RU2622991C2

RU2622991C2 - Combined composition of substances with complex pharmacological activity

Info

Publication number: RU2622991C2
Application number: RU2014141297A
Authority: RU
Inventors: Валентина Ивановна Ахапкина
Original assignee: Валентина Ивановна Ахапкина
Priority date: 2014-10-14
Filing date: 2014-10-14
Publication date: 2017-06-21
Also published as: RU2014141297A

Abstract

FIELD: pharmacology.

SUBSTANCE: invention relates to a combined composition having radioprotective and antiradiation activity. This composition contains (RS)-2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide and (3aS)-2-[(3S)-1-azabicyclo-[2.2.2]oct-3-yl]-2,3,3a,4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz[de]isoquinoline.

EFFECT: invention provides an expressed decrease in the manifestation of primary radiation exposure symptoms when affected by various doses of ionizing radiation.

2 cl, 2 dwg, 7 tbl, 7 ex

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к комбинированному составу, содержащему в качестве действующих веществ (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин, обладающему радиопротекторной и противорадиационной, антиэметической (антиэметогенной), антидиспепсической, антитоксической, антигипокинезической, противоадинамической, антиастеической, антидепрессивной мнемотропной и ноотропной активностью.The invention relates to medicine, namely to a combined composition containing (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and (3aS) -2 - [(3S) -1- as active ingredients azabicyclo- [2.2.2] oct-3-yl] 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline, which has radioprotective and anti-radiation, antiemetic (antiemetogenic), antidispeptic , antitoxic, antihypokinesic, anti-dynamic, anti-esthetic, antidepressant mnemotropic and nootropic activity.

В условиях роста онкологических заболеваний и техногенных катастроф, сопровождающихся в том числе массовым химическим и радиационным поражениями, актуализируется разработка лекарственных средств, сочетающих в себе такие компоненты медикаментозной защиты, как профилактика или протекция, коррекция и лечение последствий химического и радиационного поражения. При этом полимодальность влияния таких препаратов должна препятствовать проявлению или значимо снижать проявления симптомокомплекса острой химической интоксикации (ОХИ) и острой лучевой болезни (ОЛБ), но не снижать эффективность химио- и радиотерапии (XT и РТ), направленных на блокаду деления атипичных клеток.In the context of the growth of oncological diseases and technological disasters, including massive chemical and radiation injuries, the development of medicines combining such components of medical protection as prevention or protection, correction and treatment of the effects of chemical and radiation injuries is being updated. At the same time, the polymodality of the influence of such drugs should prevent the manifestation or significantly reduce the manifestation of the symptom complex of acute chemical intoxication (ACI) and acute radiation sickness (ARS), but not reduce the effectiveness of chemotherapy and radiotherapy (XT and RT) aimed at blocking the division of atypical cells.

XT и РТ проявляются, как правило, симптомокомплексом, который характерен для ОХИ и ОЛБ при техногенных поражениях. Нередко из-за чрезмерной выраженности негативных симптомов, подкрепленных клиническими анализами исследования биологических материалов, приходится не только снижать дозы воздействия XT и РТ, но и прекращать лечение.XT and RT are manifested, as a rule, by the symptom complex, which is characteristic of acute intestinal infections and ARS with technogenic lesions. Often, due to the excessive severity of negative symptoms, supported by clinical analyzes of biological materials, it is necessary not only to reduce the dose of XT and RT, but also to stop treatment.

Известно, что острый период проявления химической интоксикации и лучевой болезни сопровождается однотипным симптомокомплексом: тошнотой и рвотой, анорексией, диарей, головной болью, быстрой утомляемостью, повышением и понижением температуры тела, слабостью, апатией, снижением показателей физической и психической работоспособности. Уровень и характер выраженности симптоматики при ОХИ и ОЛБ указывают на ту или иную степень заболевания, подразделяющихся на легкую, среднюю, тяжелую и крайне тяжелую. От степени поражения зависят как тактика лечения, так и прогноз последствий, но если при химическом поражении можно вычленить основные механизмы развития патологического состояния и применить средства, способные связывать и ускорять процесс выведения из организма того или иного токсического вещества, то при первичном радиационном облучении (ПРО) и лучевой болезни многообразие механизмов развития патологии чрезвычайно обширно, включая в себя все структуры и функции на клеточном и межклеточном уровнях.It is known that the acute period of manifestations of chemical intoxication and radiation sickness is accompanied by the same symptom complex: nausea and vomiting, anorexia, diarrhea, headache, fatigue, fever and lowering body temperature, weakness, apathy, and a decrease in physical and mental performance. The level and nature of the severity of symptoms in acute intestinal infections and ARS indicate a particular degree of the disease, divided into mild, moderate, severe and extremely severe. Both the tactics of treatment and the prognosis of consequences depend on the degree of damage, but if chemical damage can isolate the main mechanisms of the development of a pathological condition and use means that can bind and accelerate the process of elimination of a toxic substance from the body, then with primary radiation exposure (ABM ) and radiation sickness, the variety of mechanisms for the development of pathology is extremely extensive, including all structures and functions at the cellular and intercellular levels.

При всем многообразии симптоматических лекарственных средств, антидотов и радиопротекторов пока не достигнуто существенного прорыва в данных областях практической и экстремальной медицины. Недостатком известных антиэметических (антиэметогенных) средств является кратковременность их действия, а также то, что их применение носит профилактический характер - прием препаратов осуществляется до сеанса XT и РТ. Недостатками известных радиопротекторов так же являются кратковременность их действия и низкая эффективность даже у средств с пролонгированным эффектом. При курсовом применении они чаще всего либо не оказывают должного эффекта, либо даже ухудшают состояние, проявляя побочные действия.With all the variety of symptomatic medicines, antidotes and radioprotectors, a significant breakthrough has not yet been achieved in these areas of practical and extreme medicine. A disadvantage of the known antiemetic (antiemetogenic) agents is the short duration of their action, as well as the fact that their use is prophylactic - drugs are taken before the XT and RT sessions. The disadvantages of the known radioprotectors are also the short duration of their action and low efficiency, even for drugs with a prolonged effect. With a course application, they most often either do not have the desired effect, or even worsen the condition, showing side effects.

Среди антиэметических средств в последнее время получил широкое распространение при XT и РТ палоносетрон (синонимы: палоносетрон гидрохлорид, алокси, оницит) или (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло[2,2,2]окт-3-ил]-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-2Н-бенз[de]изохинолин, (CAS No 119904-90-4, 135729-62-2 и 135729-62-3). Молекулы действующего вещества палоносетрон (алокси, оницит) в фармацевтически приемлемой субстанции стабилизированы молекулами гидрохлорида (могут так же применяться иные приемлемые комплексоны), что обеспечивает достаточное стабильное состояние действующего вещества в фармацевтически приемлемой субстанции. Антиэметический эффект палоносетрона связывают с ингибированием 5-НТ₃ серотониновых рецепторов.Among antiemetic agents, palonosetron (synonyms: palonosetron hydrochloride, aloxy, onycite) or (3aS) -2 - [(3S) -1-azabicyclo [2.2.2] oct-3- has recently become widespread with XT and RT silt] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-2H-benz [de] isoquinoline, (CAS No. 119904-90-4, 135729-62-2 and 135729-62-3) . Molecules of the active substance palonosetron (aloxy, onitsite) in a pharmaceutically acceptable substance are stabilized by hydrochloride molecules (other acceptable complexones can also be used), which ensures a sufficient stable state of the active substance in a pharmaceutically acceptable substance. The antiemetic effect of palonosetron is associated with the inhibition of 5-HT ₃ serotonin receptors.

К достоинствам палоносетрона (палоносетрон гидрохлорид) можно отнести его относительно невысокие эффективные дозы, но перечень недостатков (не рекомендуется прием препарата в течение семи дней с момента проведения сеансов XT и РТ, на его фоне могут развиваться такие явления, как головная боль, головокружение, чувство беспокойства, запор, диарея, нарушения сердечного ритма и др.) препарата указывает на то, что должного прорыва в этой области пока не достигнуто.The advantages of palonosetron (palonosetron hydrochloride) include its relatively low effective doses, but a list of disadvantages (it is not recommended to take the drug within seven days from the time of the XT and RT sessions, against the background such phenomena as headache, dizziness, feeling may develop anxiety, constipation, diarrhea, cardiac arrhythmias, etc.) of the drug indicates that a proper breakthrough in this area has not yet been achieved.

Фундаментальное открытие, сформулированное автором (В.И. Ахапкина) в концепцию модуляторно (соразмерное влияние) - дивергентного (расхождение влияния) сопряжения с принципом триггерной трансмиссии, концептуализация модуляции и дивергентная концепция с появлением таких перспективных инновационных классов лекарственных средств как модуляторы с соразмерным влиянием, которое проявляется различными выраженностью и направлением действия в зависимости от того или иного состояния организма и дивергенты с расхождением влияния в зависимости от дозы [1-6] не имеют подтверждения их применения в радиобиологии и радиомедицине, и в химиотерапии.The fundamental discovery, formulated by the author (V.I. Akhapkina) in the concept of modulatory (proportional influence) - divergent (divergence of influence) conjugation with the principle of trigger transmission, conceptualization of modulation and divergent concept with the emergence of such promising innovative classes of drugs as modulators with proportional influence, which is manifested by different severity and direction of action depending on a particular state of the body and divergents with a difference in influence depending dose [1-6] have confirmed their application in Radiobiology and radiomeditsine and chemotherapy.

Родоначальником класса истинных модуляторов (соразмерное влияние) является (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид или инновационный Фенотропил [1], содержащий биологически активные изомерные вещества, обладающие конформационной и реверсивной способностями. При всей уникальности открытой у рацемического соединения универсальной ведущей активности, наличия необычайно широкого спектра фармакологических эффектов, его отношения именно с серотонинэргической системой весьма не однозначны [6].The ancestor of the class of true modulators (commensurate effect) is (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide or the innovative Phenotropil [1], containing biologically active isomeric substances with conformational and reversal abilities. Despite the uniqueness of the universal leading activity discovered in the racemic compound, the presence of an unusually wide range of pharmacological effects, its relationship with the serotonergic system is very ambiguous [6].

При известности механизмов действия палоносетрона и инновационного Фенотропила, их совместное применение не известно. Предугадать последствия их совместного действия невозможно, так как оно может проявляться конкуренцией и депримирующим влиянием и результат их совместного действия на организм непредсказуем. К тому же влияние Фенотропила при ОХИ (за исключением алкогольной интоксикации, влияния на алкогольную и никотиновую зависимость) и ОЛБ не исследовалось.Given the popularity of the mechanisms of action of palonosetron and innovative Phenotropil, their combined use is not known. It is impossible to predict the consequences of their joint action, since it can be manifested by competition and a depressing effect and the result of their joint action on the body is unpredictable. In addition, the effect of Phenotropil in AChI (with the exception of alcohol intoxication, effects on alcohol and nicotine addiction) and ARS has not been studied.

Ведущее место в первичной диагностике ОЛБ и ОХИ, а так же в определении степени их тяжести занимает эметический (эметогенный) синдром с проявлением тошноты и рвоты, включая такие признаки как частота рвотной реакции, количество рвотных актов, латентный период первого рвотного акта и продолжительность рвотного периода. Как было указано выше, блокадой эметогенного синдрома удается достичь некоторого временного положительного результата при проявлении симптомов ОЛБ и ОХИ, но эффективность таких препаратов, как правило, длится не более суток, а повторные приемы после терапевтического сеанса либо не обеспечивают необходимого эффекта, либо вовсе не дают положительного результата.The leading place in the primary diagnosis of ARS and ARI, as well as in determining their severity, is occupied by the emetic (emetogenic) syndrome with manifestation of nausea and vomiting, including such signs as the frequency of the emetic reaction, the number of emetic acts, the latent period of the first emetic act and the duration of the emetic period . As mentioned above, the blockade of emetogenic syndrome manages to achieve some temporary positive result in the manifestation of symptoms of ARS and ACI, but the effectiveness of such drugs, as a rule, lasts no more than a day, and repeated doses after a therapeutic session either do not provide the necessary effect or do not give positive result.

Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного лекарственного средства, способного влиять на весь симптомокомплекс ОЛБ и ОХИ. Учитывая, что при ОХИ можно применить конкретные антидоты, в настоящих исследованиях были применены материалы и методы для выявления влияния предлагаемого комбинированного состава при различных дозах поражения животных ионизирующим излучением (ИИ). Как правило, результаты исследований при радиационном поражении имеют положительный эффект и при химическом поражении, а также при проведении радио- и химиотерапии. Пример применения палоносетрона как противорвотного средства при XT и РТ является тому подтверждением.The objective of the present invention is to develop an effective drug that can affect the entire symptom complex of ARS and OXI. Considering that specific antidotes can be used in acute intestinal infections, materials and methods were used in these studies to identify the effects of the proposed combined composition at various doses of animal damage with ionizing radiation (AI). As a rule, the results of studies in radiation damage have a positive effect in chemical damage, as well as during radio and chemotherapy. An example of the use of palonosetron as an antiemetic in XT and RT is confirmation of this.

Технический результат изобретения заключается в достоверном снижении и устранении проявлений симптомов ОЛБ при первичном радиационном облучении (ПРО) животных, пораженных различными дозами ИИ, включая в том числе абсолютно эметогенные и к тому же не локального, а общего поражающего воздействия на организм.The technical result of the invention is to reliably reduce and eliminate the symptoms of ARS during primary radiation exposure (PRO) of animals affected by various doses of AI, including including absolutely emetogenic and, moreover, not a local, but a general damaging effect on the body.

Поставленная задача решается, а технический результат достигается за счет того, что в качестве такого лекарственного средства предлагается комбинированный состав, содержащий (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин (далее - комплексный состав или КС), обладающий, как впервые установлено радиопротекторной и противорадиационной активностью с проявлением антиэметической, антидиспепсической, антитоксической, антигипокинезической, противоадинамической, антиастеической, антидепрессивной, мнемотропной и ноотропной активностью.The problem is solved, and the technical result is achieved due to the fact that as such a medicine, a combined composition is proposed containing (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and (3aS) -2- [(3S) -1-azabicyclo- [2.2.2] oct-3-yl] 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline (hereinafter the complex composition or CS) having, as first established, radioprotective and anti-radiation activity with the manifestation of antiemetic, antidyspepsic, antitoxic, antihypokinesic, anti-dynamic, antias teic, antidepressant, mnemotropic and nootropic activity.

Изобретение поясняется чертежами, где:The invention is illustrated by drawings, where:

на фиг. 1 показано влияние исследуемых препаратов на индекс пропульсивной активности (ИПА) кишки крыс, облученных в дозе 180 Гр (n=12 в каждой группе),in FIG. 1 shows the effect of the studied drugs on the index of propulsive activity (IPA) of the gut of rats irradiated at a dose of 180 Gy (n = 12 in each group),

на фиг. 2 показано влияние исследуемых препаратов на всасывательную активности кишки крыс, облученных в дозе 180 Гр (n=12 в каждой группе).in FIG. Figure 2 shows the effect of the studied drugs on the absorption activity of the intestines of rats irradiated at a dose of 180 Gy (n = 12 in each group).

Далее приводятся примеры осуществления изобретения со ссылками на прилагаемые фигуры.The following are examples of carrying out the invention with reference to the accompanying figures.

Примеры осуществления изобретенияExamples of carrying out the invention

Материалы и методыMaterials and methods

Эксперименты проведены на собаках обоего пола массой 12-18 кг, белых беспородных крысах-самцах массой 180-200 г и на белых беспородных мышах самцах с массой тела 18-20 г. В соответствии с действующими методическими рекомендациями, животных подвергали кратковременному общему равномерному гамма-облучению в дозе 5 Гр для мышей и в абсолютно эметогенных дозах, составляющих 20 и 30 Гр для собак и 180 Гр для крыс [11, 12].The experiments were carried out on dogs of both sexes weighing 12-18 kg, white outbred male rats weighing 180-200 g and on white outbred mice males weighing 18-20 g. In accordance with current guidelines, the animals were subjected to short-term general uniform gamma irradiation in a dose of 5 Gy for mice and in absolutely emetogenic doses of 20 and 30 Gy for dogs and 180 Gy for rats [11, 12].

Исследуемые препараты (Фенотропил, палоносетрон и комбинированный состав, содержащий Фенотропил и палоносетрон) в приготовленных (ex tempore) растворах на физиологическом растворе и воде для инъекций вводились в одних случаях за 30 и 60 мин, а в других за 15±5 мин однократно до экспериментального воздействия. В скрининговых исследованиях тестировалось влияние друг на друга входящих в состав КС веществ методом внутривенного титрования путем введения тестируемых доз в хвостовую вену мышам, а также влияние КС на двигательную активность и ориентировочно исследовательское поведение, и профилактическое влияние КС на выживаемость животных, поэтому схема введения препаратов при ПРО соответствовала их фармакокинетическим параметрам. Контрольным группам животных вводились в эквивалентном объеме физиологический раствор и вода для инъекций.The studied drugs (Phenotropil, palonosetron and a combined composition containing Phenotropil and palonosetron) in prepared (ex tempore) solutions in saline and water for injection were administered in some cases 30 and 60 minutes, and in others 15 ± 5 minutes once before the experimental exposure. In screening studies, we tested the effect of each other on the constituent KS substances by intravenous titration by injecting test doses into the tail vein of mice, as well as the influence of KS on motor activity and tentatively research behavior, and the preventive effect of KS on animal survival, therefore, the drug ABM corresponded to their pharmacokinetic parameters. The control groups of animals were injected with an equivalent volume of saline and water for injection.

Дозы препаратов рассчитывали с применением коэффициентов межвидового переноса [13] и на основании предварительных (скрининговых) экспериментов. При абсолютно эметогенных дозах ПРО собакам палоносетрон вводили в дозе 0,01 мг/кг, а крысам - 0,03 мг/кг. Фенотропил собакам вводили в дозе из расчета 3,0 мг/кг, крысам - 100 мг/кг. Комбинированный состав содержал в себе указанные выше дозы Фенотропила и палоносетрона для собак и крыс и вводился животным по той же схеме и тем же способом, указанным выше.Doses of drugs were calculated using interspecific transfer coefficients [13] and based on preliminary (screening) experiments. At absolutely emetogenic doses of missile defense, dogs were administered palonosetron at a dose of 0.01 mg / kg, and 0.03 mg / kg in rats. Phenotropil was administered to dogs at a dose of 3.0 mg / kg, and to rats, 100 mg / kg. The combined composition contained the above doses of Phenotropil and palonosetron for dogs and rats and was administered to animals according to the same scheme and in the same manner as described above.

О признаках, указывающих на наличие у животных ОЛБ, судили по состоянию контрольной группы животных, находящихся в тех же экспериментальных условиях, что и животные, получавшие исследуемые препараты. Фармакологические эффекты исследуемых препаратов оценивали по их влиянию на отдельные характерологические для ОЛБ симптомы и показатели поведенческих реакций животных в сравнении с животными контрольной группы. При проведении исследований использовали известные общепринятые методы и методические рекомендации [7-15]. Во всех исследованиях за животными наблюдали не менее 6-ти часов после облучения, а при исследовании влияния препаратов на выживаемость наблюдение вели в течение 30-ти суток. При этом изучали:Signs indicating the presence of ARS in animals were judged by the state of the control group of animals under the same experimental conditions as the animals receiving the studied drugs. The pharmacological effects of the studied drugs were evaluated by their effect on individual symptoms characteristic of ARS and the behavioral indicators of animals in comparison with animals of the control group. When conducting research, we used well-known generally accepted methods and guidelines [7-15]. In all studies, animals were observed for at least 6 hours after irradiation, and in the study of the effect of drugs on survival, the observation was carried out for 30 days. At the same time, they studied:

- влияние веществ друг на друга в КС при тестировании методом внутривенного титрования входящих в состав компонентов в терапевтически приемлемых для них дозах для человека, но в пересчете для животных соответственно в мг/кг;- the effect of substances on each other in CS during testing by the method of intravenous titration of the constituent components in doses that are therapeutically acceptable to them for humans, but in terms of animals, respectively, in mg / kg;

- влияние препаратов на гипокинезию без воздействия ИИ. Животные подвергались 24 часовой гипокинезии в специальных клетках-пеналах после введения исследуемых веществ и через 24 часа исследовались двигательные реакции и ориентировочно-исследовательское поведение по методике «открытое поле»;- the effect of drugs on hypokinesia without exposure to AI. The animals underwent 24-hour hypokinesia in special cage-cases after administration of the test substances, and after 24 hours the motor reactions and orientational-research behavior were studied using the “open field” technique;

- влияние препаратов на выживаемость мышей и среднюю продолжительность жизни (СПЖ) после воздействия ПРО в дозе 5 Гр. Наблюдение вели в течение 30-ти суток.- the effect of drugs on the survival of mice and average life expectancy (LSS) after exposure to missile defense at a dose of 5 Gy. Observation was carried out for 30 days.

- влияние препаратов на эметический синдром (тошнота и рвота) и диарею, а также их влияние на поведенческие реакции. Учитывали количество животных, у которых возникала эметическая реакция (по ее синдромальным показателям) и диарея (по ее синдромальным показателям);- the effect of drugs on emetic syndrome (nausea and vomiting) and diarrhea, as well as their effect on behavioral reactions. Take into account the number of animals in which there was an emetic reaction (according to its syndromic indices) and diarrhea (according to its syndromic indices);

- количественную оценку изменений двигательной активности у животных проводили на основе визуальной регистрации позы животного при отсутствии внешних раздражителей (спонтанная двигательная активность), а также по реакции животных на экспериментатора (вызванная двигательная активность) [11, 9];- quantitative assessment of changes in motor activity in animals was carried out on the basis of visual registration of the animal’s posture in the absence of external stimuli (spontaneous motor activity), as well as by the reaction of animals to the experimenter (induced motor activity) [11, 9];

- антидиспепсическую активность изучали так же по косвенным показателям, отражающим состояние всасывательной и пропульсивной функции желудочно-кишечного тракта, и по абсолютным показателям - количеству животных с диареей. Всасывательную функцию кишечника оценивали по поступлению уранина в плазму после его перорального введения (5 мг/кг в виде 0,25% раствора натриевой соли флюоресцина) [7]. Содержание уранина в плазме измеряли спустя 30 мин с помощью спектрофлюориметра MPF-3 HITACHI (Япония) при длине волны возбуждения 520 нм и экстинкции 470 нм. Пропульсивную активность кишечника оценивали по скорости продвижения в его просвете 50% стабилизированной суспензии сульфата бария [10]. Рассчитывали индекс пропульсивной активности (ИПА) как отношение длины участка кишечника, заполненного сульфатом бария через 30 мин после его введения, к общей длине кишечника в процентах;- antidyspeptic activity was also studied by indirect indicators, reflecting the state of the absorption and propulsive functions of the gastrointestinal tract, and by absolute indicators - the number of animals with diarrhea. Intestinal intestinal function was assessed by the intake of uranium in plasma after its oral administration (5 mg / kg in the form of a 0.25% fluorescin sodium salt solution) [7]. The plasma uranium content was measured after 30 min using an MPF-3 HITACHI spectrofluorimeter (Japan) at an excitation wavelength of 520 nm and an extinction of 470 nm. The intestinal propulsive activity was evaluated by the rate of advancement in its lumen of a 50% stabilized suspension of barium sulfate [10]. The propulsive activity index (IPA) was calculated as the ratio of the length of the intestinal section filled with barium sulfate 30 minutes after its administration to the total intestinal length in percent;

- на наличие антидепрессивной активности указывало отсутствие у животных отказа выполнять заданные экспериментальными условиями действия;- the presence of antidepressant activity was indicated by the absence in animals of refusal to perform the actions specified by the experimental conditions;

- антигиподинамическое, ноотропное и мнемотропное действие препаратов определяли по изменению двигательной активности животных, по сохранности ориентировочно исследовательского поведения и сохранности норкового врожденного рефлекса крыс в тесте «открытое поле» [8]. Через 5 мин после облучения регистрировали изменения двигательной (по количеству пересеченных квадратов), исследовательской (по количеству норковых реакций) и ориентировочной (по количеству вертикальных стоек) активности крыс при нахождении животных в течение 180 с на открытом пространстве квадратной арены (методика открытого поля) размерами 100×100 см², разделенной на равные квадраты со стороной 20 см и имеющими в вершинах отверстия диаметром 2 см;- the antihypodynamic, nootropic and mnemotropic effect of the drugs was determined by the change in the motor activity of animals, by the safety of tentatively research behavior and by the safety of the mink congenital reflex of rats in the open field test [8]. 5 minutes after irradiation, changes in the motor (by the number of crossed squares), research (by the number of mink reactions) and approximate (by the number of vertical struts) activity of rats were recorded when animals were kept for 180 s in an open space of a square arena (open field technique) with dimensions 100 × 100 cm ² divided into equal squares with a side of 20 cm and having holes at the tops with a diameter of 2 cm;

- поведенческую активность изучали по способности животных выполнить заученные тесты: спасение из воды (тест «Избегание плаванием» по Barraco et al., 1978) и передвижение по перекладине (тест «Beam-walking» по Goldstein et al., 1990). Сохранность выполнения заученных тестов указывает на наличие у исследуемых продуктов ноотропной активности, а так же указывает на устранение депрессии (когда животные не отказываются от самоспасения);- Behavioral activity was studied by the ability of animals to perform learned tests: rescue from water (test "Avoidance by swimming" according to Barraco et al., 1978) and movement on the bar (test "Beam-walking" by Goldstein et al., 1990). The safety of the performance of memorized tests indicates the presence of nootropic activity in the studied products, as well as indicates the elimination of depression (when animals do not give up self-rescue);

- поведенческую активность в тесте «избегание плаванием», который заключается в обучении животного спасаться из воды, используя веревку (выбираясь по ней). Для выполнения теста использовали бассейн диаметром 70 см, в центре которого была подвешена веревка диаметром 1 см. Веревка была закреплена на высоте 1,2 м над поверхностью воды. Регистрировали латентный период выполнения задачи - время от помещения крысы в воду до момента, когда животное полностью забиралось на веревку [14]. Данный тест так же указывает на сохранность обучения и на устранение депрессии (животные не отказываются самоспасаться);- behavioral activity in the test "swimming avoidance", which consists in teaching the animal to escape from the water using a rope (getting out on it). To perform the test, a pool with a diameter of 70 cm was used, in the center of which a rope 1 cm in diameter was suspended. The rope was fixed at a height of 1.2 m above the surface of the water. The latent period of the task was recorded — the time from the rat being placed in the water until the animal was completely climbed onto the rope [14]. This test also indicates the preservation of learning and the elimination of depression (animals do not refuse to save themselves);

- поведение животных в тесте «Beam-walking», который заключается в обучении животного пересекать перекладину шириной 2,5 см и длиной 122 см, расположенную на высоте 100 см над поверхностью земли. В процессе выполнения теста фиксировали время выполнения теста и степень двигательных нарушений (в баллах от 0 - крыса не в состоянии держаться на перекладине до 6 - крыса пересекла перекладину без соскальзывания лап) [15].- the behavior of animals in the test "Beam-walking", which consists in teaching the animal to cross a horizontal bar 2.5 cm wide and 122 cm long, located at a height of 100 cm above the ground. During the test execution, the test execution time and the degree of motor impairment were recorded (in scores from 0 - the rat is not able to stay on the bar to 6 - the rat crossed the bar without slipping its paws) [15].

Для выполнения указанных выше тестов, требующих обучения, животных предварительно тренировали, закрепляя навыки обучения в течение 3 суток. Непосредственно перед облучением фиксировали контрольное время выполнения тестов. Следующее тестирование проводили через 5 мин после воздействия ИИ. Для каждого животного вычисляли разницу (Δt) во времени выполнения тестов до и после облучения.To perform the above tests that require training, animals were pre-trained, fixing training skills for 3 days. Immediately prior to irradiation, the control time of the tests was recorded. The following testing was performed 5 minutes after exposure to AI. For each animal, the difference (Δt) in the time taken to complete the tests before and after irradiation was calculated.

Статистическую обработку данных осуществляли общепринятыми методами. Значимость различий частоты возникновения симптомов оценивали с помощью точного метода Фишера, количественных и временных параметров проявлений ПРО - с помощью анализа Краскела-Уоллиса и метода Манна-Уитни с поправкой Холма. Различия между группами считали статистически значимыми при р≤0,05.Statistical data processing was carried out by generally accepted methods. The significance of differences in the incidence of symptoms was assessed using the exact Fisher method, the quantitative and temporal parameters of the manifestations of missile defense - using the Kruskal-Wallis analysis and the Mann-Whitney method with Hill correction. Differences between groups were considered statistically significant at p≤0.05.

Результаты и их анализResults and their analysis

Пример 1. Предварительные (скрининговые) исследования на мышах показали, что:Example 1. Preliminary (screening) studies in mice showed that:

- введение в хвостовую вену мышам методом титрования доз КС от 25.025 мг/кг до 500.5 мг/кг (при исходном содержании в КС 500 мг (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и 0.5 мг (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин), приготовленного на физиологическом растворе препарата не приводило к развитию токсического действия ни в период введения КС, ни при визуальном наблюдении за мышами в течение 24 и 72 часов после введения препарата;- the introduction into the tail vein of mice by titration of CS doses from 25.025 mg / kg to 500.5 mg / kg (at the initial content in CS of 500 mg (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and 0.5 mg (3aS) -2 - [(3S) -1-azabicyclo- [2.2.2] oct-3-yl] 2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de ] isoquinoline), prepared on physiological saline, did not lead to the development of toxic effects either during the administration of CS, or during visual observation of mice within 24 and 72 hours after administration of the drug;

- внутрибрюшинное введение крысам КС (приготовленного на физиологическом растворе) в дозах 100.25, 200.25 и 300.25 мг/кг за 60 минут до 24-часовой иммобилизации в специальных клетках-пеналах повышало по сравнению с группой опытного контроля показатели двигательной активности и ориентировочно исследовательского поведения по методике открытого поля (исследования проводились через 24 часа иммобилизации) при том, что группы животных без препарата (получали физиологический раствор) имели существенно более низкие показатели по сравнению с группой контроля без экспериментального воздействия. Наибольшую эффективность демонстрировал КС в дозе 100.25 мг/кг. Исследования показали что КС обладает антигипокинезической активностью;- intraperitoneal administration to rats of KS (prepared in physiological saline) at doses of 100.25, 200.25 and 300.25 mg / kg 60 minutes before 24-hour immobilization in special cage-cases increased the parameters of motor activity and tentative research behavior by the method compared to the experimental control group open field (studies were carried out after 24 hours of immobilization) despite the fact that groups of animals without the drug (received saline) had significantly lower rates compared to the group of control Olya without experimental exposure. The highest efficiency was demonstrated by CS at a dose of 100.25 mg / kg. Studies have shown that CS has antihypokinesic activity;

- внутрибрюшинное однократное введение мышам препаратов, приготовленных на физиологическом растворе - палоносетрона (0.25 мг/кг за 30 мин до опыта), Фенотропила (100 мг/кг) и КС (100.25 мг/кг) за 60 минут до ПРО в дозе 5 Гр показало (табл. 1), что палоносетрон по сравнению с контрольной группой животных не влиял на показатели выживаемости животных по сравнению с группой контроля. При этом Фенотропил и КС оказывали выраженное влияние на показатели выживаемости и средней продолжительности жизни мышей. При том, что в контрольной группе выжили 6 мышей из 12 (СПЖ составила 18 суток), в группе с Фенотропилом выжило 11 мышей из 12 (СПЖ составила 29 суток), а в группе животных с применением КС выжили 12 из 12 мышей (СПЖ составила 30-ть суток).- a single intraperitoneal administration to mice of preparations prepared in physiological saline - palonosetron (0.25 mg / kg 30 minutes before the experiment), Phenotropil (100 mg / kg) and CS (100.25 mg / kg) 60 minutes before the ABM at a dose of 5 Gy showed (Table 1) that palonosetron compared with the control group of animals did not affect the survival rates of animals compared with the control group. In this case, Phenotropil and CS had a pronounced effect on the survival rates and average life expectancy of mice. Despite the fact that in the control group 6 out of 12 mice survived (LSS was 18 days), in the group with Phenotropil, 11 out of 12 mice survived (LSS was 29 days), and 12 of 12 mice survived in the group of animals using KS (LSS was 30 days).

Таким образом, представленные в данном примере результаты скрининговых исследований показывают, что входящие в КС вещества не оказывают негативного и депримирующего влияния друг на друга. (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и КС обладают выраженной радиопротекторной активностью при экспозиции ПРО в дозе 5 Гр, оказывая выраженное влияние на выживаемость животных и увеличивая при этом их среднюю продолжительность жизни. КС также, как установлено, обладает антигипокинезической активностью с сохранностью при этом двигательной активности и ориентировочно исследовательского поведения у животных.Thus, the results of screening studies presented in this example show that the substances included in the CS do not have a negative and deprimative effect on each other. (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and KS have pronounced radioprotective activity when exposed to missile defense at a dose of 5 Gy, having a pronounced effect on the survival of animals and increasing their average life expectancy. CS also has been found to have antihypokinesic activity while preserving motor activity and tentatively research behavior in animals.

Пример 2. Облучение собак в дозе 20 и 30 Гр приводило к развитию ярко выраженных симптомов ОЛБ (таблица 2) по эметическому синдрому, проявлявшемуся в контрольной группе животных уже через 28 и 17 мин (латентный период реакции) после соответствующей дозы облучения и характеризующегося неукротимой рвотой, длящейся соответственно 72.1 и 152.4 мин. Состояние животных контрольной группы соответствовало крайней степени тяжести проявления ОЛБ. При этом частота рвотной реакции составляла 90 и 100% соответственно дозам облучения 20 и 30 Гр, количество рвотных актов соответственно - 7.8 и 13.3, выраженных в абс. ед.Example 2. Irradiation of dogs at a dose of 20 and 30 Gy led to the development of pronounced symptoms of ARS (table 2) for the emetic syndrome, which manifested itself in the control group of animals after 28 and 17 minutes (latent reaction period) after the appropriate dose of radiation and characterized by indomitable vomiting lasting respectively 72.1 and 152.4 minutes. The condition of the animals in the control group corresponded to the extreme severity of the manifestation of ARS. The frequency of the emetic reaction was 90 and 100%, respectively, with the radiation doses of 20 and 30 Gy, and the number of emetic acts was 7.8 and 13.3, respectively, expressed in abs. units

Применение Фенотропила не приводило к достоверному изменению состояния животных по показателям частоты рвотной реакции, латентного периода первого рвотного акта и продолжительности рвотного периода, но достоверно при этом снижало количество рвотных актов соответственно на 17 и 12% по сравнению с контрольной группой собак.The use of Phenotropil did not lead to a significant change in the state of the animals in terms of the frequency of the emetic reaction, the latent period of the first emetic act and the duration of the emetic period, but significantly reduced the number of emetic acts by 17 and 12%, respectively, compared with the control group of dogs.

Палоносетрон, как и следовало ожидать, проявлял выраженную эффективность при всех исследуемых показателях эметического синдрома, характерных в данном случае для ОЛБ. Частота рвотной реакции сокращалась в 3 и 2 раза соответственно при дозах ИИ 20 и 30 Гр, количество рвотных актов сокращалось соответственно в 3.4 и 4.8 раза, латентный период первого рвотного акта увеличивался в 3.8 и 6.3 раза соответственно, а продолжительность рвотного периода сокращалась в 3.3 и 10.4 раза соответственно по сравнению с контрольной группой животных.Palonosetron, as one would expect, showed pronounced effectiveness with all the studied indicators of the emetic syndrome, characteristic in this case for ARS. The frequency of the emetic reaction was reduced by 3 and 2 times, respectively, at AI doses of 20 and 30 Gy, the number of emetic acts was reduced by 3.4 and 4.8 times, the latent period of the first emetic act was increased by 3.8 and 6.3 times, respectively, and the duration of the emetic period was reduced by 3.3 and 10.4 times, respectively, compared with the control group of animals.

Применение комбинированного состава, содержащего Фенотропил и палоносетрон, продемонстрировало его высокую антиэметическую активность при радиационном поражении организма в сравнении с контрольной группой животных с ОЛБ на фоне поражающего воздействия ИИ, составляющего 20 и 30 Гр, а именно: частота рвотной реакции снизилась соответственно в 3 и 2 раза; количество рвотных актов снизилось в 4 и 5.5 раза соответственно; латентный период первого рвотного акта увеличился соответственно в 4.2 и 5.7 раза, продолжительность рвотного периода снизилась соответственно в 4 и 8 раз. При этом КС по антиэметической активности не только не уступал, но и по некоторым показателям превосходил палоносетрон.The use of a combined composition containing Phenotropil and palonosetron demonstrated its high antiemetic activity during radiation damage to the body in comparison with the control group of animals with ARS against the background of the damaging effects of AI of 20 and 30 Gy, namely: the frequency of the emetic reaction decreased by 3 and 2, respectively times; the number of vomiting acts decreased by 4 and 5.5 times, respectively; the latent period of the first vomiting increased by 4.2 and 5.7 times, respectively, the duration of the vomiting decreased by 4 and 8 times, respectively. At the same time, the CS in terms of antiemetic activity was not only not inferior, but also in some respects superior to palonosetron.

При сравнении эффектов КС с эффектами палоносетрона между собой наблюдается идентичность их влияния на показатель частоты рвотной реакции, но по остальным показателям очевидны их достоверные различия. КС снижал количество рвотных актов на 18 и 15% соответственно по сравнению с эффектами палоносетрона по этому показателю, демонстрируя и несколько большую (на 5%) тенденцию активности по показателю латентного периода первого рвотного акта при дозе ИИ 20 Гр, но его эффективность была на 12.7% ниже чем у палоносетрона по этому показателю в дозе ИИ 30 Гр. По показателю продолжительности рвотного периода эффективность КС была на 21% выше и на 23% ниже таковой палоносетрона соответственно при ИИ 20 и 30 Гр. Полученные результаты показывают, что у данных препаратов при их однократном применении проявляется достаточно высокая антиэметическая активность при ПРО в дозах ИИ 20 и 30 Гр, но и имеются при этом статистически достоверные различия между собой.When comparing the effects of CS with the effects of palonosetron among themselves, the identity of their influence on the rate of the frequency of the emetic reaction is observed, but other significant indicators show their significant differences. CS reduced the number of vomiting acts by 18 and 15%, respectively, compared with the effects of palonosetron in this indicator, showing a slightly greater (by 5%) activity trend in terms of the latent period of the first vomiting act at a dose of AI of 20 Gy, but its effectiveness was 12.7 % lower than palonosetron on this indicator in a dose of AI 30 Gy. In terms of the duration of the vomiting period, the effectiveness of the CS was 21% higher and 23% lower than that of the palonosetron, respectively, with AI 20 and 30 Gy. The results obtained show that, when they are used once, these drugs exhibit a rather high antiemetic activity in missile defense in doses of AI 20 and 30 Gy, but there are statistically significant differences between them.

Таким образом, КС показал достоверно высокую эффективность при однократном применении по показателю влияния на эметический синдром в условиях неизбежного радиационного поражения и развития ОЛБ о чем свидетельствует группа контрольных животных. То есть КС обладает достаточно высокой антиэметической активностью при радиационном поражении организма, а входящие в его состав вещества не оказывают депримирующего влияния друг на друга в комбинированном составе, не конкурируя, вероятно, друг с другом за места связывания с нейротрансмиттерами серотонинэргической системы. Отличия по некоторым показателям выраженности его эффектов от палоносетрона указывают на то, что механизм реализации эффективности данного комбинированного состава имеет отличия от механизма их реализации у палоносетрона даже при однократном применении.Thus, CS showed significantly high efficiency with a single application in terms of the effect on emetic syndrome under conditions of inevitable radiation damage and the development of ARS, as evidenced by the group of control animals. That is, CS has a fairly high antiemetic activity in radiation damage to the body, and its constituent substances do not have a deprimative effect on each other in a combined composition, probably not competing with each other for binding sites of the serotonergic system with neurotransmitters. Differences in some indicators of the severity of its effects from palonosetron indicate that the mechanism for realizing the effectiveness of this combined composition has differences from the mechanism for their implementation in palonosetron even with a single application.

Однако при таких сложнейших патологиях оценивать эффективность препаратов в ряду как радиопротекторов, так и противорадиационных средств только по одному даже ярко выраженному синдромальному показателю недостаточно. Их лечебный эффект должен быть подтвержден по другим не менее важным симптомам, затрагивающим не только не менее, но и более глубинные как функциональные, так и патогенетические системы.However, with such complex pathologies, evaluating the effectiveness of drugs in the series of both radioprotectors and anti-radiation drugs by just one even pronounced syndromic indicator is not enough. Their therapeutic effect should be confirmed by other no less important symptoms, affecting not only no less, but also deeper functional and pathogenetic systems.

Пример 3. Другим симптомом проявления ОЛБ при ПРО, который существенно ухудшает состояние и снижает трудоспособность, является диарея. Результаты проведенных экспериментов по данному показателю представлены в таблице 3.Example 3. Another symptom of the manifestation of ARS in missile defense, which significantly worsens the condition and reduces working capacity, is diarrhea. The results of the experiments for this indicator are presented in table 3.

Полученные данные свидетельствуют о том, что после облучения в дозе 20 Гр у 60% собак наблюдали одно-, двукратную диарею, проявлявшуюся в виде актов дефекации жидкими массами со слизью, иногда с примесью крови, и сопровождавшуюся ложными позывами с капельными слизистыми выделениями. После воздействия ИИ в дозе 30 Гр диарею наблюдали у 80% собак, при этом повышалось количество актов дефекации, составив 2,5±0,5.The data obtained indicate that after irradiation at a dose of 20 Gy in 60% of dogs, one- or two-fold diarrhea was observed, manifested in the form of acts of defecation with liquid masses with mucus, sometimes with an admixture of blood, and accompanied by false urges with drip mucous secretions. After exposure to AI at a dose of 30 Gy, diarrhea was observed in 80% of dogs, while the number of bowel movements increased, amounting to 2.5 ± 0.5.

Введение палонострона при радиационном поражении в 20 Гр приводило к снижению частоты развития диареи в 3.0 раза, не влияло на число актов дефекации и увеличивало в 2.2 раза латентный период первого акта дефекации. На фоне радиационного поражения при ИИ 30 Гр, соответствующие эффекты палоносетрона по сравнению с контрольной группой составили: в 2 раза снизился показатель частоты возникновения диареи, в 2.5 раза снизилось число актов дефекации и 2.2 раза увеличился латентный период первого акта дефекации. Различия между группами палоносетрона по сравнению с группой контроля касались только числа актов дефекации.The introduction of a palonostron with radiation damage of 20 Gy led to a decrease in the incidence of diarrhea by a factor of 3.0, did not affect the number of bowel movements, and increased by 2.2 times the latent period of the first bowel movement. Against the background of radiation damage with AI 30 Gy, the corresponding effects of palonosetron compared with the control group were: the incidence of diarrhea decreased 2 times, the number of bowel movements decreased 2.5 times, and the latent period of the first bowel movement increased 2.2 times. The differences between the palonosetron groups compared with the control group concerned only the number of bowel movements.

Введение Фенотропила в варианте монотерапии не оказывало при однократном примении влияния на развитие диареи, вызванной радиационным поражением.The administration of Phenotropil in the monotherapy variant did not have a single dose of effect on the development of diarrhea caused by radiation damage.

Введение КС оказывало на фоне радиационного поражения животных в дозе 20 Гр следующее влияние: в 3.0 раза снижалась частота возникновения диареи, не изменялся показатель числа актов дефекации и в 2.2 раза увеличивался латентный период первого акта дефекации. На фоне радиационного поражения животных в дозе 30 Гр показатель числа возникновения диареи снизился в 1.6 раза, в 3.1 раза снизилось число актов дефекации и в 2.0 раза увеличился латентный период первого акта дефекации.The introduction of CS had the following effect against the background of radiation damage to animals at a dose of 20 Gy: the incidence of diarrhea decreased 3.0 times, the number of bowel movements did not change, and the latent period of the first bowel movement increased 2.2 times. Against the background of radiation damage to animals at a dose of 30 Gy, the incidence rate of diarrhea decreased 1.6 times, the number of bowel movements decreased 3.1 times, and the latent period of the first bowel movement increased 2.0 times.

Эффекты КС сопоставимы по данным показателям компонентов диареи с палоносетроном, но при сравнении этих групп между собой КС на 20% превосходит эффект палоносетрона по показателю числа актов дефекации у животных в группах с ПРО в дозе ИИ 30 Гр.The effects of CS are comparable in terms of the diarrhea and palonosetron components, but when these groups are compared, CS is 20% higher than the effect of palonosetron in terms of the number of defecation events in animals in groups with missile defense at a dose of 30 Gy.

Таким образом, по влиянию на показатели диареи КС при однократном применении является высокоэффективным средством, оказывающим защитное действие на проявление диареи при радиационном поражении организма животных, превосходя при более тяжелых поражениях ИИ палоносетрон на 20% по показателю снижения числа актов дефекации.Thus, in terms of its effect on diarrhea indices, single-use CS is a highly effective agent that has a protective effect on the manifestation of diarrhea during radiation damage to the animal organism, surpassing palonosetron by 20% in more severe lesions in terms of reducing the number of bowel movements.

В данной серии исследований так же не выявлено негативного влияния друг на друга веществ, входящих в КС.In this series of studies, no negative effect on each other of substances included in the COP was also revealed.

Пример 4. Результаты изучения влияния ИИ в дозах 20 и 30 Гр на спонтанную двигательную активность животных в контрольной группе и в группах животных, которым вводились исследуемые препараты, представлены в таблице 4.Example 4. The results of a study of the effect of AI at doses of 20 and 30 Gy on the spontaneous locomotor activity of animals in the control group and in the animal groups to which the studied drugs were administered are presented in table 4.

Приведенные данные свидетельствуют, что облучение животных в дозах 20-30 Гр вызывало развитие выраженной гипо- и адинамии, свойственной состоянию ОЛБ. Следует отметить, что если при облучении в дозе 20 Гр адинамию в контрольных группах наблюдали в 60% случаев, то облучение в дозе 30 Гр приводило к развитию адинамии у всех животных. В группах контроля, у всех без исключения животных наблюдались выраженные нарушения. Большинство собак контрольной группы весь период наблюдения лежали на боку с поднятой головой или положив голову на лапы. Интереса к экспериментатору не проявляли.The data presented indicate that irradiation of animals at doses of 20-30 Gy caused the development of severe hypo- and adynamia characteristic of the state of ARS. It should be noted that while irradiation in a dose of 20 Gy in the control groups was observed in 60% of cases, irradiation in a dose of 30 Gy led to the development of adynamia in all animals. In control groups, in all animals without exception, pronounced violations were observed. Most dogs of the control group during the entire observation period lay on their sides with their heads raised or resting their heads on their paws. Interest in the experimenter did not show.

Введение палоносетрона позволило несколько облегчить симптоматику астеногиподинамии, вызванной радиационным поражением, но эти эффекты не были значимыми по общему числу животных без явно выраженных нарушений, составляя в среднем по группам животных с палоносетроном не более 15%. У Фенотропила этот показатель в его группах составил в среднем 45%, а в группах с КС - 40%. При этом Фенотропил и КС полностью устраняли адинамию и существенно на 45% сокращался показатель гиподинамии у животных на фоне Фенотропила, а у животных на фоне КС этот показатель сокращался в среднем на 40%.The introduction of palonosetron made it possible to somewhat alleviate the symptoms of asthenohypodynamia caused by radiation damage, but these effects were not significant in the total number of animals without pronounced disturbances, making an average of no more than 15% in groups of animals with palonosetron. In Phenotropil, this indicator in his groups averaged 45%, and in groups with CS - 40%. At the same time, Phenotropilum and CS completely eliminated adynamia and the indicator of physical inactivity was reduced by 45% in animals against the background of Phenotropil, and in animals against the background of CS, this indicator decreased on average by 40%.

Животные в группах с Фенотропилом и КС находились в достаточно активном состоянии, не проявляли депрессивного поведения. Они сидели или ходили, а при приближении экспериментатора подходили к нему и лишь через 4-6 часов после облучения большинство животных ложилось.Animals in groups with Phenotropil and CS were in a fairly active state, did not show depressive behavior. They sat or walked, and when the experimenter approached, they approached him and only 4-6 hours after irradiation, most animals lay down.

Результаты данной серии исследований показывают, что применение палоносетрона в качестве монопрепарата противопоказано лицам, находящимся под угрозой радиационного поражения и получившим радиационное поражение в случаях требующих сохранности физической и психической активности. Комбинированный состав способен в таких случаях обеспечить сохранность физической и психической активности уже с однократного применения, что является чрезвычайно важным в профессиях, связанных с экстремальными видами деятельности, а так же в случаях аварий и катастроф несущих угрозу массового радиационного поражения.The results of this series of studies show that the use of palonosetron as a single drug is contraindicated for persons at risk of radiation damage and who received radiation damage in cases requiring the preservation of physical and mental activity. The combined composition is capable in such cases to ensure the preservation of physical and mental activity already from a single use, which is extremely important in professions associated with extreme activities, as well as in cases of accidents and catastrophes that threaten massive radiation damage.

С учетом выявленной у КС антиэметической активности и способность снижать проявления диареи ставит его в ряд радиопротекторных и противорадиационных средств, способных обеспечивать защиту организма от повреждающего воздействия ИИ и одновременно оказывающих терапевтическое влияние на последствия при радиационном поражении различной степени тяжести. КС уже при однократном применении проявляет и антидепрессивную активность, что позволяет принимать правильное решение в условиях когда невозможно избежать радиационного поражения.Taking into account the antiemetic activity detected in CS and the ability to reduce the manifestations of diarrhea, it puts it in a series of radioprotective and anti-radiation drugs that can protect the body from the damaging effects of AI and at the same time have a therapeutic effect on the consequences of radiation damage of varying severity. With a single use, CS also exhibits antidepressant activity, which allows you to make the right decision in conditions when it is impossible to avoid radiation damage.

Пример 5. В данной серии исследований проводилось сравнительное изучение влияния разработанного КС на диспептический синдром у крыс при радиационном поражении ИИ в дозе 180 Гр. Результаты исследования представлены в таблице 5.Example 5. In this series of studies, a comparative study was conducted of the effect of the developed CS on dyspeptic syndrome in rats with radiation damage to AI at a dose of 180 Gy. The results of the study are presented in table 5.

Приведенные данные согласуются с результатами опытов, полученными на собаках (пример 2.). В контрольной группе животных диарея развивалась у всех крыс, облученных в дозе 180 Гр, и характеризовалась многократной дефекацией жидкими массами с примесью слизи уже в ходе воздействия ИИ и на протяжении 30-40 мин после облучения. Введение Фенотропила увеличивало в 2.2 раза латентный период проявления диареи.The data are consistent with the results of experiments obtained on dogs (example 2.). In the control group of animals, diarrhea developed in all rats irradiated at a dose of 180 Gy, and was characterized by repeated defecation with liquid masses with an admixture of mucus already during exposure to AI and for 30-40 minutes after irradiation. Phenotropil administration increased the latent period of diarrhea manifestation 2.2 times.

При изолированном введении палоносетрона частота диареи была ниже на 30% по сравнению с группой контроля, латентный период увеличился в 13.0 раз, количество актов дефекации снизилось в 6.4 раза, а продолжительность снизилась в 28.3 раза.With the isolated administration of palonosetron, the incidence of diarrhea was 30% lower than in the control group, the latent period increased 13.0 times, the number of bowel movements decreased 6.4 times, and the duration decreased 28.3 times.

Эффекты КС проявлялись снижением частоты диареи на 20%, увеличением латентного периода в 16 раз, снижением количества актов дефекации в 3.2 раза со снижением продолжительности в 28.3 раза. По показателю латентного периода КС превосходил по эффективности палоносетрон на 23%.The effects of CS were manifested by a 20% decrease in the frequency of diarrhea, a 16-fold increase in the latent period, a 3.2-fold decrease in the number of bowel movements, and a 28.3-fold decrease in duration. In terms of the latent period, the CS exceeded palonosetron by 23% in efficiency.

Таким образом, есть все основания говорить о том, что и при тяжелых формах радиационного поражения КС проявляет достоверно выраженную фармакологическую активность.Thus, there is every reason to say that in severe forms of radiation damage, CS exhibits significantly pronounced pharmacological activity.

О степени влияния препаратов на механизмы диареи при лучевом поражении были проведены эксперименты по исследованию пропульсивной и всасывательной активность желудочно-кишечного тракта. Как видно из полученных данных на фигуре 1, облучение крыс в дозе 180 Гр приводило к увеличению ИПА в 1,6 раза, что свидетельствует об усилении перистальтики кишки. Однократное введение Фенотропила практически не оказывало влияния на данный показатель. Иные результаты были получены при монотерапии палоносетроном и введении заявленного комбинированного состава. В обоих случаях наблюдали сохранение перистальтики кишечника облученных крыс в сравнении с группой контроля. При этом эффективность КС была достоверно несколько выше, чем на фоне палоносетрона.On the degree of influence of drugs on the mechanisms of diarrhea in radiation injuries, experiments were carried out to study the propulsive and absorption activity of the gastrointestinal tract. As can be seen from the data obtained in figure 1, irradiation of rats at a dose of 180 Gy led to an increase in IPA by 1.6 times, which indicates an increase in intestinal motility. A single administration of Phenotropil practically had no effect on this indicator. Other results were obtained with monotherapy with a palonosetron and the introduction of the claimed combined composition. In both cases, the intestinal motility of the irradiated rats was observed in comparison with the control group. In this case, the efficiency of the CS was significantly higher than on the background of the palonosetron.

На фигуре 2 приведена диаграмма, характеризующая влияние облучения и профилактического введения препаратов на всасывательную активность кишки крыс. Воздействие ИИ в дозе 180 Гр значительно (в 3,2 раза) снижало всасывание жидкости из просвета кишечника. Введение Фенотропила не оказывало выраженного влияния на всасывающую активность кишечника облученных крыс. В то же время применение палоносетрона и введение КС способствовало нормализации всасывания жидкости из просвета ЖКТ. При этом эффективность комбинированного состава была достоверно несколько выше эффективности палоносетрона.The figure 2 shows a diagram characterizing the effect of radiation and prophylactic administration of drugs on the absorption activity of rat gut. The effect of AI at a dose of 180 Gy significantly (3.2 times) reduced the absorption of fluid from the intestinal lumen. Administration of phenotropil did not have a pronounced effect on the intestinal absorption activity of irradiated rats. At the same time, the use of palonosetron and the introduction of CS contributed to the normalization of fluid absorption from the gastrointestinal tract. Moreover, the effectiveness of the combined composition was significantly higher than the efficiency of palonosetron.

Пример 6. Результаты изучения влияния препаратов при ОЛБ на ориентировочно-исследовательское поведение и двигательную активность крыс по методике «открытого поля», получивших дозу радиационного поражения 180 Гр, представлены в таблице 6.Example 6. The results of a study of the effect of drugs in ARS on the orientation and research behavior and motor activity of rats according to the method of "open field", received a dose of radiation damage of 180 Gy, are presented in table 6.

Через 60 мин после облучения в контрольной группе облученных животных снизились все показатели ориентировочно-исследовательского поведения и двигательной активности в сравнении с группой интактных животных соответственно: в 2.1 раза - показатель количества пересеченных квадратов, в 1.8 раза - количество норковых реакций и в 1.7 раза - количество вертикальных стоек.60 minutes after irradiation in the control group of irradiated animals, all indicators of orientational research behavior and motor activity decreased in comparison with the group of intact animals, respectively: 2.1 times the number of crossed squares, 1.8 times the number of mink reactions and 1.7 times the number vertical racks.

Введение палоносетрона животным не изменило их состояния по сравнению с группой опытного контроля (облученные животные), что указывает на отсутствие эффективности у палоносетрона и на функциональном, и на патогенетическом уровнях в отношении высших интегративных функций головного мозга, управляющих поведением, то есть наличие у палоносетрона антиэметического эффекта не способствует сохранности наиважнейших структур, обеспечивающих фактически выживаемость или стремление к выживаемости у высших животных.The administration of palonosetron to animals did not change their state compared with the experimental control group (irradiated animals), which indicates the lack of effectiveness of the palonosetron on both the functional and pathogenetic levels with respect to the higher integrative functions of the brain that control behavior, i.e., the presence of an antiemetic palonosetron the effect is not conducive to the preservation of the most important structures that ensure actual survival or the desire for survival in higher animals.

Фенотропил и КС оказывают выраженную мнемотропную (влияние на патогенез врожденного - генетически предопределенного исследовательского поведения, которым является норковый рефлекс) и ноотропную активность (сохранность функционального исследовательского поведения, проявляющегося стремлением не только к воспроизводству приобретенных навыков, но и к обучению с преодолением стресс-негативной реакции в незнакомой обстановке). Эффект КС превышал на 14% эффект фенотропила по показателю количества пересеченных квадратов и превышая данный показатель в группе контроля с облучением почти на 99%. Количество норковых реакций по сравнению с группой контроля с облучением было выше на 36%, а количество вертикальных стоек - выше на 54%. Учитывая тяжесть радиационного поражения, данные показатели являются уникальными, прямо указывая на противорадиационную активность КС с проявлением мнемотропного и ноотропного эффектов и сохранностью ориентировочно-двигательной активности без проявления неврозоподобных состояний, ни в сторону возбуждения, ни в сторону страха, апатии или депрессии. И если недостатком Фенотропила с выраженной эффективностью по данному тесту можно отнести отсутствие у него антиэметической активности при радиационном поражении организма, то КС сочетает все изученные выше эффекты.Phenotropil and CS have a pronounced mnemotropic (influence on the pathogenesis of congenital - genetically predetermined research behavior, which is the mink reflex) and nootropic activity (preservation of functional research behavior, manifested by the desire not only to reproduce acquired skills, but also to learn to overcome stress-negative reactions in unfamiliar surroundings). The CS effect exceeded the phenotropil effect by 14% in terms of the number of crossed squares and exceeded this indicator in the control group with radiation by almost 99%. The number of mink reactions compared with the control group with irradiation was 36% higher, and the number of vertical struts was 54% higher. Given the severity of radiation damage, these indicators are unique, directly indicating the anti-radiation activity of the CS with the manifestation of mnemotropic and nootropic effects and the preservation of orientational-motor activity without the manifestation of neurosis-like states, neither towards excitation, nor towards fear, apathy or depression. And if the lack of Phenotropil with pronounced effectiveness in this test can be attributed to the lack of antiemetic activity during radiation damage to the body, then CS combines all the effects studied above.

Пример 7. Результаты исследований по оценки влияния препаратов на способность облученных крыс выполнять заученные тесты (тест «избегание плаванием» и тест «Beam-walking») приведены в таблице 6.Example 7. The results of studies evaluating the effect of drugs on the ability of irradiated rats to perform learned tests (test "avoidance of swimming" and test "Beam-walking") are shown in table 6.

В группе контрольных животных без облучения в тесте «избегание плаванием» латентный период выполнения задачи (время спасения из воды по веревке) составил 4.7 с, а в тесте «Beam-walking» время выполнения теста (пересечение перекладины) составило 1.2 с. В тесте «Beam-walking» интактные животные пересекали перекладину без единого соскальзывания.In the group of control animals without irradiation in the test “swimming avoidance”, the latent period of the task (rescue time from water by rope) was 4.7 s, and in the test “Beam-walking” the test execution time (crossing the crossbar) was 1.2 s. In the Beam-walking test, intact animals crossed the bar without a single slip.

Облучение в дозе 180 Гр существенным образом изменяло поведение экспериментальных животных. В первом тесте латентный период увеличился в 4.7 раза по сравнению с группой контроля без облучения, а во втором тесте время его выполнения (время пересечения перекладины) увеличилось в 48.7 раза и при этом четыре крысы из 12-ти были неспособны двигаться по перекладине.Irradiation at a dose of 180 Gy significantly changed the behavior of experimental animals. In the first test, the latent period increased by 4.7 times compared with the control group without irradiation, and in the second test, its execution time (time of crossing the bar) increased by 48.7 times, while four out of 12 rats were unable to move on the crossbar.

Введение палоносотрона не оказывало сколько-нибудь положительного влияния на исследованные показатели и в том, и в другом тесте. Показатели на фоне применения палоносетрона не имели отличий от группы контроля с облучением.The introduction of the palonosotron did not have any positive effect on the studied parameters in either test. The indicators against the background of the use of palonosetron did not differ from the control group with radiation.

Однократное введение Фенотропила позволило предотвратить развитие нарушений работоспособности у облученных крыс. Величина времени выполнения тестов животными, которым вводили Фенотропил, было в 2.2 и 9.4 раза ниже, чем у животных контрольной группы с облучением. КС сокращал время выполнения тестов в 1.8 и 8.7 раза соответственно. На фоне Фенотропила и КС выраженно снижалось проявление нарушений, вызванных ИИ, что способствовало выполнению тестов всеми животными, несмотря на наличие некоторых нарушений в координации движений, проявлявшихся в виде соскальзывания задних лап с перекладины и некоторого удлинения времени выполнения теста по сравнению с группой контроля без облучения. Тест избегание плаванием также указывает на присутствие антидепрессивной активности у КС с сохранностью приобретенного навыка.A single administration of Phenotropil prevented the development of impaired performance in irradiated rats. The value of the test execution time for animals that were injected with Fenotropil was 2.2 and 9.4 times lower than in animals of the control group with radiation. The COP reduced the time required to complete tests by 1.8 and 8.7 times, respectively. Against the background of Phenotropil and CS, the manifestation of violations caused by AI was significantly reduced, which facilitated the performance of tests by all animals, despite the presence of some violations in the coordination of movements, manifested in the form of slipping of the hind legs from the crossbar and some lengthening of the test time compared to the control group without irradiation . The swimming avoidance test also indicates the presence of antidepressant activity in the CS with the safety of the acquired skill.

Таким образом, полученные результаты исследований указывают на способность разработанного комбинированного состава, содержащего (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин, оказывать радиопротекторную и противорадиационную активность с проявлением при этом антиэметического, антидиспепсического, антитоксического, антигипокинезического, противоадинамического, антиастенического, антидепрессивного, мнемотропного и ноотропного эффектов в острый период проявления лучевой болезни. При этом КС эффективно влияет на все негативные проявления, присутствующие в симпомокомплексе ОЛБ, а также повышает выживаемость и увеличивает продолжительность жизни животных.Thus, the obtained research results indicate the ability of the developed combined composition containing (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and (3aS) -2 - [(3S) -1-azabicyclo- [2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline, provide radioprotective and anti-radiation activity with the manifestation of antiemetic, antidyspeptic , antitoxic, antihypokinesis, antiadynamic, antiasthenic, antidepressant, mnemotropic and nootropic effects in the acute period radiation sickness. At the same time, CS effectively affects all the negative manifestations present in the ARS sympomocomplex, and also increases survival and increases the life span of animals.

Проведенные сравнительные экспериментальные исследования позволяют сделать вывод на примере палоносетрона, Фенотропила и КС, что для профилактики и лечения ОЛБ различной степени тяжести наилучшим образом подходят в острый период комбинированные средства, сочетающие в себе профилактические и лечебные свойства с различной направленностью их механизмов действия при условии, что входящие в состав вещества не будут друг с другом конкурировать за места связывания в нейротрансмиттерных системах и не будут оказывать друг на друга депримирующего влияния или усугублять побочные действия друг друга.The conducted comparative experimental studies allow us to conclude on the example of palonosetron, Phenotropil, and CS, that for the prevention and treatment of ARS of varying severity, combined agents that combine prophylactic and therapeutic properties with different orientations of their mechanisms of action are best suited in the acute period, provided that the constituent substances will not compete with each other for binding sites in neurotransmitter systems and will not have deprimyr on each other guide influence or exacerbate the side of each other.

Включение в комплексный состав модулятора с соразмерным влиянием обеспечивает не только профилактический (протекторный), но и лечебный эффект по всем исследованным показателя и причем уже с однократного применения.The inclusion in the complex composition of a modulator with a commensurate effect provides not only a preventive (tread) effect, but also a therapeutic effect for all the indicators studied and, moreover, from a single use.

Учитывая, что в данных исследованиях были применены не только абсолютно эметогенные дозы ИИ, но и являющиеся летальными для животных и человека, выявленные эффекты имеют чрезвычайно важное значение. Разработанный комплексный состав, содержащий (RS)-2-(2-оксо-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид и (3aS)-2-[(3S)-1-азабицикло-[2.2.2]окт-3-ил]-2,3,3а,4,5,6-гексагидро-1-оксо-1Н-бенз[de]изохинолин, может найти широкое применение для купирования негативного влияния на организм РТ и XT в онкологии, а также в экстремальных областях медицины с целью оказания профилактической и лечебной помощи при угрозе поражения и при поражении техногенными факторами, имеющими для организма человека не только неблагоприятные, но и зачастую необратимые последствия.Considering that in these studies not only absolutely emetogenic doses of AI were used, but also being lethal for animals and humans, the revealed effects are extremely important. The developed complex composition containing (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and (3aS) -2 - [(3S) -1-azabicyclo- [2.2.2] oct-3- il] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline, can be widely used to stop the negative effects on the body of RT and XT in oncology, as well as in extreme areas medicine in order to provide preventive and curative care in case of a threat of defeat and in case of defeat by technogenic factors that have not only adverse, but often irreversible consequences for the human body.

ЛитератураLiterature

1. Ахапкина В.И. // Патент RU на изобретение №2480214 (приоритетом изобретения 22.09.2011 согласно указанному Патенту, зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 27 апреля 2013 г., авторы изобретения: Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В.).1. Akhapkina V.I. // RU patent for the invention No. 2480214 (priority of the invention on September 22, 2011 according to the specified Patent, was registered in the State Register of Inventions of the Russian Federation on April 27, 2013, inventors: Akhapkina V.I., Akhapkin R.V.).

2. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Модуляторы с соразмерным влиянием и дивергенты - два новых базовых класса лекарственных средств // РМЖ - Неврология и психиатрия, №29, 2012, с. 1445-1448.2. Akhapkina V.I., Akhapkin R.V. Modulators with a commensurate influence and divergents - two new base classes of drugs // Breast Cancer - Neurology and Psychiatry, No. 29, 2012, p. 1445-1448.

3. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Антитоксическая и антикревинговая активность Фенотропила при алкогольной и никотиновой зависимости // Наркология, №6, 2013, с. 61-65.3. Akhapkina V.I., Akhapkin R.V. Antitoxic and anti-cracking activity of Phenotropil in alcohol and nicotine addiction // Narcology, No. 6, 2013, p. 61-65.

4. Ахапкина В.И. Реювенационная, репаративная и антикревинговая активность модуляторного препарата Фенотропил // Ж. Фарматека, №6(259), 2013, с. 130-135.4. Akhapkina V.I. Reuvenation, reparative and anti-crewing activity of the modulator drug Fenotropil // J. Farmateka, No. 6 (259), 2013, p. 130-135.

5. Ахапкина В.И. Отличительные особенности оригинально-инновационного состава Фенотропил или (RS)-2-(2-око-4-фенилпирролидин-1-ил)ацетамид, обладающего модуляторной активностью с соразмерным влиянием // Поликлиника, №4(3), 2013, с. 43-58.5. Akhapkina V.I. Distinctive features of the originally innovative composition of Phenotropil or (RS) -2- (2-oco-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide, which has modulating activity with a commensurate effect // Polyclinic, No. 4 (3), 2013, p. 43-58.

6. Ахапкина В.И., Ахапкин Р.В. Выявление и оценка нейролептической активности фенотропила // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова, 2013 - №7 - С. 42-46.6. Akhapkina V.I., Akhapkin R.V. Identification and evaluation of the antipsychotic activity of phenotropil // Journal of Neurology and Psychiatry. S.S. Korsakova, 2013 - No. 7 - S. 42-46.

7. Брумберг И.Е., Пятовская Н.Н. Количественная оценка интенсивности всасывания уранина как показатель лучевого поражения желудочно-кишечного тракта животных // Радиобиология. 1980. Т. 20, вып. 2. С. 289-292.7. Brumberg I.E., Pyatovskaya N.N. A quantitative assessment of the absorption intensity of uranium as an indicator of radiation damage to the gastrointestinal tract of animals // Radiobiology. 1980.Vol. 20, no. 2, p. 289-292.

8. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведению. - М.: Высшая школа, 1991. - 399 с.8. Buresh Y., Bureshova O., Houston D.P. Methods and basic experiments on the study of the brain and behavior. - M.: Higher School, 1991 .-- 399 p.

9. Легеза В.И. и др. Количественная оценка изменений двигательной активности у собак после лучевого воздействия // Радиобиология. 1979. Т. 19, вып. 6. С. 927-930.9. Legeza V.I. et al. Quantitative assessment of changes in motor activity in dogs after radiation exposure // Radiobiology. 1979.Vol. 19, no. 6, p. 927-930.

10. Легеза В.И. и др. О роли серотонина и гистамина в нейрогуморальных механизмах постлучевой диареи у крыс // Радиобиология. 1990. Т. 30, вып. 5. С. 607-612.10. Legeza V.I. et al. On the role of serotonin and histamine in the neurohumoral mechanisms of postradiation diarrhea in rats // Radiobiology. 1990.V. 30, no. 5, p. 607-612.

11. Методические рекомендации по изучению противорвотной активности лекарственных средств / В кн. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - С. 719-72411. Guidelines for the study of antiemetic activity of drugs / In the book. Guidelines for preclinical studies of drugs. Part one. - M.: Grif and K, 2012 .-- S. 719-724

12. Методические указания по экспериментальному и клиническому изучению средств терапии радиационных поражений и медико-биологические требования к этим средствам: Утв. МЗ СССР. - М., 1978. - 48 с.12. Guidelines for the experimental and clinical study of therapies for radiation injuries and biomedical requirements for these funds: Approved. Ministry of Health of the USSR. - M., 1978. - 48 p.

13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общ. ред. Р.У. Хабриева. - М.: ОАО «Изд-во «Медицина», 2005. - 832 с.13. Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Ed. ed. RU. Khabrieva. - M .: OJSC "Publishing House" Medicine ", 2005. - 832 p.

14. Barroco, R.A., Klauenberg, В.J., Irwin, L.N. Swim escape: A multicomponent, one - trial learning task // Behav. Biol. 1978. Vol. 22. P. 114-121.14. Barroco, R.A., Klauenberg, B.J., Irwin, L.N. Swim escape: A multicomponent, one - trial learning task // Behav. Biol. 1978. Vol. 22. P. 114-121.

15. Goldstein, L.B., Davis, J.N. Beam-walking in rats: studies towards developing an animal model of functional recovery after brain injury // J. Neurosci. Methods. 1990. Vol. 31, №2. P. 101-107.15. Goldstein, L. B., Davis, J.N. Beam-walking in rats: studies towards developing an animal model of functional recovery after brain injury // J. Neurosci. Methods 1990. Vol. 31, No. 2. P. 101-107.

Claims

1. The combined composition containing (RS) -2- (2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl) acetamide and (3aS) -2 - [(3S) -1-azabicyclo- [2.2.2] oct-3 -yl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-benz [de] isoquinoline, which has radioprotective and anti-radiation activity.

2. The combined composition according to claim 1, having antiemetic, antidyspeptic, antitoxic, antihypokinesic, anti-dynamic, anti-asthenic, antidepressant, mnemotropic and nootropic activity.