RU2633698C1

RU2633698C1 - Method for obtaining sucralose

Info

Publication number: RU2633698C1
Application number: RU2016150601A
Authority: RU
Inventors: Алексей Владимирович Бюлер
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "Сахар Плюс"
Priority date: 2016-12-21
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2017-10-17

Abstract

FIELD: food industry.

SUBSTANCE: in proposed method, sucrose is selectively acetylated in pyridine, the resulting 6'-monoacetylated product is chlorinated at positions 4, 1', 6', neutralized, deacylated, purified and treated with buffer solutions, the above processes are carried out in thin capillaries of a static mixer of a flowing microreactor and then in fine capillaries of the flowing microreactor, which are coated with a catalyst layer. The feeding rate of the reagents, pressure in the fine capillaries, and the temperature are varied, and the reactor capillaries are made of glass, cermet, or plastic, aluminium oxide is used as a catalyst, and reagent mass sampling or probing is carried out at the output point of each section.

EFFECT: increasing the yield of the target product, the reaction control selectivity and efficiency in the sucralose obtaining process.

5 cl, 2 ex, 2 dwg

Description

Изобретение относится к способу получения 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы (сукралозы), которая может использоваться в качестве сахарного ингредиента (подсластителя) повышенной сладости, в частности в пищевой и фармацевтической промышленности.The invention relates to a method for producing 4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-tridesoxygalactosaccharose (sucralose), which can be used as a sugar ingredient (sweetener) of high sweetness, in particular in the food and pharmaceutical industries.

Известен способ получения 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы(сукралозы), включающий реакцию сахарозы с ацетилирующим реагентом в условиях, дающих смесь производных ацетилированной сахарозы, содержащую, главным образом, 6-моноацилированный продукт, отделение производных 6-моноацилированной сахарозы от других ацетилированных производных, реакцию 6-моноацилированной сахарозы с хлорирующим агентом, способным к хлорированию в положениях 4, 1' и 6', дезацетилирование и выделение образовавшейся 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы (См. патент на изобретение Великобритании №2079749 А, 1982.1]. Целевой продукт получают 99% чистоты с общим выходом около 5%.A known method for producing 4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygalactosaccharose (sucralose), comprising the reaction of sucrose with an acetylating reagent under conditions giving a mixture of derivatives of acetylated sucrose, containing mainly 6-monoacylated product separation of 6-mono-acylated sucrose derivatives from other acetylated derivatives, reaction of 6-mono-acylated sucrose with a chlorinating agent capable of chlorination at positions 4, 1 'and 6', deacetylation and isolation of the resulting 4.1 ', 6'-trichloro-4, 1 ', 6'-tridesoxygalactosaha roses (See UK patent No. 2079749 A, 1982.1]. The desired product is obtained in 99% purity with a total yield of about 5%.

Недостатками известного способа являются низкий выход целевого продукта и низкая технологичность.The disadvantages of this method are the low yield of the target product and low processability.

Данный недостаток обусловлен длительностью и сложностью проведения стадий синтеза,This disadvantage is due to the duration and complexity of the stages of synthesis,

Известен также принятый за прототип способ получения 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы (См. патент на изобретение республики Беларусь №3622, МКИ⁶ C07H 5/02, A23L 1/236, опубл. 2000.12.30), в котором избирательно проводят ацетилирование сахарозы в пиридине, хлорирование полученного 6-моноацетилированного продукта в положениях 4, 1', 6', перацетилирование полученного хлорпроизводного в пиридине, дезацетилирование раствором метилата натрия в метаноле и выделение целевого продукта, при этом на стадии избирательного ацетилирования избыток пиридина удаляют отгонкой с вымораживанием и затем осуществляют его возврат в технологический процесс, хлорирование ведут суспензией, полученной добавлением к диметилформамиду пятихлористого фосфора при интенсивном перемешивании при температуре ниже 20°C, полученный на стадии перацетилирования полный ацетат 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы выделяют путем высаждения водой, дезацетилирование проводят при рН 8,8, для выделения целевого продукта полученный раствор нейтрализуют, отфильтровывают, обесцвечивают и выпаривают в вакууме до сухого остатка, причем хлорирование проводят добавлением к суспензии раствора 6-моноацетата сахарозы в диметилформамиде с последующим нагреванием реакционной смеси до 108-110°C в течение не более 2 ч и выдерживанием при 108-110°C в течение не менее 1,5 ч, а процессы приготовления суспензии и хлорирования ведут в одном реакционном объеме.Also known is the prototype method for producing 4.1 ', 6'-trichloro-4.1', 6'-tridesoxygalactosaccharose (See patent for the invention of the Republic of Belarus No. 3622, MKI ⁶ C07H 5/02, A23L 1/236, publ. 2000.12.30), in which the sucrose acetylation in pyridine is selectively carried out, the resulting 6-monoacetylated product is chlorinated at positions 4, 1 ', 6', the acetylation of the obtained chloro derivative in pyridine, deacetylation with sodium methoxide solution in methanol and isolation of the target product, while at the stage of selective acetylation, excess pyridine it is removed by freezing-off and then it is returned to the technological process, chlorination is carried out with a suspension obtained by adding phosphorus pentachloride to dimethylformamide under vigorous stirring at a temperature below 20 ° C; the complete acetate 4.1 ', 6'-trichloro-4 obtained in the peracetylation step , 1 ', 6'-trideoxygalactosaccharose is isolated by precipitation with water, deacetylation is carried out at pH 8.8, the resulting solution is neutralized to isolate the desired product, filtered off, decolorized and evaporated in vacuo to dry residue, and chlorination is carried out by adding to a suspension of a solution of sucrose 6-monoacetate in dimethylformamide, followed by heating the reaction mixture to 108-110 ° C for no more than 2 hours and keeping at 108-110 ° C for at least 1.5 hours, and the processes of preparing the suspension and chlorination are in the same reaction volume.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукта и низкая технологичность.The disadvantage of this method is the low yield of the target product and low processability.

Данные недостатки обусловлены: низкой селективностью взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме при переносе продуктов реакции из одной стадии в другую; отсутствием возможности избежать появления градиента температур в макрообъеме реактора от 200 мл до 10 л. Задачей заявляемого изобретения является повышение технологичности способа и повышение выхода целевого продукта, повышение селективности взаимодействия компонентов.These disadvantages are due to: low selectivity of the interaction of components due to the process in one reaction volume during the transfer of reaction products from one stage to another; the inability to avoid the appearance of a temperature gradient in the macro volume of the reactor from 200 ml to 10 liters The task of the invention is to improve the manufacturability of the method and increase the yield of the target product, increase the selectivity of the interaction of the components.

Техническим результатом заявляемого изобретения является повышение выхода целевого продукта, повышение селективности взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме при переносе продуктов реакции из одной стадии в другую, повышение технологичности за счет управления скоростью реакции, обеспечение возможности исключения градиента температур в макрообъеме реактора.The technical result of the claimed invention is to increase the yield of the target product, increase the selectivity of the interaction of components due to the process in one reaction volume when transferring the reaction products from one stage to another, increase manufacturability by controlling the reaction rate, making it possible to exclude the temperature gradient in the reactor macrovolume.

Поставленный технический результат достигается тем, что в известном способе получения сукралозы (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы), при котором избирательно ацетилируют сахарозу в пиридине, полученный 6'-моноацетилированный продукт хлорируют в положениях 4, 1', 6', нейтрализуют, деацилируют, очищают и обрабатывают буферными растворами, согласно изобретению упомянутые выше процессы предварительно проводят в тонких капиллярах статического смесителя проточного микрореактора, а затем в тонких капиллярах проточного микрореактора, которые предварительно покрывают слоем катализатора, при этом для достижения необходимой дозировки реагентов последние варьируют скоростью их подачи и давлением в тонких капиллярах, которое поддерживают в пределах от 0 до 250 бар, а температуру на каждом участке реагирования поддерживают от -60 до +250°С, при этом капилляры микрореактора выполняют из стекла, или металлокерамики или пластика, в качестве катализатора используют оксид алюминия, причем на точке выхода каждого участка проводят отбор реагентной массы либо зондирование.The technical result is achieved by the fact that in the known method for producing sucralose (4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosaccharose), in which sucrose in pyridine is selectively acetylated, the resulting 6'-monoacetylated product is chlorinated in positions 4, 1 ', 6', neutralize, deacylate, purify and process with buffer solutions, according to the invention, the above processes are preliminarily carried out in thin capillaries of a static mixer of a flow microreactor, and then in thin capillaries of a flow microreactor which are preliminarily coated with a catalyst layer, in order to achieve the required dosage of reagents, the latter vary by their feed rate and pressure in thin capillaries, which is maintained in the range from 0 to 250 bar, and the temperature at each reaction site is maintained from -60 to + 250 ° С while the capillaries of the microreactor are made of glass, or cermet or plastic, aluminum oxide is used as a catalyst, and at the exit point of each section, reagent mass is sampled or probed.

Между отличительными признаками и достигаемым техническим результатом существует следующая причинно-следственная связь.Between the distinguishing features and the achieved technical result, there is the following causal relationship.

В отличие от аналога и прототипа использование в предлагаемом изобретении (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы), совокупности признаков в виде того, что первоначально избирательно ацетилируют сахарозу в пиридине, полученный 6'-моноацетилированный продукт хлорируют в положениях 4, 1', 6', нейтрализуют, деацилируют, очищают и обрабатывают буферными растворами, упомянутые выше технологические процессы проводят непрерывно в тонких капиллярах статического смесителя, которым оснащают проточный микрореактор, а затем в тонких капиллярах проточного микрореактора, которые предварительно покрывают слоем катализатора, при этом для достижения необходимой дозировки реагентов последние варьируют скоростью их подачи и давлением в тонких капиллярах, которое поддерживают в пределах от 0 до 250 бар, причем температуру на каждом участке реагирования поддерживают от -60 до +250°С, капилляры статического смесителя, которым оснащают проточный микрореактор, выполняют из стекла, или металлокерамики, или пластика, а на точке выхода каждого участка проводят отбор реагентной массы для химического анализа. При этом направленность проведения способа в определенном порядке и при всей совокупности признаков приводит к повышению технологичности повышению выхода целевого продукта, повышению селективности взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме статического смесителя и проточного микрореактора без образования побочных продуктов. При переносе продуктов реакции из одной стадии в другую повышается технологичность за счет управления скоростью реакции, обеспечения возможности исключения градиента температур в макрообъеме реактора (микрореакторе). С учетом этого, что значительно повышаются эксплуатационные и технические качества, повышается надежность.In contrast to the analogue and prototype, the use in the present invention (4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxygalactosaccharose), a combination of features in the form of initially selectively acetylating sucrose in pyridine, obtained 6'- the monoacetylated product is chlorinated at positions 4, 1 ', 6', neutralized, deacylated, purified and treated with buffer solutions; the above-mentioned technological processes are carried out continuously in thin capillaries of a static mixer, equipped with a flow microreactor, and then in thin capillaries flow microreactors that are pre-coated with a catalyst layer, in order to achieve the required dosage of reagents, the latter vary in their feed rate and pressure in thin capillaries, which is maintained in the range from 0 to 250 bar, and the temperature in each reaction section is maintained from -60 to +250 ° C, the capillaries of the static mixer, which is equipped with a flow microreactor, are made of glass, or cermet, or plastic, and at the exit point of each section, reagent mass is selected for chemical esky analysis. Moreover, the focus of the method in a certain order and with the totality of features leads to an increase in manufacturability, an increase in the yield of the target product, an increase in the selectivity of the interaction of components due to the process in the same reaction volume of a static mixer and a flow microreactor without the formation of by-products. When the reaction products are transferred from one stage to another, manufacturability is increased by controlling the reaction rate and providing the possibility of eliminating the temperature gradient in the macrovolume of the reactor (microreactor). With this in mind, that operational and technical qualities are significantly improved, reliability is increased.

Проведенный заявителем анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявленного изобретения, позволил установить, что заявитель не обнаружил источник, характеризующийся совокупностью признаков, тождественных всем существенным признакам заявленного технического решения. По имеющимся у заявителя сведениям совокупность существенных признаков заявляемого изобретения не известна из уровня техники, что позволяет сделать вывод о соответствии заявляемого изобретения критерию "новизна". Определение из перечня выявленных аналогов прототипа, как наиболее близкого по совокупности признаков аналога, позволило выявить совокупность существенных по отношению к усматриваемому заявителем техническому результату и отличительных признаков в заявляемом изобретении, изложенных в формуле изобретения. Следовательно, заявляемое изобретение «Способ получения сукралозы» соответствует критерию "новизна".The analysis of the prior art by the applicant, including a search by patent and scientific and technical sources of information and identification of sources containing information about analogues of the claimed invention, allowed to establish that the applicant did not find a source characterized by a combination of features that are identical to all the essential features of the claimed technical solution. According to the information available to the applicant, the set of essential features of the claimed invention is not known from the prior art, which allows us to conclude that the claimed invention meets the criterion of "novelty." The definition from the list of identified analogues of the prototype, as the closest in the totality of the features of the analogue, allowed us to identify the set of essential in relation to perceived by the applicant technical result and distinctive features in the claimed invention set forth in the claims. Therefore, the claimed invention "A method for producing sucralose" meets the criterion of "novelty."

Для проверки соответствия заявляемого изобретения критерию "изобретательский уровень" заявитель провел дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить совокупность признаков, совпадающих с отличительными от прототипа признаками заявляемого изобретения. Результаты поиска показали, что заявляемое изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, поскольку из уровня техники, определенного заявителем, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного изобретения» преобразований для достижения технического результата. Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".To verify the compliance of the claimed invention with the criterion of "inventive step", the applicant conducted an additional search for known solutions to identify a set of features that match the distinctive features of the claimed invention from the prototype. The search results showed that the claimed invention does not follow explicitly from the prior art for the specialist, since the influence of the transformations provided for by the essential features of the claimed invention is not revealed from the prior art determined by the applicant, to achieve a technical result. Therefore, the claimed invention meets the criterion of "inventive step".

Таким образом, изложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании в заявленном изобретении совокупности условий в том виде, как заявляемое изобретение охарактеризовано в формуле изобретения, т.е. подтверждена возможность ее осуществления с помощью описанных в заявке примеров конкретного выполнения. Конструктивные элементы, воплощающие заявленное изобретение при его осуществлении, способны обеспечить достижение усматриваемого заявителем технического результата, а именно: повышение выхода целевого продукта, повышение селективности взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме при переносе продуктов реакции из одной стадии в другую, повышение технологичности за счет управления скоростью реакции при помощи микроволнового излучения, обеспечение возможности исключения градиента температур в макрообъеме реактора, следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "промышленная применимость".Thus, the above information indicates the fulfillment when using the claimed invention of a combination of conditions in the form in which the claimed invention is characterized in the claims, i.e. the possibility of its implementation using the examples of specific performance described in the application is confirmed. The structural elements that embody the claimed invention in its implementation are able to achieve the achievement of the technical result perceived by the applicant, namely: increasing the yield of the target product, increasing the selectivity of the interaction of components due to the process in one reaction volume when transferring reaction products from one stage to another, improving manufacturability by controlling the reaction rate using microwave radiation, providing the possibility of eliminating the temperature gradient in m acrovolume of the reactor, therefore, the claimed invention meets the criterion of "industrial applicability".

Совокупность существенных признаков, характеризующих сущность изобретения, может быть многократно использована в технологическом процессе получения сукралозы с получением технического результата, заключающегося в повышении выхода целевого продукта, повышении селективности взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме при переносе продуктов реакции из одной стадии в другую, повышении технологичности за счет управления скоростью реакции при помощи микроволнового излучения, обеспечении возможности исключения градиента температур в макрообъеме проточного реактора.The set of essential features characterizing the essence of the invention can be repeatedly used in the technological process for producing sucralose to obtain a technical result consisting in increasing the yield of the target product, increasing the selectivity of the interaction of components by carrying out the process in one reaction volume when transferring reaction products from one stage to another , improving manufacturability by controlling the reaction rate using microwave radiation, providing perhaps eliminating the temperature gradient in the macrovolume of a flow reactor.

Сущность заявляемого изобретения поясняется двумя примерами конкретного выполнения способа и схемами, где на фиг. 1 отражен пример 1 выполнения способа; на фиг. 2 отражен пример 2 выполнения способа.The essence of the claimed invention is illustrated by two examples of a specific implementation of the method and diagrams, where in FIG. 1 shows an example 1 of the method; in FIG. 2 shows an example 2 of the method.

Пример 1. Синтез 6-О-Ас-сахарозыExample 1. Synthesis of 6-O-Ac sucrose

Сахарозу (пищевой сахар) 110 г растворяли в пиридине (1100 мл) при кипячении в течение 20 мин. Раствор сахарозы в пиридине в количестве 1100 мл под давлением 0,5 бар направляли по патрубку 1, в выполненный из стекла трубчатый цилиндрический корпус статического смесителя 2 проточного микрореактора 3. Диаметр патрубка 1 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3 составлял 500 мкм. В среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение по патрубку 5 через боковой патрубок 6 статического смесителя 2, направляли уксусный ангидрид под давлением 0,4 бар. При этом поддерживали температуру в проточном реакторе 0°C, которая эффективно активирует химический процесс и процесс смешения, путем образования каскада гидродинамических сопротивлений за счет резкого расширения канала и снижения давления жидкости вплоть до порогового, в результате чего образовывали поток кавитационных пузырей, обеспечивающих идеальное смешение. Реакцию проводили в течение 8 минут. После этого осуществляли отгонку пиридина в вакууме, при этом проводили вымораживание в ловушке, полученный сироп состоял из смеси непрореагировавшей сахарозы, моно- и диацетатов сахарозы. Непрореагировавшую сахарозу отделяли путем ее кристаллизации из спиртового раствора продукта ацетилирования. По данным тонкослойной хроматографии (CHCl₃:MeOH - 2:1), содержание 6-ацетата сахарозы в смеси - 85%. 125,5 г сиропа содержат 20 г 6-О-Ас-сахарозы. Таким образом, за счет малого диаметра канала, равного 500 мкм, в статическом смесителе проводили качественное смешение растворов в статическом смесителе проточного микрореактора и в практически изотермических условиях реакции ±1°C достигли снижения температуры с 20°C до 0°C, и времени проведения реакции с одного часа до 8 минут, тем самым была увеличена скорость реакции. Процент выхода целевого продукта также увеличен до 85%, одновременно был снижен процент сопутствующих продуктов реакции.Sucrose (food sugar) 110 g was dissolved in pyridine (1100 ml) with boiling for 20 minutes. A solution of sucrose in pyridine in an amount of 1100 ml at a pressure of 0.5 bar was sent through pipe 1 to a tubular cylindrical body made of glass of a static mixer 2 of a flow microreactor 3. The diameter of the pipe 1 of a static mixer 2 of a flow microreactor 3 was 500 μm. In the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular narrowing along the pipe 5 through the side pipe 6 of the static mixer 2, acetic anhydride was directed under a pressure of 0.4 bar. At the same time, the temperature in the flow reactor was maintained at 0 ° C, which effectively activates the chemical process and the mixing process by forming a cascade of hydrodynamic resistances due to a sharp expansion of the channel and lowering the fluid pressure to the threshold pressure, resulting in the formation of a flow of cavitation bubbles providing perfect mixing. The reaction was carried out for 8 minutes. After this, pyridine was distilled off in a vacuum, while freezing in a trap was carried out, the resulting syrup consisted of a mixture of unreacted sucrose, sucrose mono- and diacetates. Unreacted sucrose was separated by crystallization from an alcohol solution of the acetylation product. According to thin-layer chromatography (CHCl ₃ : MeOH - 2: 1), the content of sucrose 6-acetate in the mixture was 85%. 125.5 g of syrup contain 20 g of 6-O-Ac sucrose. Thus, due to the small channel diameter equal to 500 μm, in a static mixer, high-quality mixing of solutions in a static mixer of a flow microreactor was carried out, and under practically isothermal reaction conditions of ± 1 ° C, a temperature was reduced from 20 ° C to 0 ° C, and the time reaction from one hour to 8 minutes, thereby increasing the reaction rate. The percentage of yield of the target product is also increased to 85%, while the percentage of related reaction products was reduced.

Синтез пентаацетата 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозыSynthesis of 4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-tridesoxygalactosucrose pentaacetate

В статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 по патрубку 1 направляли 490 мл диметилформамида (ДМФА) под давлением 1 бар и одновременно направляли в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 статического смесителя 2 под давлением 0,78 бар при температуре -10°С пятихлористый фосфор 344 г. (PCl₅). Реакцию проводили в течение 6 минут.490 ml of dimethylformamide (DMF) was sent to the static mixer 2 of the flow microreactor 3 through the pipe 1 under a pressure of 1 bar and simultaneously sent to the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular narrowing, through the pipe 5 through the side pipe 6 of the static mixer 2 at a pressure of 0.78 bar at a temperature of -10 ° C phosphorus pentachloride 344 g (PCl ₅ ). The reaction was carried out for 6 minutes.

Далее реактив Вильсмайера направляли в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 под давлением 0,4 бар, а по патрубку 1 под давлением 0,5 бар направляли диметилформамид (ДМФА), одновременно направляли в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 7 через боковой патрубок 8 статического смесителя 2 проточного реактора 3 под давлением 0,4 бар раствор 6-О-Ас-сахарозы в 245 мл диметилформамида (ДМФА). Реакцию проводили при 75°C в течение 10 минут. Затем реакционную массу охлаждали до 20°C и добавляли смесь аммония с гидроксидом в соотношении 2:1 до нейтральной реакции. Растворители отгоняли в вакууме при 70°C. Вслед за этим 700 мл пиридина направляли по патрубку 1 в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 под давлением 2 бар и добавляли 700 мл уксусного ангидрида под давлением 1,5 бар при температуре 30°C. Реакцию проводили в течение 8 минут. Далее реакционную смесь перемешивали при температуре 50°C в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до 20°C и добавляли 400 мл метанола при температуре 50°C.Then Vilsmeier’s reagent was sent to the static mixer 2 of the flow microreactor 3 in the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular narrowing, through pipe 5 through the side pipe 6 under a pressure of 0.4 bar, and through pipe 1 under a pressure of 0.5 bar was directed dimethylformamide (DMF), at the same time sent to the middle part 4 of the static mixer 2 flow microreactor 3, which is a tubular narrowing, through pipe 7 through the side pipe 8 of the static mixer 2 flow reaction ora 3 under a pressure of 0.4 bar a solution of 6-O-Ac-sucrose in 245 ml of dimethylformamide (DMF). The reaction was carried out at 75 ° C for 10 minutes. Then the reaction mass was cooled to 20 ° C and a mixture of ammonium with hydroxide was added in a ratio of 2: 1 until neutral. The solvents were distilled off in vacuo at 70 ° C. Following this, 700 ml of pyridine was sent through pipe 1 to a static mixer 2 of a flow microreactor 3 at a pressure of 2 bar and 700 ml of acetic anhydride were added at a pressure of 1.5 bar at a temperature of 30 ° C. The reaction was carried out for 8 minutes. Next, the reaction mixture was stirred at a temperature of 50 ° C for 2 hours. The mixture was then cooled to 20 ° C and 400 ml of methanol was added at a temperature of 50 ° C.

За счет малого диаметра реакционного канала 9, равного 500 мкм, проходило качественное смешение растворов в статическом смесителе 2 проточного микрореактора 3 и практически в изотермических условиях реакции ±1°C было достигнуто снижение температуры со 110°C до 30°C и времени проведения реакции с 4 часов до 8 минут.Due to the small diameter of the reaction channel 9, equal to 500 μm, a qualitative mixing of the solutions in the static mixer 2 of the flow microreactor 3 took place and, in practically isothermal reaction conditions of ± 1 ° C, a temperature was reduced from 110 ° C to 30 ° C and the reaction time with 4 hours to 8 minutes.

Далее растворитель отгоняли в вакууме при 70°C. Сиропообразный остаток экстрагировали горячим толуолом (3×300 мл). Полученный экстракт концентрировали до сиропа, который растворяли в 300 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывали водой (2×200 мл) и промывные воды вновь экстрагировали этилацетатом (2×150 мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили безводным сульфатом натрия, отфильтровывали, обрабатывали активированным углем и концентрировали до сиропа.Next, the solvent was distilled off in vacuo at 70 ° C. The syrupy residue was extracted with hot toluene (3 × 300 ml). The resulting extract was concentrated to a syrup, which was dissolved in 300 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with water (2 × 200 ml) and the washings were again extracted with ethyl acetate (2 × 150 ml). The combined ethyl acetate extracts were dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, treated with activated carbon and concentrated to syrup.

Таким образом снижали время реагирования, температуру реакции и процент сопутствующих продуктов реакции, повышали скорость реакции и увеличивали процент выхода целевого продукта.Thus, the reaction time, the reaction temperature and the percentage of related reaction products were reduced, the reaction rate was increased, and the yield of the target product was increased.

Дезацетилирование. Получение 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезокси-галактосахарозы Полученный сироп растворяли в 10%-ном растворе метанола (этанола). 1M раствор натрий метоксида в метаноле добавляли до рН 9 и раствор перемешивали 4 часа при комнатной температуре. Нейтрализацию проводили ионообменной смолой (Н⁺) до рН 7. Раствор еще раз обрабатывали активированным углем и концентрировали в вакууме до сухого остатка. Выход 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы был равен 70%.Deacetylation. Preparation of 4.1 ', 6'-trichloro-4.1', 6'-tridesoxy-galactosaccharose The resulting syrup was dissolved in a 10% solution of methanol (ethanol). A 1M solution of sodium methoxide in methanol was added to pH 9 and the solution was stirred for 4 hours at room temperature. Neutralization was carried out by ion exchange resin (H ⁺ ) to pH 7. The solution was again treated with activated carbon and concentrated in vacuo to a dry residue. The yield of 4.1 ', 6'-trichloro-4.1', 6'-trideoxygalactosaccharose was 70%.

ПРИМЕР 2. Синтез 6-О-Ас-сахарозыEXAMPLE 2. Synthesis of 6-O-Ac sucrose

Сахарозу - пищевой сахар - в количестве 110 г растворяли в 1100 мл пиридина при этом кипятили раствор в течение 20 мин.Sucrose - food sugar - in an amount of 110 g was dissolved in 1100 ml of pyridine, while the solution was boiled for 20 minutes.

Раствор сахарозы в 1100 мл пиридина под давлением 0,5 бар направляли по каналу 1 в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3. В среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 направляли уксусный ангидрид под давлением 0,4 бар, тем самым добивались качественного смешения растворов в статическом смесителе 2 проточного микрореактора 3, и практически в изотермических условиях реакции ±1°C было достигнуто снижение температуры с 20°C до 0°C, а время проведения реакции понизили с 1 часа до 8 минут. Температура проточного микрореактора 3 составляла 0°C, а время проведения реакции 8 минут. За счет малого диаметра реакционного канала 9 проточного микрореактора 3, равного 500 мкм, получали максимальную селективность реакции, без образования побочных продуктов, процент выхода целевого продукта также увеличили с 60 до 85%.A solution of sucrose in 1100 ml of pyridine at a pressure of 0.5 bar was sent through channel 1 to the static mixer 2 of the flow microreactor 3. In the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular narrowing, acetic anhydride was directed through the pipe 5 through the side pipe 6 under a pressure of 0.4 bar, thereby achieving a high-quality mixing of solutions in a static mixer 2 of a flow microreactor 3, and in almost isothermal reaction conditions of ± 1 ° C, a temperature decrease from 20 ° C to 0 ° C was achieved, while I lowered the reaction from 1 hour to 8 minutes. The temperature of the flow microreactor 3 was 0 ° C, and the reaction time was 8 minutes. Due to the small diameter of the reaction channel 9 of the flow microreactor 3, equal to 500 μm, the maximum selectivity of the reaction was obtained, without the formation of by-products, the yield of the target product was also increased from 60 to 85%.

Далее проводили отгонку пиридина в вакууме посредством вымораживания в ловушке. После отгонки пиридина в вакууме полученный сироп состоял из смеси непрореагировавшей сахарозы, моно- и диацетатов сахарозы. Непрореагировавшую сахарозу отделяли путем ее кристаллизации из спиртового раствора продукта ацетилирования. По данным тонкослойной хроматографии (CHCl₃:MeOH - 2:1), содержание 6-ацетата сахарозы в смеси достигали - 85%. 125,5 г сиропа содержали 20 г 6-О-Ас-сахарозы.Then, pyridine was distilled off in vacuo by freezing in a trap. After distilling off the pyridine in vacuo, the resulting syrup consisted of a mixture of unreacted sucrose, sucrose mono- and diacetates. Unreacted sucrose was separated by crystallization from an alcohol solution of the acetylation product. According to thin-layer chromatography (CHCl ₃ : MeOH - 2: 1), the content of sucrose 6-acetate in the mixture reached 85%. 125.5 g of syrup contained 20 g of 6-O-Ac sucrose.

Таким образом, уменьшали время реагирования, снижали температуру реакции и процент сопутствующих продуктов реакции, при этом одновременно увеличивали процент выхода целевого продукта в канале 10 и повышали скорость реакции.Thus, the reaction time was reduced, the reaction temperature and the percentage of reaction products were reduced, while the yield of the target product in channel 10 was increased and the reaction rate was increased.

Синтез пентаацетата 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы. В статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 под давлением 1 бар по патрубку 1 направляли 490 мл диметилформамида (ДМФА) и 344 г пятихлористого фосфора (PCl₅) направляли в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 под давлением 0,78 бар при температуре -10°C, где достигали качественного смешения, добиваясь практически изотермических условий реакции ±1°C, поскольку достигали снижения температуры со 110°C до 30°C и времени проведения реакции с 4 часов до 6 минут. Время проведения реакции составило 6 минут. Далее в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 по патрубку 1 нагнетали смесь под повышенным давлением 5 бар, тем самым снижали температуру реакции, подавляли газообразование и осмоление продуктов реакции. Далее в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3, в его среднюю часть 4, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 под давлением 4 бар направляли реактив Вильсмайера, а по патрубку 1 под давлением 5 бар направляли диметилформамид ДМФА в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3. Одновременно в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 7 и боковому патрубку 8 под давлением 4 бар направляли раствор 6-О-Ас-сахарозы в 245 мл диметилформамида ДМФА. Реакцию проводили при 75°C в течение 10 минут. Затем реакционную массу охлаждали до 20°C и добавляли смесь аммоний - гидроксид в соотношении 2:1 - до нейтральной реакции. Растворители отгоняли в вакууме при 70°C. Далее 700 мл пиридина направляли по патрубку 1 в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3 под давлением 2 бар и одновременно в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 5 и боковому патрубку 6 добавляли 700 мл уксусного ангидрида под давлением 1,5 бар при температуре 30°C в течение 6 минут.Synthesis of 4.1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosucrose pentaacetate. At a pressure of 1 bar, 490 ml of dimethylformamide (DMF) was sent to a static mixer 2 of a flowing microreactor 3 through a nozzle 1 and 344 g of phosphorus pentachloride (PCl ₅ ) was sent to the middle part 4 of a static mixer 2 of a flowing microreactor 3, which was a tubular narrowing, through the nozzle 5 through the side pipe 6 under a pressure of 0.78 bar at a temperature of -10 ° C, where they achieved high-quality mixing, achieving practically isothermal reaction conditions of ± 1 ° C, since they achieved a decrease in temperature from 110 ° C to 30 ° C and the reaction time with 4 hours to 6 minutes. The reaction time was 6 minutes. Next, the mixture was pumped into the static mixer 2 of the flow microreactor 3 through pipe 1 under an increased pressure of 5 bar, thereby lowering the reaction temperature and suppressing gas formation and resinification of the reaction products. Then, in the static mixer 2 of the flow microreactor 3, in its middle part 4, which is a tubular narrowing, the Vilsmeier reagent was directed through the pipe 5 through the side pipe 6 under a pressure of 4 bar, and DMF dimethylformamide was sent to a static mixer 2 through a pipe 1 under a pressure of 5 bar flow microreactor 3. At the same time, a solution of 6-O-Ac-sucrose was sent to the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular narrowing, through a pipe 7 and a side pipe 8 under a pressure of 4 bar 245 ml of DMF dimethylformamide. The reaction was carried out at 75 ° C for 10 minutes. Then the reaction mass was cooled to 20 ° C and a mixture of ammonium hydroxide in a ratio of 2: 1 was added until neutral. The solvents were distilled off in vacuo at 70 ° C. Next, 700 ml of pyridine was sent through pipe 1 to a static mixer 2 of a flowing microreactor 3 under a pressure of 2 bar and at the same time to the middle part 4 of a static mixer 2 of a flowing microreactor 3, which is a tubular narrowing, 700 ml of acetic anhydride was added through pipe 5 and a side pipe 6 1.5 bar at 30 ° C for 6 minutes.

За счет малого диаметра патрубков 5 и 6 в статическом смесителе 2 проточного микрореактора 3, равного 500 мкм, добивались качественного смешения растворов в статическом смесителе 2 проточного микрореактора 3 и практически изотермических условий реакции ±1°C, таким образом, достигали снижения температуры с 60°C до 30°C и времени проведения реакции с 4 часов до 6 минут.Due to the small diameter of the nozzles 5 and 6 in the static mixer 2 of the flow microreactor 3, equal to 500 μm, we achieved high-quality mixing of the solutions in the static mixer 2 of the flow microreactor 3 and practically isothermal reaction conditions of ± 1 ° C, thus achieving a temperature drop of 60 ° C to 30 ° C and the reaction time from 4 hours to 6 minutes.

Стенки каналов 9 проточного микрореактора 3 предварительно покрывали слоем катализатора 11, в частности оксида алюминия, что позволило увеличить избирательность реагирования и снизить давление и температуру хлорирования с 110°C до 50°C, а также обеспечить максимальную селективность реакции без образования побочных продуктов. Далее реактив Вильсмайера направляли в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3, в среднюю часть 4 статического смесителя 2 проточного микрореактора 3, представляющую собой трубчатое сужение 4, по патрубку 5 через боковой патрубок 6 под давлением 0,4 бар, а по патрубку 1 по давлением 0,5 бар направляли диметилформамид ДМФА, одновременно в статический смеситель 2 проточного микрореактора 3, в его среднюю часть 4, представляющую собой трубчатое сужение, по патрубку 7 и через боковой патрубок 8 под давлением 0,4 бар направляли раствор 6-О-Ас-сахарозы в объеме 245 мл диметилформамида ДМФА. Реакцию проводили при 75°C в течение 10 минут. В совокупности признаков значительно уменьшали время реагирования, снижали температуру реакции и процент сопутствующих продуктов реакции, повышали скорость реакции и увеличивали процент выхода целевого продукта в канале 10.The walls of the channels 9 of the flow microreactor 3 were preliminarily coated with a catalyst layer 11, in particular alumina, which made it possible to increase the selectivity of the reaction and reduce the pressure and temperature of chlorination from 110 ° C to 50 ° C, as well as to ensure maximum selectivity of the reaction without the formation of by-products. Then Vilsmeier’s reagent was sent to the static mixer 2 of the flow microreactor 3, to the middle part 4 of the static mixer 2 of the flow microreactor 3, which is a tubular restriction 4, through pipe 5 through the side pipe 6 at a pressure of 0.4 bar, and through pipe 1 at a pressure of 0 , 5 bar, DMF dimethylformamide was sent, simultaneously in a static mixer 2 of a flow microreactor 3, in its middle part 4, which is a tubular constriction, a 6-O-Ac-ca solution was sent through a pipe 7 and through a side pipe 8 under a pressure of 0.4 bar charoses in a volume of 245 ml of DMF dimethylformamide. The reaction was carried out at 75 ° C for 10 minutes. In the aggregate of features, the reaction time was significantly reduced, the reaction temperature and the percentage of reaction products were reduced, the reaction rate was increased, and the yield of the target product in channel 10 was increased.

Дезацетилирование. Получение 4,1',6'-трихлор-4,1',6-тридезокси-галактосахарозыDeacetylation. Preparation of 4.1 ', 6'-trichloro-4.1', 6-trideoxy-galactosaccharose

Полученный сироп растворяли в 10%-ном растворе метанола (этаноле). 1М раствора натрий метоксида в метаноле добавляли до рН 9 и раствор перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Нейтрализацию проводили ионообменной смолой (H⁺) до рН 7. Раствор еще раз обрабатывали активированным углем и концентрировали в вакууме до сухого остатка. Выход 4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахарозы составил 90%. За счет покрытия катализатором 11 стенок проточного микрореактора 3 увеличивали процент выхода целевого продукта, повышали скорость реакции и снижали давление и температуру реакции, а также снижали процент сопутствующих продуктов реакции в канале 10.The resulting syrup was dissolved in a 10% solution of methanol (ethanol). A 1M solution of sodium methoxide in methanol was added to pH 9 and the solution was stirred for 4 hours at room temperature. Neutralization was carried out by ion exchange resin (H ⁺ ) to pH 7. The solution was again treated with activated carbon and concentrated in vacuo to a dry residue. The yield of 4.1 ', 6'-trichloro-4.1', 6'-tridesoxygalactosaccharose was 90%. Due to the coating of 11 walls of the flow microreactor 3 with the catalyst, the yield of the target product was increased, the reaction rate was increased and the pressure and temperature of the reaction were reduced, and the percentage of associated reaction products in the channel 10 was reduced.

Применение заявляемого изобретения обеспечило повышение выхода целевого продукта, повышение селективности взаимодействия компонентов за счет проведения процесса в одном реакционном объеме при переносе продуктов реакции из одной стадии в другую, повышение технологичности за счет управления скоростью реакции обеспечение возможности исключения градиента температур в макрообъеме проточного микрореактора.The application of the claimed invention provided an increase in the yield of the target product, an increase in the selectivity of the interaction of components due to the process in one reaction volume during the transfer of reaction products from one stage to another, an increase in manufacturability by controlling the reaction rate, making it possible to eliminate the temperature gradient in the macrovolume of a flow microreactor.

Claims

1. A method of producing sucralose (4,1 ', 6'-trichloro-4,1', 6'-trideoxyhalactosaccharose), in which sucrose in pyridine is selectively acetylated, the resulting 6'-monoacetylated product is chlorinated at positions 4, 1 ', 6 ', neutralize, deacylate, purify and process with buffer solutions, characterized in that the above processes are preliminarily carried out in thin capillaries of a static mixer of a flow microreactor, and then in thin capillaries of a flow microreactor, which are preliminarily coated with a catalyst layer, while for ostizheniya required dosage last reactants can vary their speed and feed pressure in thin capillaries, which is maintained in the range of 0 to 250 bar.

2. The method of producing sucralose according to claim 1, characterized in that the temperature at each reaction site is maintained from -60 to + 250 ° C.

3. A method for producing sucralose according to claim 1, characterized in that the capillaries of the reactor are made of glass, cermet or plastic.

4. A method of producing sucralose according to claim 1, characterized in that alumina is used as a catalyst.

5. The method of producing sucralose according to claim 1, characterized in that at the exit point of each site, reagent mass is sampled or probed.