засыпания (принятие «бокового положения») и окончания сна (появление первых признаков активности, выход из бокового положения). Отсутствие у изучаемого вещества влияния на длительность гексеналового сна позволяет предположить, что он не оказывает угнетающего влияния на микросомальные системы печени, метаболизирующие барбитураты. Препарат сравнения - диазепам в дозе 2.0 мг/кг [10-12].Evaluation of the progipogenic effect was carried out using the hexenal sleep test. The level of antipsychotic action was judged by the change in the duration of sleep in the experimental groups compared to the control. Recorded the time of falling asleep (the adoption of "lateral position") and the end of sleep (the appearance of the first signs of activity, exit from the lateral position). The absence of the effect of the studied substance on the duration of hexenal sleep suggests that it has no inhibitory effect on the microsomal systems of the liver metabolizing barbiturates. The comparison drug is diazepam at a dose of 2.0 mg / kg [10-12].

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием теста Вилкоксона, критерия Краскела-Уолиса с постобработкой тестом Данна, либо с использованием однофакторного дисперсионного анализа и теста Ньюмана-Кеулса, в случае нормального распределения данных. Расчет показателя LD₅₀ проводили с помощью линейного и нелинейного однофакторного регрессионного анализа с определением доверительных интервалов для среднего значения. Обсчет реализован в программе GraphPad Prism 5.0.Statistical processing of the research results was carried out using the Wilcoxon test, the Kruskal-Wallis test with post-processing the Dunn test, or using one-way analysis of variance and the Newman-Keuls test, in the case of a normal distribution of data. Calculation of LD ₅₀ was carried out using linear and nonlinear one-way regression analysis with confidence intervals for the average value. The calculation is implemented in the program GraphPad Prism 5.0.

Результаты исследованийResearch results

Об уровне обезволивающего и транквилизирующего действия судили по изменению фиксируемых показателей в опытных группах по сравнению с контрольной.The level of anesthetizing and tranquilizing effects was judged by the change in fixed indicators in the experimental groups compared to the control.

При изучении анальгетической активности на установке «горячая пластина» диазепин 1 не уступал препарату сравнения - буторфанолу (табл. 1), так у животных в обоих группах увеличивался латентный период облизывания задней лапки на 40% в сравнении с контрольной группой мышей. В группе, получавшей диазепам, изучаемый показатель не имел статистически значимых изменений с результатами интактных животных, а также уступал группе диазепин 1 и буторфанолу.When studying the analgesic activity on the “hot plate” device, diazepine 1 was not inferior to the comparison drug butorphanol (Table 1), so the animals in both groups increased the latent period of licking the hind paw by 40% compared with the control group of mice. In the group treated with diazepam, the studied parameter did not have statistically significant changes with the results of intact animals, and was also inferior to the group of diazepine 1 and butorphanol.

В ходе работы соединение 1, полученное по вышеприведенному примеру, увеличило количество переходов между рукавами приподнятого крестообразного лабиринта, что свидетельствует о повышении исследовательской активности. Время нахождения животных, которым вводился диазепинобензимидазол 1, в светлом рукаве превосходило препарат сравнения диазепам (2 мг/кг) в эквимолярной дозе в 2 раза и контроль почти в 6 раз. Количество выходов в светлый рукав опытной группы диазепина 1 сопоставимо с препаратом сравнения, который в 2 раза превосходил контрольную группу. Таким образом, соединение 1 проявило анксиолитическую активность в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, по эффективности превосходило препарат сравнения - диазепам (табл. 2).In the course of the work, compound 1 obtained according to the above example increased the number of transitions between the arms of the elevated cruciform labyrinth, which indicates an increase in research activity. The residence time of animals that were injected with diazepinobenzimidazole 1 in the bright sleeve exceeded the comparison drug diazepam (2 mg / kg) in an equimolar dose by 2 times and the control was almost 6 times. The number of exits into the light sleeve of the experimental group of diazepine 1 is comparable with the comparison drug, which was 2 times higher than the control group. Thus, compound 1 showed anxiolytic activity in the elevated cruciform labyrinth test, and exceeded the diazepam in comparison with the comparison drug (Table 2).

При дальнейшем изучении было выявлено, что диазепинобензимидазол 1 слабо влияет на локомоторную активность животных (табл. 3), незначительно снижая количество переходов в актометре в сравнении с контрольной группой (на 21.0%), при этом диазепам (2 мг/кг) достоверно угнетал двигательную активность мышей (в 4.4 раза в сравнении с группой контроля), а следовательно, диазепинобензимидазол 1 в отличие от препарата сравнения не обладает миорелаксирующим эффектом.A further study revealed that diazepinobenzimidazole 1 weakly affects the locomotor activity of animals (Table 3), slightly reducing the number of transitions in the actometer compared to the control group (by 21.0%), while diazepam (2 mg / kg) significantly inhibited motor the activity of mice (4.4 times in comparison with the control group), and therefore, diazepinobenzimidazole 1, unlike the comparison drug, does not have a muscle relaxant effect.

В результате исследования влияния соединения 1 на показатели термометрии достоверных изменений выявлено не было. Так, средняя температура у мышей имеет существенные колебания и в среднем составляет 36.5°C, в группе, в которой вводился диазепам, исследуемый параметр был несколько ниже, но статистически не отличался от уровня контрольной группы.As a result of the study, the effect of compound 1 on the thermometry indices was not revealed significant changes. So, the average temperature in mice has significant fluctuations and averages 36.5 ° C, in the group in which diazepam was administered, the studied parameter was slightly lower, but did not statistically differ from the level of the control group.

На продолжительность сна и латентное время засыпания в гексеналовом тесте исследуемое соединение не оказывает влияния, что позволяет сделать вывод об отсутствии прогипногенного действия и позволяет предположить, что вещество не оказывает угнетающего влияния на микросомальные системы печени в отличие от препарата сравнения диазепама.The test compound has no effect on the duration of sleep and the latent time of falling asleep in the hexenal test, which allows us to conclude that there is no pro-hypogenic effect and suggests that the substance does not inhibit the microsomal systems of the liver, unlike the diazepam comparison drug.

Таким образом, гидробромид 1-(3,4-диметоксифенил)-2-(7,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а] бензимидазол-11-ил)этанона 1 - производное бензимидазола, имеющее в своей структуре диазепиновый фрагмент, сочетает в себе анальгетические и анксиолитические свойства.Thus, 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazol-11-yl hydrobromide ) ethanone 1 - a benzimidazole derivative having a diazepine fragment in its structure combines analgesic and anxiolytic properties.

ЛитератураLiterature

1. Хабиров Ф.А., Есин Р.Г., Кочергина О.С., Хайбуллин Т.И., Ахметова Г.И., Васильева М.А., Еникеева Г.И., Исмагилова А.А., Каменев В.М., Хабирова Ю.Ф., Хузяшева Э.И. Пребалгин при лечении вертеброгенной корешковой боли // Неврология, приложение к журналу Consilium Medicum». 2011. №15. С. 36-41.1. Khabirov F.A., Esin R.G., Kochergina O.S., Khaibullin T.I., Akhmetova G.I., Vasilyeva M.A., Enikeeva G.I., Ismagilova A.A., Kamenev V.M., Khabirova Yu.F., Khuzyasheva E.I. Prebalgin in the treatment of vertebral radicular pain // Neurology, supplement to the journal Consilium Medicum. " 2011. No.15. S. 36-41.

2. Бурчинский С.Г. Анксиолитики нового поколения - новые возможности лечения тревожных состояний в общемедицинской практике // Новости медицины и фармации. 2007. №14. С. 220.2. Burchinsky S.G. New generation anxiolytics - new possibilities for treating anxiety conditions in general medical practice // News of Medicine and Pharmacy. 2007. No. 14. S. 220.

3. Соловьева И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра // Русский медицинский журнал. 2006. Т. 14. №5. С. 385-388.3. Solovyova I.K. Anxiolytics: yesterday, today, tomorrow // Russian Medical Journal. 2006. V. 14. No. 5. S. 385-388.

4. Гурович И.Я., Шмуклер А.Б. Купирующая терапия атипичными антипсихотиками больных с впервые возникшими психотическими состояниями // Социальная и клиническая психиатрия. 2011. Т. 21 №4. С. 51-57.4. Gurovich I.Ya., Shmukler A.B. Cupping therapy with atypical antipsychotics of patients with newly emerged psychotic conditions // Social and Clinical Psychiatry. 2011.Vol. 21 No. 4. S. 51-57.

5. Фаттахов Ш.А. Направленный синтез N-содержащих производных фосфорилуксусных кислот, обладающих биологической активностью: автореф. дис. канд. хим. наук / Ш.А. Фаттахов - Казань: КГТУ. 2010.5. Fattakhov Sh.A. Directed synthesis of N-containing derivatives of phosphoryl acetic acids with biological activity: abstract. dis. Cand. Chem. sciences / Sh.A. Fattakhov - Kazan: KSTU. 2010.

6. Спасов А.А., Иежица И.Н., Бугаева Л.И., Анисимова В.А. Спектр фармакологической активности и токсикологические свойства производных бензимидазола // Хим. фарм. ж 1999. Т. 33. №5. С. 6-17.6. Spasov A.A., Iezhitsa I.N., Bugaeva L.I., Anisimova V.A. The spectrum of pharmacological activity and toxicological properties of benzimidazole derivatives // Chem. farm. W 1999. T. 33. No. 5. S. 6-17.

7. Anisimova V.A., Osipova M.M, Kuzmenko T.A., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur procede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2765223 (1998); WO 9900390 (1999).7. Anisimova V.A., Osipova M.M., Kuzmenko T.A., Caignard D.-H., Renard P., Manechez D. Nouveaux derives tricycliques de benzimidazoles, leur procede de preparation et les compositions pharma-ceutiques qui les contiennent // Fr. Pat. 2,765,223 (1998); W09900390 (1999).

8. Диваева Л.Н., Кузьменко T.A., Спасов A.A., Морковник А.С., Анисимова В.А., Кучерявенко А.Ф., Сиротенко B.C. Пат. РФ 2582618. 2016.8. Divaeva L.N., Kuzmenko T.A., Spasov A.A., Morkovnik A.S., Anisimova V.A., Kucheryavenko A.F., Sirotenko B.C. Pat. RF 2582618. 2016.

9. Морковник А.С., Спасов А.А., Кузьменко Т.А., Кучерявенко А.Ф., Диваева Л.Н., Кощиенко Ю.В., Анисимова В.А., Таран А.С., Кузьмина Л.Г., Рогова Н.В., Кузнецова В.А., Чепляева Н.И., Воробьева Е.С., Алешин Д.А., Соловьева О.А., Сиротенко B.C., Гайдукова К.А., Богославцева М.В. Прототропное равновесие в 1(11)Н-2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-а]бензимидазоле, синтез и фармакологические свойства его N-замещенных производных // Изв. АН РФ Сер. хим. 2015. №11. С. 2622-2631.9. Morkovnik A.S., Spasov A.A., Kuzmenko T.A., Kucheryavenko A.F., Divaeva L.N., Koshchienko Yu.V., Anisimova V.A., Taran A.S., Kuzmina L.G., Rogova N.V., Kuznetsova V.A., Cheplyaeva N.I., Vorobyova E.S., Aleshin D.A., Solovieva O.A., Sirotenko VS, Gaidukova K.A. , Bogoslavtseva M.V. Prototropic equilibrium in 1 (11) N-2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazole, synthesis and pharmacological properties of its N-substituted derivatives // Izv. AN RF Ser. Chem. 2015. No.11. S. 2622-2631.

10. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. М.: Гриф и К. 2012. С. 944.10. Mironov A.N. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. M .: Grif and K. 2012.S. 944.

11. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Методические указания по изучению транквилизирующего (анксиолитического) действия фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М.: Ремедиум. 2000. С. 126-136.11. Voronina T.A., Seredenin S.B. Guidelines for the study of the tranquilizing (anxiolytic) action of pharmacological substances // Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. M .: Remedium. 2000.S. 126-136.

12. Yakovlev D., Kolobrodova N., Spasov A., Anisimova V. Anxiolytic profile of 5-HT3-antagonist RU 1204 versus tropisetron and diazepam // European neuropsychopharmacology. 2011. Vol. 21. Supp.2. P. S147.12. Yakovlev D., Kolobrodova N., Spasov A., Anisimova V. Anxiolytic profile of 5-HT3-antagonist RU 1204 versus tropisetron and diazepam // European neuropsychopharmacology. 2011. Vol. 21. Supp.2. P. S147.

13. Maltsev D.V., Yakovlev D.S., Matokhin D.G., Samsonik Y.V., Spasov A.A., Anisimova V.A. Anxiolytic action of a new 5-HT2A antagonist RU-476 // European neuropsychopharmacology. 2013. Vol. 23. Supp. 2. P. S519-S520.13. Maltsev D.V., Yakovlev D.S., Matokhin D.G., Samsonik Y.V., Spasov A.A., Anisimova V.A. Anxiolytic action of a new 5-HT2A antagonist RU-476 // European neuropsychopharmacology. 2013. Vol. 23. Supp. 2. P. S519-S520.

Claims

1. Hydrohalide 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2- (7,8-dimethyl-2,3,4,5-tetrahydro [1,3] diazepino [1,2- a ] benzimidazol-11-yl) ethanone of formula 1:

where X = Cl, Br.

2. The hydrohalide according to claim 1, exhibiting analgesic and anxiolytic activity.