RU2622768C1 - 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity - Google Patents

3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity Download PDF

Info

Publication number
RU2622768C1
RU2622768C1 RU2016132613A RU2016132613A RU2622768C1 RU 2622768 C1 RU2622768 C1 RU 2622768C1 RU 2016132613 A RU2016132613 A RU 2016132613A RU 2016132613 A RU2016132613 A RU 2016132613A RU 2622768 C1 RU2622768 C1 RU 2622768C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
inflammatory
activity
isopropyl
furo
compounds
Prior art date
Application number
RU2016132613A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Эльвира Эдуардовна Шульц
Алла Викторовна Липеева
Маргарита Петровна Долгих
Татьяна Генриховна Толстикова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН)
Priority to RU2016132613A priority Critical patent/RU2622768C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2622768C1 publication Critical patent/RU2622768C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: pharmacology.
SUBSTANCE: invention relates to 3-aryl-4a-isopropyl-4aN-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones of formula (I).
EFFECT: new compounds of the formula with anti-inflammatory and analgesic activity were obtained.
2 tbl, 9 ex

Description

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно - к 3-арил-4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онам (Iа-в),The invention relates to new chemical compounds, in particular to 3-aryl-4a-isopropyl-4aH-chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-s] [1,2] oxazin-8-ones (Ia-b),

Figure 00000001
Figure 00000001

обладающим противовоспалительной и анальгетической активностью.possessing anti-inflammatory and analgesic activity.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединения в медицине в качестве фармацевтического препарата системного действия.These properties suggest the possibility of using the compound in medicine as a systemic pharmaceutical preparation.

Широкая распространенность воспалительных заболеваний, а также несовершенство известных противовоспалительных средств, заключающееся не столько в недостаточной эффективности, сколько в существовании побочных эффектов практически всех существующих групп соединений этого типа, стали стимулом для поиска новых нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) системного действия, обладающих дополнительными эффектами, например анальгетическим действием.The widespread prevalence of inflammatory diseases, as well as the imperfection of known anti-inflammatory drugs, consisting not so much of insufficient effectiveness as the existence of side effects of almost all existing groups of compounds of this type, have become an incentive for the search for new non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) of systemic action that have additional effects, for example, an analgesic effect.

Известно использование в качестве противовоспалительного средства препарата системного действия ортофена (вольтарен, диклофенак-натрий), имеющего формулу (II)It is known to use, as an anti-inflammatory agent, a systemic action preparation of orthophene (voltaren, diclofenac sodium) having the formula (II)

Figure 00000002
Figure 00000002

Это соединение представляет собой лекарственный препарат, обладающий выраженным обезболивающим действием и умеренным противовоспалительным и жаропонижающим эффектом. Именно поэтому вольтарен используется в качестве ненаркотического обезболивающего препарата (анальгетика). Соединение обладает выраженным ульцерогенным эффектом, негативно влияет на функцию желудочно-кишечного тракта [М.Д. Машковский, Лекарственные средства, Новая Волна, Москва, 2010, с. 175].This compound is a medicament with a pronounced analgesic effect and a moderate anti-inflammatory and antipyretic effect. That is why voltaren is used as a non-narcotic pain medication (analgesic). The compound has a pronounced ulcerogenic effect, negatively affects the function of the gastrointestinal tract [M.D. Mashkovsky, Medicines, New Wave, Moscow, 2010, p. 175].

Другой препарат - индометацин (III) оказывает мощное противовоспалительное и обезболивающее действие. Однако этот препарат считается устаревшим, поскольку лидирует по вероятности развития разнообразных побочных эффектов и имеет много противопоказаний, прежде всего - сильное ульцерогенное действие [М.Д. Машковский, Лекарства XX века, Новая Волна, Москва, 1998, с. 154].Another drug, indomethacin (III), has a powerful anti-inflammatory and analgesic effect. However, this drug is considered obsolete, since it leads in the likelihood of developing a variety of side effects and has many contraindications, primarily a strong ulcerogenic effect [M.D. Mashkovsky, Medicines of the XX century, New Wave, Moscow, 1998, p. 154].

Figure 00000003
Figure 00000003

Анализ литературных данных показывает, что синтез и фармакологические испытания новых химических соединений, отличающихся от существующих НПВС системностью действия (одновременно противовоспалительным и обезболивающим действием) и отсутствием побочных эффектов, является актуальной задачей.An analysis of the literature data shows that the synthesis and pharmacological tests of new chemical compounds that differ from existing NSAIDs in systemic action (both anti-inflammatory and analgesic effects) and the absence of side effects is an urgent task.

Линейные фурокумарины (псоралены) находят применение в PUVA (псорален + УФ-облучение) терапии для лечения аутоиммунных или гипер-пролиферативных кожных заболеваний, включая псориаз и витилиго [Wu, L.; Wang, X.; Xu, W.; Farzaneh, F.; Xu, R. The structure and pharmacological functions of coumarins and their derivatives. Curr. Med. Chem. 2009, 16, 4236-4260]. В последнее десятилетие найдены новые терапевтические приложения фурокумаринов. Например, экстракты, содержащие природные фурокумарины бергаптен и изоимператорин, обладают противовоспалительной и анальгетической активностью in vivo на различных моделях боли (горячая пластинка, уксусные корчи, отведение хвоста). [Koriem К.М.М., Asaad G.F., Megahed Н.А., Zahran H., Arbid M.S. Evaluation of Antihyperlipedemic, Anti-inflammatory, Analgesic, And Antipyretic Activities of Ethenolic Extract of Ammi Majus Seeds in Albino Rats And Mice, Internal. J. Toxicol., 2012, 31 (3) 294-300]. Механизм снятия болевой реакции кумаринами не изучен. Для азотсодержащих гетероциклических производных кумаринов установлено, что их терапевтический эффект коррелирует с ингибированием нейтрофильной мигрени, цитокинового релиза и продукцией простагландина PGE2 [Keri R.S., Hosamani К.М., Shingalapur R.V., Hugar M.H. Analgesic, Anti-pyretic and DNA Cleavage Studies of Novel Pyrimidine Derivatives of Coumarin Moiety. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2597-2605; Oliveira de Lima F., Nanato F.R., Couto R.D., Barbosa F.J.M., Nunes X.P., Ribeiro S.R., Soares M.B.P., Villarreal C.F. Mechanisms Involved in the Antinociceptive Effects of 7-Hydroxycoumarin. J. Nat. Prod., 2011, 74, 4, 596-602; Sandhya В., Giles D., Mathev V., Basavarajaswamy G., Abraham R. Synthesis, Phaermacological Evaluation and Doking Studies of Coumarin Derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4696-4701].Linear furocoumarins (psoralenes) are used in PUVA (psoralen + UV irradiation) therapy for the treatment of autoimmune or hyper-proliferative skin diseases, including psoriasis and vitiligo [Wu, L .; Wang, X .; Xu, W .; Farzaneh, F .; Xu, R. The structure and pharmacological functions of coumarins and their derivatives. Curr. Med. Chem. 2009, 16, 4236-4260]. In the last decade, new therapeutic applications of furocoumarins have been found. For example, extracts containing natural furocoumarins, bergapten and isoimperatorine, have anti-inflammatory and analgesic activity in vivo in various models of pain (hot plate, vinegar cramps, tail abduction). [Koriem K.M.M., Asaad GF, Megahed N.A., Zahran H., Arbid MS Evaluation of Antihyperlipedemic, Anti-inflammatory, Analgesic, And Antipyretic Activities of Ethenolic Extract of Ammi Majus Seeds in Albino Rats And Mice, Internal J. Toxicol., 2012, 31 (3) 294-300]. The mechanism of relieving pain reactions by coumarins has not been studied. For nitrogen-containing heterocyclic derivatives of coumarins, it was found that their therapeutic effect correlates with inhibition of neutrophilic migraine, cytokine release and prostaglandin production of PGE 2 [Keri RS, Hosamani K.M., Shingalapur RV, Hugar MH Analgesic, Anti-pyretic and DNA Cleavage Studies of Novel Pyrimidine Derivatives of Coumarin Moiety. Eur. J. Med. Chem., 2010, 45, 2597-2605; Oliveira de Lima F., Nanato FR, Couto RD, Barbosa FJM, Nunes XP, Ribeiro SR, Soares MBP, Villarreal CF Mechanisms Involved in the Antinociceptive Effects of 7-Hydroxycoumarin. J. Nat. Prod., 2011, 74, 4, 596-602; Sandhya B., Giles D., Mathev V., Basavarajaswamy G., Abraham R. Synthesis, Phaermacological Evaluation and Doking Studies of Coumarin Derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2011, 46, 4696-4701].

Известно гетероциклическое производное ореозелона - 2-[(арилакриламидо)триазолил]-9-(пиперазинилметил)-ореозелон (IV), обладающее анальгетической активностью [Патент РФ №2549574 "(Е)-2-(4-{[3-(2,4-диметоксифенил)акриламидо]метил}-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-2-изопропил-9-(4-метилпиперазин-1-ил)-3,7-диоксо-3,7-дигидро-2H-фуро[3,2-g]хромен, обладающий анальгетической активностью" Э.Э. Шульц, А.В. Липеева, М.П. Долгих, Е.А. Морозова, Т.Г. Толстикова. Заявка №2014109814/04(015444). приоритет от 13.03.2014. Положительное решение от 03.02.2015 г. Опубл. Бюлл. изобр. №12 от 27.04.2015 г.].A heterocyclic derivative of oreoselone is known - 2 - [(arylacrylamido) triazolyl] -9- (piperazinylmethyl) -oreoselone (IV) having analgesic activity [RF Patent No. 2549574 "(E) -2- (4 - {[3- (2, 4-dimethoxyphenyl) acrylamido] methyl} -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-isopropyl-9- (4-methylpiperazin-1-yl) -3,7-dioxo-3,7- dihydro-2H-furo [3,2-g] chrome having analgesic activity "E.E. Schulz, A.V. Lipeeva, M.P. Dolgikh, E.A. Morozova, T.G. Tolstikova. Application No. 2014109814/04 (015444). priority of 03/13/2014. Positive decision of February 3, 2015. Publ. Bull. fig. No. 12 dated 04/27/2015].

Figure 00000004
Figure 00000004

Задачей предлагаемого изобретения, является разработка новых агентов системного действия, обладающих противовоспалительной и анальгетической активностью на основе доступного растительного фурокумарина пеуцеданина (V).The objective of the invention is the development of new systemic agents with anti-inflammatory and analgesic activity based on the available plant-based furocoumarin peucedanin (V).

Поставленная задача решается новыми химическими соединениями 3-арилзамещенными 4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онами формулы (Ia-в), обладающими выраженной противовоспалительной активностью в сочетании с анальгетическим действием.The problem is solved by new chemical compounds 3-aryl substituted 4a-isopropyl-4aH-chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-c] [1,2] oxazin-8-ones of the formula (Ia-b ), possessing pronounced anti-inflammatory activity in combination with an analgesic effect.

Figure 00000005
Figure 00000005

Исходным веществом для получения агентов (Ia-в) является фурокумарин пеуцеданин формулы (V), обладающий противоопухолевой активностью и индуцирующий апоптоз опухолевых клеток человека [Bartnik, М.; Glowniak, К.; Jakubowicz-Gil, J.; Pawlikowska-Pawlega, В.; Gawron, A. Effect of peucedanin and bergapten (5-MOP), furanocoumarins isolated from Peucedanum tauricum Bieb. (Apiaceae) fruits, on apoptosis induction and heat-shock protein expression in HeLa cells. Herba Polonica, 2006, 52 (4), 71-78]. Соединение (V) выделяли экстракцией корней горичника Морисона Peucedanum morisonii Bess. [Э.Э. Шульц, Т.Н. Петрова, М.М. Шакиров, Е.И. Черняк, Л.М. Покровский, С.А. Нехорошее, Г.А. Толстиков. Кумарины корней горичника Морисона (Peucedanum morisonii Bess.). Химия в интересах устойчивого развития. 2003. Т. 11. С. 683-688]. Указанное растение широко представлено во флоре Сибири; содержание соединения (V) в корнях горичника Морисона достигает 4% от веса воздушно-сухого сырья. Пеуцеданин легко выделяется из растительного сырья экстракцией органическим растворителем и последующей перекристаллизацией. Таким образом, пеуцеданин (V) является весьма доступным соединением для получения на его основе различных фармакологически ценных производных.The starting material for the preparation of agents (Ia-c) is furocoumarin peucedanin of the formula (V), which has antitumor activity and induces apoptosis of human tumor cells [Bartnik, M .; Glowniak, K .; Jakubowicz-Gil, J .; Pawlikowska-Pawlega, B .; Gawron, A. Effect of peucedanin and bergapten (5-MOP), furanocoumarins isolated from Peucedanum tauricum Bieb. (Apiaceae) fruits, on apoptosis induction and heat-shock protein expression in HeLa cells. Herba Polonica, 2006, 52 (4), 71-78]. Compound (V) was isolated by extraction of the roots of the warlock of Morison Peucedanum morisonii Bess. [E.E. Schulz, T.N. Petrova, M.M. Shakirov, E.I. Chernyak, L.M. Pokrovsky, S.A. Bad, G.A. Tolstikov. Coumarins of the roots of gorinik Morison (Peucedanum morisonii Bess.). Chemistry for sustainable development. 2003. T. 11. S. 683-688]. The specified plant is widely represented in the flora of Siberia; the content of compound (V) in the roots of the warlock of Morison reaches 4% by weight of air-dry raw materials. Peutsedanin is easily isolated from plant materials by extraction with an organic solvent and subsequent recrystallization. Thus, peucedanin (V) is a very affordable compound for the preparation of various pharmacologically valuable derivatives on its basis.

Figure 00000006
Figure 00000006

Способ получения соединений (Ia-в) из пеуцеданина (V) реализуется по приведенной схеме 1. Гидролиз пеуцеданина (V) количественно приводит к ореозелону (VI) [С.А. Осадчий, Э.Э. Шульц, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 1. Некоторые превращения пеуцеданина. Известия АН. Серия химическая. 2006. №2. С. 362-366]. При обработке ореозелона (VI) действием толуолсульфохлорида (12 экв.) в ТГФ в присутствии Et3N (1.3 экв.) и последующей (без выделения 2-тозилореозелона) реакции кросс-сочетания с терминальным ацетиленом (фенилацетиленом, 4-фторфенилацетиленом, 2,3,4-триметоксифенилацетиленом) в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 (5 мол. %) образуются соответствующие 2-(арилэтинил)ореозелоны (VIIa-в) (выход 62-72%). Обработка водно-спиртового раствора соединения (VIIa-в) и гидроксиламина (4 экв) действием 10%-ного раствора NaOH (при добавлении рН~6) приводила к (E)-3-(гидроксимино)-производным кумаринов (VIIIa-в) (выход 45-51%). Циклоизомеризация пропаргильных оксимов (VIIIa-в) под действием хлорида золота(III) приводит к кумаринооксазинам (Ia-в) (выход 36-40%). Общий выход агентов (Ia-в) в расчете на исходный растительный метаболит пеуцеданин (V) составляет 10-14%.The method of obtaining compounds (Ia-b) from peucedanin (V) is implemented according to the scheme 1. Hydrolysis of peucedanin (V) quantitatively leads to oreozelone (VI) [S.A. Osadchy, E.E. Schulz, M.M. Shakirov, G.A. Tolstikov. The study of plant coumarins. Message 1. Some transformations of peucedanin. Izvestia AN. Chemical series. 2006. No2. S. 362-366]. In the treatment of oreozelone (VI) with the action of toluenesulfonyl chloride (12 equiv.) In THF in the presence of Et 3 N (1.3 equiv.) And the subsequent (without isolation of 2-tosyloreoselone) cross-coupling reaction with terminal acetylene (phenylacetylene, 4-fluorophenylacetylene, 2, 3,4-trimethoxyphenylacetylene) in the presence of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 (5 mol%) the corresponding 2- (arylethynyl) oreoselones (VIIa-c) are formed (yield 62-72%). Treatment of a water-alcohol solution of compound (VIIa-b) and hydroxylamine (4 equiv) with a 10% NaOH solution (with addition of pH ~ 6) led to the (E) -3- (hydroxyimino) -derivative of coumarins (VIIIa-b) (yield 45-51%). Cycloisomerization of propargyl oximes (VIIIa-b) under the action of gold (III) chloride leads to coumarinooxazines (Ia-b) (yield 36-40%). The total yield of agents (Ia-c) based on the initial plant metabolite peucedanin (V) is 10-14%.

Достоинством изобретения является способ получения соединений (Ia-в) путем химической модификации доступного растительного кумарина пеуцеданина (V). Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений (VII6, VIIIa-в, Iа-в), приведены в примерах 1-7.An advantage of the invention is a method for producing compounds (Ia-b) by chemical modification of the available plant coumarin peucedanin (V). The physicochemical constants of the new compounds obtained for the first time (VII6, VIIIa-b, Ia-b) are given in Examples 1-7.

Биологическая активность соединений (Ia-в) изучалась путем определения острой токсичности, противовоспалительной активности (по индексу отека лапы мышей, индуцировапнного введением гистамина) и анальгетической активности (в тесте «уксусные корчи»). Условия экспериментов и методы исследования выбирали в соответствии с рекомендациями [Хабриев. Руководство по экспериментальному доклиническому изучению новых фармакологических веществ, Москва, 2006 г.).The biological activity of compounds (Ia-c) was studied by determining acute toxicity, anti-inflammatory activity (according to the index of mouse paw edema induced by the introduction of histamine) and analgesic activity (in the test "vinegar cramps"). The experimental conditions and research methods were chosen in accordance with the recommendations [Khabriev. Guidelines for the experimental preclinical study of new pharmacological substances, Moscow, 2006).

Острую токсичность определяли на беспородных мышах массой 18-23 г при однократном внутрижелудочном способе введения. Параметры токсичности рассчитывали по методу Кербера. Установлено, что LD50 соединений (Ia-в) превышает максимально возможную для разового введения дозу 2000 мг/кг. Заявляемые соединения относятся к 3-му классу умеренно опасных веществ. LD50 препарата сравнения диклофенака-натрия (II) составляет 350 мг/кг [Чернух A.M. Воспаление, Медицина, М., 1979, 448 с.].Acute toxicity was determined on outbred mice weighing 18-23 g with a single intragastric route of administration. The toxicity parameters were calculated according to the Kerber method. It was found that the LD 50 of compounds (Ia-c) exceeds the maximum possible dose for a single administration of 2000 mg / kg. The inventive compounds belong to the 3rd class of moderately hazardous substances. LD 50 comparison drug diclofenac-sodium (II) is 350 mg / kg [Chernukh AM Inflammation, Medicine, M., 1979, 448 S.].

Противовоспалительное действие соединений (Ia-в) в дозе 10 мг/кг изучали на модели воспаления, вызванного введением 0.1% раствором гистамина под апоневроз одной из задних лапок мыши в дозе 0.05 мл. О противовоспалительном действии соединения судили по проценту увеличения массы воспаленной лапки по сравнению со здоровой. Препаратом сравнения служил индометацин. Результаты исследования приведены в табл. 1. Исследования показали, что соединения (Ia-в) в дозе 10 мг/кг достоверно задерживают развитие гистаминового отека. Как видно, производные (Ia-в) обладали достоверной противовоспалительной активностью. Их активность была аналогична активности индометацина (III), введенного в дозе 20 мг/кг. Исходное соединение (V) обладало активностью только в дозе 50 мг/кг; при этом его активность была ниже, чем у заявляемых соединений (Ia-в), введенных в дозе 10 мг/кг.The anti-inflammatory effect of compounds (Ia-b) at a dose of 10 mg / kg was studied on a model of inflammation caused by the administration of a 0.1% histamine solution under the aponeurosis of one of the hind legs of the mouse at a dose of 0.05 ml. The anti-inflammatory effect of the compound was judged by the percentage increase in the mass of the inflamed paw compared to a healthy one. The reference drug was indomethacin. The results of the study are given in table. 1. Studies have shown that compounds (Ia-b) at a dose of 10 mg / kg significantly inhibit the development of histamine edema. As can be seen, the derivatives (Ia-c) had significant anti-inflammatory activity. Their activity was similar to that of indomethacin (III), administered at a dose of 20 mg / kg. The starting compound (V) was only 50 mg / kg active; while its activity was lower than that of the claimed compounds (Ia-b), administered at a dose of 10 mg / kg

Figure 00000007
Figure 00000007

Анальгетическая активность соединения (Ia-в) изучалась на модели химического раздражения (тест «уксусные корчи») путем однократного введения в дозе 50 мг/кг. Обезболивающее действие соединения сравнивали с активностью исходного соединения пеуцеданина (V) и активностью препарата сравнения (II), введенных в дозе 50 мг/кг. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты представлены в таблице 2.The analgesic activity of compound (Ia-c) was studied on a model of chemical irritation (test "vinegar cramps") by a single injection at a dose of 50 mg / kg. The analgesic effect of the compound was compared with the activity of the parent compound peucedanin (V) and the activity of the reference drug (II), administered at a dose of 50 mg / kg. Acetic cramps were reproduced by intraperitoneal injection of 0.75% acetic acid in 0.1 ml per animal. Assessment of activity was carried out by the number of writhing for 3 minutes The results are presented in table 2.

Figure 00000008
Figure 00000008

Из данных таблицы видно, что соединения (Ia-в) проявляли достоверную анальгетическую активность на модели болевой реакции, вызванной введением химического раздражителя, достоверно уменьшали болевую реакцию и в 2-5 раз снижали количество корчей при введении в дозах 50 мг/кг. Активность (1а) была аналогична активности диклофенака натрия (II), а соединения (1б,в) обладали в 2-3 раза более высокой активностью по сравнению с эталоном (II). Таким образом, соединения (Ia-в) обладали выраженной анальгетической активностью в тесте «уксусные корчи». Пеуцеданин (V) не проявил достоверной анальгетической активности в тесте «уксусные корчи» (% уменьшения болевой реакции составил 6.6%). На модели термической боли (тест «горячая пластинка») соединения (Ia-в), а также пеуцеданин (V) не обладали достоверной анальгетической активностью.The data in the table show that compounds (Ia-c) showed significant analgesic activity in the model of pain response caused by the introduction of a chemical stimulus, significantly reduced the pain response, and reduced the number of writhing by 2-5 times when administered in doses of 50 mg / kg. Activity (1a) was similar to the activity of diclofenac sodium (II), and compounds (1b, c) had 2-3 times higher activity compared to standard (II). Thus, compounds (Ia-b) had a pronounced analgesic activity in the test "vinegar cramps." Peutsedanin (V) did not show significant analgesic activity in the test “vinegar cramps” (% reduction in pain response was 6.6%). In the thermal pain model (“hot plate” test), the compounds (Ia-c), as well as peucedanin (V) did not have significant analgesic activity.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.

Пример 1. Получение 2-изопропил-2-[(4-фторфенил)этинил]-2H-фуро[3,2-g]хромен-3,7-диона (VIIб). Раствор 0.5 г (2 ммоль) ореозелона (VI), 0.47 г (2.5 ммоль) хлористого тозила и 0.07 г (0.1 ммоль) Pd(PPh3)Cl2 в 5 мл абсолютного ТГФ в токе аргона нагревали до 60°C 5 ч, затем добавили 0.46 г (2 экв) фенилацетилена, 0.42 г (3 экв) триэтиламина и 0.07 г Pd(PPh3)Cl2, в 5 мл ТГФ и нагревали при 60°C еще 5 ч (контроль по ТСХ до исчезновения пятна исходного соединения). По окончании реакции к реакционной смеси добавили 10 мл воды, продукт экстрагировали хлористым метиленом (4×5 мл), объединенные экстракты сушили MgSO4, растворитель удаляли в вакууме. После перекристаллизации из этанола получили 0.49 г (62%) соединения (VIIб).

Figure 00000009
+11° (с 0.5, CHCl3). Т.пл. 95-96°C (из этанола). ИК спектр, ν, см-1: 3078, 3061, 3050, 2962, 2926, 2874, 2854, 2216, 2195, 1742, 1726, 1713, 1626, 1597, 1576, 1485, 1441, 1392, 1355, 1317, 1302, 1178, 1141, 1121, 1105, 1090, 1070, 1045, 1026, 935, 914, 881, 826, 814, 756, 723, 688. УФ спектр (CHCl3), λмакс, нм (lgε): 298 (4.25), 340 (4.28. Спектр ЯМR 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.29 (6Н, д, J 6.9, 2×CH3), 3.18 (1H, м, СН-i-Pr), 6.24 (1Н, д, J 9.4, Н6), 6.92 (1Н, с, Н9), 6.95 (3Н, м, H3',5'), 7.43 (2Н, м, H2',6'), 7.49 (1Н, с, Н4), 7.71 (1Н, д, J 9.4, Н5). Спектр ЯМR 13C (CDCl3), δ, м.д.: 20.26 (2×CH3), 25.96 (С-i-Pr), 73.55 (С1 а ), 80.39 (С1b), 94.13 (С2), 101.06 (С9), 115.62 (С3 а ), 115.77 (С6), 116.08 (С4 а ), 116.64 (С3',5'), 119.36 (С1'), 126.20 (С4), 134.52 (С2',6'), 143.89 (С5), 156.96 (С9 а ), 162.02 (С8 а ), 164.92 (С4'), 172.51 (С7), 191.73 (С3). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 345 (2), 344 (15), 278 (4), 277 (5), 263 (18), 262 (100), 247 (67), 243 (28), 229 (36), 202 (95), 189 (27), 188 (21), 174 (8), 160 (11), 155 (18), 91 (32), 88 (10). Найдено, %: С 76.39; Н 4.38. [М+] 344.1000. С22Н16O4. Вычислено, %: С 76.73; Н 4.68. М 344.1008.Example 1. Obtaining 2-isopropyl-2 - [(4-fluorophenyl) ethynyl] -2H-furo [3,2-g] chromene-3,7-dione (VIIb). A solution of 0.5 g (2 mmol) of oreoselone (VI), 0.47 g (2.5 mmol) of tosyl chloride and 0.07 g (0.1 mmol) of Pd (PPh 3 ) Cl 2 in 5 ml of absolute THF in an argon stream was heated to 60 ° C for 5 h, then 0.46 g (2 equiv) of phenylacetylene, 0.42 g (3 equiv) of triethylamine and 0.07 g of Pd (PPh 3 ) Cl 2 were added in 5 ml of THF and heated at 60 ° C for another 5 h (TLC control until the stain of the starting compound disappeared) ) At the end of the reaction, 10 ml of water was added to the reaction mixture, the product was extracted with methylene chloride (4 × 5 ml), the combined extracts were dried with MgSO 4 , and the solvent was removed in vacuo. After recrystallization from ethanol, 0.49 g (62%) of compound (VIIb) was obtained.
Figure 00000009
+ 11 ° (s 0.5, CHCl 3 ). Mp 95-96 ° C (from ethanol). IR spectrum, ν, cm -1 : 3078, 3061, 3050, 2962, 2926, 2874, 2854, 2216, 2195, 1742, 1726, 1713, 1626, 1597, 1576, 1485, 1441, 1392, 1355, 1317, 1302 , 1178, 1141, 1121, 1105, 1090, 1070, 1045, 1026, 935, 914, 881, 826, 814, 756, 723, 688. UV spectrum (CHCl 3 ), λ max , nm (logε): 298 ( 4.25), 340 (4.28. NMR spectrum 1 H (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 1.29 (6Н, d, J 6.9, 2 × CH 3 ), 3.18 (1H, m, СН -i-Pr), 6.24 (1Н, d, J 9.4, Н 6 ), 6.92 (1Н, s, Н 9 ), 6.95 (3Н, m, H 3 ', 5' ), 7.43 (2Н, m, H 2 ', 6' ), 7.49 (1H, s, H 4 ), 7.71 (1H, d, J 9.4, H 5 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 20.26 (2 × CH 3 ), 25.96 (C-i-Pr), 73.55 (C 1 a ), 80.39 (C 1b ), 94.13 (C 2 ), 101.06 (C 9 ), 115.62 (C 3 a ), 115.77 (C 6 ) 116.08 (C 4 a ), 116.64 (C 3 ', 5' ), 119.36 (C 1 ' ), 126.20 (C 4 ), 134.52 (C 2', 6 ' ), 143.89 (C 5 ), 156.96 (C 9 a ), 162.02 (C 8 a ), 164.92 (C 4 ' ), 172.51 (C 7 ), 191.73 (C 3 ). Mass spectrum, m / z (I rel. ,%): 345 (2), 344 (15), 278 (4), 277 (5), 263 (18), 262 (100), 247 (67), 243 (28) , 229 (36), 202 (95), 189 (27), 188 (21), 174 (8), 160 (11), 155 (18), 91 (32), 88 (10). Found,%: C 76.39; H 4.38. [M + ] 344.1000. C 22 H 16 O 4 . Calculated,%: C 76.73; H 4.68. M 344.1008.

По приведенной методике синтезировали описанные ранее 2-изопропил-2-(фенилэтинил)-2H-фуро[3,2-g]хромен-3,7-диона (VIIa) [А.В. Липеева, Э.Э. Шульц, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков. Исследование растительных кумаринов. XI. Реакции кросс-сочетания с участием 2-(тозил)ореозелона. Журнал органической химии. - 2013. - Т. 49. - Вып. 1. - С. 105-112] и 2-изопропил-2-[(2,3,4-триметоксифенил)этинил]-2H-фуро[3,2-g]хромен-3,7-дион (VIIb) [A.V. Lipeeva, Е.Е. Shults, М.М. Shakirov, М.А. Pokrovsky, A.G. Pokrovsky. Synthesis and Cytotoxic Activity of a New Group of Heterocyclic Analogues of the Combretastatins. Molecules. - 2014. - V. 19. - P. 7881-7900].Using the above procedure, the previously described 2-isopropyl-2- (phenylethinyl) -2H-furo [3,2-g] chromene-3,7-dione (VIIa) was synthesized [А.V. Lipeeva, E.E. Schulz, M.M. Shakirov, G.A. Tolstikov. The study of plant coumarins. Xi. Cross-coupling reactions involving 2- (tosyl) oreozelone. Journal of Organic Chemistry. - 2013. - T. 49. - Issue. 1. - S. 105-112] and 2-isopropyl-2 - [(2,3,4-trimethoxyphenyl) ethynyl] -2H-furo [3,2-g] chromene-3,7-dione (VIIb) [ AV Lipeeva, E.E. Shults, M.M. Shakirov, M.A. Pokrovsky, A.G. Pokrovsky. Synthesis and Cytotoxic Activity of a New Group of Heterocyclic Analogues of the Combretastatins. Molecules - 2014. - V. 19. - P. 7881-7900].

Пример 2. Получение (E)-3-(гидроксимино)-2-изопропил-2-(фенилэтинил)-2,3-дигидрофуро[3,2-g]хромен-7-она (VIIIa). Смешивали растворы 0.5 г (0.0014 моль) соединения (Vila) в 10 мл этанола и 0.4 г (0.0056 моль, 4 экв.) гидрохлорида гидроксиламина в 2 мл воды и при перемешивании и нагревании до 55-60°C добавляли по каплям (10%-ный раствор NaOH (из 0.24 г, 0.006 моль NaOH) с такой скоростью, чтобы pH оставался нейтральным. По окончании реакции (4 ч, контроль ТСХ) реакционную смесь разбавили 10 мл воды, продукт экстрагировали Et2O (5×4 мл), объединенные экстракты сушили MgSO4, растворитель удаляли в вакууме. После перекристаллизации из эфира получили 0.23 г (45%) соединения (Villa). Т.пл. 143-146°С. ИК спектр, ν, см-1: 3425, 2960, 2923, 2852, 1664, 1604, 1562, 1467, 1367, 1342, 1307, 1222, 1151, 1122, 1049, 975, 837, 719. УФ спектр (EtOH), λмакс, нм (lgε): 203 (3.76), 255 (3.73), 305 (3.11), 337 (3.18), 352 (3.21). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.88 (3Н, д, J 6.9, CH3), 1.11 (3Н, д, J 6.9, CH3), 2.36 (1H, м, СН-i-Pr), 6.24 (1Н, д, J 9.6, H6), 6.83 (1H, с, Н9), 7.23-7.51 (5Н, м, Ph), 7.64 (1Н, д, J 9.6, Н5), 8.33 (1Н, с, H4), 11.91 (1Н, уш.с, N-OH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 18.35 (CH3), 19.56 (CH3), 29.09 (С-i-Pr), 73.87 (С1 a ), 81.51 (С1b), 98.94 (С2), 113.09 (С9), 113.26 (С4 a ), 117.25 (С6), 118.06 (С3 а ), 121.72 (С4), 128.39 (С3',5'), 128.58 (С4'), 132.04 (С1'), 132.44 (С2',6'), 143.98 (С5), 153.44 (С9 а ), 158.30 (С8 а ), 160.62 (С7), 167.27 (С3). Найдено, %: С 72.99; Н 4.52; N 3.97. C22H17NO4. Вычислено, %: С 73.53; Н 4.77; N 3.90.Example 2. Obtaining (E) -3- (hydroxyimino) -2-isopropyl-2- (phenylethinyl) -2,3-dihydrofuro [3,2-g] chromen-7-one (VIIIa). Solutions of 0.5 g (0.0014 mol) of compound (Vila) in 10 ml of ethanol and 0.4 g (0.0056 mol, 4 equiv.) Of hydroxylamine hydrochloride in 2 ml of water were mixed, and were added dropwise (10%) with stirring and heating to 55-60 ° C. solution of NaOH (from 0.24 g, 0.006 mol of NaOH) at such a rate that the pH remains neutral.After completion of the reaction (4 h, TLC control), the reaction mixture was diluted with 10 ml of water, the product was extracted with Et 2 O (5 × 4 ml) and the combined extracts were dried with MgSO 4, the solvent was removed in vacuo. recrystallization from ether gave 0.23 g (45%) of compound (Villa). m.p. 143-146 ° C. IR spectrum, ν, m -1: 3425, 2960, 2923, 2852, 1664, 1604, 1562, 1467, 1367, 1342, 1307, 1222, 1151, 1122, 1049, 975, 837, 719. The UV spectrum (EtOH), λ max nm (logε): 203 (3.76), 255 (3.73), 305 (3.11), 337 (3.18), 352 (3.21). 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 0.88 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.11 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 2.36 (1H, m, CH-i-Pr), 6.24 (1H, d, J 9.6, H 6 ), 6.83 (1H, s, H 9 ), 7.23-7.51 (5H, m, Ph), 7.64 (1H, d, J 9.6, H 5 ), 8.33 (1H, s, H 4 ), 11.91 (1H, br.s, N-OH). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 18.35 (CH 3 ), 19.56 (CH 3 ), 29.09 (C-i-Pr), 73.87 (C 1 a ), 81.51 (C 1b ), 98.94 (C 2 ), 113.09 (C 9 ), 113.26 (C 4 a ), 117.25 (C 6 ), 118.06 (C 3 a ), 121.72 (C 4 ), 128.39 (C 3 ', 5' ), 128.58 ( C 4 ' ), 132.04 (C 1' ), 132.44 (C 2 ', 6' ), 143.98 (C 5 ), 153.44 (C 9 a ), 158.30 (C 8 a ), 160.62 (C 7 ), 167.27 ( C 3 ). Found,%: C 72.99; H 4.52; N, 3.97. C 22 H 17 NO 4 . Calculated,%: C 73.53; H 4.77; N, 3.90.

Пример 3. Синтез (E)-3-(гидроксимино)-2-изопропил-2-[(4-фторфенил)этинил]-2,3-дигидрофуро[3,2-g]хромен-7-она (VIIIб). Получали по методике примера 2. Выход 42% (0.221 г). Т.пл. 161-162°С. ИК спектр, ν, см-1: 3437, 2979, 2933, 2143, 1732, 1718, 1633, 1597, 1502, 1431, 1411, 1388, 1249, 1224, 1213, 1137, 1114, 1047, 869, 829, 819, 696, 625, 601. УФ спектр (EtOH), λмакс, нм (lgε): 205 (3.74), 228 (3.57), 255 (3.96), 291 (3.4), 307 (3.31), 349 (3.38). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.66 (3Н, д, J 6.9, CH3), 1.08 (3Н, д, J 6.9, CH3), 2.11 (1H, м, CH-i-Pr), 6.17 (1Н, д, Н6, J 9.6), 6.75 (1Н, с, Н9), 6.92 (2Н, м, H2',6'), 7.38 (2Н, м, H3',5'), 7.58 (1H, д, H5, J 9.6), 8.28 (1Н, с, Н4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3+CD3OD), δ, м.д.: 14.21 (CH3), 18.85 (CH3), 28.83 (С-i-Pr), 74.23 (С1а), 88.51 (С1b), 98.25 (С2), 109.68 (С9), 113.13 (С6), 114.91 (С4 а ), 115.15 (С3 а ), 117.41 (С3',5'), 120.39 (С1'), 128.28 (С4), 133.55 (С2',6'), 144.18 (С5), 153.24 (С9 а ), 157.10 (С8 а ), 161.03 (7 a ), 165.12 (С4'), 171.25 с (С7). Найдено, %: С 69.91; Н 3.78; N 3.47; F 5.00. C22H16NFO4. Вычислено, %: С 70.02; Н 4.27; N 3.71; F 5.03.Example 3. Synthesis of (E) -3- (hydroxyimino) -2-isopropyl-2 - [(4-fluorophenyl) ethynyl] -2,3-dihydrofuro [3,2-g] chromen-7-one (VIIIb). Received by the method of example 2. Yield 42% (0.221 g). Mp 161-162 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 3437, 2979, 2933, 2143, 1732, 1718, 1633, 1597, 1502, 1431, 1411, 1388, 1249, 1224, 1213, 1137, 1114, 1047, 869, 829, 819 , 696, 625, 601. UV spectrum (EtOH), λ max , nm (logε): 205 (3.74), 228 (3.57), 255 (3.96), 291 (3.4), 307 (3.31), 349 (3.38) . 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 0.66 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.08 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 2.11 (1H, m, CH-i-Pr), 6.17 (1H, d , H 6 , J 9.6), 6.75 (1H, s, H 9 ), 6.92 (2H, m, H 2 ', 6' ), 7.38 (2H, m, H 3 ', 5' ), 7.58 (1H, d, H 5 , J 9.6), 8.28 (1H, s, H 4 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 + CD3OD), δ, ppm: 14.21 (CH 3 ), 18.85 (CH 3 ), 28.83 (С-i-Pr), 74.23 (С 1а ), 88.51 (С 1b ) 98.25 (C 2 ), 109.68 (C 9 ), 113.13 (C 6 ), 114.91 (C 4 a ), 115.15 (C 3 a ), 117.41 (C 3 ', 5' ), 120.39 (C 1 ' ), 128.28 (C 4 ), 133.55 (C 2 ', 6' ), 144.18 (C 5 ), 153.24 (C 9 a ), 157.10 (C 8 a ), 161.03 (7 a ), 165.12 (C 4 ' ), 171.25 s (C 7 ). Found,%: C 69.91; H 3.78; N, 3.47; F 5.00. C 22 H 16 NFO 4 . Calculated,%: C 70.02; H 4.27; N, 3.71; F 5.03.

Пример 4. Синтез (E)-3-(гидроксимино)-2-изопропил-2-[(2,3,4-триметоксифенил)-этинил]-2,3-дигидрофуро[3,2-g]хромен-7-она (VIIIb). Получали по методике примера 2. Выход 51% (0.292 г). Т.пл. 188-190°С. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 0.88 (3Н, д, J 6.9, CH3), 1.10 (3Н, д, J 6.9, CH3), 2.30 (1Н, м, CH-i-Pr), 3.84 (с, 6Н, 2×ОCH3), 3.89 (с, 3H, ОCH3), 6.32 (1Н, д, J 9.6, Н6), 6.70 (1Н, д, J 7.8, Н5'), 6.99 (1Н, с, Н9), 7.53 (1Н, д, J 9.6, H5), 7.69 (1Н, д, J 7.8, H6'), 7.83 (1Н, с, Н4), 10.18 (1Н, с, N-OH). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 14.48 (CH3), 19.12 (CH3), 28.90 (С-i-Pr), 54.91, 61.82, 62.70 (3×ОCH3), 74.50 (С1 а ), 91.42 (С1b), 98.52 (С2), 106.00 (С5'), 109.95 (С9), 113.40 (С4 а ), 115.18 (С6), 115.41 (С3 а ), 120.66 (С1'), 122.92 (С61), 128.55 (С4), 141.60 (С3'), 144.44 (С5), 153.51 (С3), 153.51 (С9 а ), 154.13 (С2'), 154.66 (С4'), 157.36 (С8 a'), 161.30 (С7), 166.98 (С3). Найдено, %: С 65.89; Н 5.52; N 3.17. C25H23NO7. Вычислено, %: С 66.81; Н 5.16; N 3.12.Example 4. Synthesis of (E) -3- (hydroxyimino) -2-isopropyl-2 - [(2,3,4-trimethoxyphenyl) ethynyl] -2,3-dihydrofuro [3,2-g] chromene-7- she (VIIIb). Received by the method of example 2. Yield 51% (0.292 g). Mp 188-190 ° C. 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 0.88 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.10 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 2.30 (1H, m, CH-i-Pr), 3.84 (s, 6H , 2 × ОCH 3 ), 3.89 (s, 3H, ОCH 3 ), 6.32 (1Н, d, J 9.6, Н 6 ), 6.70 (1Н, d, J 7.8, Н 5 ' ), 6.99 (1Н, s, H 9 ), 7.53 (1H, d, J 9.6, H 5 ), 7.69 (1H, d, J 7.8, H 6 ' ), 7.83 (1H, s, H 4 ), 10.18 (1H, s, N-OH ) 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 14.48 (CH 3 ), 19.12 (CH 3 ), 28.90 (С-i-Pr), 54.91, 61.82, 62.70 (3 × ОCH 3 ), 74.50 (С 1 а ), 91.42 (С 1b ), 98.52 (C 2 ), 106.00 (C 5 ' ), 109.95 (C 9 ), 113.40 (C 4 a ), 115.18 (C 6 ), 115.41 (C 3 a ), 120.66 (C 1' ), 122.92 ( C 61 ), 128.55 (C 4 ), 141.60 (C 3 ' ), 144.44 (C 5 ), 153.51 (C 3 ), 153.51 (C 9 a ), 154.13 (C 2' ), 154.66 (C 4 ' ), 157.36 (C 8 a ' ), 161.30 (C 7 ), 166.98 (C 3 ). Found,%: C 65.89; H 5.52; N 3.17. C 25 H 23 NO 7 . Calculated,%: C 66.81; H 5.16; N 3.12.

Пример 5. Синтез 4а-изопропил-3-фенилхромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8(4аH)-она (Iа). К раствору 200 мг (0.55 ммоль) оксима (Villa) в 4 мл MeCN прибавили 8 мг (0.028 моль, 5 мол %) AuCl3. Реакционную смесь перемешивали 6 ч при 30°С (контроль ТСХ). Затем смесь разбавили 6 мл воды и проэкстрагировали CH2Cl2 (3×5 мл), объединенные экстракты сушили MgSO4, растворитель удаляли в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем, фракцию, содержавшую продукт, перекристаллизовали из этилацетата. Получили 71 мг соединения (Iа) (выход 36%), т.пл. 186-188°C (разл). ИК спектр, ν, см-1: 3145, 3062, 3047, 2979, 2941, 2883, 1751, 1728, 1625, 1581, 1481, 1388, 1352, 1284, 1238, 1147, 1126, 1095, 1083, 997, 952, 862, 819, 763, 740, 700. УФ спектр (ETOH), λмакс, нм (lgε): 201 (3.95), 237 (3.7), 273 (3.72), 325 (3.63), 338 (3.63). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.06 (3H, д, J 6.9, CH3), 1.09 (3H, д, J 6.9, CH3), 3.28 (1Н, м, CH-i-Pr), 6.40 (1Н, д, J 9.6, Н9), 7.15 (1Н, с, H6), 7.32 (2Н, м, Ph-H3',5'), 7.40 (1Н, м, Н4'), 7.67 (2Н, м, Ph-H2',6'), 7.75 (1Н, д, J 9.6, H10), 7.85 (с, Н11), 7.91 (1Н, с, Н4). Спектр ЯМР 13C (CDCl3), δ, м.д.: 20.71 (CH3), 20.76 (CH3), 34.03 (С-i-Pr), 96.10 (С4 а ), 98.62 (С4), 101.33 (С6), 114.97 (С11 а ), 115.82 (С9), 116.62 (С10 а ), 125.85 (С11), 128.44 (С2',6'), 128.85 (С3',5'), 129.64 (С1'), 132.59 (С4'), 143.13 (С10), 148.16 (С11b), 158.78 (С6 а ), 161.85 (С8), 168.89 (С5 а ), 171.68 (С3). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 360 (2), 359 (10), 344 (26), 316 (29), 290 (21), 244 (18), 243 (75), 242 (64), 229 (21), 202 (15), 201 (15), 189 (54), 188 (81), 170 (15), 161 (16), 160 (25), 149 (23), 116 (77), 102 (100), 83 (26), 76 (23), 57 (20). Найдено, %: С 73.59; Н 4.81; N 4.19. [М] 359.1154. C22H17NO4. Вычислено, %: С 73.53; Н 4.77; N 3.90. М 359.11152.Example 5. Synthesis of 4a-isopropyl-3-phenylchromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-c] [1,2] oxazin-8 (4aH) -one (Ia). To a solution of 200 mg (0.55 mmol) of oxime (Villa) in 4 ml of MeCN was added 8 mg (0.028 mol, 5 mol%) of AuCl 3 . The reaction mixture was stirred for 6 hours at 30 ° C (TLC control). Then the mixture was diluted with 6 ml of water and extracted with CH 2 Cl 2 (3 × 5 ml), the combined extracts were dried with MgSO 4 , the solvent was removed in vacuo. The residue was chromatographed on a silica gel column, and the fraction containing the product was recrystallized from ethyl acetate. Received 71 mg of compound (Ia) (yield 36%), so pl. 186-188 ° C (decomp.). IR spectrum, ν, cm -1 : 3145, 3062, 3047, 2979, 2941, 2883, 1751, 1728, 1625, 1581, 1481, 1388, 1352, 1284, 1238, 1147, 1126, 1095, 1083, 997, 952 , 862, 819, 763, 740, 700. UV spectrum (ETOH), λ max , nm (logε): 201 (3.95), 237 (3.7), 273 (3.72), 325 (3.63), 338 (3.63). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 1.06 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.09 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 3.28 (1H, m, CH-i-Pr), 6.40 (1H, d , J 9.6, H 9 ), 7.15 (1H, s, H 6 ), 7.32 (2H, m, Ph-H 3 ', 5' ), 7.40 (1H, m, H 4 ' ), 7.67 (2H, m , Ph-H 2 ', 6' ), 7.75 (1H, d, J 9.6, H 10 ), 7.85 (s, H 11 ), 7.91 (1H, s, H 4 ). 13 C NMR Spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 20.71 (CH 3 ), 20.76 (CH 3 ), 34.03 (C-i-Pr), 96.10 (C 4 a ), 98.62 (C 4 ), 101.33 (C 6 ), 114.97 (C 11 a ), 115.82 (C 9 ), 116.62 (C 10 a ), 125.85 (C 11 ), 128.44 (C 2 ', 6' ), 128.85 (C 3 ', 5' ), 129.64 (С 1 ' ), 132.59 (С 4' ), 143.13 (С 10 ), 148.16 (С 11b ), 158.78 (С 6 а ), 161.85 (С 8 ), 168.89 (С 5 а ), 171.68 ( C 3 ). Mass spectrum, m / z (I rel. ,%): 360 (2), 359 (10), 344 (26), 316 (29), 290 (21), 244 (18), 243 (75), 242 (64), 229 (21), 202 (15), 201 (15), 189 (54), 188 (81), 170 (15), 161 (16), 160 (25), 149 (23), 116 (77), 102 (100), 83 (26), 76 (23), 57 (20). Found,%: C 73.59; H 4.81; N, 4.19. [M] 359.1154. C 22 H 17 NO 4 . Calculated,%: C 73.53; H 4.77; N, 3.90. M 359.11152.

Пример 6. Синтез 4а-изопропил-3-(4-фторфенил)хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]-оксазин-8(4аH)-она (Iб). Получали по методике примера 5. Выход 38% (78 мг), т.пл. 213-215°С (разл). ИК спектр, ν, см-1: 3149, 3111, 3051, 2981, 2924, 2854, 1749, 1739, 1625, 1579, 1494, 1481, 1388, 1352,1244, 1218, 1124, 1095,1082, 1037, 948, 910, 827, 815, 740. УФ спектр (EtOH), λмакс, нм (lgε): 205 (3.74), 255 (3.96), 306 (3.28), 349 (3.38). Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.02 (3H, д, J 6.9, CH3), 1.05 (3H, д, J 6.9, CH3), 3.21 (1Н, м, CH-i-Pr), 6.35 (1Н, д, J 9.6, H9), 7.03 (2Н, м, Ph-H2',6'), 7.07 (1Н, с, H6), 7.71 (2Н, м, H3',5'), 7.74 (1Н, д, J 9.6, H10), 7.88 (с, Н11), 7.94 (1Н, с, H4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 15.45 (CH3), 15.79 (CH3), 33.98 (С-i-Pr), 98.63 (С4 а ), 100.78 (С4), 101.29 (С6), 115.70 (С11 а ), 115.77 (С9), 115.87 (C10 a ), 116.72 (С3,'5'), 125.75 (С11), 127.60 (С2'6'), 128.67 (С1'), 142.85 (С10), 150.70 (С11b), 158.56 (С6 a ), 161.89 (С8), 162.87 (С4'), 168.85 (С5а), 171.76 (С3). Найдено, %: С 70.18; Н 3.87; N 3.96; F 4.77. C22H16NFO4. Вычислено, %: С 70.02; Н 4.27; N 3.71; F 5.03.Example 6. Synthesis of 4a-isopropyl-3- (4-fluorophenyl) chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-s] [1,2] -oxazine-8 (4aH) -one ( Ib). Received by the method of example 5. Yield 38% (78 mg), so pl. 213-215 ° C (decomp.). IR spectrum, ν, cm -1 : 3149, 3111, 3051, 2981, 2924, 2854, 1749, 1739, 1625, 1579, 1494, 1481, 1388, 1352.1244, 1218, 1124, 1095,1082, 1037, 948 , 910, 827, 815, 740. UV spectrum (EtOH), λ max , nm (logε): 205 (3.74), 255 (3.96), 306 (3.28), 349 (3.38). 1 H NMR Spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 1.02 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.05 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 3.21 (1H, m, CH-i-Pr), 6.35 (1H, d , J 9.6, H 9 ), 7.03 (2H, m, Ph-H 2 ', 6' ), 7.07 (1H, s, H 6 ), 7.71 (2H, m, H 3 ', 5' ), 7.74 ( 1H, d, J 9.6, H 10 ), 7.88 (s, H 11 ), 7.94 (1H, s, H 4 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 15.45 (CH 3 ), 15.79 (CH 3 ), 33.98 (C-i-Pr), 98.63 (C 4 a ), 100.78 (C 4 ), 101.29 (C 6 ), 115.70 (C 11 a ), 115.77 (C 9 ), 115.87 (C 10 a ), 116.72 (C 3, '5' ), 125.75 (C 11 ), 127.60 (C 2'6 ' ) , 128.67 (С 1 ' ), 142.85 (С 10 ), 150.70 (С 11b ), 158.56 (С 6 a ), 161.89 (С 8 ), 162.87 (С 4' ), 168.85 (С 5а ), 171.76 (С 3 ) Found,%: C 70.18; H 3.87; N, 3.96; F 4.77. C 22 H 16 NFO 4 . Calculated,%: C 70.02; H 4.27; N, 3.71; F 5.03.

Пример 7. Синтез 4а-изопропил-3-(2,3,4-триметоксифенил)хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8(4аH)-она (Iв). Получали по методике примера 5. Выход 40% (90 мг), т.пл. 221-224°C (разл). ИК спектр, ν, см-1: 3157, 3107, 3066, 2978, 2935, 2852, 1739, 1627, 1581, 1487, 1475, 1406, 1487, 1475, 1390, 1352, 1286, 1222, 1143, 1122, 1091, 1022, 983, 900, 866, 825, 790, 734, 518. Спектр ЯМР 1Н (CDCl3), δ, м.д. (J, Гц): 1.02 (3H, д, J 6.9, CH3), 1.04 (3H, д, J 6.9, CH3), 3.18 (1H, м, CH-i-Pr), 3.80 (с, 3H, ОCH3), 3.81 (с, 3H, ОCH3), 3.82 (с, 3H, ОCH3), 6.33 (1H, д, J 9.6, Н10), 6.70 (1Н, д, J 8.4, H5'), 7.07 (1Н, с, H6), 7.71 (1Н, д, J 9.6, H10), 7.84 (1Н, д, J 8.4, Н6'), 7.89 (1H, с, H11), 8.09 (1H, с, Н4). Спектр ЯМР 13С (CDCl3), δ, м.д.: 15.36 (CH3), 15.74 (CH3), 33.79 (С-i-Pr), 55.95 (ОCH3), 60.21 (ОCH3), 60.76 (ОCH3), 98.35 (С4 а ), 100.89 (С4), 101.06 (С6), 107.89 (C5'), 115.39 (С9), 115.66 (С11 а ), 116.66 (С10 а ), 116.73 (С1'), 122.26 (С2'), 125.67 (С11), 141.83 (С3'), 142.99 (С10), 150.53 (С11b), 153.81 (С2'), 154.75 (С4'), 158.68 (С6'), 161.70 (С8), 169.04 (С5 а ), 171.69 (С3). Найдено, %: С 67.08; Н 4.88; N 3.16. C25H23NO7. Вычислено, %: С 66.81; Н 5.16: N 3.12.Example 7. Synthesis of 4a-isopropyl-3- (2,3,4-trimethoxyphenyl) chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-s] [1,2] oxazine-8 (4aH) -one (Iv). Received by the method of example 5. Yield 40% (90 mg), so pl. 221-224 ° C (decomp.). IR spectrum, ν, cm -1 : 3157, 3107, 3066, 2978, 2935, 2852, 1739, 1627, 1581, 1487, 1475, 1406, 1487, 1475, 1390, 1352, 1286, 1222, 1143, 1122, 1091 , 1022, 983, 900, 866, 825, 790, 734, 518. 1 H NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm (J, Hz): 1.02 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 1.04 (3H, d, J 6.9, CH 3 ), 3.18 (1H, m, CH-i-Pr), 3.80 (s, 3H , OCH 3 ), 3.81 (s, 3H, OCH 3 ), 3.82 (s, 3H, OCH 3 ), 6.33 (1H, d, J 9.6, H 10 ), 6.70 (1H, d, J 8.4, H 5 ' ), 7.07 (1H, s, H 6 ), 7.71 (1H, d, J 9.6, H 10 ), 7.84 (1H, d, J 8.4, H 6 ' ), 7.89 (1H, s, H 11 ), 8.09 (1H, s, H 4 ). 13 C NMR spectrum (CDCl 3 ), δ, ppm: 15.36 (CH 3 ), 15.74 (CH 3 ), 33.79 (С-i-Pr), 55.95 (ОCH 3 ), 60.21 (ОCH 3 ), 60.76 (OCH 3 ), 98.35 (C 4 a ), 100.89 (C 4 ), 101.06 (C 6 ), 107.89 (C 5 ' ), 115.39 (C 9 ), 115.66 (C 11 a ), 116.66 (C 10 a ) , 116.73 (C 1 ' ), 122.26 (C 2' ), 125.67 (C 11 ), 141.83 (C 3 ' ), 142.99 (C 10 ), 150.53 (C 11b ), 153.81 (C 2' ), 154.75 (C 4 ' ), 158.68 (C 6' ), 161.70 (C 8 ), 169.04 (C 5 a ), 171.69 (C 3 ). Found,%: C 67.08; H 4.88; N 3.16. C 25 H 23 NO 7 . Calculated,%: C 66.81; H 5.16: N 3.12.

Пример 8. Изучение противовоспалительной активности соединений (Ia-в). Влияние соединений на гистаминовый отек изучали на белых беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. Воспаление вызывалось введением под плантарный апоневроз правой задней лапки 0,05 мл 0,1% раствора гистамина. Соединение вводили внутрь за 2 ч до введения гистамина и через 3 и 6 ч после введения гистамина. Через 3 часа после последнего введения животных умерщвляли путем кранио-цервикальной дислокации, отсекали задние лапы ниже голеностопного сустава и определяли массу каждой. Противовоспалительный эффект оценивали по уменьшению, по сравнению с контролем, индекса отека, который определяли в процентах как отношение разности здоровой и воспаленной лапы к массе здоровой. Эталонный препарат – индометацин - вводили внутрижелудочно в дозе 20 мг/кг.Example 8. The study of the anti-inflammatory activity of compounds (Ia-b). The effect of the compounds on histamine edema was studied on white outbred male mice weighing 22-25 g. Experimental groups were formed of 8 animals each. Inflammation was caused by the introduction of 0.05 ml of a 0.1% histamine solution under the plantar aponeurosis of the right hind paw. The compound was administered orally 2 hours before administration of histamine and 3 and 6 hours after administration of histamine. 3 hours after the last injection, the animals were euthanized by craniocervical dislocation, the hind legs were cut off below the ankle joint and the weight of each was determined. The anti-inflammatory effect was evaluated by reducing, compared with the control, the edema index, which was defined as a percentage as the ratio of the difference between a healthy and inflamed paw to a healthy mass. The reference drug, indomethacin, was administered intragastrically at a dose of 20 mg / kg.

Результаты исследований приведены в табл. 1.The research results are given in table. one.

Пример 9. Исследование анальгетической активности соединений (Ia-в) в тесте «уксусные корчи». Эксперимент проводили на беспородных мышах-самцах массой 22-25 г. Экспериментальные группы были сформированы по 8 животных в каждой. «Уксусные корчи» воспроизводили путем внутрибрюшинного введения 0.75% уксусной кислоты по 0.1 мл на одно животное. Одной группе внутрижелудочно за час до воспроизведения модели вводили исследуемый агент (I) в дозе 50 мг/кг, вторая группа получала препарат (III) в этой же дозе, третья группа - пеуцеданин (II). Животным контрольной группы вводили 0.2 мл воды на 10 г веса животного. Оценка активности осуществлялась по количеству корчей в течение 3 мин. Результаты исследования приведены в табл. 2.Example 9. The study of the analgesic activity of compounds (Ia-b) in the test "vinegar cramps". The experiment was carried out on outbred male mice weighing 22-25 g. The experimental groups were formed of 8 animals each. Acetic cramps were reproduced by intraperitoneal injection of 0.75% acetic acid in 0.1 ml per animal. The test agent (I) was administered intragastrically to one group an hour before model reproduction at a dose of 50 mg / kg, the second group received the drug (III) in the same dose, and the third group received peucedanin (II). Animals of the control group were injected with 0.2 ml of water per 10 g of animal weight. Assessment of activity was carried out by the number of writhing for 3 minutes The results of the study are given in table. 2.

Таким образом, в результате исследования установлено, что соединения (Ia-в) обладают выраженной противовоспалительной активностью на модели гистаминового воспаления и анальгетическим действием, причем изменения носят достоверный характер по сравнению с соответствующими показателями у животных в контрольной группе. Активность соединений (Ia-в) сравнима с активностью препаратов сравнения и в ряде случаев превышает ее.Thus, as a result of the study, it was found that compounds (Ia-c) have pronounced anti-inflammatory activity on the histamine inflammation model and analgesic effect, and the changes are significant in comparison with the corresponding indices in animals in the control group. The activity of compounds (Ia-b) is comparable to the activity of the comparison drugs and in some cases exceeds it.

Таким образом, предлагаемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:Thus, the present invention has the following advantages, namely:

- Противовоспалительная активность на модели гистаминового воспаления.- Anti-inflammatory activity on a model of histamine inflammation.

- Анальгетическая активность в тесте «уксусные корчи».- Analgesic activity in the test "vinegar cramps."

- Использование для получения заявляемого соединения доступного растительного сырья - широко распространенного ландшафтного растения горичника Морисона.- Use to obtain the claimed compounds available plant materials - a widespread landscape plant of the mountain goat Morison.

Схема. Синтез 3-арилзамещенных 4а-изопропил-4аH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-онов (Iа-в)Scheme. Synthesis of 3-aryl-substituted 4a-isopropyl-4aH-chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-c] [1,2] oxazin-8-ones (Ia-b)

Figure 00000010
Figure 00000010

Ar=Ph (a), 4-F-C6H4 (б), 2-ОМе-3-ОМе-4-ОМеС6Н2 (в)Ar = Ph (a), 4-FC 6 H 4 (b), 2-OMe-3-OMe-4-OMeC 6 H 2 (c)

Реагенты и условия: а) HCl, МеОН, 25°С; b) TsCl, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2, THF, 60°C, 5h, затем ArC≡CH, 60C, 3-7 h; c) NH2OH'HCl, 10%-NaOH, EtOH, 55-60°C, 10h; d) AuCl3, MeCN, 30°C, 6-8 h.Reagents and conditions: a ) HCl, MeOH, 25 ° C; b) TsCl, Et 3 N, Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , THF, 60 ° C, 5h, then ArC≡CH, 60C, 3-7 h; c) NH 2 OH'HCl, 10% -NaOH, EtOH, 55-60 ° C, 10h; d) AuCl 3 , MeCN, 30 ° C, 6-8 h.

Claims (4)

3-Арил-4а-изопропил-4aH-хромено[6',7':4,5]фуро[3,2-с][1,2]оксазин-8-оны формулы (I),3-Aryl-4a-isopropyl-4aH-chromeno [6 ', 7': 4,5] furo [3,2-c] [1,2] oxazin-8-ones of formula (I),
Figure 00000011
Figure 00000011
 Ar=Ph, 4-F-C6H4, 2-OMe-3-OMe-4-OMeC6H2 ,Ar = Ph, 4-FC 6 H 4 , 2-OMe-3-OMe-4-OMeC 6 H 2 , обладающие противовоспалительной и анальгетической активностью.possessing anti-inflammatory and analgesic activity.
RU2016132613A 2016-08-08 2016-08-08 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity RU2622768C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016132613A RU2622768C1 (en) 2016-08-08 2016-08-08 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2016132613A RU2622768C1 (en) 2016-08-08 2016-08-08 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2622768C1 true RU2622768C1 (en) 2017-06-20

Family

ID=59068507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2016132613A RU2622768C1 (en) 2016-08-08 2016-08-08 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2622768C1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549574C1 (en) * 2014-03-13 2015-04-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (E)-2-(4-{ [3-(2,4-DIMETHOXYPHENYL)ACRYLAMIDO]METHYL} -1H-1,2,3-TRIAZOLE-1-YL)-2-ISOPROPYL-9-(4-METHYL PIPERAZINE-1-YL)-3,7-DIOXO-3,7-DIHYDRO-2H-FURO[3,2-g]CHROMEN, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2549574C1 (en) * 2014-03-13 2015-04-27 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) (E)-2-(4-{ [3-(2,4-DIMETHOXYPHENYL)ACRYLAMIDO]METHYL} -1H-1,2,3-TRIAZOLE-1-YL)-2-ISOPROPYL-9-(4-METHYL PIPERAZINE-1-YL)-3,7-DIOXO-3,7-DIHYDRO-2H-FURO[3,2-g]CHROMEN, HAVING ANALGESIC ACTIVITY

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
С.А. Осадчий, Э.Э. Шульц, М.М. Шакиров, Г.А. Толстиков. Исследование растительных кумаринов. Сообщение 1. Некоторые превращения пеуцеданина. Известия АН. Серия химическая, n. 2, стр. 362-366, 2006. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5086809B2 (en) 2- (Phenyl or heterocyclic) -1H-phenanthro [9,10-d] imidazole as mPGES-1 inhibitor
AU778819B2 (en) 5-aryl-1H-1,2,4-triazole compounds as inhibitors of cyclooxygenase-2 and pharmaceutical compositions containing them
RU2163603C2 (en) Substituted imidazolidine-2,4-dione compounds as pharmaceutically acting substances
US20200181115A1 (en) Method for preparing 2-hydroxyl-4-(2, 3-disubstituted benzyloxy)-5-substituted benzaldehyde derivative
CZ274996A3 (en) Heterocyclic aromatic oxazole compounds, their oxime, ketone, ketonemethylene, ester and amide compounds, pharmaceutical preparations, cyclooxygenase inhibitors and antiphlogistic agents in which said oxazole compounds are comprised
Tejeria et al. Substituted 1, 5-naphthyridine derivatives as novel antileishmanial agents. Synthesis and biological evaluation
KR20000048537A (en) Substituted heterocycles as anti-tumor agents
WO2022107745A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for covid-19
WO2001012588A1 (en) Salicylamide derivatives
WO2019031472A1 (en) NOVEL ANTHRANILIC ACID-BASED COMPOUND, AND Pin1 INHIBITOR, THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY DISEASES AND THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER THAT USE THE SAME
JP6190067B2 (en) Fluorophenylpyrazole compounds
KR20190115451A (en) Anti-fibrous compound
Abouzid et al. Synthesis and biological evaluation of new heteroaryl carboxylic acid derivatives as anti-inflammatory-analgesic agents
RU2622768C1 (en) 3-aryl-4a-isopropyl-4an-chromeno[6',7':4,5]furo[3,2-c][1,2]oxazine-8-ones with anti-inflammatory and analgetic activity
CZ300357B6 (en) 2-Phenylpyran-4-one derivatives
ES2953704T3 (en) Thiophene derivative and its use
AU751213B2 (en) Substituted aurone derivatives
US20040072883A1 (en) Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
Ayyad et al. Anti-Inflammatory, Proton Pump Inhibitor and Synthesis of Some New Benzimidazole Derivatives
RU2549574C1 (en) (E)-2-(4-{ [3-(2,4-DIMETHOXYPHENYL)ACRYLAMIDO]METHYL} -1H-1,2,3-TRIAZOLE-1-YL)-2-ISOPROPYL-9-(4-METHYL PIPERAZINE-1-YL)-3,7-DIOXO-3,7-DIHYDRO-2H-FURO[3,2-g]CHROMEN, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
US11117907B2 (en) Curcuminoid-inspired synthetic compounds as anti-tumor agents
WO2018101329A1 (en) Novel ester compound and pin1 inhibitor, inflammatory disease therapeutic, and colon cancer therapeutic in which said ester compound is used
Gonjare et al. Synthesis and anti-inflammatory activity of some novel 1, 2-pyrazoline derivatives
Zhu et al. Selective reduction of 4-substituted 3-aryl-5-trifluoromethylisoxazole by NaBH4
WO2019014514A1 (en) Heterocyclic compounds and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180809

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20191101