RU2619353C1 - Gas containing contrast for ultrasound diagnostics - Google Patents
Gas containing contrast for ultrasound diagnostics Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619353C1 RU2619353C1 RU2016120846A RU2016120846A RU2619353C1 RU 2619353 C1 RU2619353 C1 RU 2619353C1 RU 2016120846 A RU2016120846 A RU 2016120846A RU 2016120846 A RU2016120846 A RU 2016120846A RU 2619353 C1 RU2619353 C1 RU 2619353C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- physiologically acceptable
- acid
- gas
- medium
- range
- Prior art date
Links
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 32
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 12
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 9
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000012285 ultrasound imaging Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000002961 echo contrast media Substances 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 2
- 229940021013 electrolyte solution Drugs 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 lecithins Chemical class 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 1
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/22—Echographic preparations; Ultrasound imaging preparations ; Optoacoustic imaging preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Acoustics & Sound (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, фармацевтической промышленности и касается газосодержащих контрастных средств для ультразвуковой диагностики.The invention relates to medicine, the pharmaceutical industry and relates to gas-containing contrast media for ultrasound diagnosis.
Известны контрастные средства с использованием в качестве газовой составляющей гексафторида серы или перфторированных углеводородов, стабилизированных поверхностно-активными фосфолипидами, в том числе и лецитинами.Contrast media are known using sulfur hexafluoride or perfluorinated hydrocarbons stabilized with surface-active phospholipids, including lecithins, as a gas component.
Например, в работе SCHNEIDER MICHEL et al [SCHNEIDER MICHEL, BROCHOT, PUGINIER JEROME, YAN FENG. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography. US 5445813 (A) - 1995-08-29. BRACCO INT BV] в качестве газовой компоненты микропузырька были использованы азот, CO2, аргон, метан, фреоны, SF6, CF4, и т.д. Фосфолипиды выбраны из амфипатических соединений: лецитинов (фосфатидилхолин) и другие фосфолипидов, в частности фосфатидная кислота, фосфатидилинозитол, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, кардиолипин, сфингомиелины.For example, in the work of SCHNEIDER MICHEL et al [SCHNEIDER MICHEL, BROCHOT, PUGINIER JEROME, YAN FENG. Stable microbubble suspensions as enhancement agents for ultrasound echography. US 5445813 (A) - 1995-08-29. BRACCO INT BV] nitrogen, CO 2 , argon, methane, freons, SF 6 , CF 4 , etc. were used as the gas component of the microbubble. Phospholipids are selected from amphipathic compounds: lecithins (phosphatidylcholine) and other phospholipids, in particular phosphatidic acid, phosphatidylinositol, phosphatidylethanolamine, phosphatidylserine, phosphatidylglycerol, cardiolipin, sphingomyelins.
В патентном документе WO 2005120587 [WALOVITCH RICHARD, BERNSTEIN HOWARD, CHICKERING DONALD, STRAUB JULIE. ULTRASOUND CONTRAST AGENT DOSAGE FORMULATION. WO 2005120587 (A1) - 2005-12-22. ACUSPHERE INC] препарат содержит газ или смеси газов, газ выбирают из CF4, C2F4, C2F6, C3F6, C3F8, C4F8 и C4F10, дополнительно препарат содержит гидрофобные соединения, преимущественно фосфолипиды: диолеоилфосфатидилхолин, димиристоилфосфатидилхолин, дипентадеканоилфосфатидилхолин, дилауроил фосфатидилхолин, дипальмитоилфосфатидилхолин, дистеароилфосфатидилхолин, диарахидоилфосфатидилхолин, дибехеноилфосфатидилхолин, дитрикозаноилфосфатидилхолин, дилигноцероилфатидилхолин и фосфатидилэтаноламины.In patent document WO 2005120587 [WALOVITCH RICHARD, BERNSTEIN HOWARD, CHICKERING DONALD, STRAUB JULIE. ULTRASOUND CONTRAST AGENT DOSAGE FORMULATION. WO 2005120587 (A1) - 2005-12-22. ACUSPHERE INC] the preparation contains gas or gas mixtures, the gas is selected from CF 4 , C 2 F 4 , C 2 F 6 , C 3 F 6 , C 3 F 8 , C 4 F 8 and C 4 F 10 , additionally the preparation contains hydrophobic compound, preferably phospholipids: dioleoylphosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipentadekanoilfosfatidilholin, dilauroyl phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, diarahidoilfosfatidilholin, dibehenoilfosfatidilholin, ditrikozanoilfosfatidilholin, dilignotseroilfatidilholin and phosphatidylethanolamines.
Известно использование в качестве контрастных средств для УЗ диагностики фосфолипидов: фосфатидилхолинов, фосфатидилсеринов, фосфатидилглицеринов, фосфатидилэтаноламинов, фосфатидилинозитола, а в качестве газовой компоненты препарата - перфторированные углеводороды [SCHNEIDWR MICHEL, BUSSAT PHILIPPE, YAN FENG, GUILLOT CHRISTIAN. Ultrasound Contrast Agents And Process For The Preparation Thereof. US 2013101522 (A1) - 2013-04-25. BRACCO SUISSE S A.].Known use as contrast agents for ultrasound diagnostics of phospholipids: phosphatidylcholines, phosphatidylserines, phosphatidylglycerols, phosphatidylethanolamines, phosphatidylinositol, and perfluorinated hydrocarbons as a gas component [SCHNEIDWR MICHEL, BUSSAT PHILIPRTITIAN GUAN FILIPTITIAN YAN FILIPPE, GUAN FILTIPETI, YAN FILIPTI, YAN, FILIPPE, GUAN FILTER, YAN. Ultrasound Contrast Agents And Process For The Preparation Thereof. US 2013101522 (A1) - 2013-04-25. BRACCO SUISSE S A.].
Во всех перечисленных патентных документах сухой препарат восстанавливают в воде и физиологических электролитных растворах, а также водных растворах галактозы и глюкозы без добавления кислоты.In all of the listed patent documents, the dry preparation is reconstituted in water and physiological electrolyte solutions, as well as aqueous solutions of galactose and glucose without the addition of acid.
Наиболее близким к предлагаемому изобретению является дозированная препаративная форма [патент RU 2485976. опубл 27.06.2013], содержащая микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, при следующем соотношении компонентов, (мас. %):Closest to the proposed invention is the dosage form [patent RU 2485976. publ. 06/27/2013] containing microparticles, the hard shell of which is made of a stabilizing composition, including finely dispersed lecithin and polyethylene glycol with a molecular weight of 6000, filled with sulfur hexafluoride, in the following ratio of components, (wt.%):
Контрастное средство суспендировано в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде. Также физиологически приемлемая суспензионная среда является водой или физиологическим электролитным раствором в количестве 5-30 мл. Также препаративная форма обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 5 мин. Стандартная препаративная форма имеет форму сухого порошка, который перед использованием восстанавливают физиологически приемлемой суспензионной средой.The contrast agent is suspended in a physiologically acceptable liquid suspension medium. Also, a physiologically acceptable suspension medium is water or a physiological electrolyte solution in an amount of 5-30 ml. The formulation also provides improved ultrasound images for at least 5 minutes. The standard formulation is in the form of a dry powder, which is reconstituted with a physiologically acceptable suspension medium before use.
Препаративная форма состоит из неполимерных микрочастиц, содержащих внутри газ - гексафторид серы, который обладает слабой растворимостью и обеспечивает долговременное значительное усиление изображения. Оболочка микропузырьков представляет собой стойкую и гибкую мембрану из фосфолипидов, позволяет стабилизировать газ и сохранять гибкость, в результате чего микропузырьки легко изменяют размер и форму.The preparative form consists of non-polymeric microparticles containing a gas, sulfur hexafluoride, which has poor solubility and provides long-term significant image enhancement. The shell of microbubbles is a stable and flexible membrane of phospholipids, allows to stabilize the gas and maintain flexibility, as a result of which microbubbles easily change size and shape.
Стерильная среда представляет собой физиологически приемлемую жидкую суспензионную среду, в которую в случае необходимости вводят обычные добавки, используемые в фармацевтической технологии.A sterile medium is a physiologically acceptable liquid suspension medium into which, if necessary, the usual additives used in pharmaceutical technology are introduced.
Эхоконтрастное средство подготавливают для проведения исследований следующим образом: препаративная форма в виде сухого порошка находится в ампуле или в шприце, куда для восстановления добавляется стерильная жидкая среда. Смесь встряхивают до получения изоосмотической или изотонической суспензии микросфер.An echo contrast agent is prepared for research as follows: the dry powder formulation is in the ampoule or in the syringe, where sterile liquid medium is added to reconstitute. The mixture is shaken until an isosmotic or isotonic suspension of microspheres is obtained.
Описанное в патенте RU 2485976 контрастное средство имеет небольшое время контрастирования 5 минут.The contrast agent described in RU 2485976 has a short contrast time of 5 minutes.
Новый технический результат заключается в увеличении продолжительности времени контрастирования и получения улучшенного изображения при ультразвуковой визуализации внутренних органов (печень, почки и т.д.).A new technical result is to increase the duration of the contrast time and obtain an improved image with ultrasound imaging of internal organs (liver, kidneys, etc.).
Для достижения технического результата газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики, представляющее дозированную препаративную форму, содержащую микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, суспендированую в физиологически приемлемой жидкой среде, при этом физиологически приемлемая жидкая среда представляет смесь 0,9% раствора NaCl и кислоты со значением pH в диапазоне 4-6.To achieve a technical result, a gas-containing contrast agent for ultrasound diagnostics, representing a dosage form containing microparticles, the hard shell of which is made of a stabilizing composition, including finely dispersed lecithin and polyethylene glycol with a molecular weight of 6000, filled with sulfur hexafluoride, suspended in a physiologically acceptable liquid medium, while a physiologically acceptable liquid medium is a mixture of a 0.9% NaCl solution and an acid with a pH in the range not 4-6.
Также, в качестве кислоты для создания pH в диапазоне 4-6, может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота.Also, as the acid to create a pH in the range of 4-6, any physiologically acceptable organic or inorganic acid may be used.
Также, газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностики обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение 7-9 мин.Also, a gas-containing contrast medium for ultrasound diagnostics provides improved ultrasound images for 7-9 minutes.
Стандартная препаративная форма имеет форму сухого порошка, который перед использованием восстанавливают физиологически приемлемой жидкой средой. Газосодержащее контрастное средство подготавливают для проведения исследований следующим образом: к сухой препаративной форме средства, находящейся в герметичном флаконе, с помощью шприца добавляют 5 мл стерильной жидкой среды. Смесь встряхивают в течение 60 секунд.The standard formulation is in the form of a dry powder, which is reconstituted with a physiologically acceptable liquid medium before use. A gas-containing contrast agent is prepared for research as follows: 5 ml of a sterile liquid medium is added to the dry formulation of the agent in a sealed vial using a syringe. The mixture is shaken for 60 seconds.
Новым в предлагаемом изобретении является то, что физиологически приемлемая среда является смесью физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и кислоты со значением pH в диапазоне от 4 до 6.New in the invention is that a physiologically acceptable medium is a mixture of physiological saline (0.9% NaCl solution) and an acid with a pH in the range from 4 to 6.
Также, в качестве кислоты для создания pH в диапазоне 4-6 может быть использована любая физиологически приемлемая органическая или неорганическая кислота.Also, any physiologically acceptable organic or inorganic acid can be used as an acid to create a pH in the range of 4-6.
Также, средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение 7-9 минAlso, the tool provides improved ultrasound images for 7-9 minutes
Состав ресуспендирующей среды для приготовления средства из сухой препаративной формы был выбран в результате проведенных экспериментальных исследований.The composition of the resuspending medium for preparing the product from the dry formulation was selected as a result of experimental studies.
Состав газосодержащего контрастного средства для ультразвуковой диагностики, включающий восстанавливающую физиологически приемлемую жидкую среду для специалиста, явным образом не вытекает из уровня техники и описание его не обнаружено авторами в патентной и научно-медицинской литературе. Предлагаемый состав газосодержащего контрастного средства для ультразвуковой диагностики апробирован в лабораторных условиях. Таким образом, предлагаемое техническое решение соответствует критериям изобретения, а именно «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».The composition of the gas-containing contrast medium for ultrasound diagnostics, including restoring a physiologically acceptable liquid medium for a specialist, does not explicitly follow from the prior art and its description was not found by the authors in the patent and medical literature. The proposed composition of the gas-containing contrast medium for ultrasound diagnostics is tested in laboratory conditions. Thus, the proposed technical solution meets the criteria of the invention, namely, “novelty”, “inventive step” and “industrial applicability”.
Пример 1Example 1
Дозированная препаративная форма содержит микрочастицы, твердая оболочка которых выполнена из стабилизирующего состава, включающего мелкодисперсный лецитин и полиэтиленгликоль с молекулярной массой 6000, заполненные гексафторидом серы, при следующем соотношении компонентов (мас. %):The dosage form contains microparticles, the hard shell of which is made of a stabilizing composition, including finely divided lecithin and polyethylene glycol with a molecular weight of 6000, filled with sulfur hexafluoride, in the following ratio of components (wt.%):
Контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и соляной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6, оптимально - pH 5. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 7 мин, максимально до 9 мин (Табл. 2).The contrast medium is suspended in a mixture of physiological saline (0.9% NaCl solution) and hydrochloric acid with a pH value in the range of 4-6, optimally pH 5. It has been established that the contrast medium prepared using a reducing liquid medium provides improved ultrasound images over a period of less than 7 minutes, up to a maximum of 9 minutes (Table 2).
Пример 2Example 2
Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и фосфорной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение не менее 7 мин, максимально до 9 мин (Табл. 2)The composition of the gas-containing contrast medium is similar to that described in Example 1, except that the contrast medium is suspended in a mixture of physiological saline (0.9% NaCl solution) and phosphoric acid with a pH value in the range of 4-6. It was found that a contrast medium prepared using a reducing liquid medium provides improved ultrasound images for at least 7 minutes, up to a maximum of 9 minutes (Table 2)
Пример 3Example 3
Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и уксусной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Установлено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение от 7 до 9 мин (Табл. 2).The composition of the gas-containing contrast medium is similar to that described in Example 1, except that the contrast medium is suspended in a mixture of physiological saline (0.9% NaCl solution) and acetic acid with a pH value in the range of 4-6. It was found that a contrast medium prepared using a reducing liquid medium provides improved ultrasound images for 7 to 9 minutes (Table 2).
Пример 4Example 4
Состав газосодержащего контрастного средства, аналогичный описанному в Примере 1, за исключением того, что контрастное средство суспендировано в смеси физиологического раствора (0,9% раствор NaCl) и молочной кислоты со значением pH в диапазоне 4-6. Подтверждено, что подготовленное с использованием восстанавливающей жидкой среды контрастное средство обеспечивает улучшенные ультразвуковые изображения в течение от 7 до 9 мин (Табл. 2).The composition of the gas-containing contrast medium is similar to that described in Example 1, except that the contrast medium is suspended in a mixture of physiological saline (0.9% NaCl solution) and lactic acid with a pH value in the range of 4-6. It was confirmed that a contrast medium prepared using a reducing liquid medium provides improved ultrasound images for 7 to 9 minutes (Table 2).
Размер микропузырьков измеряли методом лазерной дифракции на приборе Mastersizer 3000 (Malvern). Методика измерения: полученные по примерам 1, 2, 3 и 4 суспензии во флаконах встряхивали в течение 60 секунд и, не вскрывая флакон, с помощью шприца отбирали пробу, которую добавляли в диспергатор HYDRO MV прибора Mastersizer 3000 (Malvern). Для расчета размера микропузырьков проводили не менее 5 измерений.The size of the microbubbles was measured by laser diffraction using a Mastersizer 3000 (Malvern). Measurement procedure: the suspensions in the vials obtained in Examples 1, 2, 3, and 4 were shaken for 60 seconds and, without opening the vial, a sample was taken using a syringe, which was added to the HYDRO MV disperser of the Mastersizer 3000 device (Malvern). To calculate the size of microbubbles, at least 5 measurements were performed.
Обоснование состава контрастного средстваJustification of the composition of the contrast medium
Известно, что время контрастирования средства напрямую зависит от размера и количества микропузырьков гексафторида серы в растворе. Микропузырьки размером более 8 мкм имеют многослойную структуру, что обуславливает их низкую стабильность в кровяном русле и, следовательно, низкое время контрастирования средства. Кроме того, такие микропузырьки не проникают в капилляры и циркулируют по магистральным сосудам, что не позволяет достичь достаточной интенсивности контрастирования.It is known that the contrasting time of the product directly depends on the size and number of microbubbles of sulfur hexafluoride in the solution. Microbubbles larger than 8 microns have a multilayer structure, which leads to their low stability in the bloodstream and, therefore, low contrast time of the product. In addition, such microbubbles do not penetrate the capillaries and circulate through the main vessels, which does not allow to achieve a sufficient contrast intensity.
Существенное влияние на размер и количество микропузырьков гексафторида серы, образующихся при восстановлении сухой препаративной формы средства, может, как показали проведенные экспериментальные исследования, оказывать pH растворителя, т.к. в момент образования липосом укладка их бислойной мембраны происходит под влиянием электронных взаимодействий между молекулами фосфолипидов и других веществ, образующих мембрану.A significant influence on the size and number of microbubbles of sulfur hexafluoride formed during the restoration of the dry preparative form of the drug can, as shown by experimental studies, have a pH of the solvent, at the moment of formation of liposomes, their bilayer membrane is laid under the influence of electronic interactions between the molecules of phospholipids and other substances that make up the membrane.
В результате экспериментальных исследований было установлено, что при использовании растворителя с pH в диапазоне 4-6 для восстановления сухой препаративной формы средства образовывались микропузырьки меньшего размера, чем при использовании растворителя со значением pH, лежащим вне этого диапазона. Наименьший размер микропузырьков и наибольшее время контрастирования наблюдалось при использовании растворителя с pH 5 и составил 4±2 мкм. (Табл. 1).As a result of experimental studies, it was found that when using a solvent with a pH in the range of 4-6 to restore the dry formulation of the product, microbubbles of a smaller size were formed than when using a solvent with a pH outside this range. The smallest microbubble size and the longest contrasting time were observed when using a solvent with a pH of 5 and amounted to 4 ± 2 μm. (Table 1).
Таким образом предлагаемое контрастное средство для УЗ диагностики увеличивает продолжительность времени контрастирования и дает возможность получать улучшенное изображение при ультразвуковой визуализации внутренних органовThus, the proposed contrast agent for ultrasound diagnostics increases the duration of the contrast time and makes it possible to obtain an improved image with ultrasound imaging of internal organs
Приложение 1Annex 1
Газосодержащее контрастное средство для ультразвуковой диагностикиGas Contrast for Ultrasound Diagnostics
Таблица 1 - Влияние pH физиологического раствора (ФР) на размер микропузырьков гексафторида серы, образующихся при растворении препаративной формы средства, и на время его контрастирования.Table 1 - Effect of pH of physiological saline (RF) on the size of the microbubbles of sulfur hexafluoride formed during the dissolution of the formulation of the drug, and the time of its contrast
Таблица 2 - Влияние различных кислот на время контрастирования средства.Table 2 - The effect of various acids on the time of contrasting agents.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016120846A RU2619353C1 (en) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | Gas containing contrast for ultrasound diagnostics |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016120846A RU2619353C1 (en) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | Gas containing contrast for ultrasound diagnostics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2619353C1 true RU2619353C1 (en) | 2017-05-15 |
Family
ID=58716124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016120846A RU2619353C1 (en) | 2016-05-27 | 2016-05-27 | Gas containing contrast for ultrasound diagnostics |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2619353C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181998C2 (en) * | 1995-04-05 | 2002-05-10 | ИмаРкс Фармасьютикэл Корп. | Novel compositions of lipids and stabilizing materials |
| WO2008028917A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids |
| RU2485976C2 (en) * | 2011-05-17 | 2013-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России) | Contrast medium for ultrasonic imaging |
-
2016
- 2016-05-27 RU RU2016120846A patent/RU2619353C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2181998C2 (en) * | 1995-04-05 | 2002-05-10 | ИмаРкс Фармасьютикэл Корп. | Novel compositions of lipids and stabilizing materials |
| WO2008028917A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Bracco Research Sa | Gas-filled microvesicles with polymer-modified lipids |
| RU2485976C2 (en) * | 2011-05-17 | 2013-06-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России) | Contrast medium for ultrasonic imaging |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| С.В.Фомина и др. Контрастные препараты для ультразвукового исследования / Бюллетень сибирской медицины, 2011, N6, стр. 137-142 [Найдено в интернете он-лайн 29.03.2017 http://old.ssmu.ru/bull/11/06/24.pdf]. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2075438T5 (en) | SUSPENSIONS OF INJECTABLE STABLE MICROBUBBLES IN LIVING ORGANISMS. | |
| DE69632907T2 (en) | NEW COMPOSITIONS OF LIPIDS AND STABILIZING MATERIALS | |
| DE69528270T2 (en) | GAS-FILLED MICROBALLS WITH FLUORESCENT COVERS | |
| KR101076053B1 (en) | Ultrasound contrast agents and process for the preparation thereof | |
| KR100500334B1 (en) | Improvements in or Relating to Contrast Agents | |
| JP3135919B2 (en) | Stable microbubble suspensions as enhancers for sonography | |
| RU2672588C2 (en) | Semifluorocarbon compound containing contrast agent | |
| KR100401429B1 (en) | Gas Emulsions Stabilized with Fluorinated Ethers Having Low Ostwald Coefficients | |
| JP4317270B2 (en) | Dosable composition and magnetic resonance imaging | |
| DE69732568T2 (en) | PRESSURE-RESISTANT PROTEIN MICROSPHERE AS ULTRASOUND CONTRAST | |
| MXPA99003664A (en) | Improvements in or relating to contrast agents. | |
| JPH10508284A (en) | Ultrasound contrast medium, contrast agent and method containing this medium | |
| DE69425136T2 (en) | IMPROVEMENTS TO AND WITH REGARD TO CONTRASTING AGENTS | |
| JP6297040B2 (en) | Neuroprotective liposome compositions and methods for the treatment of stroke | |
| JP2017511804A (en) | Dual-purpose PAT / ultrasound contrast agent to which drug-containing nanoparticles are bound and method for producing the same | |
| US6572840B1 (en) | Stable microbubbles comprised of a perfluoropropane encapsulated lipid moiety for use as an ultrasound contrast agent | |
| RU2619353C1 (en) | Gas containing contrast for ultrasound diagnostics | |
| US8926948B2 (en) | Process and apparatus for preparing a diagnostic or therapeutic agent | |
| TWI821755B (en) | Lipid-encapsulated gas microsphere compositions and related methods | |
| WO2019198461A1 (en) | Contrast agent capable of both ultrasound contrast and near infrared fluorescence contrast | |
| Liu et al. | Sinapultide-loaded lipid microbubbles and the stabilization effect of sinapultide on the shells of lipid microbubbles | |
| Nieves et al. | Effect of the surfactant pluronic on the stability of lipid-stabilized perfluorocarbon nanobubbles | |
| CN113423437B (en) | Ultrasound contrast agents and methods of use thereof | |
| JPH09502173A (en) | Ultrasound contrast agent | |
| JP2002512207A (en) | Improvements in or related to contrast agents |