RU2629626C1 - Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children - Google Patents
Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children Download PDFInfo
- Publication number
- RU2629626C1 RU2629626C1 RU2016139144A RU2016139144A RU2629626C1 RU 2629626 C1 RU2629626 C1 RU 2629626C1 RU 2016139144 A RU2016139144 A RU 2016139144A RU 2016139144 A RU2016139144 A RU 2016139144A RU 2629626 C1 RU2629626 C1 RU 2629626C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liver
- spleen
- fibrosis
- treatment
- density
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B8/00—Diagnosis using ultrasonic, sonic or infrasonic waves
Landscapes
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к способам диагностики с помощью ультразвука изменений плотности печени и селезенки. Изобретение может быть использовано в клинике для оценки эффективности лечения пациентов с болезнью Гоше.The invention relates to medicine, in particular to diagnostic methods using ultrasound, changes in the density of the liver and spleen. The invention can be used in a clinic to evaluate the effectiveness of the treatment of patients with Gaucher disease.
Болезнь Гоше (БГ) - наиболее распространенная аутосомно-рецессивно наследуемая лизосомная болезнь накопления, характеризующаяся отсутствием или снижением активности фермента глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению патологического субстрата (глюкоцереброзида) в клетках ретикулоэндотелиальной системы с формированием изменений преимущественно в таких органах, как селезенка, печень и костный мозг с вовлечением в 1-10% случаев центральной нервной системы [1].Gaucher disease (BG) is the most common autosomal recessive inherited lysosomal storage disease characterized by the absence or decrease in the activity of the glucocerebrosidase enzyme, which leads to the accumulation of the pathological substrate (glucocerebroside) in the cells of the reticuloendothelial system with the formation of changes mainly in organs such as the liver and spleen bone marrow involving in 1-10% of cases of the central nervous system [1].
Гепатоспленомегалия является одним из основных клинических признаков всех трех типов болезни Гоше, она обусловлена инфильтрацией печени и селезенки макрофагами, нагруженными "неутилизированной" гликолипидной субстанцией с нарушением их структуры и функции. При этом степень увеличения селезенки значительно превалирует над степенью и выраженностью изменений структуры печени. В последующем, при отсутствии адекватной терапии вовлечение в патологические процессы паренхиматозных клеток может привести к формированию фиброза органов [2]. Фиброз - достоверный индикатор прогрессирования заболевания печени и один из главных прогностических факторов неблагоприятного исход заболевания, поэтому определение степени фиброза прогностически значимо и используется как один из важных параметров для определения индивидуализированного подхода к лечению. Определение этого параметра в качестве компонента базисной терапии для последующего выявления уровня прогрессирования фиброза, его мониторирования до и после лечения позволяет оценивать эффективность проводимой терапии. Единственным эффективным патогенетическим методом лечения болезни Гоше в детском возрасте является ферментозаместительная терапия (ФЗТ), которая позволяет нивелировать основные клинические симптомы заболевания при своевременном начале и адекватной дозе вводимого препарата [3]. Поэтому своевременная диагностика структурных изменений печени и селезенки и начало специфической терапии до развития осложнений, в виде фиброза печени, микроинфарктов и разрыва селезенки, является актуальным направлением в мониторинге пациентов с болезнью Гоше.Hepatosplenomegaly is one of the main clinical signs of all three types of Gaucher disease, it is caused by infiltration of the liver and spleen by macrophages loaded with "unused" glycolipid substance with a violation of their structure and function. Moreover, the degree of enlargement of the spleen significantly prevails over the degree and severity of changes in the structure of the liver. Subsequently, in the absence of adequate therapy, involvement of parenchymal cells in pathological processes can lead to the formation of organ fibrosis [2]. Fibrosis is a reliable indicator of the progression of liver disease and one of the main prognostic factors for an unfavorable outcome of the disease, therefore, determining the degree of fibrosis is prognostically significant and is used as one of the important parameters for determining an individualized approach to treatment. The determination of this parameter as a component of basic therapy for the subsequent identification of the level of progression of fibrosis, its monitoring before and after treatment, allows us to evaluate the effectiveness of the therapy. The only effective pathogenetic method for treating Gaucher disease in childhood is enzyme replacement therapy (FZT), which allows you to neutralize the main clinical symptoms of the disease with the timely onset and adequate dose of the drug [3]. Therefore, timely diagnosis of structural changes in the liver and spleen and the beginning of specific therapy before the development of complications, in the form of liver fibrosis, microinfarction and spleen rupture, is an urgent direction in monitoring patients with Gaucher disease.
Для оценки динамики гепатолиенального синдрома в качестве критерия эффективного лечения у пациентов с болезнью Гоше используются такие методы диагностики, как ультразвуковое исследование и магнитно-резонансная томография органов брюшной полости. Общепринятая оценка достижения целей лечения с использованием вышеуказанных методов основана на регистрации уменьшения линейных и объемных размеров печени и селезенки на фоне патогенетической терапии без учета степени структурных изменений органов и их динамики [2].To evaluate the dynamics of hepatolienal syndrome, diagnostic methods such as ultrasound and magnetic resonance imaging of abdominal organs are used as a criterion for effective treatment in patients with Gaucher disease. A generally accepted assessment of the achievement of treatment goals using the above methods is based on recording a decrease in the linear and volume sizes of the liver and spleen during pathogenetic therapy without taking into account the degree of structural changes in organs and their dynamics [2].
"Золотым стандартом" диагностики структурных изменений печени является биопсия, однако, эта процедура инвазивна и при некорректном выполнении может стать причиной летальных исходов или развития осложнений. При морфологическом исследовании гепатобиоптатов возможны ошибки интерпретации стадии фиброза даже одним специалистом, выполняющим процедуру, кроме того, эта методика не подходит для краткосрочного мониторирования структурных изменений печени [4].A “gold standard” for diagnosing structural changes in the liver is a biopsy, however, this procedure is invasive and, if performed incorrectly, can lead to death or the development of complications. In the morphological study of hepatobioptates, errors in the interpretation of the stage of fibrosis are possible even by one specialist performing the procedure, in addition, this technique is not suitable for short-term monitoring of structural changes in the liver [4].
До разработки и широкого распространения методов энзимодиагностики и молекулярно-генетического исследования для диагностики пациентов с неясной гепатоспленомегалией и подозрением на болезнь Гоше широко применялась биопсия печени и селезенки. Нахождение специфических для заболевания "клеток Гоше" помогало установить диагноз. Тем не менее, применение морфологического исследования при болезни Гоше у детей противопоказано в связи с высоким риском кровотечений вследствие тромбоцитопении, нередко сочетающейся с дефицитом факторов коагуляции и качественными нарушениями тромбоцитов. [1].Prior to the development and widespread use of enzyme diagnostic methods and molecular genetic studies, liver and spleen biopsies were widely used to diagnose patients with unclear hepatosplenomegaly and suspected Gaucher disease. Finding disease-specific "Gaucher cells" helped establish the diagnosis. Nevertheless, the use of a morphological study in Gaucher disease in children is contraindicated in connection with a high risk of bleeding due to thrombocytopenia, which is often combined with a deficiency of coagulation factors and qualitative platelet disturbances. [one].
Альтернативной неинвазивной ультразвуковой методикой определения изменений паренхимы печени и селезенки на современном этапе можно считать фиброэластометрию. Это инновационный способ исследования, который по простоте проведения и финансовым затратам аналогичен рутинному ультразвуковому исследованию, а по информативности во многих случаях сопоставим с биопсией. Изменение плотности по данным фиброэластометрии - достоверный индикатор изменений состояния паренхимы печени и прогрессирования фиброза, одного из главных показателей неблагоприятного исхода заболевания. Поэтому определение эластичности органа прогностически значимо и используется как один из важных параметров для формирования индивидуализированного подхода к лечению. Мониторирование плотности печени до и после базисной терапии позволяет оценивать эффективность лечения и при необходимости скорректировать лечебную дозу [5].Fibroelastometry can be considered an alternative non-invasive ultrasound technique for determining changes in the liver and spleen parenchyma at the present stage. This is an innovative method of research, which in terms of simplicity and financial costs is similar to routine ultrasound examination, and in many cases it is comparable to biopsy in terms of information content. The change in density according to fibroelastometry is a reliable indicator of changes in the state of the liver parenchyma and the progression of fibrosis, one of the main indicators of an unfavorable outcome of the disease. Therefore, the determination of organ elasticity is prognostically significant and is used as one of the important parameters for the formation of an individualized approach to treatment. Monitoring of liver density before and after basic therapy allows us to evaluate the effectiveness of treatment and, if necessary, adjust the therapeutic dose [5].
Известна оценка эффективности лечения болезни Гоше, когда контроль течения заболевания у детей на фоне терапии проводится в соответствии с рекомендациями по минимально необходимому мониторингу состояния больных при болезни Гоше типа 1, разработанных Международной объединенной группой по изучению болезни Гоше (International Collaborative Gaucher Group - ICGG). При этом контроль анализов крови необходимо проводить один раз в три месяца, а контроль размеров паренхиматозных органов по данным ультразвукового исследования - один раз в шесть месяцев. Такой контроль следует осуществлять и при изменении дозировки или значительных клинических осложнениях. Контроль состояния костной ткани проводится один раз в год. Особую роль при проведении мониторинга в процессе патогенетического лечения играет определение хитотриозидазы, которая синтезируется макрофагами и является маркерным ферментом лизосомных болезней. Активность хитотриозидазы на фоне ферментозаместительной терапии болезни Гоше определяют один раз в 6-12 месяцев [6].There is a known assessment of the effectiveness of the treatment of Gaucher disease when monitoring the course of the disease in children during therapy is carried out in accordance with the recommendations on the minimum necessary monitoring of patients with type 1 Gaucher disease developed by the International Collaborative Gaucher Group (ICGG). In this case, the control of blood tests must be carried out once every three months, and the control of the size of the parenchymal organs according to the ultrasound examination - once every six months. Such control should be carried out with a change in dosage or significant clinical complications. Bone tissue is monitored once a year. The determination of chitotriosidase, which is synthesized by macrophages and is a marker enzyme of lysosomal diseases, plays a special role in monitoring during pathogenetic treatment. The activity of chitotriosidase against the background of enzyme replacement therapy for Gaucher disease is determined once every 6-12 months [6].
Известен способ оценки эффективности лечения болезни Гоше у детей методом эхографии. У детей с БГ ферментозаместительная терапия приводит к улучшению клинико-лабораторных и ультразвуковых показателей: постепенной нормализации размеров печени и селезенки, улучшению допплерографических параметров, повышению уровня гемоглобина, снижению тромбоцитопении и активности хитотриазидазы, что делает этот метод лечения больных с БГ безальтернативным. Способ заключается в измерении линейных размеров печени и селезенки по данным ультразвукового исследования органов брюшной полости и оценке их в динамике. Полученные данные сопоставляют с нормативными значениями, определяемыми по росту ребенка [7].There is a method of evaluating the effectiveness of the treatment of Gaucher disease in children by sonography. In children with hypertension, enzyme replacement therapy improves clinical, laboratory and ultrasound parameters: the gradual normalization of the size of the liver and spleen, the improvement of dopplerographic parameters, the increase in hemoglobin, the reduction of thrombocytopenia and the activity of chitotriazidase, which makes this method of treatment for patients with hypertension non-alternative. The method consists in measuring the linear dimensions of the liver and spleen according to ultrasound examination of the abdominal organs and evaluating them in dynamics. The data obtained are compared with regulatory values determined by the height of the child [7].
Известен способ фиброэластометрии селезенки для оценки тяжести течения и прогноза при хронических заболеваниях печени, согласно которому пациентам с хроническим вирусными гепатитами проводят биопсию и фиброэластометрю печени с интерпретацией результатов плотности по шкале METAVIR, фиброэластометрю селезенки, а также эзофагогастроскопию, для выявления признаков портальной гипертензии в виде варикозно-расширенных вен пищевода. Статистический анализ результатов исследования показал, что определение плотности селезенки отдельно или в комбинации с плотностью печени имеет существенное значение для неинвазивной диагностики тяжелых поражений структуры печени и признаков портальной гипертензии. Повышение плотности селезенки выше 48 kРа с высокой чувствительностью и специфичностью коррелирует с формированием варикозно-расширенных вен пищевода [8].A known method of fibroelastometry of the spleen to assess the severity and prognosis of chronic liver diseases, according to which patients with chronic viral hepatitis undergo a biopsy and liver fibroelastometry with interpretation of the density results on a METAVIR scale, spleen fibroelastometry, as well as esophagogastroscopy, to detect signs of portal hypertension - dilated veins of the esophagus. Statistical analysis of the results of the study showed that determining the density of the spleen alone or in combination with the density of the liver is essential for the non-invasive diagnosis of severe damage to the liver structure and signs of portal hypertension. An increase in spleen density above 48 kPa with high sensitivity and specificity correlates with the formation of varicose veins of the esophagus [8].
Известен способ оценки динамики портальной гипертензии и эффективности орто-топической трансплантации печени у лиц с хронической ее патологией. Проводили измерение плотности селезенки до и через 2-4-8 недель после оперативного вмешательства. Полученные результаты показали, что плотность селезенки значительно уменьшается после лечения (с 75.0 (62.0-75.0) кПа до 41,9 (27.0-47.4) кПа в течение 2 недель после пересадки печени и до 32,9 (29.1-38.0) кПа в последующие 4-8 недель, р<0,0001) и коррелирует с уменьшением плотности печени (с 39,3 (24,9-75.0) кПа до 8.6 (6.8-11.8) кПа, р=0,0004) на фоне лечения и исчезновением признаков портальной гипертензии [9].A known method for assessing the dynamics of portal hypertension and the effectiveness of ortho-topical liver transplantation in individuals with its chronic pathology. Spleen density was measured before and after 2-4-8 weeks after surgery. The results showed that the spleen density significantly decreases after treatment (from 75.0 (62.0-75.0) kPa to 41.9 (27.0-47.4) kPa within 2 weeks after liver transplantation and to 32.9 (29.1-38.0) kPa in subsequent 4-8 weeks, p <0.0001) and correlates with a decrease in liver density (from 39.3 (24.9-75.0) kPa to 8.6 (6.8-11.8) kPa, p = 0.0004) during treatment and disappearance signs of portal hypertension [9].
Недостатком способа является отсутствие точной оценки динамики структурных изменений органов, т.е. точной интерпретации результатов плотности селезенки на фоне лечения, что косвенно отражает объем и степень вовлеченности ткани печени и селезенки в патологический процесс.The disadvantage of this method is the lack of an accurate assessment of the dynamics of structural changes in organs, i.e. accurate interpretation of the results of density of the spleen during treatment, which indirectly reflects the volume and degree of involvement of liver and spleen tissue in the pathological process.
Способ выбран нами в качестве прототипа.The method we have chosen as a prototype.
Задачей настоящего изобретения является разработка неинвазивного способа оценки эффективности лечения болезни Гоше.The present invention is to develop a non-invasive method for evaluating the effectiveness of treatment of Gaucher disease.
Технический результат заключается в разработке шкалы значений плотности селезенки по данным фиброэластометрии для оценки эффективности ферментозаместительной терапии у детей с болезнью Гоше.The technical result consists in developing a scale of spleen density values according to fibroelastometry to assess the effectiveness of enzyme replacement therapy in children with Gaucher disease.
Сущность изобретения заключается в том, что эффективность лечения болезни Гоше оценивают с помощью ультразвукового исследования и фиброэластографии с интерпретацией результатов плотности печени по общеизвестной шкале оценки плотности печени METAVIR, и плотности селезенки по разработанной авторами шкале изменения ее эластичности. Проводят исследование на аппарате «Фиброскан» (Echosens, Франция), который представлен ультразвуковым преобразовательным датчиком с встроенным источником колебаний средней амплитуды и низкой частоты. Генерируемые датчиком колебания передаются на подлежащие исследуемые ткани печени и селезенки и создают упругие волны, подвергающие модуляции отраженный ультразвук. Скорость распространения упругих волн определяется эластичностью ткани печени и селезенки. Суммарный объем подвергающейся исследованию ткани составляет в среднем 6 см3, что многократно превышает таковой при пункционной биопсии. Исследование печени осуществляется в положении пациентов на спине с максимальным отведением правой руки, а исследование селезенки в положении на правом боку.The essence of the invention lies in the fact that the effectiveness of the treatment of Gaucher disease is assessed using ultrasound and fibroelastography with interpretation of the results of liver density according to the well-known scale for assessing liver density METAVIR, and density of the spleen according to the developed by the authors of the scale for changing its elasticity. Research is carried out on the Fibroscan apparatus (Echosens, France), which is represented by an ultrasonic transducer with an integrated source of medium-amplitude and low-frequency oscillations. The oscillations generated by the sensor are transmitted to the underlying tissues of the liver and spleen and create elastic waves that modulate the reflected ultrasound. The propagation speed of elastic waves is determined by the elasticity of the liver and spleen tissue. The total volume of tissue under study is an average of 6 cm 3 , which is many times higher than that of a puncture biopsy. The study of the liver is carried out in the position of patients on the back with the maximum abduction of the right hand, and the study of the spleen in the position on the right side.
Существенным отличием изобретения является то, что эффективность лечения оценивали с помощью ультразвукового исследования на аппарате FibroScan. В нашем исследовании была использована методика фиброэлатометрии для оценки эластичности печени и селезенки с последующей разработкой шкалы значений плотности селезенки для оценки эффективности ферментозаместительной терапии. Преимуществами методики являются ее неинвазивность, отсутствие побочных эффектов и осложнений, немедленный результат, получаемый сразу после окончания исследования, возможность использования аппарата для мониторинга проводимой терапии и оценки ее эффективности. Благодаря доступности процедуры и возможности мгновенного получения результатов, фибросканирование можно рекомендовать всем пациентам с болезнью Гоше для исключения выраженного фиброза печени и селезенки, а также для мониторинга динамики прогрессирования заболевания и оценки эффективности ферментозаместительной терапии. Процедура безболезненна и занимает несколько минут. Результаты заносят в базу данных пациентов и оценивают эффективность лечения в динамике.A significant difference of the invention is that the effectiveness of the treatment was evaluated using ultrasound on a FibroScan apparatus. In our study, a fibroelatometry technique was used to assess the elasticity of the liver and spleen, followed by the development of a scale of spleen density values to assess the effectiveness of enzyme replacement therapy. The advantages of the technique are its non-invasiveness, the absence of side effects and complications, the immediate result obtained immediately after the end of the study, the ability to use the device to monitor the therapy and evaluate its effectiveness. Due to the availability of the procedure and the possibility of instant results, fibroscan can be recommended for all patients with Gaucher disease to exclude severe fibrosis of the liver and spleen, as well as to monitor the dynamics of disease progression and evaluate the effectiveness of enzyme replacement therapy. The procedure is painless and takes a few minutes. The results are entered into the database of patients and evaluate the effectiveness of treatment in dynamics.
Для более точного представления о степени выраженности изменений плотности не только печени, но и селезенки у данных пациентов с болезнью Гоше использована усовершенствованная методика эластографического обследования для создания шкалы интерпретации результатов исследования.For a more accurate idea of the severity of changes in the density of not only the liver, but also the spleen in these patients with Gaucher disease, an improved method of elastographic examination was used to create a scale for interpreting the results of the study.
Способ осуществляют следующим образом.The method is as follows.
Исследование проводили в отделении восстановительного лечения детей с болезнями органов пищеварительной системы и отделении гастроэнтерологии с гепатологической группой НИИ Педиатрии ФГАУ "НЦЗД" Минздрава России. Период наблюдения и сбора информации составил 3 года - с января 2013 г. по январь 2016 г. Основную группу сформировали из 60 детей с БГ, из них с 1 типом - 49 детей, с 2 типом - 2 человека, с 3 типом - 9 детей. Возраст пациентов колебался от 8 месяцев до 18 лет с медианой 11 лет. Распределение по полу было следующим: мальчики n=26, девочки n=34. Основная группа была разделена на две подгруппы: первую составили пациенты, не получавшие ранее ФЗТ (n=30); вторую - пациенты, достигшие целей лечения на фоне 2-13 лет ФЗТ с медианой лечения 6 лет. Из первой подгруппы выделено 20 детей с БГ 1 типа, которые были оценены после 6-12 месяцев ФЗТ с медианой лечения в 10 месяцев. Контрольную группу составили здоровые дети (n=30), сопоставимые по полу и возрасту с основной группой. Исследуемые группы детей приведены в Таблице 1.The study was carried out in the department of rehabilitation treatment of children with diseases of the digestive system and the department of gastroenterology with the hepatological group of the Research Institute of Pediatrics FSAI "NCHZD" of the Ministry of Health of Russia. The period of observation and collection of information was 3 years - from January 2013 to January 2016. The main group consisted of 60 children with HD, 49 of them with type 1, 2 people with type 2, 9 children with type 3 . The age of patients ranged from 8 months to 18 years with a median of 11 years. The distribution by gender was as follows: boys n = 26, girls n = 34. The main group was divided into two subgroups: the first consisted of patients who had not previously received FDT (n = 30); the second - patients who achieved treatment goals against the background of 2-13 years of FST with a median treatment of 6 years. From the first subgroup, 20 children with type 1 BG were identified, which were evaluated after 6–12 months of FST with a median of treatment at 10 months. The control group consisted of healthy children (n = 30), comparable in gender and age to the main group. The studied groups of children are shown in Table 1.
Всем пациентам была проведена непрямая ультразвуковая фиброэластометрия печени и селезенки на аппарате FibroScan (EchoSense, Франция) с использованием 3 датчиков с учетом окружности грудной клетки пациентов: Small 1 - до 45 см, Small 2 - от 45 до 75 см, Medium - более 75 см. Исследование эластичности печени проводилось по традиционной методике: пациенту, находящемуся в положении лежа на спине с максимально отведенной за голову правой рукой, датчик устанавливают в проекции правой доли печени по средней подмышечной линии в 9-10-м межреберных промежутках [5, 16]. Ориентируясь по синхронно воспроизводимой ультразвуковой картине, выбирали участок печени для проведения измерения на глубине 25-65 мм от поверхности кожи, свободный от крупных сосудистых структур.All patients underwent indirect ultrasound fibroelastometry of the liver and spleen on a FibroScan apparatus (EchoSense, France) using 3 sensors taking into account the patient’s chest circumference: Small 1 - up to 45 cm, Small 2 - from 45 to 75 cm, Medium - over 75 cm The study of liver elasticity was carried out according to the traditional method: for a patient in a supine position with his right hand laid aside behind the head, the sensor is installed in the projection of the right lobe of the liver along the mid axillary line in the 9-10th intercostal spaces [5, 16]. Based on the synchronously reproduced ultrasound picture, a liver site was selected for measurement at a depth of 25-65 mm from the skin surface, free of large vascular structures.
Эластографию селезенки проводят по предложенному в работе Борсукова А.В и Морозовой Т.Г. методу [10] из 10 зон в положении пациента на правом боку. Датчик устанавливают последовательно в точках: в 8-м межреберье по левой передней подмышечной линии (место проекции переднего полюса), в 11-м межреберье по левой задней подмышечной линии (место проекции заднего полюса), в 10-м межреберье по левой средней подмышечной линии (место проекции среднего сегмента), в 9-м межреберье по левой средней подмышечной линии (проекция между передним полюсом и средним сегментом), в 9-м межреберье между левой задней подмышечной и левой средней подмышечной линиями (проекция между задним полюсом и средним сегментом селезенки). Средние значения эластичности печени и селезенки количественно отражают степень изменения плотности органов и считаются репрезентативным при получении не менее 10 валидных значений. Средний результат выражали в килопаскалях (кПа), допустимый интерквартильный коэффициент (IQR) - не более 25% от показателя медианы эластичности, успешность выполнения исследования (Successful rate) не менее 85%.Elastography of the spleen is carried out according to the proposed in the work of Borsukov A.V. and Morozova T.G. method [10] of 10 zones in the position of the patient on the right side. The sensor is installed sequentially at the points: in the 8th intercostal space on the left front axillary line (the site of the projection of the anterior pole), in the 11th intercostal space on the left rear axillary line (the location of the projection of the posterior pole), in the 10th intercostal space on the left middle axillary line (projection site of the middle segment), in the 9th intercostal space along the left middle axillary line (projection between the anterior pole and the middle segment), in the 9th intercostal space between the left rear axillary and the left middle axillary line (projection between the posterior pole and the middle segment spleen). The average values of the elasticity of the liver and spleen quantitatively reflect the degree of change in the density of organs and are considered representative when receiving at least 10 valid values. The average result was expressed in kilopascals (kPa), the acceptable interquartile coefficient (IQR) was not more than 25% of the median elasticity, and the success rate of the study was not less than 85%.
Показатели эластичности печени, выраженные в кПа, сопоставлены в соответствии с международными рекомендациями со стадиями фиброза по шкале METAVIR (1996): F0 - отсутствие фиброза, соответствует данным эластичности печени 1,5-5,8 кПа (диагностическая точность 88,6%); F1 (минимальный фиброз) - 5,9-7,2 кПа (диагностическая точность 87,2%); F2 (умеренный фиброз) - 7,3-9,5 кПа (диагностическая точность 93,2%), F3 (выраженный фиброз) - 9,6-12,5 кПа (диагностическая точность (90,9%), F4 (цирроз) - более 12,5 кПа (диагностическая точность 95,5%) [10].Indicators of liver elasticity, expressed in kPa, are compared in accordance with international recommendations to the stages of fibrosis according to the METAVIR scale (1996): F0 - absence of fibrosis, corresponds to liver elasticity data of 1.5-5.8 kPa (diagnostic accuracy 88.6%); F1 (minimal fibrosis) - 5.9-7.2 kPa (diagnostic accuracy 87.2%); F2 (moderate fibrosis) - 7.3-9.5 kPa (diagnostic accuracy 93.2%), F3 (severe fibrosis) - 9.6-12.5 kPa (diagnostic accuracy (90.9%), F4 (cirrhosis) ) - more than 12.5 kPa (diagnostic accuracy 95.5%) [10].
По результатам эластографического исследования печени и селезенки проводят статистический анализ для выявления наиболее чувствительных и специфичных значений плотности селезенки, соответствующих стадиям фиброза печени по шкале METAVIR. На основании полученных значений авторами разработана шкала интерпретации результатов эластичности селезенки.According to the results of an elastographic study of the liver and spleen, a statistical analysis is carried out to identify the most sensitive and specific values of the density of the spleen corresponding to the stages of liver fibrosis on the METAVIR scale. Based on the obtained values, the authors developed a scale for interpreting the results of spleen elasticity.
Обработку результатов проводили с использованием пакета статистического анализа данных IBM SPSS Statistics, версия 21 и программы MedCalc. Полученные данные представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей. Так как распределение исследуемых показателей не соответствовало нормальному, то для их описания использовали непараметрические параметры статистического анализа: достоверность различий по критерию Вилкоксона в зависимых выборках и по критерию Манна-Уитни в независимых выборках. Достоверными считались различия показателей при уровне ошибки р<0,05. Применялся ROC - анализ для выявления оптимального сочетания чувствительности и специфичности показателя медианы плотности селезенки в сопоставлении с плотностью печени, классифицируемой по шкале METAVIR.The results were processed using the IBM SPSS Statistics, version 21 statistical data analysis package and MedCalc software. The data obtained are presented as the median, lower and upper quartiles. Since the distribution of the studied parameters did not correspond to the normal one, non-parametric parameters of statistical analysis were used to describe them: the significance of differences according to the Wilcoxon criterion in the dependent samples and according to the Mann-Whitney criterion in independent samples. Significant differences were considered when the error level was p <0.05. ROC analysis was used to identify the optimal combination of sensitivity and specificity of the median of spleen density in comparison with liver density, classified according to the METAVIR scale.
Показатели эластичности печени и селезенки по данным фиброэластометрии у детей с болезнью Гоше в сопоставлении со стадиями фиброза печени по шкале METAVIR представлены в Таблице 2.The elasticity of the liver and spleen according to fibroelastometry in children with Gaucher disease in comparison with the stages of liver fibrosis according to the METAVIR scale are presented in Table 2.
По результатам ROC-анализа при хорошей и отличной диагностической точности оптимальные соотношения чувствительности и специфичности для медианы плотности селезенки в сопоставлении с плотностью печени по METAVIR были получены при значениях для F1>17,6 кПа, для F2>22,4 кПа для F3>30,0 кПа для F4>45,2 кПа.According to the results of the ROC analysis, with good and excellent diagnostic accuracy, the optimal sensitivity and specificity ratios for the median spleen density in comparison with the liver density according to METAVIR were obtained at values for F1> 17.6 kPa, for F2> 22.4 kPa for F3> 30 , 0 kPa for F4> 45.2 kPa.
Полученные результаты позволили разработать шкалу значений плотности селезенки, которая в дальнейшем была использована авторами для оценки эффективности ферментозаместительной терапии (Таблица 3 и 4).The results obtained made it possible to develop a scale of spleen density values, which was later used by the authors to evaluate the effectiveness of enzyme replacement therapy (Tables 3 and 4).
Пороговые значения плотности селезенки в сопоставлении со стадиями фиброза печени по шкале METAVIR приведены в Таблице 3.The threshold values of spleen density in comparison with the stages of liver fibrosis according to the METAVIR scale are shown in Table 3.
Авторами разработана шкала значений эластичности селезенки при болезни Гоше, показатели в которой могут быть использованы для исходного определения структурных изменений органа и их оценки на фоне патогенетической терапии. Шкала эластичности селезенки при БГ может быть использована как дополнительный инструмент для подбора терапии и оценки эффективности лечения БГ. Разработанная авторами шкала значений эластичности селезенки у детей с болезнью Гоше представлена в Таблице 4.The authors developed a scale of spleen elasticity values for Gaucher disease, the indicators of which can be used for the initial determination of structural changes in the organ and their assessment against the background of pathogenetic therapy. The spleen elasticity scale for hypertension can be used as an additional tool for selecting therapy and evaluating the effectiveness of treatment for hypertension. The scale developed by the authors of the values of spleen elasticity in children with Gaucher disease is presented in Table 4.
При сравнении медиан плотности между 2-й подгруппой детей с БГ и контрольной группой для печени 4.6 кПа (4.0; 5.9) и 4.7 кПа [3.0; 5.5] и для селезенки 15,4 кПа (9.3; 21.8) и 12.7 кПа [10.1; 14.1) соответственно - достоверной разницы не получено (р>0.05).When comparing the medians of density between the 2nd subgroup of children with BG and the control group for the liver, 4.6 kPa (4.0; 5.9) and 4.7 kPa [3.0; 5.5] and for the spleen 15.4 kPa (9.3; 21.8) and 12.7 kPa [10.1; 14.1) respectively - no significant difference was obtained (p> 0.05).
Показатели плотности печени и селезенки в исследуемых подгруппах детей достоверно отличались, что говорит об изменении структуры органа вследствие накопления патологического субстрата в его макрофагах и улучшении показателей на фоне длительной патогенетической терапии. Сопоставление показателей эластичности селезенки со значениями эластичности печени и стадиями фиброза печени по шкале METAVIR позволили с высокой чувствительностью и специфичностью определить пороговые значения плотности селезенки для детей с болезнью Гоше.The density indices of the liver and spleen in the studied subgroups of children were significantly different, which indicates a change in the structure of the organ due to the accumulation of the pathological substrate in its macrophages and an improvement in indicators against the background of long-term pathogenetic therapy. A comparison of the spleen elasticity indices with the values of liver elasticity and stages of liver fibrosis using the METAVIR scale made it possible to determine threshold spleen density values for children with Gaucher disease with high sensitivity and specificity.
Использование предложенного способа показало, что ФЗТ в адекватно подобранной дозе позволяет улучшить не только размеры органов, но и уменьшить их плотность. Полученные результаты коррелировали с изменением общепринятых показателей оценки эффективности терапии болезни Гоше: на фоне патогенетической терапии у детей с БГ 1 типа отмечено повышение уровня гемоглобина и количества тромбоцитов в клиническом анализе крови, сокращение линейных размеров печени и селезенки по данным УЗИ органов брюшной полости и снижение активности хитотриозидазы, фермента избыточно вырабатываемого клетками Гоше.Using the proposed method showed that FZT in an adequately selected dose can improve not only the size of the organs, but also reduce their density. The results correlated with changes in generally accepted indicators for evaluating the effectiveness of the treatment of Gaucher disease: against the background of pathogenetic therapy in children with type 1 diabetes, there was an increase in hemoglobin and platelet counts in a clinical blood test, a decrease in the linear dimensions of the liver and spleen according to abdominal ultrasound and a decrease in activity chitotriosidase, an enzyme excessively produced by Gaucher cells.
При сравнении 2-й подгруппы исследуемых пациентов и контрольной группы достоверной разницы медиан плотности печени и селезенки не получено. Данное положение служит основанием для определения параметров эластической плотности, отражающих достижение целей специфической терапии менее 5,9 кПа для печени и менее 17,6 кПа для селезенки.When comparing the 2nd subgroup of the studied patients and the control group, a significant difference in medians of the density of the liver and spleen was not obtained. This provision serves as the basis for determining the parameters of elastic density, reflecting the achievement of specific therapy goals of less than 5.9 kPa for the liver and less than 17.6 kPa for the spleen.
Клинические примеры осуществления заявляемого способа.Clinical examples of the implementation of the proposed method.
Пример 1Example 1
Пациент Л.А., 16 лет, получала ФЗТ в течение 12 месяцев в дозе 32.5 ЕД/кг. Представлена динамика размеров и плотности печени до и после начала лечения по данным пальпации, УЗИ органов брюшной полости и фиброэластометрии. Исходные и конечные показатели представлены в Таблице 5.Patient L.A., 16 years old, received FDT for 12 months at a dose of 32.5 U / kg. The dynamics of the size and density of the liver before and after the start of treatment according to palpation, ultrasound of the abdominal organs and fibroelastometry is presented. Initial and final indicators are presented in Table 5.
Таким образом, на фоне ферментозаместительной терапии у ребенка помимо сокращения размеров органов при УЗИ органов брюшной полости отмечено уменьшение их плотности по данным фиброэластометрии: для печени с F4 до F1 (по шкале METAVIR) и для селезенки с S2 до S1 (по разработанной авторами шкале).Thus, against the background of enzyme replacement therapy in a child, in addition to organ size reduction during ultrasound of the abdominal organs, a decrease in their density was noted according to fibroelastometry: for the liver from F4 to F1 (according to the METAVIR scale) and for the spleen from S2 to S1 (according to the scale developed by the authors) .
Пример 2Example 2
Пациент Р.М., 4 года, получал ФЗТ в течение 12 месяцев в дозе 50 ЕД/кг. В таблицах 4.1 и 4.2 представлена динамика размеров и плотности печени до и после начала лечения по данным пальпации, УЗИ органов брюшной полости и данным фиброэластометрии. Исходные и конечные представлены в Таблице 6.Patient R.M., 4 years old, received FDT for 12 months at a dose of 50 U / kg. Tables 4.1 and 4.2 show the dynamics of the size and density of the liver before and after the start of treatment according to palpation, ultrasound of the abdominal cavity and fibroelastometry. The source and end are presented in Table 6.
У ребенка на фоне ферментозаместительной терапии зарегистрировано не только сокращения размеров органов при УЗИ органов брюшной полости, но также отмечено уменьшение их плотности по данным фиброэластометрии: для печени с F2 до F1 (по шкале METAVIR) и для селезенки с S1 до S0 (по разработанной нами шкале).In the child, against the background of enzyme replacement therapy, not only organ size reductions were recorded during ultrasound of the abdominal organs, but also a decrease in their density according to fibroelastometry: for the liver from F2 to F1 (according to the METAVIR scale) and for the spleen from S1 to S0 (according to our scale).
Представленные клинические примеры отражают положительное влияние патогенетической терапии не только на размеры органов, но и на их структуру.The presented clinical examples reflect the positive effect of pathogenetic therapy not only on the size of organs, but also on their structure.
Предлагаемый способ позволяет информативно и безопасно оценить эффективность лечения. При оценке динамики фибротических изменений у всех пациентов с болезнью Гоше было зарегистрировано достоверное снижение плотности печени и селезенки (р<0,001), что свидетельствует об эффективности проводимой ферментозаместительной терапии.The proposed method allows you to informatively and safely evaluate the effectiveness of treatment. When assessing the dynamics of fibrotic changes in all patients with Gaucher disease, a significant decrease in the density of the liver and spleen was recorded (p <0.001), which indicates the effectiveness of the enzyme replacement therapy.
Список литературыBibliography
1. Гундобина О.С., Комарова Е.В., Намазова-Баранова Л.С., Геворкян А.К., Мовсисян Г.Б. Болезнь Гоше у детей. Педиатрическая фармакология. 2013. Т. 10. №6. С. 72-75.1. Gundobina O.S., Komarova E.V., Namazova-Baranova L.S., Gevorkyan A.K., Movsisyan G.B. Gaucher disease in children. Pediatric pharmacology. 2013.V. 10. No. 6. S. 72-75.
2. Дворяковская Г.М., Павлова Е.В., Дворяковский И.В., Каганов Б.С., Егорова М.В., Басистова А.А. Роль ультразвукового исследования при болезни Гоше у детей. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2003. №2. С. 75-81.2. Dvoryakovskaya G.M., Pavlova E.V., Dvoryakovsky I.V., Kaganov B.S., Egorova M.V., Basistova A.A. The role of ultrasound in Gaucher disease in children. Ultrasound and functional diagnostics. 2003. No2. S. 75-81.
3. Мовсисян Г.Б., Гундобина О.С., Намазова-Баранова Л.С. Оценка эффективности ферментозаместительной терапии по данным международных исследований. Педиатрическая фармакология. 2014. Т. 11. №3. С. 80-84.3. Movsisyan GB, Gundobina OS, Namazova-Baranova LS Evaluation of the effectiveness of enzyme replacement therapy according to international studies. Pediatric pharmacology. 2014.Vol. 11. No. 3. S. 80-84.
4. Сурков А.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Потапов А.С., Туманова Е.Л. Особенности мониторинга фиброза и цирроза у детей с хроническими болезнями печени. Педиатрическая фармакология. 2009; 2: 31-4.4. Surkov A.N., Smirnov I.E., Kucherenko A.G., Potapov A.S., Tumanova E.L. Features of monitoring fibrosis and cirrhosis in children with chronic liver diseases. Pediatric pharmacology. 2009; 2: 31-4.
5. Дворяковская Г.М., Ивлева С.А., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Четкина Т.С., Смирнов И.Е. Возможности ультразвуковой диагностики в оценке выраженности фиброза у детей с хроническими гепатитами. Российский педиатрический журнал. 2013; 2: 31-8.5. Dvoryakovskaya G.M., Ivleva S.A., Dvoryakovsky I.V., Potapov A.S., Chetkina T.S., Smirnov I.E. The possibilities of ultrasound diagnosis in assessing the severity of fibrosis in children with chronic hepatitis. Russian pediatric magazine. 2013; 2: 31-8.
6. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Гундобина О.С., Лукина Е.А., Геворкян А.К., Савостьянов К.В., Пушков А.А., Вишнёва Е.А., Мовсисян Г.Б. Ведение детей с болезнью Гоше. Современные клинические рекомендации. Педиатрическая фармакология. 2016; 13(3): 244-250.6. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Gundobina O.S., Lukina E.A., Gevorkyan A.K., Savostyanov K.V., Pushkov A.A., Vishneva E.A. ., Movsisyan G.B. Management of children with Gaucher disease. Modern clinical guidelines. Pediatric pharmacology. 2016; 13 (3): 244-250.
7. Дворяковская Г.М., Гундобина О.С., Дворяковский И.В., Егорова М.В., Басистова А.А. «Оценка эффективности лечения болезни Гоше у детей». Ультрозвуковая и функциональная диагностика, №3, 2006, с 33-41.7. Dvoryakovskaya G.M., Gundobina O.S., Dvoryakovsky I.V., Egorova M.V., Basistova A.A. "Assessment of the effectiveness of treatment of Gaucher disease in children." Ultrasonic and functional diagnostics, No. 3, 2006, p. 33-41.
8. Fraquelli М, Giunta М, Pozzi R, Rigamonti С, Delia Valle S, Massironi S, Conti CB, Aghemo A, Ronchi G, Iurlo A, Primignani M, Conte D, Colombo M. Feasibility and reproducibility of spleen transient elastography and its role in combination with liver transient elastography for predicting the severity of chronic viral hepatitis. J Viral Hepat. 2014 Feb; 21(2):90-88. Fraquelli M, Giunta M, Pozzi R, Rigamonti C, Delia Valle S, Massironi S, Conti CB, Aghemo A, Ronchi G, Iurlo A, Primignani M, Conte D, Colombo M. Feasibility and reproducibility of spleen transient elastography and its role in combination with liver transient elastography for predicting the severity of chronic viral hepatitis. J Viral Hepat. 2014 Feb; 21 (2): 90-8
9. Chin JL, Chan G, Ryan JD, McCormick PA. Spleen stiffness can non-invasively assess resolution of portal hypertension after liver transplantation. Liver Int. 2015 Feb; 35(2): 518-23.9. Chin JL, Chan G, Ryan JD, McCormick PA. Spleen stiffness can non-invasively assess resolution of portal hypertension after liver transplantation. Liver Int. 2015 Feb; 35 (2): 518-23.
10. Борсуков А.В., Морозова Т.Г. Методика проведения эластографии печени и селезенки у пациентов с алкогольной болезнью печени. Журнал "SonoAce Ultrasound" 2012, 23.10. Borsukov A.V., Morozova T.G. The technique of elastography of the liver and spleen in patients with alcoholic liver disease. SonoAce Ultrasound Magazine 2012, 23.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139144A RU2629626C1 (en) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016139144A RU2629626C1 (en) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2629626C1 true RU2629626C1 (en) | 2017-08-30 |
Family
ID=59797477
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016139144A RU2629626C1 (en) | 2016-10-05 | 2016-10-05 | Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2629626C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2720827C1 (en) * | 2019-09-27 | 2020-05-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Method for determining the degree of manifestation of pathological bone marrow infiltration in gaucher disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2422091C1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-06-27 | Ирина Юрьевна Пирогова | Method of non-invasive diagnostics of fibrosis in case of diffuse livere diseases |
| UA87836U (en) * | 2013-07-17 | 2014-02-25 | Национальный Техничекский Университет "Киевский Политехнический Институт " | Method for treating gaucher disease in patients of various ages |
| RU2013158667A (en) * | 2011-06-06 | 2015-07-20 | Центогене Аг | METHOD FOR DIAGNOSTIC OF GACHET DISEASE |
-
2016
- 2016-10-05 RU RU2016139144A patent/RU2629626C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2422091C1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-06-27 | Ирина Юрьевна Пирогова | Method of non-invasive diagnostics of fibrosis in case of diffuse livere diseases |
| RU2013158667A (en) * | 2011-06-06 | 2015-07-20 | Центогене Аг | METHOD FOR DIAGNOSTIC OF GACHET DISEASE |
| UA87836U (en) * | 2013-07-17 | 2014-02-25 | Национальный Техничекский Университет "Киевский Политехнический Институт " | Method for treating gaucher disease in patients of various ages |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GIRALDO P. Current treatment for Gaucher's disease and new prospects. Med Clin (Barc). 2011 Sep;137 Suppl 1:50-4 - . FRAQUELLI M. Feasibility and reproducibility of spleen transient elastography and its role in combination with liver transient elastography for predicting the severity of chronic viral hepatitis. J Viral Hepat. 2014 Feb;21(2):90-8. * |
| GIRALDO P. Current treatment for Gaucher's disease and new prospects. Med Clin (Barc). 2011 Sep;137 Suppl 1:50-4 - реферат. FRAQUELLI M. Feasibility and reproducibility of spleen transient elastography and its role in combination with liver transient elastography for predicting the severity of chronic viral hepatitis. J Viral Hepat. 2014 Feb;21(2):90-8. * |
| ДВОРЯКОВСКАЯ Г.М. Оценка эффективности лечения болезни Гоше у детей по данным ультразвуковой диагностики. Ультразвуковая и функциональная диагностика N 3 2006, стр. 33-41. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2720827C1 (en) * | 2019-09-27 | 2020-05-13 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр гематологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России) | Method for determining the degree of manifestation of pathological bone marrow infiltration in gaucher disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zheng et al. | Two-dimensional shear-wave elastography and conventional US: the optimal evaluation of liver fibrosis and cirrhosis | |
| Bredemeier et al. | Nailfold capillary microscopy can suggest pulmonary disease activity in systemic sclerosis. | |
| Shyamsundar et al. | Clinical review: the role of ultrasound in estimating extra-vascular lung water | |
| JP6849611B2 (en) | Systems and methods for identifying cancerous tissue | |
| Ohno et al. | Feasibility and usefulness of endoscopic ultrasonography-guided shear-wave measurement for assessment of autoimmune pancreatitis activity: a prospective exploratory study | |
| Avcil et al. | Comparision of ultrasound-based methods of jugular vein and inferior vena cava for estimating central venous pressure | |
| Aubé et al. | Liver fibrosis, cirrhosis, and cirrhosis-related nodules: imaging diagnosis and surveillance | |
| US11612375B2 (en) | Method and device for detecting inflammation activity of tissue | |
| Kukulska-Pawluczuk et al. | Imaging of spontaneous intracerebral hemorrhages by means of transcranial color-coded sonography | |
| Habibi et al. | Acoustic radiation force impulse (ARFI) elastography in the evaluation of renal parenchymal stiffness in patients with ureteropelvic junction obstruction | |
| WO2019141215A1 (en) | Tissue inflammatory activity training method and apparatus | |
| Zaro et al. | Evaluation of the pancreatic tumors by transabdominal shear wave elastography: preliminary results of a pilot study | |
| Zhang et al. | Respiratory variations of inferior vena cava fail to predict fluid responsiveness in mechanically ventilated patients with isolated left ventricular dysfunction | |
| Wang et al. | Ultrasonographic quantification of hepatic–renal echogenicity difference in hepatic steatosis diagnosis | |
| Ismail et al. | Comparison of inferior vena cava collapsibility and central venous pressure in assessing volume status in shocked patients | |
| Sumbul et al. | Renal cortical stiffness is markedly increased in pre-diabetes mellitus and associated with albuminuria | |
| Leong et al. | Comparison of shear wave elastography and conventional ultrasound in assessing kidney function as measured using 51Cr-ethylenediaminetetraacetic acid and 99Tc-dimercaptosuccinic acid | |
| Radparvar et al. | Effect of insonation angle on peak systolic velocity variation | |
| RU2681515C1 (en) | Method of differential diagnosis of cynic formations of pancreas | |
| RU2629626C1 (en) | Method for estimation of efficiency of gaucher disease treatment in children | |
| US20200345329A1 (en) | Method and device for detecting tissue fibrosis | |
| Swavely et al. | New diagnostics for male lower urinary tract symptoms | |
| Güney et al. | Are pocket sized ultrasound devices sufficient in the evaluation of lung ultrasound patterns and aeration scoring in pulmonary ICU patients? | |
| Xu et al. | Non-invasive intracranial pressure assessment using shear-wave elastography in neuro-critical care patients | |
| Hussain et al. | Comparing multislice electrocardiogram-gated spiral computerized tomography and transesophageal echocardiography in evaluating aortic atheroma in patients with acute ischemic stroke |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191006 |