RU2621710C1 - Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application - Google Patents
Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2621710C1 RU2621710C1 RU2016134459A RU2016134459A RU2621710C1 RU 2621710 C1 RU2621710 C1 RU 2621710C1 RU 2016134459 A RU2016134459 A RU 2016134459A RU 2016134459 A RU2016134459 A RU 2016134459A RU 2621710 C1 RU2621710 C1 RU 2621710C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- porphyrazine
- gadolinium
- benzyloxyphenyl
- tetra
- igd
- Prior art date
Links
- -1 4-benzyloxyphenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 14
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000000921 Gadolinium Chemical class 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- ZBWTUXRDECVRLJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethene-1,1,2-tricarbonitrile Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)c1ccc(OCc2ccccc2)cc1 ZBWTUXRDECVRLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGULWBQOCMQNFD-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]benzaldehyde Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=O)C=C1 QGULWBQOCMQNFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRFCYJVNTIZYKC-UHFFFAOYSA-N C1(C=CC2=CC=CC=C12)[Yb]C1C=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C1(C=CC2=CC=CC=C12)[Yb]C1C=CC2=CC=CC=C12 CRFCYJVNTIZYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- LFWPRLGQJJEPDP-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide;gadolinium(3+) Chemical compound [Gd+3].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C.C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C LFWPRLGQJJEPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 2
- GBQGNEMSQIQFRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylmethoxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical group C1=CC(C=C(C#N)C#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GBQGNEMSQIQFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGWWUAETIGCNE-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[(4-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylidene]propanedinitrile Chemical group C1=CC(F)=CC=C1COC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1 GFGWWUAETIGCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001575025 Larisa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004035 chlorins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N ethanol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CCO.OCC(O)CO BDWFYHUDXIDTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000009432 framing Methods 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 230000005693 optoelectronics Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000021715 photosynthesis, light harvesting Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемая группа изобретений относится к области биомедицины, к разработке мультимодальных противораковых препаратов, касается порфиразина, порфиразинового комплекса гадолиния и их применения для фотодинамической терапии (ФДТ) злокачественных новообразований в качестве фотосенсибилизаторов и одновременно в качестве оптических сенсоров внутриклеточной вязкости.The proposed group of inventions relates to the field of biomedicine, to the development of multimodal anticancer drugs, relates to porphyrazine, the gadolinium porphyrazine complex and their use for photodynamic therapy (PDT) of malignant neoplasms as photosensitizers and simultaneously as optical sensors for intracellular viscosity.
Измерение внутриклеточной вязкости в ходе фотодинамического воздействия на раковые клетки позволяет проводить мониторинг процедуры фотодинамической терапии (ФДТ) в режиме реального времени.Measurement of intracellular viscosity during photodynamic effects on cancer cells allows real-time monitoring of the photodynamic therapy (PDT) procedure.
Многие из тетрапиррольных красителей нашли широкое применение в биомедицине, поскольку они часто обладают яркой флуоресценцией и способны избирательно накапливаться в раковой опухоли, обеспечивая тем самым возможность ее детектирования. Кроме того, под действием света с подходящей длиной волны они способны продуцировать синглетный кислород, который вызывает гибель раковых клеток. Эта концепция лежит в основе фотодинамической терапии (ФДТ) онкологических заболеваний.Many of the tetrapyrrole dyes are widely used in biomedicine, since they often exhibit bright fluorescence and are able to selectively accumulate in a cancerous tumor, thereby providing the possibility of its detection. In addition, under the influence of light with a suitable wavelength, they are able to produce singlet oxygen, which causes the death of cancer cells. This concept underlies the photodynamic therapy (PDT) of cancer.
К настоящему времени описан обширный ряд фотосенсибилизаторов (ФС) для фотодинамической терапии (ФДТ) на основе хлоринов, порфиринов, фталоцианинов и некоторых других тетрапирролов. Порфиразины, имеющие подобно всем тетрапиррольным пигментам уникальную макросистему пи-сопряжения, также перспективны в качестве агентов ФДТ [Е.R. Trivedi, A.S. Harney, М.В. Olive, I. Podgorski, К. Moin, В.F. Sloane, A.G.M. Barrett, T.J. Meade, and В.M. Hoffman. Chiral porphyrazine near-IR optical imaging agent exhibiting preferential tumor accumulation // PNAS. - 2010. - V. 107. - №4. - Р1284-1288].To date, an extensive series of photosensitizers (PS) for photodynamic therapy (PDT) based on chlorins, porphyrins, phthalocyanines and some other tetrapyrroles has been described. Porphyrazines, which, like all tetrapyrrole pigments, have a unique pi-conjugation macrosystem, are also promising as PDT agents [E.R. Trivedi, A.S. Harney, M.V. Olive, I. Podgorski, C. Moin, B.F. Sloane, A.G.M. Barrett, T.J. Meade, and B.M. Hoffman. Chiral porphyrazine near-IR optical imaging agent exhibiting preferential tumor accumulation // PNAS. - 2010. - V. 107. - No. 4. - P1284-1288].
Для некоторых флуорофоров наблюдается различная степень свободы внутримолекулярного движения фрагментов светоизлучающей молекулы в средах с различной вязкостью [М.A. Haidekker, Е.A. Theodorakis. Environment-sensitive behavior of fluorescent molecular rotors // J. of Biol. Eng. - 2010 - V.4. - P. 1-14. 
Высоковязкие среды затрудняют внутримолекулярное движение (вращение или скручивание вокруг отдельных химических связей) и связанную с этим диссипацию энергии возбужденного состояния. Это приводит к сильному возрастанию интенсивности флуоресценции. Поскольку зависимость параметров флуоресценции от вязкости среды может быть описана простыми математическими уравнениями такие соединения могут быть использованы в качестве зондов локальной вязкости [
Известно, что внутриклеточная вязкость сильно возрастает в процессе фотоиндуцированной гибели клетки [M. Kuimova, S. Butchway, A. Parker, H.Anderson, P.Ogiby Nature Chemistry, 1, 2009, 69-73]. Это создает основу для непосредственного контроля за процессом фотодинамического воздействия по изменению параметров флуоресценции фотосенсибилизатора, количественно связанных со значениями внутриклеточной вязкости.It is known that intracellular viscosity increases significantly during photoinduced cell death [M. Kuimova, S. Butchway, A. Parker, H. Anderson, P. Ogiby Nature Chemistry, 1, 2009, 69-73]. This creates the basis for direct control of the process of photodynamic exposure by changing the parameters of the fluorescence of the photosensitizer, quantitatively related to the values of intracellular viscosity.
Такой подход впервые успешно осуществлен на клеточных культурах с использованием ранее полученного и описанного тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразина (III) [М.A. Izquierdo, A. Vysniauskas, S.A. Lermontova, I.S. Grigoryev, N.Y. Shilyagina, I.V. Balalaeva, Larisa G. Klapshina and M.K. Kuimova. Dual use of porphyrazines as sensitizers and viscosity markers in photodynamic therapy // J. Mater.Chem B, 2015, 3, 1089-1096]. Было показано, что порфиразин III (фиг. 1) является не только сенсибилизатором фотодинамического воздействия на раковые клетки, но и высокочувствительным сенсором внутриклеточной вязкости, позволяющим проводить ее количественную оценку в различные моменты процесса фотодинамической терапии.This approach was first successfully implemented in cell cultures using the previously obtained and described tetra (4-fluorophenyl) tetracyanoporphyrazine (III) [M.A. Izquierdo, A. Vysniauskas, S.A. Lermontova, I.S. Grigoryev, N.Y. Shilyagina, I.V. Balalaeva, Larisa G. Klapshina and M.K. Kuimova. Dual use of porphyrazines as sensitizers and viscosity markers in photodynamic therapy // J. Mater. Chem B, 2015, 3, 1089-1096]. It was shown that porphyrazine III (Fig. 1) is not only a sensitizer of the photodynamic effect on cancer cells, but also a highly sensitive sensor of intracellular viscosity, allowing its quantitative assessment at various points in the process of photodynamic therapy.
Однако недостатком порфиразина III является чрезвычайно низкий квантовый выход красной флуоресценции в низковязких средах. Поскольку вязкость внутри живой клетки меняется в широком диапазоне от 1-2 до 140 сП эффективность порфиразина III как фотосенсибилизатора при локализации в клеточных компартментах с низкой вязкостью может быть сильно понижена.However, a disadvantage of porphyrazine III is the extremely low quantum yield of red fluorescence in low viscosity media. Since the viscosity inside a living cell varies over a wide range from 1-2 to 140 cP, the effectiveness of porphyrazine III as a photosensitizer when localized in cell compartments with low viscosity can be greatly reduced.
В задачу изобретения положено создание новых порфиризинов и порфиразиновых комплексов гадолиния, обеспечивших желаемую настройку фотофизических свойств макроцикла.The objective of the invention is the creation of new porphyrizines and porphyrazine gadolinium complexes, which provide the desired setting of the photophysical properties of the macrocycle.
Техническим результатом от использования изобретения является повышение фотодинамической активности.The technical result from the use of the invention is to increase the photodynamic activity.
Это достигается тем, что порфиразин представлен общей формулой:This is achieved by the fact that porphyrazine is represented by the general formula:
где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил); при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразин; при R=4FBnOPh (4-(4-фторбензилокси)фенил) представляет собой тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразин.where R is a substituent, R = BnOPh (4-benzyloxyphenyl), 4FBnOPh (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl); at R = BnOPh (4-benzyloxyphenyl) is tetra (4-benzyloxyphenyl) tetracyanoporphyrazine; at R = 4FBnOPh (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) is tetra (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) tetracyanoporphyrazine.
Поставленная задача достигается также тем, что порфиразиновый комплекс гадолиния представлен общей формулой:The problem is also achieved by the fact that the porphyrazine gadolinium complex is represented by the general formula:
где R - заместитель, R=BnOPh (4-бензилоксифенил), 4FPh (4-фторфенил); при R=BnOPh (4-бензилоксифенил) представляет собой тетра(4-бензилоксифенил) тетрацианопорфиразинат гадолиния; при R=4FPh (4-фторфенил) представляет собой тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразинат гадолиния.where R is a substituent, R = BnOPh (4-benzyloxyphenyl), 4FPh (4-fluorophenyl); at R = BnOPh (4-benzyloxyphenyl) is tetra (4-benzyloxyphenyl) gadolinium tetracyanoporphyrazinate; at R = 4FPh (4-fluorophenyl) is tetra (4-fluorophenyl) gadolinium tetracyanoporphyrazinate.
Поставленная задача достигается также тем, что указанные соединения применяют в качестве мультимодальных агентов фотодинамической терапии злокачественных новообразований, а именно в качестве фотосенсибилизаторов и одновременно в качестве оптических сенсоров внутриклеточной вязкости.The task is also achieved by the fact that these compounds are used as multimodal agents for the photodynamic therapy of malignant neoplasms, namely as photosensitizers and simultaneously as optical sensors for intracellular viscosity.
На фиг. 1 представлена общая формула порфиразинов I и II и порфиразина III, где R=BnOPh (I, 4-бензилоксифенил), 4FBnOPh (II, 4-(4-фторбензилокси)фенил), 4FPh (III, 4-фторфенил).In FIG. 1 shows the general formula of porphyrazines I and II and porphyrazine III, where R = BnOPh (I, 4-benzyloxyphenyl), 4FBnOPh (II, 4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl), 4FPh (III, 4-fluorophenyl).
На фиг. 2 представлена общая формула порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd, где R- заместитель, R=BnOPh (IGd, 4-бензилоксифенил), 4FPh (IIIGd, 4-фторфенил).In FIG. Figure 2 shows the general formula of the gadolinium porphyrazine complexes IGd and IIIGd, where R is a substituent, R = BnOPh (IGd, 4-benzyloxyphenyl), 4FPh (IIIGd, 4-fluorophenyl).
На фиг. 3 представлена схема синтеза порфиразинов в виде свободных оснований I и II, III и металлокомплексов IGd и IIIGd.In FIG. Figure 3 shows the synthesis scheme of porphyrazines in the form of free bases of I and II, III and IGd and IIIGd metal complexes.
На фиг. 4 представлена зависимость жизнеспособности клеток А431 от концентрации в среде фотосенсибилизатора, где: (А) - в среде порфиразин I-III, инкубация клеток линии А431 в среде с красителем в темноте; (Б) - в среде порфиразин I-III, инкубация клеток линии А431 в среде с облучением светом 635 нм в дозе 20 Дж/см2; (В) - в среде порфиразин IGd и IIIGd, инкубация клеток линии А431 в среде с красителем в темноте и с облучением светом 635 нм в дозе 20 Дж/см2.In FIG. Figure 4 shows the dependence of the viability of A431 cells on the concentration in the photosensitizer medium, where: (A) - in the medium of porphyrazine I-III, incubation of A431 cells in a medium with a dye in the dark; (B) - in the medium of porphyrazine I-III, incubation of A431 cells in a medium with light irradiation of 635 nm at a dose of 20 J / cm 2 ; (B) in the medium of porphyrazine IGd and IIIGd, incubation of A431 cells in a medium with a dye in the dark and irradiated with 635 nm light at a dose of 20 J / cm 2 .
На фиг. 5 представлена зависимость квантового выхода флюоресценции порфиразинов от вязкости растворителя (спиртово-глицериновые смеси), где 
Была осуществлена химическая модификация периферийного обрамления порфиразинов. Это было достигнуто варьированием ароматических альдегидов, являющихся стартовыми материалами при синтезе порфиразинов (фиг. 3).Chemical modification of the peripheral framing of porphyrazines was carried out. This was achieved by varying aromatic aldehydes, which are the starting materials in the synthesis of porphyrazines (Fig. 3).
Замена 4-фторфенильных заместителей на 4-бензилоксифенильный и 4(4-фторбензилокси)фенильный заместители привела к существенному повышению квантового выхода (QY) красной флуоресценции порфиразинов в воде (Таблица 1).Replacing 4-fluorophenyl substituents with 4-benzyloxyphenyl and 4 (4-fluorobenzyloxy) phenyl substituents led to a significant increase in the quantum yield (QY) of red fluorescence of porphyrazines in water (Table 1).
Синтез порфиразина осуществляют следующим образомThe synthesis of porphyrazine is as follows
Синтез тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразина (I).Synthesis of tetra (4-benzyloxyphenyl) tetracyanoporphyrazine (I).
Процедуру синтеза осуществляют в соответствии с фиг. 3. В качестве стартового материала используют 4-бензилоксибензальдегид. На первой стадии при взаимодействии 4-бензилоксибензальдегида с малононитрилом в присутствии пиперидина образуется 2-(4-бензилоксифенил)-1,1-дицианоэтилен, который под действием цианистого калия в кислой среде превращается в 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтан (вторая стадия). На третьей стадии происходит дегидрирование в присутствии N-хлорсукцидимида с образованием замещенного 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена.The synthesis procedure is carried out in accordance with FIG. 3. As starting material, 4-benzyloxybenzaldehyde is used. At the first stage, when 4-benzyloxybenzaldehyde is reacted with malononitrile in the presence of piperidine, 2- (4-benzyloxyphenyl) -1,1-dicyanoethylene is formed, which, under the action of potassium cyanide, turns into 2- (4-benzyloxyphenyl) -1,1, 2-tricyanoethane (second stage). In a third step, dehydrogenation occurs in the presence of N-chlorosuccidimide to form substituted 2- (4-benzyloxyphenyl) -1,1,2-tricyanoethylene.
Металлокомплекс получают реакцией 2-(4-бензилоксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена с бис(инденил) иттербием в вакууме при мольном соотношении реагентов 5:1. На следующей стадии тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразинат иттербия растворяют в 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют ~30 мл воды, наблюдают выпадение темно-синего осадка, отцентрифугировывают, тщательно промывают водой до нейтральной среды. Очищают продукт с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, 40-60 μm, элюент THF). Выход целевого продукта 83%. ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 3400 (N-H); 2205 (C≡N); 1687, 1678 (C≡N), 1600 (С=С); 1218, 1025 (Car-О- Cal). УФ/видимый спектр (ТГФ, λmax/нм): 361, 397 (полоса Соре); 617 (Q-полоса). Элементный анализ. Вычислено: С - 75.64%; Н - 4.06%; О - 5.6%; N - 14.70%. Найдено: С -76.70%, Н - 4.16%, О - 5.4%; N- 14,02%.The metal complex is prepared by reacting 2- (4-benzyloxyphenyl) -1,1,2-tricyanoethylene with bis (indenyl) ytterbium in vacuo at a 5: 1 molar ratio of reactants. In the next step, ytterbium tetra (4-benzyloxyphenyl) ytterbium tetracyanoporphyrazinate is dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, ~ 30 ml of water is added, a dark blue precipitate is observed, centrifuged, washed thoroughly with water until neutral. Purify the product using column chromatography (silica gel 60, 40-60 μm, eluent THF). The yield of the target product is 83%. IR spectrum (KBr, λmax / cm -1): 3400 (N-H); 2205 (C≡N); 1687, 1678 (C≡N), 1600 (C = C); 1218, 1025 (Car-O-Cal). UV / visible spectrum (THF, λmax / nm): 361, 397 (Soret band); 617 (Q-band). Elemental analysis. Calculated: C - 75.64%; H - 4.06%; O - 5.6%; N - 14.70%. Found: C -76.70%, H - 4.16%, O - 5.4%; N- 14.02%.
Синтез тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразин (II).Synthesis of tetra (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) tetracyanoporphyrazine (II).
Процедуру синтеза осуществляют в соответствии с фиг. 3. В качестве стартового материала используют 4-(4-фторбензил)оксибензальдегид. На первой стадии при взаимодействии 4-(4-фторбензил)оксибензальдегида с малононитрилом в присутствии пиперидина образуется 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1-дицианоэтилен, который под действием цианистого калия в кислой среде превращается в 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтан (вторая стадия). На третьей стадии происходит дегидрирование в присутствии N-хлорсукцидимида с образованием замещенного 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена.The synthesis procedure is carried out in accordance with FIG. 3. As starting material, 4- (4-fluorobenzyl) oxybenzaldehyde is used. In the first stage, the reaction of 4- (4-fluorobenzyl) oxybenzaldehyde with malononitrile in the presence of piperidine produces 2- (4- (4-fluorobenzyl) oxyphenyl) -1,1-dicyanoethylene, which, under the action of potassium cyanide, turns into 2- (4- (4-fluorobenzyl) oxyphenyl) -1,1,2-tricyanoethane (second step). In a third step, dehydrogenation occurs in the presence of N-chlorosuccidimide to form substituted 2- (4- (4-fluorobenzyl) oxyphenyl) -1,1,2-tricyanoethylene.
Металлокомплекс получают реакцией 2-(4-(4-фторбензил)оксифенил)-1,1,2-трицианоэтилена с бис(инденил) иттербием в вакууме при мольном соотношении реагентов 5:1. На следующей стадии тетра(4-(4-фторбензилокси)фенил)тетрацианопорфиразинат иттербия растворяют в 2 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее добавляют ~30 мл воды, наблюдают выпадение темно-синего осадка, отцентрифугировывают, тщательно промывают водой до нейтральной среды. Очищают продукт с помощью колоночной хроматографии (силикагель 60, 40-60 μm, элюент THF). Выход целевого продукта 69%. ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 3403 (N-H); 2201 (C≡N); 1681 (C≡N), 1603 (С=С); 1218, 1038 (Car -О- Cal); 1164, 1102 (Car -F). УФ/видимый спектр (ТГФ, λmax/нм): 356, 397 (полоса Соре); 610 (Q-полоса). Вычислено: С - 71.16%; Н - 3.48%; О - 5.27%; F - 6,25%; N - 13.83%. Найдено: С - 72.16%, Н - 3.56%, О - 4.97%; F - 6.11%; N- 13,19%.The metal complex is prepared by reacting 2- (4- (4-fluorobenzyl) oxyphenyl) -1,1,2-tricyanoethylene with bis (indenyl) ytterbium in vacuo at a molar ratio of reactants 5: 1. In the next step, ytterbium tetra (4- (4-fluorobenzyloxy) phenyl) ytterbium tetracyanoporphyrazinate is dissolved in 2 ml of trifluoroacetic acid and stirred at room temperature for 30 minutes. Next, ~ 30 ml of water is added, a dark blue precipitate is observed, centrifuged, washed thoroughly with water until neutral. Purify the product using column chromatography (silica gel 60, 40-60 μm, eluent THF). The yield of the target product 69%. IR spectrum (KBr, λmax / cm -1): 3403 (N-H); 2201 (C≡N); 1681 (C≡N), 1603 (C = C); 1218, 1038 (Car-O-Cal); 1164, 1102 (Car-F). UV / visible spectrum (THF, λmax / nm): 356, 397 (Soret band); 610 (Q-band). Calculated: C - 71.16%; H - 3.48%; O - 5.27%; F - 6.25%; N - 13.83%. Found: C - 72.16%, H - 3.56%, O - 4.97%; F - 6.11%; N- 13.19%.
Синтез порфиразиных коплексов гадолиния осуществляют следующим образом.The synthesis of porphyrazine gadolinium complexes is as follows.
Синтез тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразината гадолиния (IGd)Synthesis of tetra (4-benzyloxyphenyl) gadolinium tetracyanoporphyrazinate (IGd)
Тетра(4-бензилоксифенил)тетрацианопорфиразин (13.5 мг, 0.010 ммоль) растворили в ТГФ, далее добавили трис[N,N-бис(триметилсилил)амид] гадолиния (20 мг, 0.029 ммоль) в инертной атмосфере. Через 24 ч реакционную смесь открыли на воздух. Осадок отфильтровали и после тщательного удаления ТГФ и гексаметилдисилазана в вакууме был получен продукт синего цвета GdPz⋅2H2O (выход 75%). ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 2203 (C≡N); 1686, 1675 (C=N), 1600 (С=С); 1218, 1023 (Car -О- Cal)MALDI: m/z=1351. Элементный анализ. Вычислено для C72H49N12O7Gd: С - 63.99%, Н-3.65%, N-12.44%, Gd-11.64%. Найдено: С -63.19%, Н- 3.18%,N- 11.95%, Gd- 12.79%.Tetra (4-benzyloxyphenyl) tetracyanoporphyrazine (13.5 mg, 0.010 mmol) was dissolved in THF, then tris [N, N-bis (trimethylsilyl) amide] gadolinium (20 mg, 0.029 mmol) was added in an inert atmosphere. After 24 hours, the reaction mixture was opened in air. The precipitate was filtered off and, after thorough removal of THF and hexamethyldisilazane in vacuo, a blue product GdPz⋅2H 2 O was obtained (75% yield). IR spectrum (KBr, λ max / cm -1 ): 2203 (C≡N); 1686, 1675 (C = N), 1600 (C = C); 1218, 1023 (C ar -O-C al ) MALDI: m / z = 1351. Elemental analysis. Calculated for C 72 H 49 N 12 O 7 Gd: C - 63.99%, H-3.65%, N-12.44%, Gd-11.64%. Found: C-63.19%, H-3.18%, N-11.95%, Gd-12.79%.
Синтез тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразината гадолиния (IIIGd).Synthesis of gadolinium tetra (4-fluorophenyl) gadolinium tetracyanoporphyrazinate (IIIGd).
Тетра(4-фторфенил)тетрацианопорфиразин (8 мг, 0.010 ммоль) растворили в ТГФ, далее добавили трис[N,N-бис(триметилсилил)амид] гадолиния (20 мг, 0.029 ммоль) в инертной атмосфере. Через 24 ч реакционную смесь открыли на воздух. Осадок отфильтровали и после тщательного удаления ТГФ и гексаметилдисилазана в вакууме был получен продукт синего цвета GdPz⋅2H2O (8 мг, 0.008 ммоль, выход 80%). ИК-спектр (KBr, λmax/см-1): 2925, 2202, 1600, 1505, 1455, 1417, 1394, 1303, 1262, 1218, 1157, 1128 1103. MALDI: m/z=998. Элементный анализ. Вычислено для C44H21F4N12O3Gd: С - 52.91%, Н-2.10%, F-7.62%, N-16.83%, Gd-15.73%. Найдено: С - 52.25%, Н - 2.80%, F - 8.12%, N - 17.30%, Gd - 16.15%.Tetra (4-fluorophenyl) tetracyanoporphyrazine (8 mg, 0.010 mmol) was dissolved in THF, then tris [N, N-bis (trimethylsilyl) amide] gadolinium (20 mg, 0.029 mmol) was added in an inert atmosphere. After 24 hours, the reaction mixture was opened in air. The precipitate was filtered off and after thorough removal of THF and hexamethyldisilazane in vacuo, a blue product GdPz⋅2H 2 O was obtained (8 mg, 0.008 mmol, 80% yield). IR spectrum (KBr, λ max / cm -1 ): 2925, 2202, 1600, 1505, 1455, 1417, 1394, 1303, 1262, 1218, 1157, 1128 1103. MALDI: m / z = 998. Elemental analysis. Calculated for C 44 H 21 F 4 N 12 O 3 Gd: C - 52.91%, H-2.10%, F-7.62%, N-16.83%, Gd-15.73%. Found: C - 52.25%, H - 2.80%, F - 8.12%, N - 17.30%, Gd - 16.15%.
Аналогично может быть получен порфиразиновый комплекс гадолиния на основе порфиразина II. Процедура синтеза может быть осуществлена по схеме, представленной на фиг. 3. Полученное соединение будет обладать такими же свойствам, что и представленные в заявке соединения.Similarly, the porphyrazine gadolinium complex based on porphyrazine II can be obtained. The synthesis procedure can be carried out according to the scheme shown in FIG. 3. The resulting compound will have the same properties as those presented in the application compounds.
Фотодинамическая активность фотосенсибилизаторов I, II, IGd, IIIGd в системе in vitro.Photodynamic activity of photosensitizers I, II, IGd, IIIGd in the in vitro system.
Красители обладают высокой фотоиндуцированной активностью в отношении опухолевых клеток А431 при варьировании концентрации раствора красителя от 0,1 до 10 мкМ и времени инкубации до светового воздействия 4 часа. Исследование световой активности проводилось с использованием специально разработанного светодиодного излучателя для получения равномерного светового потока в стандартных 96-луночных планшетах. Доза облучения составляла 20 Дж/см2 при плотности мощности 20 мВт/см2 [Н.Ю. Шилягина, В.И. Плеханов, И.В. Шкунов, П.А. Шилягин, Л.В. Дубасова, А.А. Брилкина, Е.А. Соколова, И.В. Турчин, И.В. Балалаева. Светодиодный излучатель для исследования in vitro световой активности препаратов для фотодинамической терапии // Современные технологии медицине. 2014, Т. 6, №2, С. 15-24]. Жизнеспособность клеточной культуры оценивали через 24 часа после облучения с помощью микротитрационного теста для анализа метаболической активности (МТТ-тест), позволяющего определить ингибирующую концентрацию IC50 - концентрацию соединения, вызывающую снижение роста клеток на 50% (или их гибель). Результаты оценки жизнеспособности клеток А431 после облучения с применением фотосенсибилизаторов I-III, IGd и IIIGd представлены на фиг. 4. Величины IC50 приведены в таблице 2.Dyes have a high photoinduced activity against A431 tumor cells with varying dye solution concentrations from 0.1 to 10 μM and incubation time before exposure to light for 4 hours. The study of light activity was carried out using a specially designed LED emitter to obtain a uniform light flux in standard 96-well plates. The radiation dose was 20 J / cm 2 at a power density of 20 mW / cm 2 [N.Yu. Shilyagina, V.I. Plekhanov, I.V. Shkunov, P.A. Shilyagin, L.V. Dubasova, A.A. Brilkina, E.A. Sokolova, I.V. Turchin, I.V. Balalaeva. LED emitter for in vitro studies of the light activity of drugs for photodynamic therapy // Modern Medical Technologies. 2014, T. 6, No. 2, S. 15-24]. Cell culture viability was evaluated 24 hours after irradiation using a microtiter test for metabolic activity analysis (MTT test), which allows to determine the inhibitory concentration of IC50 - the concentration of the compound, causing a 50% decrease in cell growth (or their death). The results of the assessment of the viability of A431 cells after irradiation using photosensitizers I-III, IGd and IIIGd are presented in FIG. 4. IC50 values are shown in table 2.
Как видно из приведенных данных, эффективность фотодинамического действия фотосенсибилизаторов I, II, IGd и IIIGd не уступает таковой для порфиразина III. Однако, для порфиразина III наблюдается более высокая темновая токсичность, чем для порфиразинов I, II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd.As can be seen from the above data, the efficiency of the photodynamic action of photosensitizers I, II, IGd and IIIGd is not inferior to that for porphyrazine III. However, higher dark toxicity is observed for porphyrazine III than for porphyrazines I, II, and the porphyrazine complexes of gadolinium IGd and IIIGd.
Исследование вязкостной чувствительности квантового выхода красной флуоресценции порфиразинов I, II, III, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGdInvestigation of the viscosity sensitivity of the quantum yield of red fluorescence of porphyrazines I, II, III, and gadolinium porphyrazine complexes IGd, IIIGd
Наблюдается существенное возрастание интенсивности флуоресценции порфиразинов I-III, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGd с увеличением вязкости на примере этанол-глицериновых смесей.A significant increase in the fluorescence intensity of porphyrazines I-III and porphyrazine gadolinium complexes IGd, IIIGd is observed with an increase in viscosity using ethanol-glycerin mixtures as an example.
Величина тангенса угла наклона прямых, приведенных на фиг. 5, характеризует «степень» вязкостной чувствительности параметров флюоресценции.The slope of the straight lines shown in FIG. 5, characterizes the "degree" of viscosity sensitivity of fluorescence parameters.
При более высоком квантовом выходе красной флуоресценции порфиразины I, II, и порфиразиновые комплексы гадолиния IGd, IIIGd практически не уступают III по вязкостной чувствительности квантового выхода.At a higher quantum yield of red fluorescence, the porphyrazines I, II, and the porphyrazine gadolinium complexes IGd, IIIGd are practically not inferior to III in the viscosity sensitivity of the quantum yield.
Фотодинамическая терапия опухоли с использованием порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd в качестве фотосенсибилизаторов.Photodynamic tumor therapy using porphyrazine gadolinium complexes IGd and IIIGd as photosensitizers.
Исследование выполнено на мышах линии Balb/c, самках, в количестве 15 животных. Животных содержали в стандартных условиях вивария с 12-ти часовым световым ритмом и свободным доступом к корму и воде. Опухоль СТ26 (колоректальный рак мышей) прививали путем подкожной инъекции 200 тыс. клеток в 100 мкл соляно-фосфатного буфера PBS в левое бедро. Непосредственно перед экспериментом животные были случайным образом разделены на 3 группы по 5 мышей: ФДТ с IIIGd, ФДТ с IGd и контроль. Препараты IIIGd и IGd вводили внутривенно в хвостовую вену в дозе 12 мг/кг. Контролем служили животные с аналогичными опухолями без воздействий. ФДТ проводили на 10-11 день роста, когда опухоли достигали размера 5-6 мм. Облучение опухолей проводили с помощью лазера (MGL, Changchun New Industries Optoelectronics Tech. Co., Ltd. Китай) с длиной волны 593 нм при плотности мощности 100 мВт/см2 в течение 20 мин, доставляя таким образом плотность энергии 120 Дж/см2, однократно. Мощность лазера контролировали с помощью измерителя РМ100А (Thorlabs, Германия). Замер размеров опухолевых узлов выполняли 3 раза в неделю с помощью штангенциркуля, измеряя опухолевые узлы по двум взаимно перпендикулярным направлениям. Объем опухолей вычисляли по формуле V=A×B×B/2, где А - длина опухоли, В - ширина. Коэффициент ТРО рассчитывали по формуле TPO=(Vк-Vo)/Vк ×100%, где Vк и Vo - средний объем опухолей в контрольной и опытной группах соответственно.The study was performed on Balb / c mice, females, in the amount of 15 animals. The animals were kept under standard vivarium conditions with a 12-hour light rhythm and free access to food and water. The CT26 tumor (mouse colorectal cancer) was inoculated by subcutaneous injection of 200 thousand cells in 100 μl of PBS saline-phosphate buffer in the left thigh. Immediately before the experiment, the animals were randomly divided into 3 groups of 5 mice: PDT with IIIGd, PDT with IGd and control. The preparations IIIGd and IGd were injected intravenously into the tail vein at a dose of 12 mg / kg. Control was animals with similar tumors without exposure. PDT was performed on the 10-11th day of growth, when the tumors reached a size of 5-6 mm. Tumors were irradiated with a laser (MGL, Changchun New Industries Optoelectronics Tech. Co., Ltd. China) with a wavelength of 593 nm and a power density of 100 mW / cm 2 for 20 min, thus delivering an energy density of 120 J / cm 2 once. Laser power was monitored using a PM100A meter (Thorlabs, Germany). Measurement of the size of the tumor nodes was performed 3 times a week using a caliper, measuring the tumor nodes in two mutually perpendicular directions. Tumor volume was calculated by the formula V = A × B × B / 2, where A is the length of the tumor, B is the width. TPO coefficient was calculated using the formula TPO = (Vк-Vo) / Vк × 100%, where Vк and Vo are the average volume of tumors in the control and experimental groups, respectively.
В результате ФДТ было достигнуто торможение опухолевого роста у 5 животных из 5 в группе IGd. Объем опухолей в данной группе на 21 день роста (10 дней после ФДТ) составлял 838±265 мм. Коэффициент торможения роста опухоли (ТРО) в группе IGd составил 63%. В группе IIIGd средний объем 5-ти опухолей составлял 2506±816 мм3.As a result of PDT, inhibition of tumor growth was achieved in 5 of 5 animals in the IGd group. The volume of tumors in this group at 21 days of growth (10 days after PDT) was 838 ± 265 mm. The tumor growth inhibition coefficient (TPO) in the IGd group was 63%. In the IIIGd group, the average volume of 5 tumors was 2506 ± 816 mm 3 .
В контрольной группе 5 опухолей из 5 достигали объема в среднем 2252±710 мм3. Полученный результат показывает, что при использовании в качестве фотосенсибилизатора IIIGd мы не наблюдаем уменьшения размера опухоли по сравнению с контрольной группой животных, не подвергшихся ФДТ, тогда как в случае использования IGd мы наблюдаем значительное уменьшение объема опухоли после процедуры ФДТ. Таким образом, проведенное исследование позволяет сделать вывод о существенно более высокой фотодинамической активности комплекса IGd и перспективности его применения в качестве фотосенсибилизатора для ФДТ.In the control group, 5 out of 5 tumors reached an average volume of 2252 ± 710 mm 3 . The result shows that when using IIIGd as a photosensitizer, we do not observe a decrease in tumor size compared to the control group of animals that did not undergo PDT, while in the case of using IGd we observe a significant decrease in tumor volume after the PDT procedure. Thus, the study allows us to conclude that the photodynamic activity of the IGd complex is much higher and the potential for its use as a photosensitizer for PDT is promising.
Представленные примеры демонстрируют методы получения порфиразинов I и II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd, IIIGd, а также достижение существенно большей их эффективности в качестве сенсибилизаторов ФДТ по сравнению с ранее известным порфиразином III. При этом порфиризины I, II, и порфиразиновые комплексы гадолиния IGd, IIIGd не уступают порфиризину III по уровню вязкостной чувствительности параметров флуоресценции. Уникальной особенностью порфиразинов I, II, и порфиразиновых комплексов гадолиния IGd и IIIGd является сочетание их высокой фотодинамической активности с аномально сильной зависимостью флуоресцентных параметров (квантового выхода и времени жизни флюоресценции) от вязкости среды.The presented examples demonstrate methods for the preparation of porphyrazines I and II, and gadolinium porphyrazine complexes IGd, IIIGd, as well as the achievement of their significantly greater effectiveness as PDT sensitizers compared to the previously known porphyrazine III. Moreover, the porphyrizines I, II, and the gadolinium porphyrazine complexes IGd, IIIGd are not inferior to porphyrizine III in the level of viscosity sensitivity of the fluorescence parameters. A unique feature of the porphyrazines I, II, and the gadolinium porphyrazine complexes IGd and IIIGd is the combination of their high photodynamic activity with an anomalously strong dependence of the fluorescence parameters (quantum yield and fluorescence lifetime) on the viscosity of the medium.
Таким образом, полученные соединения могут быть основой для более эффективных мультимодальных противораковых препаратов, чем ранее известный порфиразин III.Thus, the obtained compounds can be the basis for more effective multimodal anticancer drugs than previously known porphyrazine III.
Claims (11)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016134459A RU2621710C1 (en) | 2016-08-23 | 2016-08-23 | Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016134459A RU2621710C1 (en) | 2016-08-23 | 2016-08-23 | Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2621710C1 true RU2621710C1 (en) | 2017-06-07 |
Family
ID=59032203
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016134459A RU2621710C1 (en) | 2016-08-23 | 2016-08-23 | Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2621710C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2665471C1 (en) * | 2017-12-07 | 2018-08-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Cyanoporphyrin free base and its use |
| RU2684623C1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук | Tetra(benzothiophen-2-yl)tetracyanoporphyrazine as multimodal photodynamic therapy agent |
| RU2700421C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-17 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Method for assessing the content of hydrogen peroxide in tumor cells in photodynamic exposure |
-
2016
- 2016-08-23 RU RU2016134459A patent/RU2621710C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (2)
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2665471C1 (en) * | 2017-12-07 | 2018-08-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Cyanoporphyrin free base and its use |
| RU2684623C1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-04-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт металлоорганической химии им. Г.А. Разуваева Российской академии наук | Tetra(benzothiophen-2-yl)tetracyanoporphyrazine as multimodal photodynamic therapy agent |
| RU2700421C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-09-17 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | Method for assessing the content of hydrogen peroxide in tumor cells in photodynamic exposure |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rietveld et al. | Dendrimers with tetrabenzoporphyrin cores: near infrared phosphors for in vivo oxygen imaging | |
| Kryman et al. | Synthesis and properties of heavy chalcogen analogues of the Texas reds and related rhodamines | |
| Ormond et al. | Effects of substituents on the photophysical properties of symmetrical porphyrins | |
| Çakır et al. | Synthesis and photophysicochemical properties of novel water soluble phthalocyanines | |
| JP5823413B2 (en) | Process for the preparation of novel porphyrin derivatives and their use as PDT agents and fluorescent probes | |
| Wu et al. | A new near-infrared phosphorescent iridium (III) complex conjugated to a xanthene dye for mitochondria-targeted photodynamic therapy | |
| CN107722055B (en) | Low-power white-light-driven mitochondrion-targeted fluorescent probe photosensitizer and synthesis method and application thereof | |
| RU2621710C1 (en) | Porphyrazine, gadolinius porphyrazine complex and their application | |
| Çakır et al. | New peripherally and non-peripherally tetra-substituted water soluble zinc phthalocyanines: Synthesis, photophysics and photochemistry | |
| Chernonosov et al. | Effect of some substituents increasing the solubility of Zn (II) and Al (III) phthalocyanines on their photophysical properties | |
| Piskorz et al. | Boron-dipyrromethene derivatives bearing N-alkyl phthalimide and amine substituents of potential application in the photoinactivation of bacteria | |
| Faustino et al. | Part 2. meso‐Tetraphenylporphyrin Dimer Derivatives as Potential Photosensitizers in Photodynamic Therapy¶ | |
| Gierlich et al. | One‐Photon and Two‐Photon Photophysical Properties of Tetrafunctionalized 5, 10, 15, 20‐tetrakis (m‐hydroxyphenyl) chlorin (Temoporfin) Derivatives as Potential Two‐Photon‐Induced Photodynamic Therapy Agents | |
| Jana et al. | Fluorescent photoremovable precursor (acridin-9-ylmethyl) ester: synthesis, photophysical, photochemical and biological applications | |
| CN114045045A (en) | Single-photon up-conversion pentamethine cyanine photosensitive dye, preparation method and application thereof | |
| Mitzel et al. | The Synthesis of Arylalkyne‐Substituted Tetrapyrazinoporphyrazines and an Evaluation of Their Potential as Photosensitisers for Photodynamic Therapy | |
| Lv et al. | A novel water-soluble near-infrared glucose-conjugated porphyrin: synthesis, properties and its optical imaging effect | |
| JP2009108249A (en) | Intramolecular energy transfer material | |
| CN108358972B (en) | Phenanthroline ruthenium complex photosensitive dye and preparation method and application thereof | |
| Rapulenyane et al. | Synthesis and photophysicochemical properties of novel zinc phthalocyanines mono substituted with carboxyl containing functional groups | |
| Cen et al. | Photodynamic Antitumor Activity of 5, 15‐Bis (perfluorophenyl)‐10‐(4‐carboxyphenyl) corrole and its Gallium (III) and Phosphorus (V) Complexes | |
| RU2665471C1 (en) | Cyanoporphyrin free base and its use | |
| CN104761578B (en) | Based on rhodium tetraphenylporphyrin azepine fluorine boron two pyrroles's near infrared absorption phosphor material and its preparation method and purposes | |
| Dixit et al. | Synthesis and photophysical properties of near infra-red absorbing BODIPy derivatives and their nanoaggregates | |
| Isago et al. | Amphoteric phosphorous (V)-phthalocyanines as proton-driven switchable fluorescers toward deep-tissue bio-imaging |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190824 |