RU2592281C1 - Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate - Google Patents
Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2592281C1 RU2592281C1 RU2015118791/04A RU2015118791A RU2592281C1 RU 2592281 C1 RU2592281 C1 RU 2592281C1 RU 2015118791/04 A RU2015118791/04 A RU 2015118791/04A RU 2015118791 A RU2015118791 A RU 2015118791A RU 2592281 C1 RU2592281 C1 RU 2592281C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoxazole
- ethyl
- methyl
- phenoxyphenyl
- carboxylate
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
Description
Предлагаемое изобретение относится к химии производных изоксазолов, в частности к способу получения этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата, который является новым по структуре 3-феноксифенилсодержащим соединением и может представлять интерес в качестве полупродуктов в синтезе биологически активных веществ.The present invention relates to the chemistry of isoxazole derivatives, in particular, to a method for producing ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate, which is a new 3-phenoxyphenyl-containing compound in structure and may be of interest as intermediates in the synthesis of biologically active substances.
Известен способ получения производных изоксазола конденсацией β-дикетонов с гидрохлоридом гидроксиламина в пиридине. В результате были получены 3-замещенные-5-(2-гидроксифенил)изоксазолы с выходами 76-81%. [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4(12), 4654-4657].A known method of producing derivatives of isoxazole by condensation of β-diketones with hydroxylamine hydrochloride in pyridine. As a result, 3-substituted-5- (2-hydroxyphenyl) isoxazoles were obtained in yields of 76-81%. [Vijey Aanandhi Muthukumar, Sujatha Ramasamy, Sharmila Alladi, Journal of Pharmacy Research 2011, 4 (12), 4654-4657].
Недостатком данного метода являются сложности с выделением продукта, а именно: продукт кристаллизуется в течение суток, после чего требует дополнительной очистки на хроматографической колонке.The disadvantage of this method is the difficulty in isolating the product, namely: the product crystallizes during the day, after which it requires additional purification on a chromatographic column.
Данным методом невозможно получить вещества заявляемой структурной формулы.Using this method, it is impossible to obtain substances of the claimed structural formula.
Известен способ получения 4-(адамантил)-3,5-дизамещенного изоксазолов взаимодействием α-(1-адамантил)-β-дикарбонильных соединений, предварительно полученных реакцией комплекса β-дикарбонильных соединений с ионами Co (II) и 1-бром адамантаном, с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии эквимолярного количества гидроокиси натрия в водно-спиртовой среде в течение 2 часов [A. Gonzalez, J. Marquet, M. Moreno-Manas. Tetrahedron, 42, 4253 (1986)].A known method of producing 4- (adamantyl) -3,5-disubstituted isoxazoles by the interaction of α- (1-adamantyl) -β-dicarbonyl compounds previously obtained by the reaction of a complex of β-dicarbonyl compounds with Co (II) ions and 1-bromo adamantane, hydroxylamine hydrochloride in the presence of an equimolar amount of sodium hydroxide in an aqueous-alcoholic medium for 2 hours [A. Gonzalez, J. Marquet, M. Moreno-Manas. Tetrahedron 42, 4253 (1986)].
Однако данный способ из-за использования гидроокиси натрия в водно-спиртовой среде невозможно применить для синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата, так как возможен гидролиз сложноэфирной группы.However, this method due to the use of sodium hydroxide in a water-alcohol medium cannot be used for the synthesis of ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate, since hydrolysis of the ester group is possible.
Наиболее близким является способ получения метил 5-(2-метилфенил)изоксазол-4-карбоксилата через ряд последовательных реакций на основе 2-метилацетофенона, в результате чего был получен сначала метил (2Z)-3-(диметиламино)-2-(2-метилбензоил)акрилат, который далее взаимодействует с гидрохлоридом гидроксиламина в метаноле в течение 18 часов [Пат. RU 2480467, МПК C07D 413/06, А61К 31/454, А61Р 27/06. Опубл. 27.04.2013].The closest is a method for producing methyl 5- (2-methylphenyl) isoxazole-4-carboxylate through a series of sequential reactions based on 2-methylacetophenone, whereby methyl (2Z) -3- (dimethylamino) -2- (2- methylbenzoyl) acrylate, which further interacts with hydroxylamine hydrochloride in methanol for 18 hours [US Pat. RU 2480467, IPC C07D 413/06, A61K 31/454, A61P 27/06. Publ. 04/27/2013].
Недостатками данного метода являются длительное время синтеза, использование метанола в качестве растворителя.The disadvantages of this method are the long synthesis time, the use of methanol as a solvent.
Задачей предлагаемого изобретения является разработка технологичного способа синтеза этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата.The objective of the invention is to develop a technologically advanced method for the synthesis of ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate.
Техническим результатом является расширение ассортимента химических соединений, в частности получение нового этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.The technical result is to expand the range of chemical compounds, in particular the production of new ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate in good yield and high purity.
Поставленный технический результат достигается в способе получения 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилата конденсацией солянокислого гидроксиламина с предварительно полученным производным ацетоуксусного эфира в спиртовой среде с последующим выделением полученного продукта, при этом в качестве производного ацетоуксусного эфира используют предварительно полученный ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, конденсацию ведут в среде этилового спирта при температуре 80°C в течение 2 часов, а продукт выделяют фильтрацией.The technical result is achieved in the method for producing 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate by condensation of hydroxylamine hydrochloride with a previously obtained derivative of acetoacetic ester in an alcoholic medium, followed by isolation of the obtained product, while previously used as the derivative of acetoacetic ether obtained by acylation of the sodium enolate of acetoacetic ester with 3-phenoxybenzoic acid chloride ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate, condensation is carried out in Food ethyl alcohol at a temperature of 80 ° C for 2 hours and the product is isolated by filtration.
Сущностью способа является конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата (III), предварительно полученного ацилированием натриевого енолята ацетоуксусного эфира хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты, с гидроксиламином в среде этилового спирта без выделения этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата.The essence of the method is the condensation of ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate (III), previously obtained by acylation of the sodium enolate of acetoacetic ester with 3-phenoxybenzoic acid chloride, with hydroxylamine in ethyl alcohol without isolation of ethyl 3-oxo-2- ( 3-phenoxybenzoyl) butanoate.
Реакцию хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты с ацетоуксусным эфиром и с металлическим натрием проводят при температуре -10 до 25°C при существенном отсутствии воды, а именно в абсолютном диэтиловом эфире. В результате взаимодействия натриевого енолята ацетоуксусного эфира с хлорангидридом 3-феноксибензойной кислоты образуется этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат, который является обнаруживаемым в реакционном растворе и при необходимости может быть выделен. Для дальнейшего процесса выделение этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата не требуется. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтруют при сниженном давлении, в результате чего удаляют из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.The reaction of 3-phenoxybenzoic acid chloride with acetoacetic ether and with metallic sodium is carried out at a temperature of -10 to 25 ° C with a substantial absence of water, namely in absolute diethyl ether. As a result of the interaction of the sodium enolate of acetoacetic ester with 3-phenoxybenzoic acid chloride, ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate is formed, which is detectable in the reaction solution and, if necessary, can be isolated. For the further process, the isolation of ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate is not required. Before subsequent reaction, the reaction mixture was filtered under reduced pressure, whereby sodium chloride and diethyl ether were removed from it.
После этого проводят конденсацию солянокислого гидроксиламина с полученным этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноатом в спиртовом растворе бинуклеофила (солянокислый гидроксиламин). Реакцию ведут при температуре 80°C в течение 2 часов. После этого выпавший в осадок продукт выделяют фильтрованием, а его очистку осуществляют перекристаллизацией из ацетона.After this, the condensation of hydroxylamine hydrochloride is carried out with the obtained ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate in an alcoholic solution of binucleophile (hydroxylamine hydrochloride). The reaction is carried out at a temperature of 80 ° C for 2 hours. After this, the precipitated product is isolated by filtration, and its purification is carried out by recrystallization from acetone.
Несмотря на возможность взаимодействия бинуклеофила с тремя карбонильными атомами углерода (1-3), обнаружено, что конденсация этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноата с фенилгидразином протекает по 1 и 2 атомам углерода.Despite the possibility of a binucleophile interacting with three carbonyl carbon atoms (1-3), it was found that the condensation of ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate with phenylhydrazine proceeds at 1 and 2 carbon atoms.
Пример 1. Этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат.Example 1. Ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate.
В круглодонную трехгорлую колбу, оборудованную капельной воронкой, механической мешалкой, обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой, помещали 100 мл абсолютного эфира и 0,6 г (26 ммоль) натрия. Колбу помещали в баню со льдом и по каплям при перемешивании приливали 3,5 г (27 ммоль) ацетоуксусного эфира, после чего интенсивно перемешивали в течение 2 часов. К полученному натриевому еноляту ацетоуксусного эфира (I) при перемешивании прибавляли по каплям раствор 5,8 г (25 ммоль) хлорангидрида 3-феноксибензойной кислоты (II) в 50 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Перед последующим взаимодействием реакционную смесь фильтровали при сниженном давлении на фильтре Шотта, в результате чего удаляли из нее хлорид натрия и диэтиловый эфир.In a round-bottomed three-necked flask equipped with a dropping funnel, a mechanical stirrer, a reflux condenser with a calcium chloride tube, 100 ml of absolute ether and 0.6 g (26 mmol) of sodium were placed. The flask was placed in an ice bath and 3.5 g (27 mmol) of acetoacetate was added dropwise with stirring, after which it was stirred vigorously for 2 hours. To the resulting sodium enolate of acetoacetic ester (I), a solution of 5.8 g (25 mmol) of 3-phenoxybenzoic acid chloride (II) in 50 ml of absolute ether was added dropwise with stirring. The mixture was stirred for 3 hours. Before the subsequent reaction, the reaction mixture was filtered under reduced pressure on a Schott filter, as a result of which sodium chloride and diethyl ether were removed from it.
Во вторую четырехгорлую колбу на 100 мл, снабженную эффективной механической мешалкой и обратным холодильником, помещали 1,75 г (25 ммоль) солянокислого гидроксиламина, 25 мл этилового спирта и полученный ранее этил 3-оксо-2-(3-феноксибензоил)бутаноат (III). Реакционную массу при постоянном перемешивании нагревали до 80°C и выдерживали при этой температуре в течение двух часов для более полного взаимодействия. При этом реакционная масса приобретает бурый цвет. По окончании реакции реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, продукт отфильтровывали, промывали 95%-ным этиловым спиртом. Для дополнительной очистки этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат перекристаллизовывают из дихлорэтана. Продукт - белые игольчатые кристаллы. Выход - 6,5 г (20 ммоль, 81%). Т.пл. 115-117°C.In a second 100-ml four-necked flask equipped with an efficient mechanical stirrer and reflux condenser, 1.75 g (25 mmol) of hydroxylamine hydrochloride, 25 ml of ethyl alcohol and previously obtained ethyl 3-oxo-2- (3-phenoxybenzoyl) butanoate (III) were placed ) The reaction mass with constant stirring was heated to 80 ° C and kept at this temperature for two hours for a more complete interaction. In this case, the reaction mass becomes brown. At the end of the reaction, the reaction mass was cooled to room temperature, the product was filtered off, washed with 95% ethanol. For further purification, ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate was recrystallized from dichloroethane. The product is white needle crystals. Yield 6.5 g (20 mmol, 81%). Mp 115-117 ° C.
Спектр ЯМР 1Η, δ, м.д.: 7,10-7,51 м (9Н, C6H5OC6H4); 4,18 т (H, -CH2-O), 2,48 т (H, -CH3), 1,32 с (Н, -CH3). 1 Я NMR spectrum, δ, ppm: 7.10-7.51 m (9H, C 6 H 5 OC 6 H 4 ); 4.18 t (H, -CH 2 -O), 2.48 t (H, -CH 3 ), 1.32 s (H, -CH 3 ).
Хроматомасс-спектр, m/z (I, %): 323 (100) [M]+, чистота 98%.Chromatomass spectrum, m / z (I,%): 323 (100) [M] + , purity 98%.
Таким образом, предлагаемое техническое решение позволяет получить и выделить этил 5-метил-3-(3-феноксифенил)изоксазол-4-карбоксилат простым и удобным в исполнении способом в мягких условиях с хорошим выходом и высокой степенью чистоты.Thus, the proposed technical solution allows to obtain and isolate ethyl 5-methyl-3- (3-phenoxyphenyl) isoxazole-4-carboxylate in a simple and convenient way under mild conditions with good yield and high purity.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015118791/04A RU2592281C1 (en) | 2015-05-19 | 2015-05-19 | Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015118791/04A RU2592281C1 (en) | 2015-05-19 | 2015-05-19 | Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2592281C1 true RU2592281C1 (en) | 2016-07-20 |
Family
ID=56412967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015118791/04A RU2592281C1 (en) | 2015-05-19 | 2015-05-19 | Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2592281C1 (en) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480467C2 (en) * | 2008-01-17 | 2013-04-27 | Биовитрум Аб (Пабл) | Isoxazole derivatives as type 1 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase modulators |
RU2529029C1 (en) * | 2013-05-13 | 2014-09-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Method of producing 1-(3-phenoxyphenyl)butane-1,3-dione |
-
2015
- 2015-05-19 RU RU2015118791/04A patent/RU2592281C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2480467C2 (en) * | 2008-01-17 | 2013-04-27 | Биовитрум Аб (Пабл) | Isoxazole derivatives as type 1 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase modulators |
RU2529029C1 (en) * | 2013-05-13 | 2014-09-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) | Method of producing 1-(3-phenoxyphenyl)butane-1,3-dione |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2790924A1 (en) | Processes for the synthesis of diarylthiohydantoin and diarylhydantoin compounds | |
EA011555B1 (en) | A process for the preparation of [1,4,5]-oxadiazepine derivatives | |
JP2013522266A (en) | Process for producing alkyl 2-alkoxymethylene-4,4-difluoro-3-oxobutyrate | |
WO2011086570A1 (en) | Process for preparation of cyanoalkylpropionate derivatives | |
RU2592281C1 (en) | Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)isoxazole-4-carboxylate | |
EP3095782A1 (en) | New method for preparing 3-(4-methyl-1h-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)benzenamine | |
RU2708243C1 (en) | Method of producing a phenylalanine compound | |
RU2458050C2 (en) | Method for preparing methylulphate neostigmine and iodide neostigmine | |
JP6702623B2 (en) | Method for preparing compounds such as 3-arylbutanal useful in the synthesis of medetomidine | |
JP2021509685A (en) | Process for preparing chrysaborol and its intermediates | |
JPS6034546B2 (en) | Glyoxal-2-oxime derivative and method for producing the same | |
CN107522635B (en) | N-cyclopropyl nitrone derivatives and preparation method thereof | |
RU2582127C1 (en) | Method of producing ethyl 5-methyl-3-(3-phenoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazolyl-4-carboxylate | |
RU2788908C1 (en) | Method for obtaining carboxyl-containing azoxybenzenes | |
WO2021020998A1 (en) | Method for producing roxadustat | |
JP5604698B2 (en) | Method for preparing acylbenzene | |
RU2560178C1 (en) | Method of obtaining 3-substituted 2-(3-phenoxyphenyl)acrylonitriles | |
RU2428418C1 (en) | Method of producing n-nitromethyl azoles | |
SU563913A3 (en) | Method of producing 1-phthalazone derivatives | |
RU2529029C1 (en) | Method of producing 1-(3-phenoxyphenyl)butane-1,3-dione | |
RU2495033C2 (en) | METHOD FOR PREPARING 2-(1-ADAMANTYLCARBONYL)-1,2-DIHYDRONAPHTHO [2,1-b] FURANES | |
CN102382056B (en) | Preparation method of 5-hydroxyl-substituted pyrazole | |
Keiko et al. | Synthesis and properties of 2-alkoxy-and 2-alkylthio-3-aryl (hetaryl) propenals | |
RU2461547C1 (en) | Method of producing adamant-1-yl-containing 3-r-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxylic esters | |
RU2443670C2 (en) | Synthesis of polyfluoro-containing bicyclic alcohols based on 7-oxanorbornenes in nodal position |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180520 |