RU2628865C1 - Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным - Google Patents
Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным Download PDFInfo
- Publication number
- RU2628865C1 RU2628865C1 RU2016141717A RU2016141717A RU2628865C1 RU 2628865 C1 RU2628865 C1 RU 2628865C1 RU 2016141717 A RU2016141717 A RU 2016141717A RU 2016141717 A RU2016141717 A RU 2016141717A RU 2628865 C1 RU2628865 C1 RU 2628865C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- breast cancer
- years
- risk
- age
- duration
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к онклогии, и может быть использовано для определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным. Сущность способа: до начала специального лечения проводят анкетирование пациентки по следующим признакам: возраст больной, число абортов, число беременностей, возраст наступления менопаузы, длительность курения, число грудных вскармливаний, длительности грудного вскармливания, затем рассчитывают прогностический коэффициент (ПК), а именно возраст больной ≤42 года ПК (+) 10, более 42 лет ПК (-) 7,7; число абортов ≤1 ПК (+) 2,0, более 1 ПК (-) 2,3; если число беременностей ≤2 ПК (+) 3,6, более 2 ПК (-) 2,6; если возраст наступления менопаузы ≤41 год ПК (+) 3,6, более 41 года ПК (-) 3,7, если менопаузы нет, то этот фактор не учитывается; при длительности курения ≤9 лет ПК (+) 3, более 9 лет ПК (-) 5,4, если женщина не курит, то 0; если число грудных вскармливаний ≤1 ПК (+) 4, более 1 ПК (-) 7; при продолжительности грудного вскармливания ≤6 месяцев ПК (+) 5,4, более 6 месяцев ПК (-) 4,6; далее определяют сумму ПК и при ПК ≥ (+) 18 определяют высокий риск наследственного рака молочной железы, а при ПК < (+) 18 определяют отсутствие риска генетической детерминации рака молочной железы. Изобретение позволяет учесть высокий риск наследственной предрасположенности к РМЖ и своевременно подключить диагностические мероприятия по идентификации состояния здоровья пациентки и осуществлению превентивных мер профилактики либо лечения. 5 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным.
Рак молочной железы (РМЖ) среди злокачественных новообразований на протяжении последних десятилетий является основной причиной смертности женщин репродуктивного возраста в России (см. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. Злокачественные новообразования в России в 2012 году (заболеваемость и смертность). М., 2014. - 250 с; Cancer statistics / A. Jemal, Т. Murray, Е. Ward et al. // CA Cancer J Clin. - 2005. - №55. - P. 10-30. Socolov D., Anghelache I., Ilea C, Socolov R., Carauleanu A. Benign breast disease and the risk of breast cancer in the next 15 years. Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. 2015; 119(1): 135-40).
По данным ВОЗ в 2013 г. в Российской Федерации впервые в жизни выявлено 535.887 случаев злокачественных новообразований, из них заболевших женщин РМЖ 96.996 человек, что составляет 18,1% от общего числа больных (см. Assessing the risk of breast cancer / Armstrong K., Eisen A., Weber B.N. // Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 564-571). Исходя из представленных данных, становится понятной социальная значимость этой патологии, влияющая на среднюю продолжительность жизни женщин (см. Дворниченко В.В., Панферова Е.В., Ушакова И.В., Крыжная Л.В., Климова И.Д. Рак молочной железы: заболеваемость, смертность (популяционное исследование) / Сибирский медицинский журнал. 2013. №2. С. 70-73; см. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии). Руководство для врачей / В.М. Мерабишвили; см. М-во здравоохранения и соц. развития, ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Популяц. Раковый рег. Санкт-Петербурга. - Санкт-Петербург: Коста, 2011. - Ч. 1. - 221 с.: цв. ил., карт.; см. Мерабишвили, В.М. Онкологическая служба Санкт-Петербурга (Оперативная отчетность за 2011-2012 годы, углубленная разработка базы данных регистра по международным стандартам) / Под ред. В.М. Колабутина, А.М. Беляева; Комитет по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга, Медицинский информационно-аналитический центр, Популяционный раковый регистр (№221 IACR), ФГБУ «НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова» МЗ РФ, Научно-методический совет по развитию информационных технологий в Северо-Западном регионе России. - Санкт-Петербург: Коста, 2013. - 362, [2] с.: ил.).
Возникновение злокачественных новообразований в молодом возрасте позволяет предполагать наличие генетической предрасположенности к РМЖ, приблизительно 5% данных случаев возникает на фоне носительства терминальных мутаций в гене BRCA1 или BRCA2 (см. Имянитов Е.Н. Общие представления о наследственных опухолевых синдромах / Практическая онкология 2014. №3. Том 15. С. 101-106). Многими группами исследователей отмечен защитный эффект родов, так, у женщин, имевших поздние первые роды в возрасте более 30 лет или не имевших родов, риск заболеть раком молочной железы в 2-3 раза выше, чем у рожавших до 20 лет (см. Premenopausal serum androgens and breast cancer risk: a nested case-control study / A. Zeleniuch-Jacquotte, Y. Afanasyeva, R. Kaaks et al. // Alan Breast Cancer Research. - 2012, 14: R32).
Длительное грудное вскармливание, в течение года или более, как показано, также снижает риск развития злокачественного новообразования в молочной железе, причем тем сильнее, чем продолжительнее период лактации (см. Мастопатия и рак молочной железы. / А.С. Зотов, Е.О. Белик. - 4-е изд., доп. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - С. 17-18; см. Reproductive and hormonal risk factors for postmenopausal luminal, HER-2-overexpressing, and triple-negative breast cancer / A.I. Phipps, K.E. Malone, P.L. Porter et al. // Cancer (Philad.). - 2008. - Vol. 113. - P. 1521-1526.). Нельзя оставить без внимания, что по данным Cullinane С.А. (2005) число родов более 4 снижает риск развития рака у носительниц BRCA1 мутации (см. Cullinane С. A., Lynch Н.Т., Narod S.A. Effect of pregnancy as a risk factor for breast cancer in BRCA1/BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer 2005; 20; 117(6): 988-91.). Тогда как при BRCA2 мутации риск данной патологии повышается при большем количестве родов, особенно на 2-й год после беременности (см. Новикова В.А. Факторы риска рака молочной железы в репродуктивном возрасте // Акушерство и гинекология, 2015. - N 10. - С. 27-34.; см. Cardonick Е., Dougherty R., Grana G. et al. Breast cancer during pregnancy: Maternal and fetal outcomes. Cancer J, 2010; 16: 76-82).
С целью снижения этих показателей необходимо внедрение в клиническую практику инновационных высокотехнологичных методов ранней, в том числе доклинической, диагностики, разработка индивидуальных лечебных и профилактических подходов с учетом генетических факторов риска (см. Land С.Е., Hayakawa N., Machado S.G. et al. // Cancer Causes and Control. - 1994. - V. 5, N 2. - P. 157-165).
Из патентных источников известен способ прогнозирования наследственной предрасположенности к раку молочной железы (см. патент RU №2522501 C1, G01N 33/574, опубл. 20.07.2014, Бюл. №20). Способ характеризуется тем, что проводят амплификацию коротких фрагментов гена BLM протяженностью до 200 п.о. с последующим высокоразрешающим плавлением, включающим оптимизированный для гена BLM этап формирования гетеродуплексов: быстрый нагрев до 95°С и медленное снижение температуры до 50°С; выбирают один фрагмент с аберрантным профилем плавления для секвенирования, секвенируют выбранный фрагмент и при выявлении мутации гена BLM прогнозируют наследственную предрасположенность к раку молочной железы. Способ повышает точность детекции мутации, прост в исполнении и высокоинформативен: позволяет выявлять до 100% мутаций в гене BLM. Однако данный способ требует наличия специального дорогостоящего оборудования, специалистов.
Предлагаемое нами изобретение направлено на прогнозирование риска наследственного РМЖ у женщин по анамнестическим данным.
Технический результат изобретения заключается в разработке способа определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным.
Задача состоит в скрининговом обследовании пациенток по специальной разработанной анкете, выявлении женщин с высоким риском наследственного РМЖ с целью дальнейшего направления ее на инструментальное, лучевое и генетическое исследование.
Указанный технический результат достигается тем, что у пациенток оценивают данные анамнеза, а именно возраст в годах, число абортов, число беременностей, возраст наступления менопаузы в годах (если менопаузы нет, то фактор не учитывается), длительность курения в годах (если женщина не курит, то 0), число грудных вскармливаний и продолжительность грудного кормления в месяцах. Далее путем использования разработанной прогностической таблицы каждому показателю устанавливается прогностический коэффициент (ПК), а именно, если возраст больной ≤42 года ПК (+) 10, более 42 лет ПК (-) 7,7; если число абортов ≤1 ПК (+) 2,0, более 1 ПК (-) 2,3; если число беременностей ≤2 ПК (+) 3,6, более 2 ПК (-) 2,6; если возраст наступления менопаузы ≤41 год ПК (+) 3,6, более 41 года ПК (-) 3,7; при длительности курения ≤9 лет ПК (+) 3, более 9 лет ПК (-) 5,4; если число грудных вскармливаний ≤1 ПК (+) 4, более 1 ПК (-) 7; при продолжительности грудного вскармливания ≤6 месяцев ПК (+) 5,4, более 6 месяцев ПК (-) 4,6; после чего определяют сумму ПК и принимают решение о высоком риске наследственного РМЖ, если сумма ПК ≥ (+) 18, либо отсутствии риска генетической детерминации РМЖ, если сумма ПК меньше (+) 18 с диагностической чувствительностью 85,7% и специфичностью 93,75%.
Разработка прогностического инструмента проводилась методом последовательного анализа Вальда (см. Гублер Е.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. - Л.: Медицина, 1973. - 141 с.). На первом этапе у 27 женщин с подтвержденным путем генетических исследований РМЖ и у 30 больных со спорадическим РМЖ путем анкетирования собирали сведения о многих признаках. Затем при использовании критерия Пирсона χ-квадрат с поправкой Йетса с оценкой статистической значимости различия качественных показателей по доверительной вероятности p, расчета относительного риска, отношения шансов, диагностического коэффициента, его информативности, а также при использовании критерия Манна-Уитни при сравнении количественных показателей в двух группах ограничивали круг анамнестических данных с наиболее выраженным различием. Если показатели были количественными, то путем ROC-анализа определяли диагностическую точку разделения для отнесения пациентки к одной из двух групп.
На следующем этапе оценивали частоту семи признаков в двух группах: возраст больной ≤42 лет, число абортов ≤1, число беременностей ≤2, возраст наступления менопаузы ≤41 лет, длительность курения ≤9 лет, число грудных вскармливаний ≤1, длительности грудного вскармливания ≤6 месяцев.
По каждому признаку составляли таблицу сопряженности (см. таблица 1)
где а - количество больных, у которых диагностирован наследственный РМЖ и наблюдается изучаемый признак,
b - количество больных, у которых спорадический РМЖ и наблюдается изучаемый признак,
с - количество больных, у которых диагностирован наследственный РМЖ и не наблюдается изучаемый признак,
d - количество больных, у которых спорадический РМЖ и не наблюдается изучаемый признак.
Для каждого фактора рассчитывался положительный и отрицательный прогностический коэффициент по следующим формулам:
ПК(+)=3*(ln((a/(a+c))/(b/(b+d)))
ПК(-)=3*(ln((c/(a+c))/(d/(b+d)))
Таким образом для каждого фактора мы имеем два числа - ПК(+) и ПК(-) (таблица 2).
Каждый выявленный у индивидуального больного фактор риска должен увеличивать вероятность прогноза появления изучаемой болезни, а отсутствие фактора риска должно уменьшать такую вероятность.
У каждого больного вычисляли алгебраическую сумму ПК.
На заключительном этапе путем ROC анализа определяли диагностическую точку разделения суммы ПК, которая позволила бы оценить риск наследственного РМЖ. Путем ROC-анализа путем соотношения количества верно классифицированных положительных примеров (истинно положительные) от количества неверно классифицированных отрицательных примеров (ложно отрицательные) было установлено, что диагностической точкой разделения явилась сумма в 18 баллов (см. Таблица 3). Если сумма ПК ≥ (+) 18, то принимается решение о наличии риска генетической детерминации РМЖ, а если сумма ПК меньше (+)18, то принимается решение в пользу риска спорадического РМЖ. Диагностическая чувствительность метода 85,7% и специфичность 93,75%.
Примечание: ДЧ - диагностическая чувствительность, ДС - диагностическая специфичность, ДИ - доверительный интервал, * отмечена диагностическая точка разделения.
При анализе графического изображения ROC-кривой модели отметили, что график ROC-кривой был близок к верхнему левому углу, где доля истинно положительных случаев составляет 100% (идеальная чувствительность) (см. фиг. 1). Поэтому, чем ближе кривая к верхнему левому углу графика, тем выше предсказательная способность модели.
Для математической оценки качества полученной модели или близости ее к идеальному классификатору рассчитали с помощью метода трапеций численный показатель площади под ROC-кривой (AUC). Теоретически AUC варьирует в диапазоне от 0 до 1,0, причем, чем выше этот показатель, тем качественнее модель. AUC разработанной нами модели составила 0,92±0,036 (р<0,0001), что свидетельствует о хорошем качестве модели.
Приведем клинический пример применения данного способа.
Пример №1
Пациентка А. заполнила анкету до начала специального лечения, после чего были определены прогностические коэффициенты, представленные в таблице 4.
Поскольку сумма балов 25 больше порогового значения 18, то был сделан вывод о наличии риска наследственного РМЖ у пациентки А., больная направлена на комплекс диагностических мероприятий, включающих генетическое исследование.
После проведения молекулярно-генетического исследования была установлена мутация в генах BRCA1/2 методом пиросеквенирования (PyroMark Q24) и набора "BRCA-скрин" («Интерлабсервис», Россия). В результате был получен мутантный аллель 5382 insC BRCA1.
Пример №2
Пациентка Л. до начала специального лечения заполнила анкету, после чего были определены прогностические коэффициенты, представленные в таблице 5.
Поскольку сумма балов -23,3 меньше порогового значения 18, то делается вывод о наличии риска спорадического РМЖ у пациентки Л., больная направлена на комплекс уточняющих диагностических мероприятий.
В результате проведения молекулярно-генетического исследования в генах BRCA1/2 методом пиросеквенирования (PyroMark Q24) и набора "BRCA-скрин" («Интерлабсервис», Россия) мутации установлено не было.
Таким образом, математическая интерпретация клинико-анамнестических факторов риска создает реальную возможность скрининга риска наследственной детерминированности РМЖ перед проведением генетических исследований.
Предлагаемый способ позволяет целенаправленно учесть высокий риск наследственной предрасположенности к РМЖ и своевременно подключить диагностические мероприятия по идентификации состояния здоровья пациентки и осуществлению превентивных мер профилактики либо лечения.
Claims (1)
- Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным, заключающийся в том, что до начала специального лечения проводят анкетирование пациентки по следующим признакам: возраст больной, число абортов, число беременностей, возраст наступления менопаузы, длительность курения, число грудных вскармливаний, длительности грудного вскармливания, затем рассчитывают прогностический коэффициент (ПК), а именно возраст больной ≤42 года ПК (+) 10, более 42 лет ПК (-) 7,7; число абортов ≤1 ПК (+) 2,0, более 1 ПК (-) 2,3; если число беременностей ≤2 ПК (+) 3,6, более 2 ПК (-) 2,6; если возраст наступления менопаузы ≤41 год ПК (+) 3,6, более 41 года ПК (-) 3,7, если менопаузы нет, то этот фактор не учитывается; при длительности курения ≤9 лет ПК (+) 3, более 9 лет ПК (-) 5,4, если женщина не курит, то 0; если число грудных вскармливаний ≤1 ПК (+) 4, более 1 ПК (-) 7; при продолжительности грудного вскармливания ≤6 месяцев ПК (+) 5,4, более 6 месяцев ПК (-) 4,6; далее определяют сумму ПК и при ПК ≥ (+) 18 определяют высокий риск наследственного рака молочной железы, а при ПК < (+) 18 определяют отсутствие риска генетической детерминации рака молочной железы.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016141717A RU2628865C1 (ru) | 2016-10-24 | 2016-10-24 | Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016141717A RU2628865C1 (ru) | 2016-10-24 | 2016-10-24 | Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2628865C1 true RU2628865C1 (ru) | 2017-08-22 |
Family
ID=59744816
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016141717A RU2628865C1 (ru) | 2016-10-24 | 2016-10-24 | Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2628865C1 (ru) |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110092447A1 (en) * | 2003-06-25 | 2011-04-21 | Bernd Hentsch | Using inhibitors of histone deacetylases for the suppression therapy of inherited disease predisposing conditions |
RU2475184C2 (ru) * | 2010-06-25 | 2013-02-20 | Марина Юрьевна Якушева | Способ определения предрасположенности к онкологическим заболеваниям |
RU2522501C1 (ru) * | 2012-10-17 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования наследственной предрасположенности к раку молочной железы |
RU2535157C1 (ru) * | 2013-08-13 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ выявления рецессивных факторов наследственной предрасположенности к раку молочной железы |
-
2016
- 2016-10-24 RU RU2016141717A patent/RU2628865C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110092447A1 (en) * | 2003-06-25 | 2011-04-21 | Bernd Hentsch | Using inhibitors of histone deacetylases for the suppression therapy of inherited disease predisposing conditions |
RU2475184C2 (ru) * | 2010-06-25 | 2013-02-20 | Марина Юрьевна Якушева | Способ определения предрасположенности к онкологическим заболеваниям |
RU2522501C1 (ru) * | 2012-10-17 | 2014-07-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ прогнозирования наследственной предрасположенности к раку молочной железы |
RU2535157C1 (ru) * | 2013-08-13 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ выявления рецессивных факторов наследственной предрасположенности к раку молочной железы |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Любченко Л.Н. Генодиагностика наследственной предрасположенности к раку молочной железы и разработка системы индивидуального прогнозирования развития, течения и профилактики заболевания. Автореф. дис. канд. мед. наук./ М.: 2002. 3-6 с. Ананина О. А. Оптимизация ранней диагностики рака молочной железы на основе информационной системы. Автореф. к.м.н. Томск-2008, 24с. THOMPSON E.R. et al. Exome sequencing identifies rare deleterious mutations in DNA repair genes FANCC and BLM as potential breast cancer susceptibility alleles. PLoS Genet. 2012 Sep;8(9):e1002894. Epub 2012 Sep 27 [Найдено 16.07.2013] [он-лайн].. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Demicco et al. | Risk assessment in solitary fibrous tumors: validation and refinement of a risk stratification model | |
Cintolo-Gonzalez et al. | Breast cancer risk models: a comprehensive overview of existing models, validation, and clinical applications | |
Sundar et al. | Diagnosis of ovarian cancer | |
Sawyer et al. | A role for common genomic variants in the assessment of familial breast cancer | |
Shulman | Hereditary breast and ovarian cancer (HBOC): clinical features and counseling for BRCA1 and BRCA2, Lynch syndrome, Cowden syndrome, and Li-Fraumeni syndrome | |
Rahner et al. | Hereditary cancer syndromes | |
US Preventive Services Task Force* | Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement | |
Tischkowitz et al. | Management of individuals with germline variants in PALB2: a clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) | |
Valentin et al. | Adding a single CA 125 measurement to ultrasound imaging performed by an experienced examiner does not improve preoperative discrimination between benign and malignant adnexal masses | |
Kwon et al. | Preventing future cancers by testing women with ovarian cancer for BRCA mutations | |
Rosenthal et al. | Increased identification of candidates for high-risk breast cancer screening through expanded genetic testing | |
Perez‐Sanchez et al. | Molecular diagnosis of endometrial cancer from uterine aspirates | |
Eccles et al. | Genetic testing in a cohort of young patients with HER2-amplified breast cancer | |
Kim et al. | Recurrence in patients with clinically early-stage papillary thyroid carcinoma according to tumor size and surgical extent | |
Aston et al. | Risks and benefits of hysteroscopy and endometrial sampling as a standard procedure for assessing serendipitous findings of endometrial thickening in postmenopausal women | |
Goodrich et al. | The effect of ovarian imaging on the clinical interpretation of a multivariate index assay | |
Rolfes et al. | Unfair discrimination in prenatal aneuploidy screening using cell-free DNA? | |
Di Legge et al. | Clinical and ultrasound characteristics of surgically removed adnexal lesions with largest diameter≤ 2.5 cm: A pictorial essay | |
Keller et al. | Associations between breast density and a panel of single nucleotide polymorphisms linked to breast cancer risk: a cohort study with digital mammography | |
Hanson et al. | Management of individuals with germline pathogenic/likely pathogenic variants in CHEK2: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) | |
RU2628865C1 (ru) | Способ определения риска наследственной детерминированности рака молочной железы по анамнестическим данным | |
Suh-Burgmann et al. | Ultrasound characteristics of early-stage high-grade serous ovarian cancer | |
This et al. | Breast and ovarian cancer risk management in a French cohort of 158 women carrying a BRCA1 or BRCA2 germline mutation: patient choices and outcome | |
Sohn et al. | Reliability of the percent density in digital mammography with a semi-automated thresholding method | |
Evans et al. | Programme Grants for Applied Research |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20181025 |