RU2600164C2 - Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating - Google Patents
Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating Download PDFInfo
- Publication number
- RU2600164C2 RU2600164C2 RU2014146031/15A RU2014146031A RU2600164C2 RU 2600164 C2 RU2600164 C2 RU 2600164C2 RU 2014146031/15 A RU2014146031/15 A RU 2014146031/15A RU 2014146031 A RU2014146031 A RU 2014146031A RU 2600164 C2 RU2600164 C2 RU 2600164C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- doxorubicin
- niosomes
- drug
- gel
- skin cancer
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, так как может быть использовано для лечения рака кожи. Композиция представляет собой гель, содержащий ниосомальный доксорубицин, стабильный при длительном хранении. Гель способен трансдермально проникать в организм, создавая депо противоопухолевого препарата, и доставлять в ткань опухоли терапевтическую дозу доксорубицина без резких скачков концентрации, снижая таким образом нейро- и кардиотоксическое действие по сравнению со свободным доксорубицином за счет пролонгированного действия, обусловленного инкапсулированием в ниосомы кремнийорганической природы. Гель обеспечивает создание такой ниосомальной формы доксорубицина, которая увеличивает время циркуляции препарата в кровяном русле в несколько раз.The invention relates to medicine, as it can be used to treat skin cancer. The composition is a gel containing niosomal doxorubicin, stable during long-term storage. The gel is able to transdermally penetrate the body, creating a depot of the antitumor drug, and deliver a therapeutic dose of doxorubicin to the tumor tissue without sharp jumps in concentration, thus reducing the neuro- and cardiotoxic effect compared to free doxorubicin due to the prolonged action caused by the encapsulation of organosilicon nature. The gel provides the creation of such a niosomal form of doxorubicin, which increases the circulation time of the drug in the bloodstream several times.
Доксорубицин представляет собой хорошо известный противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда, химическое его название (8S-цис)-10-(3-амино-2,3,6-тридезокси-альфа-L-ликсогексопиранозил)окси-7,8,9,10-тетра-гидро-6,8,11-тригидрокси-8-(гидроксилацетил)-1-метокси-5,12-афтацендион, брутто-формула C27H29NO1. Молекула доксорубицина состоит из тетрациклического антрахиноидногоагликона доксорубицинона, соединенного гликозидной связью с аминосахаром даунозамином. Доксорубицин уже более 30 лет используется при лечении как гематологических онкологических заболеваний, так и солидных опухолей различной локализации. Доксорубицин применяется только в виде растворов для внутривенного и внутрипузырного введения. В печени он метаболизируется с образованием активного метаболита доксорубицинола. Период полувыведения доксорубицина 20-48 часов, при этом 40% его выводится с желчью в неизмененном виде в течение 7 дней, с мочой в течение 5 дней выводится 5-12% доксорубицина и его метаболитов.Doxorubicin is a well-known antitumor antibiotic of the anthracycline series, its chemical name is (8S-cis) -10- (3-amino-2,3,6-tridesoxy-alpha-L-lyxohexopyranosyl) oxy-7,8,9,10- tetra-hydro-6,8,11-trihydroxy-8- (hydroxylacetyl) -1-methoxy-5,12-aptacenedione, gross formula C27H29NO1. The doxorubicin molecule consists of the tetracyclic anthraquinoid aglycone of doxorubicinone, connected by a glycosidic bond with the amino sugar daunosamine. For more than 30 years, doxorubicin has been used in the treatment of both hematological oncological diseases and solid tumors of various localization. Doxorubicin is used only in the form of solutions for intravenous and intravesical administration. In the liver, it is metabolized to form the active metabolite of doxorubicinol. The half-life of doxorubicin is 20-48 hours, while 40% of it is excreted in the bile unchanged for 7 days, 5-12% of doxorubicin and its metabolites are excreted in the urine within 5 days.
Ограничением для терапевтического использования доксорубицина является его токсичность по отношению к здоровым тканям, в первую очередь кардиотоксичность, проявляющаяся в выраженной сердечной недостаточности. Эффективным способом ее снижения считается использование доксорубицина не в свободной форме, а в составе лекарственных композиций: доксорубицин и переносчик (транспортная система), влияющих на биораспределение лекарства в организме и, в частности, снижающих возможность его поступления в сердце. В связи с этим в последние годы именно доксорубицину посвящено большое количество исследований и разработок новых лекарственных средств.A limitation for the therapeutic use of doxorubicin is its toxicity to healthy tissues, primarily cardiotoxicity, which manifests itself in severe heart failure. An effective way to reduce it is the use of doxorubicin, not in free form, but as part of medicinal compositions: doxorubicin and a carrier (transport system), which affect the biodistribution of the drug in the body and, in particular, reduce the possibility of its entry into the heart. In this regard, in recent years, a large number of research and development of new drugs has been devoted to doxorubicin in particular.
Широкое применение на сегодняшнее время находят такие формы доксорубицина, которые обеспечивают сохранение или увеличение терапевтического противоопухолевого действия при снижении побочных эффектов. Наиболее распространенные системы доставки - липосомальные формы, основанные на фосфолипидах. Преимущества липосомальной формы в настоящее время хорошо известны и связаны в первую очередь с улучшенной фармакокинетикой и снижением побочных эффектов. Для доксорубицина такая форма оказывается весьма продуктивной, так как инкапсулированное в липосомы лекарство практически не попадает в здоровые ткани, проникая лишь через дефектные капилляры опухолей, а амфифильная фосфолипидная мембрана липосом, взаимодействуя с мембраной клетки, может способствовать взаимодействию лекарства с клеткой-мишенью, повышая тем самым его действие.Widespread use today is found in such forms of doxorubicin, which ensure the preservation or increase of the therapeutic antitumor effect while reducing side effects. The most common delivery systems are liposome forms based on phospholipids. The advantages of the liposomal form are currently well known and are associated primarily with improved pharmacokinetics and reduced side effects. For doxorubicin, this form is very productive, since a drug encapsulated in liposomes practically does not enter healthy tissues, penetrating only through defective capillaries of tumors, and the amphiphilic phospholipid membrane of liposomes, interacting with the cell membrane, can facilitate the interaction of the drug with the target cell, thereby increasing its very effect.
Известно несколько липосомальных форм доксорубицина со средним диаметром от 40 до 200 нм, которые представляют собой новые группы препаратов. Патент РФ №2359700 предполагает использовать липосомы, стабилизированые полиэтиленгликолем, однако в этой заявке не учитывается возможное взаимодействие липосом с макрофагами организма. В патенте РФ на полезную модель №42953 предлагается использовать липосомальный доксорубицин, однако инъекционная форма использования существенно снижает спектр применения препарата в ряде случаев, например при раке кожи.Several liposome forms of doxorubicin with an average diameter of 40 to 200 nm are known, which are new drug groups. RF patent No. 2359700 involves the use of liposomes stabilized by polyethylene glycol, however, this application does not take into account the possible interaction of liposomes with macrophages of the body. In the RF patent for utility model No. 4293, it is proposed to use liposomal doxorubicin, however, the injectable form of use significantly reduces the spectrum of the drug in some cases, for example, for skin cancer.
Наиболее близким к заявляемому изобретению является липосомальный препарат доксорубицина, который авторами патента РФ №2411935 предлагается использовать при включении доксорубицина в состав фосфолипидных наночастиц (НФ-доксорубицин), что снижает процент лекарства, связанного с форменными элементами крови. Это повышает относительную долю свободного лекарства, которое может оказывать терапевтическое действие. Оптимизированная пропись позволяет выгодно использовать низкие дозы препарата для достижения терапевтического действия. Однако использование лиофилизации и криопротекторов существенно повышает стоимость препарата. Кроме того, избыток фосфолипидов может запустить механизм интенсивного деления клеток и повлиять на цитотоксичность доксорубицина.Closest to the claimed invention is the liposomal preparation of doxorubicin, which the authors of RF patent No. 2411935 proposed to use when incorporating doxorubicin in the composition of phospholipid nanoparticles (NF-doxorubicin), which reduces the percentage of drugs associated with blood cells. This increases the relative proportion of free drug that can have a therapeutic effect. An optimized prescription allows the beneficial use of low doses of the drug to achieve a therapeutic effect. However, the use of lyophilization and cryoprotectants significantly increases the cost of the drug. In addition, an excess of phospholipids can trigger the mechanism of intensive cell division and affect the cytotoxicity of doxorubicin.
Таким образом, каждая из имеющихся на рынке липосомальных форм доксорубицина обладает определенными недостатками: низкая стабильность, высокая себестоимость или дополнительные побочные действия. Однако недостатком выше приведенной липосомальной нанокапсулы - прототипа является также быстрое выведение липосом из крови, которое связано с поглощением их ретикуло-эндотелиальной системой (РЭС) печени и селезенки, чему способствует их относительно большой размер - выше 150 нм, в сочетании с незащищенной поверхностью.Thus, each of the liposomal forms of doxorubicin available on the market has certain disadvantages: low stability, high cost or additional side effects. However, the disadvantage of the above liposomal nanocapsule prototype is also the rapid removal of liposomes from the blood, which is associated with the absorption of their reticulo-endothelial system (RES) of the liver and spleen, which contributes to their relatively large size - above 150 nm, in combination with an unprotected surface.
Целью предлагаемого изобретения является создание такой формы доксорубицина, которая увеличивала бы время ее циркуляции в кровяном русле в несколько раз. С учетом того, что в зоне пораженной опухолью ткани кожи имеют быть место ишемические процессы, особенно необходима трансдермальная пролонгированная доставка лекарственного препарата. Эта задача решается за счет инкапсулирования доксорубицина в кремнийорганические нановезикулы - ниосомы, имеющие размер до 100 нанометров. По отношению к прототипу, заявляемое изобретение отличает то, что в отличие от липосом, ниосомы обладают рядом преимуществ. В частности, ниосомы кремнийорганической природы, являясь неионогенным поверхностно-активным веществом, обладают большей проникающей способностью, чем липосомы. Они структурно сходны с липосомами в наличии бислоя, однако кремнийорганические компоненты, используемые для приготовления ниосом, сделали их более стабильными. Молекулы ниосом, как правило, ориентируются таким образом, что гидрофильные концы неионогенного поверхностно-активного вещества направлены наружу, а гидрофобные концы обращены друг к другу, чтобы сформировать бислой. Ниосомы являются осмотически активными, их химическая стабильность обусловила более длительный срок хранения по сравнению с липосомами. Они могут повысить терапевтическую эффективность молекул лекарственного вещества, защищая препарат от клеток ретикуло-эндотелиальной системы, так как их размер менее 100 нанометров делает их невидимыми для этих клеток. Это улучшает доступность ниосом к клеткам-мишеням и возможность контролируемой доставки лекарственных средств. Таким образом, их главное достоинство, как целевых носителей, заключается в длительной циркуляции в кровотоке, и как следствие - пролонгированной доставке доксорубицина.The aim of the invention is the creation of such a form of doxorubicin, which would increase the time of its circulation in the bloodstream several times. Given the fact that ischemic processes take place in the area of the skin tissue affected by the tumor, transdermal sustained delivery of the drug is especially necessary. This problem is solved by encapsulating doxorubicin in organosilicon nanovesicles - niosomes, which have a size of up to 100 nanometers. In relation to the prototype, the claimed invention is distinguished by the fact that, unlike liposomes, niosomes have several advantages. In particular, organosilicon niosomes, being a nonionic surfactant, have greater penetrating power than liposomes. They are structurally similar to liposomes in the presence of a bilayer, however, the organosilicon components used for the preparation of niosomes made them more stable. Nyosome molecules are generally oriented in such a way that the hydrophilic ends of the nonionic surfactant are directed outward and the hydrophobic ends are facing each other to form a bilayer. Niosomes are osmotically active; their chemical stability has led to a longer shelf life compared to liposomes. They can increase the therapeutic efficacy of drug molecules by protecting the drug from cells of the reticuloendothelial system, since their size is less than 100 nanometers making them invisible to these cells. This improves the availability of niosomes to target cells and the possibility of controlled drug delivery. Thus, their main advantage, as target carriers, is the long circulation in the bloodstream, and as a result, the prolonged delivery of doxorubicin.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Конструирование предлагаемого лекарственного геля заключается в иммобилизации противоопухолевого препарата доксорубицина в кремнийорганические ниосомы, обладающие доказанной высокой трансдермальной проникающей способностью. Данная рецептура позволяет плавно наращивать терапевтическую дозу и повысить эффективность препарата за счет депонирования препарата и невозможности связываться с форменными элементами крови. Встраивание доксорубицина в кремнийорганические ниосомы, обладающие значительной липофильностью, позволяет ему не попадать в здоровые ткани, проникая лишь через дефектные капилляры опухоли кожи и повышая тем самым его действие. Трансдермальный путь введения доксорубицина позволяет снизить кардиотоксический эффект препарата, диспепсические реакции, уменьшить вероятность некрозов в местах введения, что существенно расширяет использование препарата среди пациентов, страдающих сердечной недостаточностью и заболеваниями желудочно-кишечного тракта.The construction of the proposed medicinal gel is to immobilize the antitumor drug doxorubicin in organosilicon niosomes with proven high transdermal penetrating ability. This formulation allows you to smoothly increase the therapeutic dose and increase the effectiveness of the drug due to the deposition of the drug and the inability to communicate with the formed elements of the blood. The incorporation of doxorubicin into organosilicon niosomes with significant lipophilicity prevents it from entering healthy tissues, penetrating only through defective capillaries of the skin tumor and thereby increasing its effect. The transdermal route of administration of doxorubicin can reduce the cardiotoxic effect of the drug, dyspeptic reactions, reduce the likelihood of necrosis at the injection site, which significantly expands the use of the drug among patients suffering from heart failure and diseases of the gastrointestinal tract.
Предлагаемое противоопухолевое средство представляет собой стабильный, однородный гель красного цвета со слабым специфическим запахом для наружного применения.The proposed antitumor agent is a stable, uniform red gel with a weak specific odor for external use.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
В качестве поверхностно активного соединения для формирования ниосом использовали ПЭГ-12 диметикон. Предварительно точную навеску 500 мг доксорубицина, из расчета 0,5 мг в 1 мл фармацевтического геля, растворяли при перемешивании в воде для инъекций. В полученный раствор для формирования ниосом поэтапно добавляли 100 мл ПЭГ-12 диметикона и 400 мл воды. Начальный процесс образования ниосом и инкапсулирования в них доксорубицина проводили при комнатной температуре и интенсивном механическом встряхивании на шейкере в течение 5 минут. Стадия формирования ниосом более мелких размеров происходила при интенсивном механическом перемешивании смеси с использованием АПВ гомогенизатора. Формирование ниосом с размерами 100-140 нм проводили следующим образом. Предварительно полученную дисперсию ниосом с инкапсулированным лекарственным веществом помещали в сосуд для ультразвуковой обработки. Режим озвучивания: частота - 20 кГц, мощность - 200 Вт. Для экспозиции использовали временные интервалы в 15, 30 и 45 минут. В результате повышалась эффективность включения доксорубицина в ниосомы. Для того, чтобы физико-химические характеристики ниосом были постоянными, использовали 50 мл гелеобразователя Covacryl MV 60 в жидком виде, который образовывал трехмерную объемную «сетку», при добавлении 20 мл триэтаноламина. Общий объем геля доводили до 1000 мл очищенной водой.PEG-12 dimethicone was used as a surfactant to form niosomes. A pre-weighed 500 mg doxorubicin, at the rate of 0.5 mg per 1 ml of pharmaceutical gel, was dissolved with stirring in water for injection. 100 ml of PEG-12 dimethicone and 400 ml of water were gradually added to the resulting solution for the formation of niosomes. The initial process of the formation of niosomes and the encapsulation of doxorubicin in them was carried out at room temperature and intensive mechanical shaking on a shaker for 5 minutes. The stage of the formation of niosomes of smaller sizes occurred during intensive mechanical stirring of the mixture with the use of a recycle homogenizer. The formation of niosomes with sizes of 100-140 nm was carried out as follows. The pre-prepared dispersion of niosomes with encapsulated drug substance was placed in an ultrasonic treatment vessel. Sound mode: frequency - 20 kHz, power - 200 watts. For exposure used time intervals of 15, 30 and 45 minutes. As a result, the efficiency of incorporating doxorubicin into niosomes increased. In order for the physicochemical characteristics of niosomes to be constant, 50 ml of Covacryl MV 60 gelling agent was used in liquid form, which formed a three-dimensional three-dimensional “network”, with the addition of 20 ml of triethanolamine. The total volume of the gel was adjusted to 1000 ml with purified water.
Состав геля:The composition of the gel:
Для оценки пролонгированности и устойчивости терапевтического действия полученного фармацевтического геля с ниосомальным доксорубицином изучали концентрацию лекарственного препарата в крови методом обращенно-фазовой высокоэффективной хроматографией с флуориметрической детекцией (ОФ-ВЭЖХ) на экспериментальных животных.To assess the prolongation and stability of the therapeutic effect of the obtained pharmaceutical gel with niosomal doxorubicin, the concentration of the drug in the blood was studied by reverse-phase high-performance chromatography with fluorimetric detection (RP-HPLC) in experimental animals.
Условия ОФ-ВЭЖХ: система жидкостной хроматографии UltiMate - 3000 (Dionex, США), колонка ReproSil Pur C18 - AQ, 250×4,6 мм, 5 мкм; предколонка Teknokroma Novafix С18, 1×0,4 см; подвижная фаза (ПФ): ПФ 1 - ацетонитрил, ПФ 2 - 0,06 М раствор натрия гидрофосфата (Na2HPO4) с триэтиламином (0,05% по объему), доведенный до рН 4,6 0,03 М раствором кислоты лимонной. Скорость ПФ 0,50 мл/мин. Проводили хроматографию в изократическом режиме при соотношении подвижных фаз 35:65 (ПФ 1 : ПФ 2) в течение 10 минут. Объем вводимой пробы 25 мкл. Температура термостата колонки 35°С; детекция - флуоресцентный детектор (UltiMate 3000 Series, экс. 254 нм, эм. 560 нм, чувствительность 1). Для вычисления времени удерживания, площадей хроматографических пиков при детектировании и графического представления хроматограмм использовали программу «Chromeleon» (Dionex, США). Линеаризацию кривой проводили с помощью программы «Microsoft Excel» (Microsoft Corporation).RP-HPLC conditions: UltiMate - 3000 liquid chromatography system (Dionex, USA), ReproSil Pur C18 - AQ column, 250 × 4.6 mm, 5 μm; pre-column Teknokroma Novafix C18, 1 × 0.4 cm; mobile phase (PF): PF 1 - acetonitrile, PF 2 - 0.06 M sodium hydrogen phosphate solution (Na 2 HPO 4 ) with triethylamine (0.05% by volume), adjusted to pH 4.6 with 0.03 M acid solution lemon. PF rate 0.50 ml / min. Chromatography was performed in isocratic mode with a mobile phase ratio of 35:65 (PF 1: PF 2) for 10 minutes. The volume of the injected sample is 25 μl.
Идентификацию компонентов на хроматограммах исследуемых образцов осуществляли путем сравнения со временем удерживания стандарта доксорубицина. Для определения концентрации использовали калибровочную кривую зависимости площади пика от количества не менее 3 соответствующих стандартных образцов субстанции в диапазоне 50-500 нг/мл. Осуществляли не менее пяти измерений для каждого раствора. Время удерживания анализируемого пика доксорубицина 6,30±0,10 мин.Identification of the components in the chromatograms of the test samples was carried out by comparing with the retention time of the standard doxorubicin. To determine the concentration, we used a calibration curve of the dependence of the peak area on the amount of at least 3 corresponding standard samples of the substance in the range of 50-500 ng / ml. At least five measurements were performed for each solution. The retention time of the analyzed peak of doxorubicin is 6.30 ± 0.10 min.
В эксперименте ниосомальный гель с доксорубицином наносился на кожу животных в концентрации, согласно общепринятой схеме лечения для пациентов по 10-20 мг/м2. Через стандартные промежутки времени (6 часов, 12 часов, 24 часов и 48 часов) у кроликов забирали венозную кровь (из ушной вены) в количестве 0,3 мл. В ходе центрифугирования получали плазму, которая использовалась для определения концентрации в ней доксорубицина методом ВЭЖХ. В качестве контроля исследовали плазму крови животных, получавших свободный доксорубицин.In the experiment, a niosomal gel with doxorubicin was applied to the skin of animals at a concentration according to the generally accepted treatment regimen for patients of 10-20 mg / m 2 . At standard time intervals (6 hours, 12 hours, 24 hours and 48 hours) venous blood (from the ear vein) in an amount of 0.3 ml was taken from rabbits. During centrifugation, plasma was obtained, which was used to determine the concentration of doxorubicin in it by HPLC. As a control, the blood plasma of animals treated with free doxorubicin was examined.
Типичные хроматограммы исследуемых образцов представлены в приложении на рисунках 1-4. Результаты сравнительного определения концентрации ниосомального и свободного доксорубицина в образцах сыворотки с использованием ВЭЖХ представлены на рисунке 5.Typical chromatograms of the test samples are presented in the appendix in Figures 1-4. The results of a comparative determination of the concentration of niosomal and free doxorubicin in serum samples using HPLC are presented in Figure 5.
Установлено (табл. 1, в Приложении), что ниосомы обеспечили большую биологическую доступность доксорубицина и заметно пролонгировали время сохранения его концентрации в крови. По сравнению с контрольной группой, концентрация препарата в крови при трансдермальной доставке ниосомальной формы доксорубицина была максимальной через 12 часов. Именно ниосомы обеспечили большую биологическую доступность антибиотика и заметно пролонгировали время сохранения концентрации антибиотика в крови. Даже через 48 часов концентрация препарата в крови после введения в ниосомальной форме превышала значения свободной формы доксорубицина в три раза.It was established (Table 1, in the Appendix) that the niosomes provided greater bioavailability of doxorubicin and significantly prolonged the time it remained in the blood. Compared with the control group, the concentration of the drug in the blood during transdermal delivery of the niosomal form of doxorubicin was maximum after 12 hours. It was the niosomes that ensured the greater bioavailability of the antibiotic and markedly prolonged the time that the concentration of the antibiotic in the blood remained. Even after 48 hours, the concentration of the drug in the blood after administration in the niosomal form exceeded the free form of doxorubicin three times.
Эксперимент показал высокую эффективность ниосомальной формы доксорубицина. Как свидетельствуют экспериментальные данные, ниосомальная форма доксорубицина при трансдермальном использовании обладала плавным повышением терапевтической дозы наряду с длительным постоянным содержанием препарата в крови, необходимым для устойчивого терапевтического действия. Это послужило основанием для рекомендации способа применения ниосомального противоопухолевого геля трансдермально по 1-3 мл 1 раз в неделю или чаще согласно общепринятой схеме лечения.The experiment showed high efficacy of the niosomal form of doxorubicin. According to experimental data, the niosomal form of doxorubicin during transdermal use had a gradual increase in the therapeutic dose along with the long-term constant content of the drug in the blood necessary for a stable therapeutic effect. This served as the basis for recommending a method of applying a niosomal antitumor gel transdermally 1-3
Claims (1)
характеризующийся тем, что содержит доксорубицин, инкапсулированный в ниосомы, сформированные с помощью ПЭГ 12 диметикона. A pharmaceutical antitumor gel containing:
characterized in that it contains doxorubicin encapsulated in niosomes formed with PEG 12 dimethicone.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014146031/15A RU2600164C2 (en) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014146031/15A RU2600164C2 (en) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014146031A RU2014146031A (en) | 2016-06-10 |
| RU2600164C2 true RU2600164C2 (en) | 2016-10-20 |
Family
ID=56114800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014146031/15A RU2600164C2 (en) | 2014-11-17 | 2014-11-17 | Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2600164C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006091295A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Dow Corning Corporation | Polyoxyalkylene-alkyl functional siloxane resins and aqueous compositions thereof |
| WO2007100416A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles containing actives |
| RU2411935C1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН (ИБМХ РАМН) | Pharmaceutical composition based on doxorubicine and phospholipid nanoparticles for treatment of oncologic diseases |
-
2014
- 2014-11-17 RU RU2014146031/15A patent/RU2600164C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006091295A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Dow Corning Corporation | Polyoxyalkylene-alkyl functional siloxane resins and aqueous compositions thereof |
| WO2007100416A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles containing actives |
| RU2411935C1 (en) * | 2009-08-25 | 2011-02-20 | Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт биомедицинской химии им. В.Н. Ореховича РАМН (ИБМХ РАМН) | Pharmaceutical composition based on doxorubicine and phospholipid nanoparticles for treatment of oncologic diseases |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| UCHEGBU IF et al., Distribution, metabolism and tumoricidal activity of doxorubicin administered in sorbitan monostearate (Span 60) niosomes in the mouse, Pharm Res. 1995 Jul;12(7):1019-24. UCHEGBU IF et al., Drug distribution and a pulmonary adverse effect of intraperitoneally administered doxorubicin niosomes in the mouse, Biopharm Drug Dispos. 1994 Nov;15(8):691-707. NEFISE OZLER SAHIN, Niosomes as Nanocarrier Systems, Nanomaterials and Nanosystems for Biomedical Applications, 2007, Chapter 4, pp.67-81, реферат. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014146031A (en) | 2016-06-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gabizon | Liposome circulation time and tumor targeting: implications for cancer chemotherapy | |
| Thompson et al. | Drug delivery to the ischemic brain | |
| RU2526114C2 (en) | Irinotecan liposomes or its salts, method for preparing them | |
| RU2497499C2 (en) | New thermally-sensitive liposomes containing therapeutic agents | |
| TWI362931B (en) | Irinotecan formulation | |
| US9814734B2 (en) | Bufalin liposome, preparation method therefor and application thereof | |
| Zhang et al. | Strategies to maximize liposomal drug loading for a poorly water-soluble anticancer drug | |
| Gulati et al. | Development of liposomal amphotericin B formulation | |
| CN103479578B (en) | The Liposomal formulation of a kind of maleic acid Pixantrone and preparation technology thereof | |
| US9302003B2 (en) | Compositions comprising a radiosensitizer and an anti-cancer agent and methods of uses thereof | |
| CN1938048B (en) | Liposome preparation | |
| BRPI0619565A2 (en) | liposome compositions | |
| EP1795182A1 (en) | Liposome improving intracellular drug delivery | |
| JPS63246320A (en) | Phospholipid transportation vehicle for water-insoluble effective component | |
| WO2018172942A1 (en) | Quercetin nanoparticles | |
| US8986731B2 (en) | Pegylated liposomal formulations of hydrophobic photosensitizers for photodynamic therapy | |
| CN104688721A (en) | Anti-rheumatoid arthritis drug gel containing paclitaxel liposome and preparation method of gel | |
| George Zhu et al. | The effect of vincristine–polyanion complexes in STEALTH liposomes on pharmacokinetics, toxicity and anti tumor activity | |
| Güthlein et al. | Pharmacokinetics and antitumor activity of vincristine entrapped in vesicular phospholipid gels | |
| CN108619096A (en) | Sound power sensitive liposome, medical composition and its use | |
| CN108721643B (en) | pH sensitive liposome for immune chemotherapy | |
| RU2600164C2 (en) | Doxorubicin and organosilicon nanoparticles-niosomes- based pharmaceutical gel for skin cancer treating | |
| CN104758250B (en) | Paclitaxel liposome and preparation method and application thereof | |
| Wang et al. | Ratiometric co-delivery of doxorubicin and paclitaxel prodrug by remote-loading liposomes for the treatment of triple-negative breast cancer | |
| CN110613686A (en) | Photostimulation-response liposome, pharmaceutical composition and application thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161129 |