RU2577298C1 - Hepato-tropic magnetic resonance device - Google Patents
Hepato-tropic magnetic resonance device Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577298C1 RU2577298C1 RU2014139979/15A RU2014139979A RU2577298C1 RU 2577298 C1 RU2577298 C1 RU 2577298C1 RU 2014139979/15 A RU2014139979/15 A RU 2014139979/15A RU 2014139979 A RU2014139979 A RU 2014139979A RU 2577298 C1 RU2577298 C1 RU 2577298C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gadolinium
- gel
- microspheres
- magnetic resonance
- contrast
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к контрастным средствам, предназначенным для увеличения контрастности визуализируемого изображения при МРТ-диагностике печени, и может быть использовано в экспериментальных и клинических исследованиях.The invention relates to medicine, namely to contrast media designed to increase the contrast of the visualized image with an MRI diagnosis of the liver, and can be used in experimental and clinical studies.
Известна композиция контрастного средства для МРТ для перорального введения [RU №2361618, опубл.], согласно которой применяют физиологически приемлемое соединение марганца(II) и стимулятора поглощения в виде одной или нескольких аминокислот для получения контрастной композиции для МРТ для перорального введения и исследования МРТ печени, где отношение Μn к стимулятору поглощения выше, чем соотношение, при котором координационные соединения между марганцем и стимулятором поглощения образуются в значительной степени, и составляет от 2:3 до 3:1; композиции контрастного вещества для МРТ для такого применения; и набора контрастного вещества для МРТ совместно со стимулятором; а также способа получения изображения печени млекопитающего с применением такой композиции контрастного вещества. Использование соединений марганца и стимулятора поглощения в заявленном соотношении позволяет существенно повысить всасывание марганца из желудочно-кишечного тракта и улучшить его локализацию в печени.A known composition of the contrast agent for MRI for oral administration [RU No. 2361618, publ.], According to which a physiologically acceptable compound of manganese (II) and an absorption stimulator in the form of one or more amino acids is used to obtain a contrast composition for MRI for oral administration and study of liver MRI where the ratio of Μn to the absorption stimulator is higher than the ratio in which coordination compounds between manganese and the absorption stimulator are formed to a large extent, and ranges from 2: 3 to 3: 1; MRI contrast agent compositions for such use; and a set of contrast media for MRI together with a stimulator; as well as a method for obtaining an image of a mammalian liver using such a contrast agent composition. The use of manganese compounds and an absorption stimulator in the claimed ratio can significantly increase the absorption of manganese from the gastrointestinal tract and improve its localization in the liver.
Известна композиция, представляющая собой полимерные наночастицы, покрытые оксидом магнитного металла [RU 2011152596], согласно которой наночастица содержит полимер, хелатирующий металл (желатин, полиметиленимин, хитозан или полизилин), оксид магнитного металла (оксид железа, феррит, магнетит, оксимагнетит), и, по меньшей мере, одно активное средство, ковалентно связанное с полимером.A known composition comprising polymer nanoparticles coated with magnetic metal oxide [RU 2011152596], according to which the nanoparticle contains a metal chelating polymer (gelatin, polymethyleneimine, chitosan or polysiline), magnetic metal oxide (iron oxide, ferrite, magnetite, oxymagnetite), and at least one active agent covalently bonded to the polymer.
Известен препарат для диагностирования гепатобилиарной системы печени Примовист® (гадоксетат динатрия, Gd-EOB-DTPA, Bayer Schering Pharma), обладающий высокой тропностью к гепатоцитам. После внутривенного введения Примовист® первоначально распределяется в кровеносном русле, а затем поглощается гепатоцитами. Несмотря на эффективность Примовиста®, данный препарат имеет ограниченное применение в отечественной клинической практике, в связи с высокой стоимостью, в результате чего большая часть пациентов не получает достаточного диагностического обслуживания.Known drug for the diagnosis of the hepatobiliary system of the liver Primovist® (disodium gadoxetate, Gd-EOB-DTPA, Bayer Schering Pharma), which has a high tropism for hepatocytes. After intravenous administration, Primovist® is initially distributed in the bloodstream and then absorbed by hepatocytes. Despite the effectiveness of Primovista®, this drug has limited use in domestic clinical practice, due to its high cost, as a result of which the majority of patients do not receive sufficient diagnostic services.
Наиболее близким к предлагаемому является композиция - гепатотропное МРТ-контрастное вещество, состоящее из наночастиц биоразлагаемого полимера, сопряженного с гадолинием. [Gadolinium-conjugated PLA-PEG nanoparticles as liver targeted molecular MRI contrast agent // Journal of Drug Targeting, 2011; 19(8), 657-665]. Наночастицы получают следующим образом. Сначала получают бис-ангидрид диэтилентриаминпентауксусной кислоты (DTPAba). Затем DTP Aba полимеризуют с блок-сополимером PLA-PEG-NH2 и формируют полимерные наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA размером около 300 нм методом осаждения из раствора. После этого наночастицы PLA-PEG-NH-DTPA обрабатывают водным раствором хлорида гадолиния Gd3+, в результате чего ионы гадолиния связываются фрагментами DTPA в составе наночастиц. Свободный гадолиний Gd3+ удаляют из реакционной массы мембранным диализом.Closest to the proposed one is a composition - hepatotropic MRI contrast agent consisting of nanoparticles of a biodegradable polymer conjugated with gadolinium. [Gadolinium-conjugated PLA-PEG nanoparticles as liver targeted molecular MRI contrast agent // Journal of Drug Targeting, 2011; 19 (8), 657-665]. Nanoparticles are prepared as follows. First, diethylene triamine pentaacetic acid bis anhydride (DTPAba) is obtained. Then, Aba DTP is polymerized with a PLA-PEG-NH 2 block copolymer, and PLA-PEG-NH-DTPA polymer nanoparticles of about 300 nm in size are formed by solution deposition. After that, PLA-PEG-NH-DTPA nanoparticles are treated with an aqueous solution of gadolinium chloride Gd 3+ , as a result of which gadolinium ions are bound by DTPA fragments in the composition of the nanoparticles. Free gadolinium Gd 3+ is removed from the reaction mass by membrane dialysis.
Недостатком данного контрастного средства является высокая трудоемкость при получении наночастиц из-за большого количества химических стадий, что может приводить к появлению побочных продуктов неопределенного состава, усложняет анализ готовой композиции, снижает ее качество, что может отразиться на снижении безопасности и точности диагностики с помощью указанного контрастного средства.The disadvantage of this contrast agent is the high complexity in the preparation of nanoparticles due to the large number of chemical stages, which can lead to the appearance of by-products of uncertain composition, complicates the analysis of the finished composition, reduces its quality, which can affect the safety and accuracy of diagnostics using the specified contrast facilities.
Новый технический результат - расширение арсенала контрастных средств для МРТ печени, обладающих большей чувствительностью, специфичностью, позволяющих получать больший объем диагностической информации за счет улучшения контрастности, менее опасных для медицинского применения.A new technical result is the expansion of the arsenal of contrast agents for liver MRI, which have greater sensitivity, specificity, allowing to obtain more diagnostic information due to improved contrast, less dangerous for medical use.
Для получения нового технического результата в гепатотропном магнитно-резонансном контрастном средстве, представляющем наночастицы содержащие биоразлагамый полимер и хелатный комплекс гадолиния Gd3+, наночастицы представляют собой микросферы диаметром от 1 до 3 мкм, при этом оболочка микросферы сформирована из биоразлагаемых полимеров полилактидов или полилактидгликолидов, а внутренний объем микросферы заполнен гель-образующим полисахаридом, содержащим водорастворимый хелатный комплекс на основе гадолиния Gd3+ с динатриевой солью гадопентетовой кислоты, при следующем соотношении компонентов: хелатный комплекс гадолиния : биоразлагаемый полимер : гель-образующий полисахарид 1:2,0-2,4:0,3-0,5, соответственно.To obtain a new technical result in a hepatotropic magnetic resonance contrast medium, representing nanoparticles containing a biodegradable polymer and a gadolinium chelate complex Gd 3+ , the nanoparticles are microspheres with a diameter of 1 to 3 μm, while the shell of the microsphere is formed from biodegradable polymers of polylactide or polylactide glycolides, and internal volume filled microspheres gel-forming polysaccharide, containing a water-soluble chelate based gadolinium Gd 3+ with disodium salt adopentetovoy acid in the following ratio: gadolinium chelate complex: biodegradable polymer: gel-forming polysaccharide is 1: 2.0-2.4: 0.3-0.5, respectively.
Пример получения наночастиц и контрастного средстваAn example of obtaining nanoparticles and contrast medium
1 г полилактида растворяют в 50 мл хлористого метилена. В полученном растворе суспензируют 2 мл водной смеси, содержащей 1 г водорастворимого крахмала и 1,25 г динатриевой соли гадопентетовой кислоты. Затем реакционную массу вливают в 50 мл 5% поливинилового спирта и гомогенизируют. После этого реакционную массу при перемешивании выливают в 250 мл 2% изопропилового спирта. Микросферы отделяют центрифугированием, промывают водой и лиофилизируют. Лиофилизат представляет собой гепатотропное МРКС.1 g of polylactide is dissolved in 50 ml of methylene chloride. In the resulting solution, 2 ml of an aqueous mixture containing 1 g of water-soluble starch and 1.25 g of the disodium salt of gadopentetoic acid are suspended. Then the reaction mass is poured into 50 ml of 5% polyvinyl alcohol and homogenized. After that, the reaction mass is poured into 250 ml of 2% isopropyl alcohol with stirring. The microspheres are separated by centrifugation, washed with water and lyophilized. Lyophilisate is a hepatotropic MRKS.
Лиофилизат суспендируют в физиологически приемлемой жидкой суспензионной среде непосредственно перед введением и вводят внутривенно в кровяное русло.The lyophilisate is suspended in a physiologically acceptable liquid suspension medium just prior to administration and administered intravenously into the bloodstream.
После введения гепатотропное МРКС распределяется в кровеносном русле, при этом его гепатотропность реализуется за счет фагоцитоза малых частиц клетками ретикуло-эндотелиальной системы (Купферовскими клетками) печени и селезенки. Нормальные ретикуло-эндотелиальные макрофаги фагоцируют частицы, а в канцерогенной ткани фагоцитоз отсутствует, тем самым достигается селективное изменение MP-сигнала неопластической ткани. На долю лимфатических узлов и костного мозга приходится менее 10% фагоцитирующих клеток, в то время как 80% этих клеток находится в печени и 10% в селезенке. Размер микросфер 1-3 мкм обеспечивает свободную циркуляцию препарата в просвете сосудов всех уровней и прохождение легочно-капиллярного барьера, а так же не вызывает окклюзию сосудов. Оболочка микросфер из полилактида или полилактидгликолида разрушается ферментами ретикуло-эндотелиальной системы, а выведение динатриевой соли гадопентетовой кислоты осуществляется в неизменном виде, преимущественно почками, путем клубочковой фильтрации. Соотношение компонентов в композии подобрано эмпирическим путем и основано на том, чтобы получить микросферы, способные доставить эффективное количество комплекса на основе Gd3+, после чего, без каких-либо осложнений удалено из организмаAfter administration, hepatotropic MRCS is distributed in the bloodstream, while its hepatotropy is realized due to phagocytosis of small particles by the cells of the reticulo-endothelial system (Kupffer cells) of the liver and spleen. Normal reticulo-endothelial macrophages phagocytose particles, and there is no phagocytosis in carcinogenic tissue, thereby achieving a selective change in the MP signal of neoplastic tissue. The lymph nodes and bone marrow account for less than 10% of phagocytic cells, while 80% of these cells are in the liver and 10% in the spleen. The size of microspheres of 1-3 microns provides free circulation of the drug in the lumen of blood vessels of all levels and the passage of the pulmonary-capillary barrier, and also does not cause vascular occlusion. The shell of microspheres made of polylactide or polylactide glycolide is destroyed by enzymes of the reticuloendothelial system, and the disodium salt of gadopentetic acid is excreted unchanged, mainly by the kidneys, by glomerular filtration. The ratio of components in the composition was selected empirically and based on the fact that microspheres capable of delivering an effective amount of a complex based on Gd 3+ were obtained, after which it was removed from the body without any complications
Исследования проводились на лабораторных животных (крысы линии Вистар).Studies were conducted on laboratory animals (Wistar rats).
Сущность предлагаемого изобретения иллюстрируется фиг 1, на которой приведены MP-томограмма интактных животных через 20 минут после введения препарата. Слева направо: после введения препарата Примовист®, нативное состояние, после введения предлагаемого средства наблюдается интенсивное накопление препарата в области печени.The essence of the invention is illustrated in Fig 1, which shows the MP tomogram of intact animals 20 minutes after administration of the drug. From left to right: after the introduction of the drug Primovist®, the native state, after the introduction of the proposed drug, there is an intensive accumulation of the drug in the liver.
Таким образом, предлагаемое гепатотропное MP средство является перспективным для диагностики печени и может быть успешно использовано для экспериментальных и клинических исследований.Thus, the proposed hepatotropic MP agent is promising for the diagnosis of the liver and can be successfully used for experimental and clinical studies.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014139979/15A RU2577298C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | Hepato-tropic magnetic resonance device |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014139979/15A RU2577298C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | Hepato-tropic magnetic resonance device |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2577298C1 true RU2577298C1 (en) | 2016-03-10 |
Family
ID=55654483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014139979/15A RU2577298C1 (en) | 2014-10-01 | 2014-10-01 | Hepato-tropic magnetic resonance device |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2577298C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663469C2 (en) * | 2016-10-03 | 2018-08-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" | Hepatotrophic magnetic resonance contrast medium based on gadolinium chelate complex |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139046C1 (en) * | 1994-11-22 | 1999-10-10 | Бракко Рисерч С.А. | Microcapsules, method of preparation and utilization thereof |
| RU2361618C2 (en) * | 2003-12-19 | 2009-07-20 | Смс Контраст Аб | Composition of contrast agent for mrt for peroral introduction |
-
2014
- 2014-10-01 RU RU2014139979/15A patent/RU2577298C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2139046C1 (en) * | 1994-11-22 | 1999-10-10 | Бракко Рисерч С.А. | Microcapsules, method of preparation and utilization thereof |
| RU2361618C2 (en) * | 2003-12-19 | 2009-07-20 | Смс Контраст Аб | Composition of contrast agent for mrt for peroral introduction |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gadolinium-conjugated PLA-PEG nanoparticles as liver targeted molecular MRI contrast agent // Journal of Drug Targeting, 2011; 19(8), 657-665. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2663469C2 (en) * | 2016-10-03 | 2018-08-06 | Общество с ограниченной ответственностью "МедКонтрастСинтез" | Hepatotrophic magnetic resonance contrast medium based on gadolinium chelate complex |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cao et al. | Gadolinium-based nanoscale MRI contrast agents for tumor imaging | |
| Pan et al. | Manganese-based MRI contrast agents: past, present, and future | |
| Wang et al. | Self-assembled nanomaterials for photoacoustic imaging | |
| Su et al. | Nano-medicine for thrombosis: a precise diagnosis and treatment strategy | |
| RU2147243C1 (en) | Contrast agent | |
| Li et al. | Functionalized polymer microbubbles as new molecular ultrasound contrast agent to target P-selectin in thrombus | |
| CA2145505C (en) | Microparticle preparations made from biodegradable copolymers | |
| Xu et al. | Phase transition nanoparticles as multimodality contrast agents for the detection of thrombi and for targeting thrombolysis: in vitro and in vivo experiments | |
| Mayorova et al. | Endovascular addressing improves the effectiveness of magnetic targeting of drug carrier. Comparison with the conventional administration method | |
| Antonelli et al. | Red blood cells as carriers of iron oxide-based contrast agents for diagnostic applications | |
| JPH08507075A (en) | Methods for in vivo delivery of biologics and compositions therefor | |
| Nguyen et al. | Erythrocyte membrane concealed paramagnetic polymeric nanoparticle for contrast-enhanced magnetic resonance imaging | |
| RU2659949C1 (en) | Method for preparing a preparation based on magnetic nanoparticles (mnch) of iron oxide for mrt-diagnosis of neoplasms | |
| Bai et al. | Multimodal and multifunctional nanoparticles with platelet targeting ability and phase transition efficiency for the molecular imaging and thrombolysis of coronary microthrombi | |
| Zhang et al. | Highly stable and long‐circulating metal‐organic frameworks nanoprobes for sensitive tumor detection in vivo | |
| Yao et al. | TMZ magnetic temperature-sensitive liposomes-mediated magnetothermal chemotherapy induces pyroptosis in glioblastoma | |
| CN112274651A (en) | Polydopamine nanocarrier delivery system for targeting activation of CD44 molecule, preparation method and application thereof | |
| Huang et al. | Smart responsive-calcium carbonate nanoparticles for dual-model cancer imaging and treatment | |
| Gallo et al. | Systematic overview of soft materials as a novel frontier for MRI contrast agents | |
| Xin et al. | Stearic acid-grafted chitooligosaccharide nanomicelle system with biocleavable gadolinium chelates as a multifunctional agent for tumor imaging and drug delivery | |
| Wu et al. | Homologous cancer cell membrane-camouflaged nanoparticles target drug delivery and enhance the chemotherapy efficacy of hepatocellular carcinoma | |
| Markowicz-Piasecka et al. | PAMAM dendrimers as potential carriers of gadolinium complexes of iminodiacetic acid derivatives for magnetic resonance imaging | |
| US6383470B1 (en) | Microparticle preparations made of biodegradable copolymers | |
| RU2577298C1 (en) | Hepato-tropic magnetic resonance device | |
| RU2465010C1 (en) | Contrast agent for magnetic resonance tomography |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161002 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20180802 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191002 |