RU2616980C1 - Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids - Google Patents
Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids Download PDFInfo
- Publication number
- RU2616980C1 RU2616980C1 RU2016114252A RU2016114252A RU2616980C1 RU 2616980 C1 RU2616980 C1 RU 2616980C1 RU 2016114252 A RU2016114252 A RU 2016114252A RU 2016114252 A RU2016114252 A RU 2016114252A RU 2616980 C1 RU2616980 C1 RU 2616980C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- methyl ester
- acids
- alkyl
- acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных производных изоникотиновой кислоты, конкретно метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот формулыThe invention relates to the field of organic chemistry, and in particular to the field of obtaining functionally substituted derivatives of isonicotinic acid, specifically methyl ester of 2-halogen-6-alkyl-3-cyanoisonicotinic acids of the formula
где R=СН3, Х=Cl; R=СН3, Х=Br; R=С(СН3)3, Х=Cl, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина.where R = CH 3 , X = Cl; R = CH 3 , X = Br; R = C (CH 3 ) 3 , X = Cl, which can be used as anti-tuberculosis and bactericidal drugs, antidepressants, plant protection products and as starting materials for pyridoxine production.
Известные способы получения эфиров изоникотиновой кислоты, как правило, заключаются в обработке исходной кислоты соответствующим спиртом. Известен способ получения различных эфиров изоникотиновой кислоты путем взаимодействия соответствующего спирта с изоникотиновой кислотой в присутствии кислотного катализатора при нагревании от 120°С до 280°С в течение 8-18 часов [CN 103044324 A, C07D 213/79; C07D 213/803, опубл. 17.04.2013]. Также известен способ получения эфиров 2,6-дигалогенизоникотиновых кислот из соответствующих кислот и их производных [ES 2062089 T3, A01N 43/40; A01N 43/50; A01N 43/653; C07D 213/79; C07D 233/54; C07D 249/08; C07D 401/12; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 521/00, опубл. 16.12.1994], варианты синтеза отличаются в зависимости от используемого исходного вещества, но всегда применяется повышенная температура и катализатор. Известен способ получения метилового эфира 2-метилизоникотиновой кислоты путем озонирования N,N-диметил-2-(2-метилпиридин-4-ил)етен-1-амина и обработкой полученного продукта метанолом в присутствии кислотного катализатора.Known methods for producing isonicotinic acid esters, as a rule, consist in treating the starting acid with an appropriate alcohol. A known method of producing various esters of isonicotinic acid by reacting the corresponding alcohol with isonicotinic acid in the presence of an acid catalyst by heating from 120 ° C to 280 ° C for 8-18 hours [CN 103044324 A, C07D 213/79; C07D 213/803, publ. 04/17/2013]. Also known is a method of producing esters of 2,6-dihalogenisonicotinic acids from the corresponding acids and their derivatives [ES 2062089 T3, A01N 43/40; A01N 43/50; A01N 43/653; C07D 213/79; C07D 233/54; C07D 249/08; C07D 401/12; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 521/00, publ. December 16, 1994], synthesis options differ depending on the starting material used, but an elevated temperature and catalyst are always used. A known method of producing methyl ester of 2-methylisonicotinic acid by ozonation of N, N-dimethyl-2- (2-methylpyridin-4-yl) ethen-1-amine and processing the resulting product with methanol in the presence of an acid catalyst.
Недостатком данных способов является то, что они не позволяют получить алкилзамещенные 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбонитрилы.The disadvantage of these methods is that they do not allow to obtain alkyl substituted 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3,4-dicarbonitriles.
Наиболее близким к заявленному решению является способ получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты из метилового эфира 6-метил-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты путем взаимодействия последнего со смесью оксихлорида фосфора и пятихлористого фосфора при комнатной температуре [Synthesis of 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridine and Related Compounds. Yoshida K., Otomasu H.J. Pharm. Soc. Japan. Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36].Closest to the claimed solution is a method for producing methyl ester of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid from methyl ester of 6-methyl-2-oxo-3-cyano-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid with a mixture of phosphorus oxychloride and phosphorus pentachloride at room temperature [Synthesis of 1H-Pyrazolo [3,4-b] pyridine and Related Compounds. Yoshida K., Otomasu H.J. Pharm. Soc. Japan Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36].
К недостаткам данного способа можно отнести сложность получения исходного компонента.The disadvantages of this method include the difficulty of obtaining the starting component.
Задачей данного изобретения является получение не описанных в литературе метиловых эфиров 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина, а также получение описанного в литературе метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты за счет использования более доступных реагентов, что позволит расширить арсенал средств данного назначения.The objective of this invention is to obtain not described in the literature methyl esters of 2-halogen-6-alkyl-3-cyanoisonicotinic acids, which can be used as anti-tuberculosis and bactericidal drugs, antidepressants, plant protection products and as starting materials for pyridoxine production, as well as obtaining described in the literature methyl ester of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid through the use of more affordable reagents, which will expand the arsenal of funds for this purpose.
Техническим результатом является получение ранее не описанных в литературе метиловых эфиров 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот и получение метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты за счет использования более доступных реагентов.The technical result is to obtain previously not described in the literature methyl esters of 2-halogen-6-alkyl-3-cyanoisonicotinic acids and to obtain methyl ester of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid through the use of more affordable reagents.
Технический результат достигается тем, что способ получения метилового эфира 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот общей формулыThe technical result is achieved by the fact that the method of producing methyl ester of 2-halogen-6-alkyl-3-cyanoisonicotinic acids of the General formula
где R=CH3, Х=Cl; R=CH3, X=Br; R=C(CH3)3, X=Cl, согласно изобретению, характеризуется тем, что смесь, состоящую из 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила или 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрила, 0,1 моль метанола и 0,03 моль концентрированной хлороводородной или 0,015 моль бромистоводородной кислоты перемешивают при температуре 70-80°С до получения целевого продукта.where R = CH 3 , X = Cl; R = CH 3 , X = Br; R = C (CH 3 ) 3 , X = Cl, according to the invention, is characterized in that a mixture consisting of 0.005 mol of 4-oxopentane-1,1,2,2-tetracarbonitrile or 5,5-dimethyl-4-oxohexane- 1,1,2,2-tetracarbonitrile, 0.1 mol of methanol and 0.03 mol of concentrated hydrochloric acid or 0.015 mol of hydrobromic acid are stirred at a temperature of 70-80 ° C to obtain the target product.
Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что в разработанном способе используются доступные исходные реагенты. В известном способе получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты [J. Pharm. Soc. Japan. Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36] исходным реагентом является метиловый эфир 6-метил-2-оксо-3-циано-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты, образующийся в результате многостадийного синтеза. В предлагаемом способе метиловый эфир 2-галоген-6-алкил-3-цианоизоникотиновых кислот синтезируют из 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилов одностадийно, что значительно упрощает метод получения. Исходные 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы образуются при взаимодействии тетрацианоэтилена и кетонов [RU 2577537, С07С 253/30, С07С 255/17, С07С 255/31, С07С 255/40, C07D 333/24, опубл. 20.03.2016], широко применяемых в препаративной химии.A comparative analysis of the proposed solution with the known shows that the developed method uses available starting reagents. In a known method for the preparation of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid methyl ester [J. Pharm. Soc. Japan Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36] the starting reagent is 6-methyl-2-oxo-3-cyano-1,2-dihydropyridine-4-carboxylic acid methyl ester resulting from multistep synthesis. In the proposed method, methyl 2-halo-6-alkyl-3-cyanoisonicotinic acids are synthesized from 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles in one step, which greatly simplifies the production method. The initial 4-oxoalkane-1,1,2,2-tetracarbonitriles are formed by the interaction of tetracyanoethylene and ketones [RU 2577537, С07С 253/30, С07С 255/17, С07С 255/31, С07С 255/40, C07D 333/24, publ. . 03/20/2016], widely used in preparative chemistry.
Сущность изобретения представлена в примерах.The invention is presented in the examples.
Пример 1. Способ получения метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты.Example 1. The method of obtaining methyl ester of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid.
Растворяли 0,005 моль 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила в 0,1 моль метанола и при перемешивании приливали 0,03 моль соляной кислоты 30%-ной концентрации. Перемешивали на магнитной мешалке при температуре 70-80°С в течение часа. После окончания реакции (ТСХ), реакционную массу охлаждали и разбавляли 4-5-кратным избытком воды. Образовавшийся осадок отфильтровали, промывали водой и пропанолом-2. Выход 0,86 г (82%), т.пл. 116°С. ИК спектр, ν, см-1: 2235 (C≡N), 1735 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.63 с (3Н, СН3), 3.95 с (3Н, СН3), 7.95 с (1H, pyr). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 210 (50), 212 (16) [М]+. Найдено, %: С 51.23; Н 3.36; N 13.33. C9H7ClN2O2. Вычислено, %: С 51.32; Н 3.35; N 13.30.0.005 mol of 4-oxopentane-1,1,2,2-tetracarbonitrile was dissolved in 0.1 mol of methanol, and 0.03 mol of hydrochloric acid of 30% concentration was added with stirring. Stirred on a magnetic stirrer at a temperature of 70-80 ° C for one hour. After completion of the reaction (TLC), the reaction mass was cooled and diluted with a 4-5-fold excess of water. The precipitate formed was filtered off, washed with water and propanol-2. Yield 0.86 g (82%), mp. 116 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 2235 (C≡N), 1735 (С = O). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 2.63 s (3H, CH 3 ), 3.95 s (3H, CH 3 ), 7.95 s (1H, pyr). Mass spectrum, m / z (I rel. ,%): 210 (50), 212 (16) [M] + . Found,%: C 51.23; H 3.36; N 13.33. C 9 H 7 ClN 2 O 2 . Calculated,%: C 51.32; H 3.35; N 13.30.
Пример 2. Способ получения метилового эфира 2-бром-6-метил-3-цианоизоникотиновой кислоты.Example 2. A method of obtaining methyl ester of 2-bromo-6-methyl-3-cyanoisonicotinic acid.
Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 0,03 моль 30%-ой соляной кислоты используется 0,015 моль 40%-ной бромистоводородной кислоты. Выход 0,97 г (76%), т.пл. 106-107°С. ИК спектр, ν, см-1: 2231 (C≡N), 1732 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.63 с (3Н, СН3), 3.94 с (3Н, СН3), 7.96 с (1Н, pyr). Масс-спектр, m/z (Iотн., %): 254 (32), 256 (31) [М]+. Найдено, %: С 42.23; Н 2.76; N 11.05. C9H7BrN2O2. Вычислено, %: С 42.38; Н 2.77; N 10.98.The method is carried out similarly to method 1, instead of 0.03 mol of 30% hydrochloric acid, 0.015 mol of 40% hydrobromic acid is used. Yield 0.97 g (76%), mp. 106-107 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 2231 (C≡N), 1732 (С = O). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 2.63 s (3H, CH 3 ), 3.94 s (3H, CH 3 ), 7.96 s (1H, pyr). Mass spectrum, m / z (I rel., %): 254 (32), 256 (31) [M] + . Found,%: C 42.23; H 2.76; N 11.05. C 9 H 7 BrN 2 O 2 . Calculated,%: C 42.38; H 2.77; N, 10.98.
Пример 3. Способ получения метилового эфира 6-трет-6утпл-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты.Example 3. The method of obtaining methyl ester of 6-tert-6utple-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid.
Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 4-оксопентан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 5,5-диметил-4-оксогексан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 0,97 г (77%), т.пл. 103-104°С. ИК спектр, ν, см-1: 2233 (C≡N), 1736 (С=O). Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 1.34 с (9Н, 3СН3), 3.96 с (3Н, СН3), 7.97 с (1Н, pyr). Масс-спектр, m/z (Ioтн, %): 252 (11), 254 (3) [М]+. Найдено, %: С 57.09; Н 5.16; N 11.08. C12H13ClN2O2. Вычислено, %: С 57.04; Н 5.19; N 11.09.The method is carried out similarly to method 1, instead of 4-oxopentane-1,1,2,2-tetracarbonitrile, 5,5-dimethyl-4-oxohexane-1,1,2,2-tetracarbonitrile is used. Yield 0.97 g (77%), mp. 103-104 ° C. IR spectrum, ν, cm -1 : 2233 (C≡N), 1736 (С = O). 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), δ, ppm: 1.34 s (9H, 3CH 3 ), 3.96 s (3H, CH 3 ), 7.97 s (1H, pyr). Mass spectrum, m / z ( Irel ,%): 252 (11), 254 (3) [M] + . Found,%: C 57.09; H 5.16; N 11.08. C 12 H 13 ClN 2 O 2 . Calculated,%: C 57.04; H 5.19; N 11.09.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет упростить метод синтеза метилового эфира 6-метил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты и получить ранее неизвестные метиловый эфир 2-бром-6-метил-3-цианоизоникотиновой кислоты и метиловый эфир 6-трет-бутил-2-хлор-3-цианоизоникотиновой кислоты, которые могут найти применение в качестве противотуберкулезных и бактерицидных препаратов, антидепрессантов, средств защиты растений и как исходные вещества для получения пиридоксина.Thus, the proposed method allows to simplify the synthesis of 6-methyl-2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid methyl ester and to obtain previously unknown 2-bromo-6-methyl-3-cyanoisonicotinic acid methyl ester and 6-tert-butyl- methyl ester 2-chloro-3-cyanoisonicotinic acid, which can be used as anti-tuberculosis and bactericidal drugs, antidepressants, plant protection products and as starting materials for pyridoxine production.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016114252A RU2616980C1 (en) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016114252A RU2616980C1 (en) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2616980C1 true RU2616980C1 (en) | 2017-04-19 |
Family
ID=58642637
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016114252A RU2616980C1 (en) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2616980C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU745900A1 (en) * | 1978-04-19 | 1980-07-07 | Институт химических наук АН Казахской ССР | Method of preparing 5-ethylpicoline acid |
-
2016
- 2016-04-12 RU RU2016114252A patent/RU2616980C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU745900A1 (en) * | 1978-04-19 | 1980-07-07 | Институт химических наук АН Казахской ССР | Method of preparing 5-ethylpicoline acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Yoshida K., Otomasu H.J."Synthesis of 1H-Pyrazolo[3,4-b]pyridine and Related Compounds." Pharm. Soc. Japan. Vol. 96 (1976). No. 1. P 33-36. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2971872C (en) | Mutant idh1 inhibitors useful for treating cancer | |
| TWI689494B (en) | Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound | |
| CN107406453A (en) | A kind of crystal form of BTK kinase inhibitors and preparation method thereof | |
| Mykhailiuk | Heptafluoroisopropyl diazomethane (iC 3 F 7 CHN 2): in situ generation and synthesis of pyrazoles | |
| JP2010532357A (en) | Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds | |
| EP3481818B1 (en) | Novel processes for preparation of soluble guanylate cyclase stimulators | |
| CN109563086B (en) | Process for preparing soluble guanylate cyclase stimulators | |
| RU2616980C1 (en) | Process of obtaining methyl ester 2-halo-6-alkyl-3-cyanosunicotin acids | |
| JP2019034923A (en) | Fe/cu mediated ketone synthesis | |
| JP7337058B2 (en) | Method for producing diarylpyridine derivative | |
| CN100389110C (en) | Process of preparing aromatic ring substituted ixooxazoline compound | |
| JP4800532B2 (en) | Method for producing acylated 1,3-dicarbonyl compounds | |
| JP2022514909A (en) | Preparation process of anthranilamide | |
| KR20150032539A (en) | Production of n-substituted sulfoximine pyridine n-oxides | |
| CN110669027B (en) | Compounds and esters thereof, methods of making and uses thereof | |
| CN106432095B (en) | The preparation of -3 (2H) -one of pimobendan key intermediate 6- (3,4- diamino-phenyl) -5- methyl -4,5- dihydrogen dazin | |
| EP3440064B1 (en) | Process for preparing oxathiazin-like compounds | |
| JP4538993B2 (en) | Process for producing β-ketonitrile derivatives | |
| JP5137576B2 (en) | Method for sulfonation of 1,2-benzisoxazole-3-acetic acid | |
| JP2719604B2 (en) | Fluorine-substituted pyridine derivatives | |
| DE69612543T2 (en) | METHOD FOR PRODUCING 3- (AMINOMETHYL) -6-CHLORPYRIDINE | |
| OA19466A (en) | Novel processes for preparation of soluble Guanylate Cyclase stimulators. | |
| EA030947B1 (en) | Process for large scale production of 1-isopropyl-3-{5-[1-(3-methoxypropyl)piperidin-4-yl]-[1,3,4]oxadiazol-2-yl}-1h-indazole oxalate | |
| RU2567553C1 (en) | 2-[3-(5-nitrofuran-2-yl)-1-phenyl-1h-1,2,4-triazole-5-yl] hexanoic acid and method of its manufacturing | |
| CN116023381A (en) | Preparation method of ATR inhibitor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190413 |