RU2624857C1

RU2624857C1 - Pharmaceutical composition with anti-therapeutic activity and method of its production

Info

Publication number: RU2624857C1
Application number: RU2016102552A
Authority: RU
Inventors: Виктор Абрамович Вайнштейн; Анастасия Сергеевна Кошевенко; Игорь Павлович Яковлев; Валерий Николаевич Юсковец; Игорь Анатольевич Наркевич; Елена Петровна Ананьева; Дмитрий Юрьевич Ивкин
Priority date: 2016-01-26
Filing date: 2016-01-26
Publication date: 2017-07-07

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: composition contains 2-[(1Z)-1-(3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-2(3H)-ylidene chloride)methyl]-3,5-diphenyl-1,3,4-tiadiazol-3-th (TDZ) in an amount of 15 to 50 wt %, Polyethylene oxide, in an amount of 15 to 50 wt %, Poloxamer, in an amount of 5 to 20 wt % Lecithin, in an amount of 1 to 5 wt %, and pharmaceutically acceptable excipients. According to the process for preparing the composition, the TPD is dissolved in ethyl or isopropyl alcohol, methylene chloride or mixtures thereof, polyethylene oxide, poloxamer and lecithin are introduced into the solution, then other pharmaceutically acceptable excipients are added to the mixture, the mixture is dried, granulated, and tablets or capsules are prepared.

EFFECT: inventions allow to increase the release of the active substance from the tablet or granules and to improve the antifungal activity of the substance.

6 cl, 1 dwg, 3 tbl, 6 ex

Description

Настоящая группа изобретений относится к медицине и фармацевтической промышленности, а именно к пероральным композициям, содержащим химические соединения с противогрибковыми свойствами, и способу их получения.The present group of inventions relates to medicine and the pharmaceutical industry, namely to oral compositions containing chemical compounds with antifungal properties, and a method for their preparation.

Известны вещества из ряда производных имидазола, обладающие противогрибковой активностью (клотримазол, кетоконазол, флуконазол). Известны также производные триазола, нафтифина, также обладающие противогрибковой активностью. Вышеуказанные фармацевтические субстанции применяются в виде как пероральных (таблетки, гранулы, капсулы), так и наружных (мази, кремы) лекарственных форм.Known substances from a number of imidazole derivatives having antifungal activity (clotrimazole, ketoconazole, fluconazole). Derivatives of triazole, naphthyphine, also possessing antifungal activity, are also known. The above pharmaceutical substances are used in the form of both oral (tablets, granules, capsules) and external (ointments, creams) dosage forms.

Синтезированное в СПХФА соединение - хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (ТДЗ) - обладает высокой противогрибковой активностью [Заявка на патент 2009119977/04, 26.05.2009, патент РФ 2402550].The compound synthesized in PChFA is chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3, 4-thiadiazol-3-Ia (TDZ) - has high antifungal activity [Patent application 2009119977/04, 05.26.2009, RF patent 2402550].

Токсичность этого соединения оставалась неизученной, что не позволяло рассматривать его как возможную субстанцию лекарственного средства. Пероральные лекарственные формы этого соединения в настоящее время неизвестны.The toxicity of this compound remained unstudied, which did not allow us to consider it as a possible substance of the drug. Oral dosage forms of this compound are currently unknown.

ТДЗ практически не растворим в воде и водных средах организма. Таблетки или гранулы, содержащие ТДЗ и полученные известными методами, практически не обладают свойством высвобождать активное вещество в водных средах, следовательно, не могут обеспечивать биодоступность и эффективность готовых препаратов.TDZ is practically insoluble in water and body fluids. Tablets or granules containing TDZ and obtained by known methods practically do not possess the property of releasing the active substance in aqueous media, therefore, cannot ensure the bioavailability and effectiveness of the finished products.

Нерастворимость в воде субстанции сама по себе может и не быть причиной низкой биодоступности, т.к. существуют иные, в частности, липидные механизмы всасывания. Известны многие, в том числе противогрибковые, препараты, которые малорастворимы в воде, но, тем не менее, хорошо всасываются из ЖКТ и обеспечивают системный терапевтический эффект, например, гризеофульвин, кетоконазол (например, вспомогательные вещества: сахар молочный (лактоза), крахмал кукурузный, поливинилпиролидон низкомолекулярный (повидон), магния стеарат, кроссповидон, аэросил (кремния диоксид коллоидный), тербинафин.Insolubility of the substance in water may not in itself be a cause of low bioavailability, since there are other, in particular, lipid absorption mechanisms. There are many known, including antifungal, drugs that are poorly soluble in water, but nevertheless are well absorbed from the digestive tract and provide a systemic therapeutic effect, for example, griseofulvin, ketoconazole (for example, excipients: milk sugar (lactose), corn starch , low molecular weight polyvinylpyrrolidone (povidone), magnesium stearate, crospovidone, aerosil (colloidal silicon dioxide), terbinafine.

При пероральном введении композиции с активным веществом происходят последовательно следующие физико-химические и физиологические процессы:With the oral administration of the composition with the active substance, the following physicochemical and physiological processes occur sequentially:

1) механическое разрушение (распадание) таблетки;1) mechanical destruction (disintegration) of the tablet;

2) диффузия активного вещества из состава композиции в окружающую среду;2) diffusion of the active substance from the composition into the environment;

3) распределение активного вещества на поверхности клеток слизистой оболочки ЖКТ;3) the distribution of the active substance on the surface of the cells of the gastrointestinal mucosa;

4) всасывание, т.е. проникновение молекул активного вещества через мембраны клеток ЖКТ и последующее поступление их в кровоток с распределением в организме.4) absorption, i.e. penetration of active substance molecules through the membranes of the gastrointestinal tract and their subsequent entry into the bloodstream with distribution in the body.

Для водорастворимых активных веществ лимитирующей является 1-я стадия, т.е. распадаемость таблетки гарантирует биодоступность, правда, при условии достаточно высокой проникающей способности через клеточные мембраны.For water-soluble active substances, the 1st stage is limiting, i.e. the disintegration of the tablet guarantees bioavailability, however, provided that the penetration through the cell membranes is sufficiently high.

Для водонерастворимых активных веществ лимитирующей является 2-я стадия, т.е. способность к высвобождению, диффузии активного вещества в окружающую среду, несмотря на низкую растворимость его в водных средах. На этой стадии активное вещество должно преодолеть межмолекулярное связывание и силы связывания с иными ингредиентами лекарственной формы и диффундировать в окружающую жидкость с последующим транспортом к мембранам клеток слизистой оболочки.For water-insoluble active substances, the 2nd stage is limiting, i.e. ability to release, diffusion of the active substance into the environment, despite its low solubility in aqueous media. At this stage, the active substance must overcome the intermolecular binding and binding forces with other ingredients of the dosage form and diffuse into the surrounding fluid, followed by transport to the membranes of the mucous membrane cells.

Принятый в фармацевтической практике тест «Растворение» не позволяет оценить высвобождение малорастворимых лекарственных веществ, т.к. основан фактически на измерении концентраций лекарственного вещества в водной среде после фильтрации образца. При этом активное вещество остается на фильтре и в фильтрат не проходит.The “Dissolution” test adopted in pharmaceutical practice does not allow evaluating the release of sparingly soluble drugs, because It is actually based on measuring the concentrations of a drug substance in an aqueous medium after filtering a sample. In this case, the active substance remains on the filter and does not pass into the filtrate.

Известен метод количественного определения концентрации антибиотических веществ, который основан на диффузии вещества в агаризованную питательную среду, засеянную тест-культурой, с последующим измерением зон задержки роста (ГФXII, ОФС 42-0068-07, с. 197-211). Растворы образцов, содержащих антибиотик, для количественного анализа готовят следующим образом: навеску образца растворяют в подходящем растворителе, например, в диметилсульфоксиде. Затем раствор разводят нейтральным фосфатным буфером до концентраций, близких к активным. Разведенные растворы вносят в лунки; чашки помещают в термостат при 30°С на период, достаточный для отчетливого роста тест-культуры (обычно для Candida utilis 1 сутки). Измеряют наблюдаемые зоны задержки роста и производят расчет.A known method for the quantitative determination of the concentration of antibiotic substances, which is based on the diffusion of the substance into an agarized nutrient medium seeded with a test culture, followed by measurement of growth inhibition zones (GFXII, OFS 42-0068-07, p. 197-211). Solutions of samples containing an antibiotic for quantitative analysis are prepared as follows: a sample of the sample is dissolved in a suitable solvent, for example, dimethyl sulfoxide. Then the solution was diluted with neutral phosphate buffer to concentrations close to active. Diluted solutions are added to the wells; the dishes are placed in a thermostat at 30 ° C for a period sufficient for a distinct growth of the test culture (usually 1 day for Candida utilis). The observed growth retardation zones are measured and calculated.

Метод диффузии в агаризованную среду использован нами для определения диффузионной активности как параметра биодоступности малорастворимых антибиотических веществ.We used the method of diffusion into an agar medium to determine diffusion activity as a parameter of the bioavailability of sparingly soluble antibiotic substances.

В целом процедура похожа на количественное определение антибиотиков, но отличие методики определения диффузионной активности испытуемой композиции заключается в том, что навеску фармацевтической композиции (ФК) не растворяют и не выделяют из нее антибиотическое вещество, а закладывают в лунку в полном составе, т.е. порошок растертой таблетки или гранул. В этом случае диаметр зон задержки роста зависит не столько от количественного содержания ТДЗ в таблетке, сколько от его высвобождения, т.е. от диффузии активного вещества в засеянную питательную среду. Площадь зоны задержки роста коррелирует с количеством высвободившегося и диффундировавшего в среду активного вещества.In general, the procedure is similar to the quantitative determination of antibiotics, but the difference in the method for determining the diffusion activity of the test composition is that the sample of the pharmaceutical composition (FC) is not dissolved and the antibiotic substance is not isolated from it, but put into the hole in its entirety, i.e. powdered ground tablets or granules. In this case, the diameter of the zones of growth retardation depends not so much on the quantitative content of TDZ in the tablet, but on its release, i.e. from diffusion of the active substance into the seeded nutrient medium. The area of the growth inhibition zone correlates with the amount of active substance released and diffused into the medium.

На рисунке приведена схема опыта по определению диффузии ТДЗ в питательную среду, засеянную тест-микробом Candida utilis (C. utilis), гдеThe figure shows a diagram of an experiment to determine the diffusion of TDZ into a nutrient medium inoculated with a Candida utilis test microbe (C. utilis), where

1 - Рост тест-культуры С. utilis;1 - Growth test culture C. utilis;

2 - Зона задержки роста тест-культуры;2 - Zone of growth inhibition of the test culture;

3 - Лунка с испытуемым образцом:3 - Well with the test sample:

3А - Гранулы ФК,3A - Granules FC,

3Б - Таблетки ФК, вариант 3,3B - FC tablets, option 3,

3В - Субстанция ТДЗ,3B - Substance TDZ,

3Г - Таблетки ФК, вариант 1.3G - FC tablets, option 1.

Площадь зоны задержки роста (S) определяют по формуле:The area of the growth inhibition zone (S) is determined by the formula:

, где

where

D - диаметр зоны задержки роста;D is the diameter of the zone of growth inhibition;

d - диаметр лунки с внесенным образцом.d is the diameter of the hole with the introduced sample.

Как видно из рисунка, диаметры зон задержки роста для образцов заявляемой композиции значительно больше, чем зоны задержки роста для ТДЗ-субстанции. Вычисленные значения площадей зон задержки роста представлены в таблице 2, откуда видно, что композиции с ТДЗ, содержащие дополнительно полиэтиленоксид, полоксамер и лецитин существенно превосходят субстанцию ТДЗ по степени высвобождения активного вещества.As can be seen from the figure, the diameters of the growth inhibition zones for the samples of the claimed composition are significantly larger than the growth inhibition zones for the TDZ substance. The calculated values of the areas of growth inhibition zones are presented in Table 2, which shows that compositions with TDZ, additionally containing polyethylene oxide, poloxamer and lecithin, significantly exceed the TDZ substance in the degree of release of the active substance.

Известно, что с целью оптимизации свойств в составы таблеточных форм разных препаратов вводят полоксамеры или полиэтиленоксиды.It is known that, in order to optimize properties, poloxamers or polyethylene oxides are introduced into the compositions of tablet forms of various preparations.

Например, в патенте RU 2445963 (Фармацевтическая противодиабетическая композиция) для получения таблеток противодиабетического средства на основе глимепирида предложено наряду с рядом фармацевтически приемлемых ингредиентов дополнительно вводить полоксамер и натрия кроскармеллозу.For example, in patent RU 2445963 (Pharmaceutical antidiabetic composition) for the preparation of tablets of an antidiabetic agent based on glimepiride, it is proposed, along with a number of pharmaceutically acceptable ingredients, to add poloxamer and sodium to croscarmellose.

Задачей такого изобретения являлось создание противодиабетического препарата на основе глимепирида в виде твердой лекарственной формы, с оптимальным сочетанием вспомогательных веществ, проявляющего высокую терапевтическую активность и имеющего срок годности более 2 лет.The objective of this invention was the creation of an antidiabetic drug based on glimepiride in the form of a solid dosage form, with an optimal combination of excipients, exhibiting high therapeutic activity and having a shelf life of more than 2 years.

При этом введение полоксамера в сочетании с кроскармеллозой натрия по заявленному результату повышает прочность таблетки и стабилизирует качество по показателю «Растворение» препарата глимепирид.At the same time, the introduction of poloxamer in combination with croscarmellose sodium according to the claimed result increases the strength of the tablet and stabilizes the quality in terms of the “Dissolution” of the drug glimepiride.

Тест «Растворение», как было указано выше, для ТДЗ непригоден.The Dissolution test, as mentioned above, is not suitable for TDZ.

Известна фармацевтическая композиция, включающая полоксамер и полиэтиленоксид (ПЭО), в которую полоксамер вводят в виде водного раствора или в расплавленном состоянии [Пат. 2191578 РФ. Твердая фармацевтическая композиция, содержащая производные бензофурана].A known pharmaceutical composition comprising poloxamer and polyethylene oxide (PEO), in which the poloxamer is administered as an aqueous solution or in a molten state [US Pat. 2191578 of the Russian Federation. Solid pharmaceutical composition containing benzofuran derivatives].

Задачей этого изобретения являлась разработка фармацевтической композиции для перорального введения, характеризующихся низкой растворимостью в водной среде дронедарона, амиодарона или их фармацевтически приемлемых солей, способной избежать осаждения действующего начала в нейтральной среде и снизить изменчивость всасывания этого действующего начала в плазму, т.е. обеспечить приемлемую биодоступность независимо от присутствия пищи.The objective of this invention was to develop a pharmaceutical composition for oral administration, characterized by low solubility in water of dronedarone, amiodarone or their pharmaceutically acceptable salts, capable of avoiding the precipitation of the active principle in a neutral medium and reduce the variability of absorption of this active principle in plasma, i.e. Ensure acceptable bioavailability regardless of the presence of food.

Авторы отмечают, что в настоящее время неожиданно обнаружилось, что сочетание неионогенного гидрофильного ПАВ (полоксамера) с дронедароном, амиодароном или их фармацевтически приемлемыми солями позволяет поддерживать солюбилизацию действующего начала в нейтральной среде и снижать изменчивость его всасывания в кровь у человека.The authors note that it has now unexpectedly been found that the combination of a nonionic hydrophilic surfactant (poloxamer) with dronedarone, amiodarone, or their pharmaceutically acceptable salts allows us to support the solubilization of the active principle in a neutral medium and to reduce the variability of its absorption into the bloodstream in humans.

В то же время предварительно проведенные на собаках исследования не показали, что неионогенное гидрофильное ПАВ способно повысить биодоступность гидрохлорида дронедарона натощак и в то же время снизить изменчивость всасывания этого действующего начала в плазму.At the same time, studies conducted on dogs have not shown that a nonionic hydrophilic surfactant can increase the bioavailability of fasting dronedarone hydrochloride and at the same time reduce the variability of absorption of this active principle in plasma.

Это наблюдение удивительно и только подтверждает невозможность однозначных предположений о свойствах лекарственной формы в зависимости от сочетания действующего и вспомогательных веществ.This observation is surprising and only confirms the impossibility of unambiguous assumptions about the properties of the dosage form, depending on the combination of the active and auxiliary substances.

Согласно вариантам способа получения композиции по №2191578:According to the variants of the method for producing the composition according to No. 2191578:

а) все ингредиенты, в том числе действующее начало, смешивают вместе на начальной стадии, за исключением ПАВ и смазывающего вещества, и далее процесс продолжают операциями увлажнения водным раствором ПАВ, гранулирования, высушивания, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул;a) all ingredients, including the active principle, are mixed together at the initial stage, with the exception of surfactants and a lubricant, and then the process is continued by the operations of moistening with an aqueous surfactant solution, granulation, drying, size separation, dusting and tabletting or direct filling of gelatin capsules ;

илиor

б) все ингредиенты, в том числе действующее начало и ПАВ, смешивают вместе на начальной стадии, за исключением связывающего и смазывающего веществ, затем процесс продолжают операциями увлажнения водным раствором связывающего вещества, гранулирования, высушивания, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул.b) all the ingredients, including the active principle and surfactant, are mixed together at the initial stage, with the exception of the binder and lubricant, then the process is continued by the operations of wetting the binder with an aqueous solution, granulating, drying, sizing, dusting and tabletting or direct filling gelatin capsules.

Также эти способы могут быть изменены включением способа непрерывного гранулирования, при котором используется метод псевдоожиженного слоя на стадии операции увлажнения.Also, these methods can be modified to include a continuous granulation method using the fluidized bed method in the wetting operation step.

Кроме того, возможно использование способа, при котором все ингредиенты смешивают вместе на начальной стадии, за исключением смазывающего вещества, которое нагревают до температуры примерно от 60 до 65°С. Затем выполняют операции горячего гранулирования, разделения по размерам, после чего следует охлаждение, опудривание и таблетирование или прямое заполнение желатиновых капсул.In addition, you can use the method in which all the ingredients are mixed together at the initial stage, with the exception of a lubricant that is heated to a temperature of from about 60 to 65 ° C. Then perform operations of hot granulation, size separation, followed by cooling, dusting and tabletting or direct filling of gelatin capsules.

Согласно методу сухого гранулирования все ингредиенты, в том числе и действующее начало и ПАВ, сначала смешивают вместе, за исключением смазывающего вещества, а потом процесс продолжают операциями просеивания, прессования, разделения по размерам, опудривания и таблетирования или прямого заполнения желатиновых капсул.According to the dry granulation method, all ingredients, including the active principle and surfactant, are first mixed together, with the exception of a lubricant, and then the process is continued by the operations of sieving, pressing, sizing, dusting and tabletting or direct filling of gelatin capsules.

Наконец, способ можно осуществить путем прямого таблетирования, используя следующую последовательность операций: смешивание ингредиентов, включая действующее начало и ПАВ, за исключением смазывающего вещества, затем просеивание и смешивание, затем опудривание и, наконец, таблетирование или прямое заполнение желатиновых капсул.Finally, the method can be carried out by direct tableting, using the following sequence of operations: mixing the ingredients, including the active principle and surfactants, with the exception of a lubricant, then sifting and mixing, then dusting and finally tabletting or direct filling of gelatin capsules.

Наши исследования показали, что описанные способы введения полоксамера или полиэтиленгликоля не влияют на улучшение растворения ТДЗ из таблеток или гранул.Our studies have shown that the described methods for administering poloxamer or polyethylene glycol do not affect the improvement of the dissolution of TDZ from tablets or granules.

В ходе исследования композиций с ТДЗ и испытаний получаемых таблеток было установлено, что при введении в состав применяемых в аналогах солюбилизаторов, таких как твин 80, кремафоры, полимеры и сополимеры окиси этилена и окиси пропилена, и прочих вспомогательных веществ, при проведении теста «Растворение» в соответствии с USP, ГФ XI, ГФ XIII, ТДЗ в раствор практически не переходит, что вполне объясняется водонерастворимостью этого вещества.In the course of studying compositions with TDZ and testing the resulting tablets, it was found that when solubilizers, such as Tween 80, cremafors, polymers and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, and other excipients, are used in the dissolution test during the Dissolution test in accordance with USP, GF XI, GF XIII, TDZ practically does not pass into the solution, which is completely explained by the water insolubility of this substance.

Для производных тиадиазола пероральные композиции с противогрибковой активностью, содержащие полоксамеры или полиэтиленоксиды, неизвестны и неизвестен, соответственно, способ создания лекарственной формы.For thiadiazole derivatives, oral compositions with antifungal activity containing poloxamers or polyethylene oxides are unknown and, accordingly, a method for creating a dosage form is unknown.

Задачей данного предполагаемого изобретения является разработка состава и способа получения перорального препарата - таблеток или гранул на основе ТДЗ, обладающего противогрибковой активностью, способного высвобождать активное вещество путем диффузии в окружающую среду.The objective of this proposed invention is to develop a composition and method for producing an oral preparation - tablets or granules based on TDZ, having antifungal activity, capable of releasing the active substance by diffusion into the environment.

Задача решается тем, что фармацевтическая композиция с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул содержит хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия (ТДЗ) в качестве активного компонента, полиэтиленоксид, полоксамер, лецитин и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при следующем соотношении компонентов, масс. %:The problem is solved in that the pharmaceutical composition with antifungal activity in the form of tablets or capsules contains chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-3-Ia (TDZ) as an active ingredient, polyethylene oxide, poloxamer, lecithin and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio, wt. %:

ТДЗTDZ 15-5015-50 ПолиэтиленоксидPolyethylene oxide 15-5015-50 ПолоксамерPoloxamer 5-205-20 ЛецитинLecithin 1-51-5 Фармацевтически приемлемые вспомогательные веществаPharmaceutically acceptable excipients Остальное до 100%The rest is up to 100%

Задача решается также тем, что фармацевтическая композиция в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ включает крахмал, лактозу, манит, дезинтегранты, антифрикционные и скользящие вещества, принятые в фармацевтической технологии.The problem is also solved by the fact that the pharmaceutical composition as pharmaceutically acceptable excipients includes starch, lactose, lures, disintegrants, antifriction and glidants, adopted in pharmaceutical technology.

Задача решается также тем, что фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток или капсул с терапевтически эффективной дозой активного компонента.The problem is also solved by the fact that the pharmaceutical composition can be made in the form of tablets or capsules with a therapeutically effective dose of the active component.

Осуществленные примеры составов приведены в таблице 1.Implemented examples of formulations are shown in table 1.

Задача решается также тем, что способ получения указанной фармацевтической композиции с противогрибковой активностью в виде таблеток или капсул характеризуется тем, что хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия растворяют в летучем органическом растворителе, к раствору прибавляют полиэтиленоксид, лецитин и полоксамер, перемешивают, прибавляют фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, смесь компонентов в указанных соотношениях высушивают, гранулируют и получают таблетки или капсулы.The problem is also solved by the fact that the method of obtaining the specified pharmaceutical composition with antifungal activity in the form of tablets or capsules is characterized in that the chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 ( 3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-3-I is dissolved in a volatile organic solvent, polyethylene oxide, lecithin and poloxamer are added to the solution, mixed, pharmaceutically acceptable excipients are added, a mixture of components in the indicated proportions, they are dried, granulated and tablets or capsules are obtained .

Задача решается также тем, что по указанному способу получения фармацевтической композиции в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ используют крахмал, лактозу, маннит, дезинтегранты, антифрикционные и скользящие вещества, принятые в фармацевтической технологии.The problem is also solved by the fact that starch, lactose, mannitol, disintegrants, antifriction and glidants adopted in pharmaceutical technology are used as pharmaceutically acceptable excipients according to the indicated method for producing a pharmaceutical composition.

Задача решается также тем, что по указанному способу получения фармацевтической композиции в качестве летучего органического растворителя используют этиловый спирт, изопропиловый спирт, хлористый метилен или их смеси.The problem is also solved by the fact that ethanol, isopropyl alcohol, methylene chloride or mixtures thereof are used as the volatile organic solvent according to the indicated method for producing the pharmaceutical composition.

Введенные в состав композиции ТДЗ, полиэтиленоксид, полоксамер и лецитин, а также фармацевтически приемлемые наполнители, например, крахмал, лактозу, маннит, магния стеарат, полипласдон, придают таблетной массе прессуемость и сыпучесть, а полученным таблеткам - требуемые прочность, распадаемость и фармакопейный внешний вид.TDZ, polyethylene oxide, poloxamer and lecithin, as well as pharmaceutically acceptable excipients, for example, starch, lactose, mannitol, magnesium stearate, polyplasdone, introduced into the composition give the tablet mass compressibility and flowability, and the obtained tablets give the required strength, disintegration and pharmacopoeial appearance .

Решение задачи обеспечивается также тем, что ингредиенты вводятся в определенном экспериментально найденном соотношении.The solution to the problem is also ensured by the fact that the ingredients are introduced in a certain experimentally found ratio.

Сущность предполагаемых изобретений:The essence of the alleged inventions:

В ходе исследований изучали влияние состава композиций с ТДЗ на высвобождение ТДЗ методом диффузии в агаризованную питательную среду, засеянную тест-культурой Candida utilis (рис.).In the course of the studies, we studied the effect of the composition of compositions with TDZ on the release of TDZ by diffusion into an agarized nutrient medium inoculated with a Candida utilis test culture (Fig.).

При этом неожиданно было установлено (и этим решается задача), что при введении в состав ТДЗ путем предварительного растворения в подходящем растворителе, а именно, в этиловом, изопропиловом спирте или хлористом метилене, или их смесях, смешении раствора с полоксамером, полиэтиленоксидом и лецитином, последующем увлажнении этой смесью фармацевтических наполнителей (крахмала, лактозы, маннита, микрокристаллической целлюлозы), высушивании и гранулировании полученной смеси, образуются гранулы размером от 0,5 до 3 мм, которые затем, после введения опудривающих компонентов (стеарата магния, полипласдона), могут быть спрессованы в таблетки либо расфасованы в желатиновые капсулы или пакеты «саше».At the same time, it was unexpectedly established (and this solves the problem) that when introduced into the composition of TDZ by preliminary dissolution in a suitable solvent, namely, ethyl, isopropyl alcohol or methylene chloride, or mixtures thereof, mixing the solution with poloxamer, polyethylene oxide and lecithin, subsequent wetting with this mixture of pharmaceutical excipients (starch, lactose, mannitol, microcrystalline cellulose), drying and granulating the resulting mixture, granules from 0.5 to 3 mm in size are formed, which are then, after introduction Powdered dusting components (magnesium stearate, polyplasdone) can be compressed into tablets or packaged in gelatin capsules or sachets.

Таблетки и гранулы вышеуказанных составов проявили достоверно и значительно более высокую диффузионную способность, чем композиции без полоксамера, полиэтиленоксида и лецитина (табл. 2). Оказалось также, что на диффузионную активность, т.е., на высвобождение ТДЗ, влияет соотношение ингредиентов; при этом экспериментально были найдены пределы относительных количеств ТДЗ, полоксамера, полиэтиленоксида и лецитина, при которых эффект высвобождения ТДЗ из композиции наблюдается в наиболее выраженной степени, масс. %:Tablets and granules of the above compositions showed significantly and significantly higher diffusion ability than compositions without poloxamer, polyethylene oxide and lecithin (Table 2). It also turned out that the ratio of ingredients affects the diffusion activity, i.e., the release of TDZ; while experimentally, the limits of the relative amounts of TDZ, poloxamer, polyethylene oxide and lecithin were found at which the effect of the release of TDZ from the composition is observed in the most pronounced degree, mass. %:

При этом также достигается достаточная для таблетной массы сыпучесть и прессуемость, а для таблеток - однородность, прочность, распадаемость и внешний вид таблетки.At the same time, flowability and compressibility sufficient for the tablet mass are achieved, and for tablets the uniformity, strength, disintegration and appearance of the tablet are achieved.

Техническими результатами заявляемых изобретений являются:The technical results of the claimed inventions are:

Создание композиции и способа ее получения.Creating a composition and method for its preparation.

Увеличение высвобождения активного вещества из таблетки или порошка растертых гранул, измеренное по площади зоны задержки роста тест-культуры Candida utilis по сравнению с зонами задержки роста, образуемыми субстанцией ТДЗ и фармацевтическими композициями ТДЗ с известными наполнителями, не содержащими полоксамера, полиэтиленоксида и лецитина.The increase in the release of the active substance from a tablet or powdered granule powder, measured by the area of the growth inhibition zone of the Candida utilis test culture compared to the growth inhibition zones formed by the TDZ substance and TDZ pharmaceutical compositions with known excipients that do not contain poloxamer, polyethylene oxide and lecithin.

Получение таблеток, соответствующих фармакопейным требованиям, в том числе прочности, распадаемости, внешнего вида.Obtaining tablets that meet pharmacopoeial requirements, including strength, disintegration, appearance.

Достижение технического результата доказывается определением высвобождения путем сравнения площадей зон задержки роста при диффузии в агаризованную среду, а также прочности, растворения и распадаемости таблеток в соответствии с фармакопейными методиками.The achievement of the technical result is proved by determining the release by comparing the areas of growth retardation zones upon diffusion into the agar medium, as well as the strength, dissolution and disintegration of the tablets in accordance with pharmacopoeial methods.

Изобретение характеризуется следующими примерами.The invention is characterized by the following examples.

Пример 1. Получение фармацевтической композиции в виде таблетокExample 1. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of tablets

В колбе вместимостью 250 мл при перемешивании растворяют 10 г ТДЗ в 50 мл этилового спирта. К раствору при перемешивании прибавляют 5,7 г ПЭО 4000; 2,86 г полоксамера 188; 0,286 г лецитина; перемешивают при (50±10)°С. К полученной смеси прибавляют 5,43 г крахмала картофельного подсушенного и 4,0 г лактозы. К колбе присоединяют холодильник и отгоняют растворитель под вакуумом водоструйного насоса при температуре бани (50-60)°С. Влажную смесь выгружают и распределяют на поддоне, затем высушивают в вакуум-сушильном шкафу при (50-60)°С. Сухую массу протирают через сито с величиной отверстий 1,5 мм и опудривают с добавлением 0,25 г стеарата кальция.In a flask with a capacity of 250 ml, 10 g of TDZ are dissolved in 50 ml of ethyl alcohol with stirring. 5.7 g of PEO 4000 are added to the solution with stirring; 2.86 g of poloxamer 188; 0.286 g of lecithin; stirred at (50 ± 10) ° C. To the resulting mixture, 5.43 g of dried potato starch and 4.0 g of lactose are added. A refrigerator is attached to the flask and the solvent is distilled off under the vacuum of a water-jet pump at a bath temperature of (50-60) ° С. The wet mixture is unloaded and distributed on a pallet, then dried in a vacuum oven at (50-60) ° C. The dry mass is wiped through a sieve with a hole size of 1.5 mm and dusted with the addition of 0.25 g of calcium stearate.

Прессуют таблетки диаметром 12 мм, средней массой (570±10) мг. Каждая таблетка содержит (200±10) мг ТДЗ. Эффективная доза в таблетке установлена на основании предварительных оценок эффективности и соответствует дозам аналогичных противогрибковых препаратов ряда имидазола - кетоконазола, флуконазола, клотримазола.Pressed tablets with a diameter of 12 mm, an average weight (570 ± 10) mg. Each tablet contains (200 ± 10) mg TDZ. The effective dose in the tablet is established on the basis of preliminary estimates of effectiveness and corresponds to the doses of similar antifungal drugs of a number of imidazole - ketoconazole, fluconazole, clotrimazole.

Выход в пересчете на ТДЗ составляет 87%.The output in terms of TDZ is 87%.

Пример 2. Получение фармацевтической композиции в виде гранулExample 2. Obtaining a pharmaceutical composition in the form of granules

Смесь ТДЗ, ПЭО, полоксамера и лецитина получают так, как описано в примере 1. Для приготовления смеси берут 15 г ТДЗ, 50 г ПЭО 6000, 5 г полоксамера 407, 1 г лецитина. После частичной отгонки растворителя к влажной смеси прибавляют 20 г лактозы, 7 г крахмала картофельного и 2 г маннита. Массу перемешивают, гранулируют через сито 3 мм и высушивают в сушилке псевдоожиженного слоя. Сухой гранулят фракционируют на сите 3 мм, отбирая фракцию 0,5-3 мм. Мелкий порошок, отсеянный через сито 0,5 мм, присоединяют для гранулирования к следующей партии продукта.A mixture of TDZ, PEO, poloxamer and lecithin is prepared as described in Example 1. To prepare the mixture, 15 g of TDZ, 50 g of PEO 6000, 5 g of poloxamer 407, 1 g of lecithin are taken. After partial distillation of the solvent, 20 g of lactose, 7 g of potato starch and 2 g of mannitol are added to the wet mixture. The mass is mixed, granulated through a 3 mm sieve and dried in a fluidized bed dryer. The dry granulate is fractionated on a 3 mm sieve, selecting a fraction of 0.5-3 mm. Fine powder, sieved through a 0.5 mm sieve, is added for granulation to the next batch of product.

Гранулы размером 0,5-3,0 мм фасуют по 1,00 г в однодозовые упаковки типа «саше». 1 упаковка содержит (200±15) мг ТДЗ.Granules with a size of 0.5-3.0 mm are packed in 1.00 g in single-dose sachets. 1 pack contains (200 ± 15) mg TDZ.

Выход в пересчете на ТДЗ с учетом возвращения в производство тонкой фракции составляет 90%.The output in terms of TDZ taking into account the return to production of the fine fraction is 90%.

Пример 3. Экспериментальное определение высвобождения ТДЗ из таблетки методом диффузии в агаровую среду, засеянную тест-культурой Candida utilisExample 3. Experimental determination of the release of TDZ from a tablet by diffusion into an agar medium seeded with a Candida utilis test culture

Готовят чашки Петри, засеянные питательной средой с тест-культурой С. utilis, как описано в ГФXII, ОФС 42-0068-07, стр. 197-211. В чашке делают лунки (см. рисунок). В лунки вносят навески сухого порошка растертых таблеток. Масса навески выбирается такой, чтобы каждая навеска содержала одинаковое количество ТДЗ-10 мг. Закрытые чашки помещают в термостат с температурой 30°С на 24 часа. Затем чашки извлекают, измеряют диаметры зон задержки роста D и рассчитывают площадь зон задержки роста S по формуле. Каждую пробу делают в 6 повторностях, диаметр D вычисляют как среднее из 6 измерений.Prepare Petri dishes seeded with C. utilis test culture medium as described in GFXII, OFS 42-0068-07, pp. 197-211. Wells are made in the cup (see picture). Samples of dry powder of powdered tablets are added to the wells. The weight of the sample is selected so that each sample contains the same amount of TDZ-10 mg. Closed cups are placed in a thermostat with a temperature of 30 ° C for 24 hours. Then the plates are removed, the diameters of the growth inhibition zones D are measured, and the area of the growth inhibition zones S is calculated by the formula. Each sample is made in 6 replicates, the diameter D is calculated as the average of 6 measurements.

Как видно из представленных испытаний опытных образцов заявляемых композиций (табл. 2), наибольшее высвобождение, т.е. наибольшую противогрибковую активность проявляют образцы 1-5, в составы которых входят, помимо ТДЗ, функциональные добавки: полиэтиленоксид, полоксамер и лецитин. Вариант 6, который не содержит лецитина, но содержит полиэтиленоксид и полоксамер, проявляет несколько меньшую активность. Вариант 7 - контрольный, содержащий традиционные в фармацевтической технологии наполнители, но не содержащий полиэтиленоксида, полоксамера и лецитина, образует гораздо меньшую зону задержки роста, что свидетельствует о гораздо меньшей степени высвобождения и активности.As can be seen from the presented tests of prototypes of the claimed compositions (table. 2), the greatest release, i.e. the greatest antifungal activity is exhibited by samples 1-5, which include, in addition to TDZ, functional additives: polyethylene oxide, poloxamer and lecithin. Option 6, which does not contain lecithin, but contains polyethylene oxide and poloxamer, is slightly less active. Option 7 - control, containing excipients traditional in pharmaceutical technology, but not containing polyethylene oxide, poloxamer and lecithin, forms a much smaller growth retardation zone, which indicates a much lower degree of release and activity.

Таким образом, проведенный тест доказывает, что введение в состав определенных функциональных добавок - полиэтиленоксида, полоксамера и лецитина в экспериментально найденных соотношениях - существенно увеличивает степень высвобождения ТДЗ в окружающую питательную среду, следовательно, может обеспечить более высокую биологическую активность по сравнению с субстанцией ТДЗ или композициями, содержащими ТДЗ с традиционными фармацевтическими наполнителями. При этом существенное значение имеет способ получения композиции.Thus, the test proves that the introduction into the composition of certain functional additives - polyethylene oxide, poloxamer and lecithin in experimentally found proportions - significantly increases the degree of release of TDZ into the surrounding nutrient medium, therefore, it can provide higher biological activity compared with the substance TDZ or compositions containing TDZ with traditional pharmaceutical excipients. In this case, the method for preparing the composition is essential.

Пример 4. Определение противогрибковой активностиExample 4. Determination of antifungal activity

Противогрибковую активность в отношении дрожжей рода Candida albicans, Candida tropicalis, Criptococus luteolus и мицелиальных грибов Aspergillus niger, Mucor racemosus, Rhizopus nigricans определяли методом серийных разведений в жидких питательных средах.Antifungal activity against yeast of the genus Candida albicans, Candida tropicalis, Criptococus luteolus and mycelial fungi Aspergillus niger, Mucor racemosus, Rhizopus nigricans was determined by serial dilution in liquid nutrient media.

Для получения конидий гриба A. niger, М. racemosus, Rh. nigricans проводили смыв с пятисуточной культуры, выращенной на плотной питательной среде Сабуро или среде №2 фосфатным буферным раствором с 0,05% твина-80 [Государственная Фармакопея РФ XII. М.: Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2007. С. 1039-1049]. Определяли количество конидий в 1 мл смыва, используя камеру Горяева, и разводили до концентрации 10⁶ КОЕ/мл.To obtain conidia of the fungus A. niger, M. racemosus, Rh. nigricans were flushed from a five-day culture grown on Saburo's solid nutrient medium or medium No. 2 with phosphate buffered saline with 0.05% tween-80 [State Pharmacopoeia of the Russian Federation XII. M .: Scientific Center for Expertise of Medical Devices, 2007. S. 1039-1049]. The amount of conidia in 1 ml of washout was determined using a Goryaev camera and diluted to a concentration of 10 ⁶ CFU / ml.

В ряд пробирок наливали по 1 мл среды Сабуро. В первую пробирку вносили 1 мл раствора исследуемого соединения и проводили последовательные разведения в ряду пробирок (перенося по 1 мл из предыдущей в последующую), после чего в каждую пробирку ряда вносили по 0,1 мл микробной взвеси (микробная нагрузка составляла 10⁵ клеток/мл), пробирки культивировали при 30°С 24 часа (для дрожжей рода Candida spp. и Cr. luteolus) и 72 часа (для мицелиальных грибов A. niger, М. racemosus, Rh. nigricans).In a row of tubes, 1 ml of Saburo medium was poured. In the first tube, 1 ml of the test compound solution was added and serial dilutions were carried out in a row of tubes (transferring 1 ml from the previous to the next), after which 0.1 ml of microbial suspension was introduced into each tube of the series (microbial load was 10 ⁵ cells / ml ), the tubes were cultured at 30 ° С for 24 hours (for yeast of the genus Candida spp. and Cr. luteolus) and 72 hours (for mycelial fungi A. niger, M. racemosus, Rh. nigricans).

Из пробирки, где не наблюдали роста культуры, делали высев в чашки Петри на агаризованную среду Сабуро для С albicans, С. tropicalis, Cr. luteolus, A. niger, M.racemosus, Rh. nigricans. Чашки культивировали при 30°С 24 часа (72 часа для A. niger, М. racemosus, Rh. nigricans).From test tubes where culture growth was not observed, plating was done in Petri dishes on Saburo agar medium for C albicans, C. tropicalis, Cr. luteolus, A. niger, M.racemosus, Rh. nigricans. The dishes were cultured at 30 ° C. for 24 hours (72 hours for A. niger, M. racemosus, Rh. Nigricans).

Как видно из результатов, представленных в табл. 3, полиэтиленоксид, сополимер окиси этилена и окиси пропилена (полоксамер), лецитин и фармацевтически приемлемые наполнители не уменьшают активность субстанции хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия.As can be seen from the results presented in table. 3, polyethylene oxide, a copolymer of ethylene oxide and propylene oxide (poloxamer), lecithin and pharmaceutically acceptable excipients do not reduce the activity of the substance of the chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 ( 3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-3-ya.

Пример 5. Определение острой токсичностиExample 5. Determination of acute toxicity

Хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия вводили в организм. Исследования проведены на беспородных мышах в соответствии с принятыми международными правилами и протоколами. В результате эксперимента установлено:Chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-3 I was introduced into the body. Studies were carried out on outbred mice in accordance with accepted international rules and protocols. The experiment established:

1. Величина LD50 для мышей обоего пола при подкожном введении превышает 2000 мг/кг;1. The LD50 value for mice of both sexes with subcutaneous administration exceeds 2000 mg / kg;

2. При внутрижелудочном введении величина LD50 для мышей самцов составила 2780±170 мг/кг, для самок - 2280±190 мг/кг;2. With intragastric administration, the LD50 value for mice of males was 2780 ± 170 mg / kg, for females - 2280 ± 190 mg / kg;

3. При внутрибрюшинном введении величина LD50 для мышей самцов составила 167±26 мг/кг, для самок - 129±11 мг/кг.3. With intraperitoneal administration, the LD50 value for mice of males was 167 ± 26 mg / kg, for females - 129 ± 11 mg / kg.

4. Тестируемое вещество оказалось более токсичным для мышей самок при пероральном и внутрибрюшинном введении по сравнению с самцами (различия достоверные).4. The test substance turned out to be more toxic for mice of females with oral and intraperitoneal administration compared to males (significant differences).

В соответствии с градацией Hodge и Sterner тестируемая фармацевтическая субстанция может быть отнесена к малотоксичным веществам.In accordance with the gradation of Hodge and Sterner, the tested pharmaceutical substance can be classified as low-toxic substances.

Пример 6. Определение острой токсичности при пероральном введении фармацевтической композиции с ТДЗExample 6. Determination of acute toxicity by oral administration of a pharmaceutical composition with TDZ

Фармацевтические композиции на основе хлорида 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия вводили в организм. Исследования проведены на беспородных мышах самцах в соответствии с принятыми международными правилами и протоколами при внутрижелудочном введении, что соответствует целевому пути введения препарата. В результате эксперимента установлено:Pharmaceutical compositions based on 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4 chloride β-thiadiazol-3-I was introduced into the body. The studies were carried out on outbred male males in accordance with accepted international rules and protocols for intragastric administration, which corresponds to the target route of administration of the drug. The experiment established:

При внутрижелудочном введении фармацевтических композиций величина LD50 для мышей самцов составила от 2200±110 до 2560±120 мг/кг, что позволяет говорить об их малой токсичности, используя градацию Hodge и Sterner.With intragastric administration of pharmaceutical compositions, the LD50 value for male mice ranged from 2200 ± 110 to 2560 ± 120 mg / kg, which suggests their low toxicity using the Hodge and Sterner gradation.

При пероральном введении фармацевтической композиции, содержащей субстанцию хлорид 2-[(1Z)-1-(3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-2(3Н)-илиден)метил]-3,5-дифенил-1,3,4-тиадиазол-3-ия, расчет дозы производили в пересчете на субстанцию.When administered orally, a pharmaceutical composition containing the substance chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1 , 3,4-thiadiazol-3-Ia, dose calculation was performed in terms of substance.

Claims

1. A pharmaceutical composition with antifungal activity in the form of tablets or capsules, characterized in that it contains 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilide chloride ) methyl] -3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazol-3-Ia (TDZ) as an active component, polyethylene oxide, poloxamer, lecithin and pharmaceutically acceptable excipients in the following ratio, wt.%:

TDZ 15-50 Polyethylene oxide 15-50 Poloxamer 5-20 Lecithin 1-5 Pharmaceutically acceptable excipients The rest is up to 100%

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that the pharmaceutically acceptable excipients include starch, lactose, lures, disintegrants, antifriction and glidants, adopted in pharmaceutical technology.

3. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1 and 2, characterized in that it is made in the form of tablets with a therapeutically effective dose of the active component.

4. The pharmaceutical composition according to any one of paragraphs. 1 and 2, characterized in that it is made in the form of capsules with a therapeutically effective dose of the active component.

5. A method of obtaining a pharmaceutical composition with antifungal activity in the form of tablets or capsules according to any one of paragraphs. 1-4, characterized in that the chloride 2 - [(1Z) -1- (3,5-diphenyl-1,3,4-thiadiazole-2 (3H) -ilidene) methyl] -3,5-diphenyl-1 , 3,4-thiadiazol-3-Ia is dissolved in a volatile organic solvent, polyethylene oxide, lecithin and poloxamer are added to the solution, mixed, pharmaceutically acceptable excipients are added, the mixture is dried in the indicated ratios of components, granulated and tablets or capsules are obtained.

6. A method of obtaining a pharmaceutical composition according to claim 5, characterized in that ethanol, isopropyl alcohol, methylene chloride or mixtures thereof are used as a volatile organic solvent.