RU2630064C1

RU2630064C1 - Pharmaceutical composition forlocomotor disorders treatment

Info

Publication number: RU2630064C1
Application number: RU2016120869A
Authority: RU
Inventors: Владислав Николаевич Шестаков; Татьяна Юрьевна Андреевичева; Людмила Васильевна Персанова; Кристина Романовна Савельева; Оксана Александровна Остапюк
Original assignee: Общество с ограниченной ответственностью "ДИАМЕД-фарма"
Priority date: 2016-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2017-09-05
Also published as: EA201800480A1; WO2017204685A1

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention is a pharmaceutical composition of active substances for an oral dosage form, in the form of a solid dosage form. The invention consists in being a bifunctional drug containing chondroitin sulfate, celecoxib as the biologically active substances and auxiliary substances as the rest, at a certain ratio of components.

EFFECT: creation of a drug for oral administration in the form of capsules, which has reparative, anti-inflammatory and analgesic effects and can be used as an independent or auxiliary drug for conditions associated with reduced functions of the musculoskeletal system.

3 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармацевтической промышленности, производящей препараты лечебного и профилактического назначения, и представляет собой фармацевтическую композицию активных субстанций для пероральной лекарственной формы, выполненную в виде твердой лекарственной формы. Лечебный эффект предлагаемого препарата обусловлен влиянием хондроитина сульфата на процессы деструкции в суставе, усилением пролиферативной активности хряща и остеоцитов субхондральной кости и способностью селективной нестероидной противовоспалительной субстанции (НПВС) - ЦОГ-2 ингибитора - целекоксиба оказывать обезболивающее и противовоспалительное действия.The invention relates to medicine, specifically to the pharmaceutical industry, producing drugs for therapeutic and prophylactic purposes, and is a pharmaceutical composition of active substances for the oral dosage form, made in the form of a solid dosage form. The therapeutic effect of the proposed drug is due to the influence of chondroitin sulfate on the processes of destruction in the joint, increased proliferative activity of cartilage and osteocytes of the subchondral bone and the ability of the selective non-steroidal anti-inflammatory substance (NSAIDs) - COX-2 inhibitor - celecoxib to provide analgesic and anti-inflammatory effects.

Болезни костно-мышечной системы находятся на 4 месте по количеству случаев заболеваемости, немногим уступая сердечным, дыхательным и пищеварительным. В последнее десятилетие XX века и в начале XXI века отмечается рост заболеваемости и распространенности болезней XIII класса по МКБ-10 "Болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани" (БКМС), особенно остеоартроза (OA).Diseases of the musculoskeletal system are in 4th place in the number of cases of incidence, slightly inferior to the cardiac, respiratory and digestive. In the last decade of the 20th century and at the beginning of the 21st century, there has been an increase in the incidence and prevalence of diseases of the XIII class according to ICD-10 "Diseases of the musculoskeletal system and connective tissue" (BCMS), especially osteoarthritis (OA).

Медико-социальная значимость болезней опорно-двигательного аппарата определяется их большой распространенностью (ПО на 1000 взрослого населения) хроническим прогрессирующим течением, ростом показателей первичной заболеваемости (число вновь заболевших ежегодно увеличивается на 25%) и инвалидности (третье место после болезней органов кровообращения и злокачественных новообразований), значительными прямыми и косвенными экономическими затратами, а также снижением качества жизни и сокращением ее продолжительности. Известно, что развитие OA у женщин приводит к уменьшению продолжительности жизни в среднем на 10-15 лет.The medical and social significance of diseases of the musculoskeletal system is determined by their high prevalence (PO per 1000 adult population) of a chronic progressive course, an increase in primary morbidity (the number of newly ill patients increases by 25% annually) and disability (third place after circulatory diseases and malignant neoplasms ), significant direct and indirect economic costs, as well as a decrease in the quality of life and a reduction in its duration. It is known that the development of OA in women leads to a decrease in life expectancy by an average of 10-15 years.

В настоящее время широкое распространение в практике лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата применяются препараты на основе натриевой соли хондроитина сульфата (ХС) - мукополисахарида из животных тканей, являющегося естественным компонентом хрящевого межклеточного вещества. Препараты ХС относятся к медленнодействующим симптом-модифицирующим и способны контролировать течение заболевания, замедлять темпы его прогрессирования, стабилизировать структурные изменения в гиалиновом хряще, стимулируя и нормализуя биосинтез гликозаминогликанов. тем самым предупреждая развитие остеоартроза в интактных суставах (Структум, Терафлекс, Хондроитин-Акос) [1].Currently, drugs based on the sodium salt of chondroitin sulfate (CS), a mucopolysaccharide from animal tissues, which is a natural component of the cartilage intercellular substance, are widely used in the treatment of diseases of the musculoskeletal system. Cholesterol drugs are slow-acting symptom-modifying and are able to control the course of the disease, slow down its progression, stabilize structural changes in hyaline cartilage, stimulating and normalizing the biosynthesis of glycosaminoglycans. thereby preventing the development of osteoarthrosis in intact joints (Structum, Teraflex, Chondroitin-Akos) [1].

Известно, что уменьшение продолжительности жизни у пожилого контингента больных, страдающих дегенеративными заболеваниями опорно-двигательного аппарата, в большей степени зависит от интенсивности боли, чем от наличия или отсутствия жизнеугрожающих заболеваний (например, ИБС, артериальной гипертензии и др.) [2]. Поэтому в комплексной терапии заболеваний опорно-двигательного аппарата наряду с хондропротективными средствами используются нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен, диклофенак, нимесулид и пр.).It is known that a decrease in life expectancy in an elderly group of patients suffering from degenerative diseases of the musculoskeletal system is more dependent on the intensity of pain than on the presence or absence of life-threatening diseases (for example, ischemic heart disease, arterial hypertension, etc.) [2]. Therefore, in the complex therapy of diseases of the musculoskeletal system, along with chondroprotective agents, non-steroidal anti-inflammatory drugs (ibuprofen, diclofenac, nimesulide, etc.) are used.

В настоящее время отсутствуют пероральные препараты, обладающие бифункциональным действием, способные одновременно осуществлять хондропротективное действие, присущее ХС, и обезболивающее, противовоспалительное действие, присущее НПВП.Currently, there are no oral preparations with a bifunctional effect that can simultaneously carry out the chondroprotective effect inherent in cholesterol and the analgesic, anti-inflammatory effect inherent in NSAIDs.

Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства, предназначенного для перорального применения при заболеваниях суставов и позвоночника, сочетающего в себе лечебные свойства фармацевтических субстанций с установленными и хорошо изученными фармакологическими свойствами: хондроитина сульфата и целекоксиба, являющегося высоко селективным ингибитором ЦОГ2 [3].The objective of the invention is the creation of a combined drug intended for oral use in diseases of the joints and spine, combining the healing properties of pharmaceutical substances with established and well-studied pharmacological properties: chondroitin sulfate and celecoxib, which is a highly selective COX2 inhibitor [3].

Поставленная задача решается тем, что состав композиции разрабатывался с учетом предполагаемого фармакологического действия. Она должна обладать хондропротективным действием, оказывая положительный эффект на процессы, способные подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, а также анальгетическим и противовоспалительным действиями. Действие препарата должно быть направлено на активизацию развития клеток хряща - хондроцитов и синтез протеогликанов. Препарат должен оказывать ЦОГ-2 ингибирование, являясь безопасной альтернативой «традиционным» НПВП.The problem is solved in that the composition was developed taking into account the alleged pharmacological action. It should have a chondroprotective effect, having a positive effect on processes that can suppress catabolic processes in the cartilage and in the subchondral bone, as well as analgesic and anti-inflammatory effects. The action of the drug should be aimed at enhancing the development of cartilage cells - chondrocytes and the synthesis of proteoglycans. The drug should exert COX-2 inhibition, being a safe alternative to "traditional" NSAIDs.

Вспомогательные вещества, которые могут быть использованы в составе композиции, представляют собой стандартные ингредиенты, например лактоза, крахмал, ПВП, ПЭГ 6000, кроскармелоза натрия, магния стеарат, кальция гидрофосфат дигидрат, додецилсульфат натрия, тальк либо другие, обеспечивающие создание пероральной лекарственной формы.Excipients that can be used in the composition of the composition are standard ingredients, for example, lactose, starch, PVP, PEG 6000, croscarmellose sodium, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate dihydrate, sodium dodecyl sulfate, talc or others, providing the creation of an oral dosage form.

Технологической формой приготовления композиции является твердая лекарственная форма - капсулы.The technological form of preparation of the composition is a solid dosage form - capsules.

Активные компоненты взяты в следующем соотношении, %:Active components are taken in the following ratio,%:

Хондроитина сульфатChondroitin sulfate 75-85 (предпочтительно 80)75-85 (preferably 80) ЦелекоксибCelecoxib 19-11 (предпочтительно 14)19-11 (preferably 14)

Вспомогательные вещества взяты в количестве, необходимом для создания композиции, пригодной для осуществления технологического процесса капсулирования.Excipients are taken in the amount necessary to create a composition suitable for the implementation of the encapsulation process.

Способ исполнения изобретения заключается в приготовлении гранулята целекоксиба, смешении его с хондроитина сульфатом и магния стеаратом.The method of execution of the invention consists in the preparation of celecoxib granulate, mixing it with chondroitin sulfate and magnesium stearate.

Полученной смесью заполняют желатиновые капсулы.The resulting mixture is filled in gelatin capsules.

Фармакологические эффекты и высокая биодоступность обусловлены комплексным воздействием входящих в состав препарата компонентов.Pharmacological effects and high bioavailability are due to the complex effect of the components that make up the drug.

Хондроитина сульфат. Представляет собой сульфированный глюкозаминогликан (ГАГ), состоящий из цепи переменных сахаров (N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты) и обладает способностью присоединяется к белкам как часть протеогликана. Цепи хондроитина сульфата связаны с гидроксильными группами на сериновых остатках некоторых белков. Функции хондроитина в значительной степени зависят от свойств всего протеогликана, частью которого он является. Хондроитина сульфат является основным компонентом внеклеточного матрикса и играет важную роль в поддержании структурной целостности ткани. Эта функция характерна для крупных агрегированных протеогликанов: аггрекана, версикана, бревикана и нейрокана (лектиканы). В качестве части аггрекана, хондроитина сульфат является основным компонентом хряща. Плотно упакованные и высокозаряженные сульфатные группы хондроитинсульфата генерируют электростатическое отталкивание, что обеспечивает большую часть сопротивления сжатию хряща. Потеря хондроитина сульфата в хряще является основной причиной остеоартрита. Хондроитина сульфат обладает способностью подавлять катаболические процессы в хряще и в субхондральной кости, блокируя повреждающее сустав действие папаина и калликреина,Chondroitin Sulfate. It is a sulfonated glucosaminoglycan (GAG), consisting of a chain of variable sugars (N-acetylgalactosamine and glucuronic acid) and has the ability to attach to proteins as part of proteoglycan. Chondroitin sulfate chains are linked to hydroxyl groups on the serine residues of certain proteins. The functions of chondroitin largely depend on the properties of the entire proteoglycan of which it is a part. Chondroitin sulfate is a major component of the extracellular matrix and plays an important role in maintaining the structural integrity of the tissue. This function is characteristic of large aggregated proteoglycans: aggrecan, versican, brevikan and neurokan (lectans). As part of aggrecan, chondroitin sulfate is the main component of cartilage. Tightly packed and highly charged sulfate groups of chondroitin sulfate generate electrostatic repulsion, which provides most of the resistance to cartilage compression. Loss of chondroitin sulfate in cartilage is a major cause of osteoarthritis. Chondroitin sulfate has the ability to suppress catabolic processes in the cartilage and in the subchondral bone, blocking the joint-damaging effect of papain and kallikrein,

Целекоксиб. Эффективный контроль боли - одна из приоритетных задач терапевтической практики. Хроническая боль, оказывая значительное негативное влияние на витальные функции организма (прежде всего на состояние сердечно-сосудистой системы (ССС)), не только ухудшает качество жизни, но и сокращает ее продолжительность. Целекоксиб относится к нестероидным противовоспалительным препаратам последнего поколения - коксибам, являющимся высокоселективными ЦОГ-2 ингибиторами, которые были созданы как более безопасная альтернатива «традиционным» НПВП. Их основным достоинством является избирательность воздействия на различные формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ). В терапевтических дозах они практически не влияют на «физиологический» фермент ЦОГ-1, подавляя лишь его индуцируемую разновидность ЦОГ-2, который активно синтезируется в области тканевого повреждения клетками «воспалительного ответа». Благодаря работе ЦОГ-2 в пораженной области резко повышается концентрация простагландинов (ПГ), важнейших медиаторов боли и воспаления. Целекоксиб избирательно подавляет этот процесс, что определяет его высокие анальгетическое и противовоспалительное действия [4].Celecoxib. Effective pain control is one of the priorities of therapeutic practice. Chronic pain, having a significant negative effect on the vital functions of the body (primarily on the state of the cardiovascular system (CVS)), not only impairs the quality of life, but also shortens its duration. Celecoxib belongs to the latest generation of non-steroidal anti-inflammatory drugs - coxib, which is a highly selective COX-2 inhibitor, which was created as a safer alternative to “traditional” NSAIDs. Their main advantage is the selectivity of exposure to various forms of the cyclooxygenase (COX) enzyme. In therapeutic doses, they practically do not affect the “physiological” COX-1 enzyme, suppressing only its inducible variety COX-2, which is actively synthesized in the area of tissue damage by the cells of the “inflammatory response”. Thanks to the work of COX-2 in the affected area, the concentration of prostaglandins (PG), the most important mediators of pain and inflammation, rises sharply. Celecoxib selectively suppresses this process, which determines its high analgesic and anti-inflammatory effects [4].

Пример 1Example 1

1. 28 г целекоксиба измельчают в ступке или шаровой мельнице.1. 28 g celecoxib is ground in a mortar or ball mill.

2. Измельченный целекоксиб смешивают с 7,4 г лактозы, 0,98 г поливинилпирролидона и 0,42 г кроскармелозы натрия.2. The ground celecoxib is mixed with 7.4 g of lactose, 0.98 g of polyvinylpyrrolidone and 0.42 g of croscarmellose sodium.

3. К сухой порошкообразной смеси прибавляют 10-15 мл воды очищенной, массу перемешивают и прибавляют 1,2 г додецилсульфата натрия. Массу перемешивают до получения однородной консистенции.3. 10-15 ml of purified water is added to the dry powder mixture, the mass is mixed and 1.2 g of sodium dodecyl sulfate is added. The mass is mixed until a homogeneous consistency is obtained.

4. Влажную смесь подвергают гранулированию и сушке при Т=(37÷40)°C до постоянного веса.4. The wet mixture is subjected to granulation and drying at T = (37 ÷ 40) ° C to constant weight.

5. Сухой гранулят измельчают и просеивают через сито с размером ячеек 0,5-1,0 мм.5. Dry granulate is crushed and sieved through a sieve with a mesh size of 0.5-1.0 mm

6. Гранулят смешивают с 160 г хондроитина сульфата и 2 г стеарата магния, тщательно перемешивают. Получают 200 г смеси, пригодной для капсулирования.6. The granulate is mixed with 160 g of chondroitin sulfate and 2 g of magnesium stearate, mixed thoroughly. 200 g of a mixture suitable for encapsulation are obtained.

7. Заполнение капсул осуществляют любым известным способом.7. Filling the capsules is carried out in any known manner.

Получают 785 капсул, содержащих 250 мг, либо 390 капсул, содержащих 500 мг, либо 195 капсул, содержащих 1 г лекарственной формы.Get 785 capsules containing 250 mg, or 390 capsules containing 500 mg, or 195 capsules containing 1 g of the dosage form.

Полученный препарат по физико-химическим показателям соответствует разработанному проекту ФСП (таблица 1).According to physicochemical parameters, the obtained preparation corresponds to the developed FSP project (table 1).

Источники информацииInformation sources

1. Pincus Т., Sokka Т. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California.1. Pincus T., Sokka T. Abstract presented during the American College of Rheumatology 2005 Scientific Sessions. San Diego, California.

2. Патент RU 2216332 C1, 2002. Акционерное Курганское общество Медицинских препаратов и изделий «Синтез», Россия.2. Patent RU 2216332 C1, 2002. Joint-Stock Company Kurgan of Medical Preparations and Products "Synthesis", Russia.

3. Патент 003363 В1, 1999. ДЖ.Д. СИРЛ ЭНД КО. (US).3. Patent 003363 B1, 1999. J.D. SIRLE AND CO. (US).

4. Каратеев А.Е. Что лучше для профилактики НПВП-гастропатии: коксибы или комбинация «традиционных» НПВП и гастропротектора? // Русский медицинский журнал, 673.4. Karateev A.E. What is better for the prevention of NSAIDs-gastropathy: coxibs or a combination of "traditional" NSAIDs and gastroprotector? // Russian Medical Journal, 673.

Claims

1. An agent for the treatment of diseases of the joints and spine, which is bifunctional and has a chondroprotective, anti-inflammatory and analgesic effect, characterized in that it contains chondroitin sulfate as a chondroprotective agent, and as a non-steroidal anti-inflammatory agent it contains a specific COX-2 inhibitor celecoxib taken the following quantities, wt. %:

chondroitin sulfate 75-85 celecoxib 11-19,

while the amount of active substances does not exceed 98 wt. %, and excipients make up the rest up to 100 wt. %

2. The tool according to p. 1, characterized in that it contains chondroitin sulfate in an amount of 80 wt. % and celecoxib in an amount of 14 wt. %

3. The tool according to p. 1 or 2, characterized in that as auxiliary substances includes a mixture of the following components, wt. %:

polyvinylpyrrolidone 0.49 croscarmellose sodium 0.21 sodium dodecyl sulfate 0.6 magnesium stearate 1,0 lactose the rest is up to 100