RU2575792C2 - Formulations of vitamin d 14-epi-analogues - Google Patents
Formulations of vitamin d 14-epi-analogues Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575792C2 RU2575792C2 RU2013106493/15A RU2013106493A RU2575792C2 RU 2575792 C2 RU2575792 C2 RU 2575792C2 RU 2013106493/15 A RU2013106493/15 A RU 2013106493/15A RU 2013106493 A RU2013106493 A RU 2013106493A RU 2575792 C2 RU2575792 C2 RU 2575792C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- vitamin
- oil
- epi
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 2
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 title description 2
- 229940088594 Vitamin Drugs 0.000 title 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 27
- BUDPDEVHCQIFNU-PUBYVPDWSA-N Inecalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CC#CC(C)(C)O)C)=C/C=C1/C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C BUDPDEVHCQIFNU-PUBYVPDWSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 229950003028 Inecalcitol Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 46
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 45
- 229940046008 Vitamin D Drugs 0.000 claims description 45
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 45
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 45
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940057917 Medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims description 9
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 claims description 8
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 claims description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035533 AUC Effects 0.000 claims description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 5
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N Arachidic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N Behenic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O UKMSUNONTOPOIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N Erucic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N Linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 4
- 208000005368 Osteomalacia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N Pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000007442 Ricket Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 claims description 4
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N α-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 4
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000002980 hyperparathyroidism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000021357 Behenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N Heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N Lignoceric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QZZGJDVWLFXDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021353 Lignoceric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960004488 Linolenic Acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940116226 behenic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 229950008690 docosanoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N gondoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 2
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N Palmitic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 abstract description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 abstract description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 abstract description 8
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 16
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 15
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 15
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 12
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 12
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N (1R,3S,5Z)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 10
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940107111 Cholecalciferol Drugs 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 7
- 229960004729 colecalciferol Drugs 0.000 description 7
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 7
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 7
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 7
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N Monoctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 229950009921 Seocalcitol Drugs 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- LRLWXBHFPGSUOX-GJQYOBCGSA-N (1R,3Z,5S)-3-[(2E)-2-[(3aS,7aS)-1-[(E,2S)-6-ethyl-6-hydroxyoct-4-en-2-yl]-7a-methyl-3a,5,6,7-tetrahydro-3H-inden-4-ylidene]ethylidene]-5-fluoro-4-methylidenecyclohexan-1-ol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC=C([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](F)C1=C LRLWXBHFPGSUOX-GJQYOBCGSA-N 0.000 description 4
- 229960005084 CALCITRIOL Drugs 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- 229950001861 Elocalcitol Drugs 0.000 description 4
- 229960002061 Ergocalciferol Drugs 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N Seocalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C/C=C1/C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001892 vitamin D2 Nutrition 0.000 description 4
- 239000011653 vitamin D2 Substances 0.000 description 4
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 4
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N Alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 3
- 229960002535 Alfacalcidol Drugs 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000121 hypercalcemic Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N (1R,3R)-5-{2-[(1R,3aS,4E,7aR)-1-[(2R,3E,5S)-6-hydroxy-5,6-dimethylhept-3-en-2-yl]-7a-methyl-octahydro-1H-inden-4-ylidene]ethylidene}cyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 229960000913 Crospovidone Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-α-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 2
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N Doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N Glycocholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 RFDAIACWWDREDC-FRVQLJSFSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N Hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 2
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N Lauric acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N Palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 230000035852 Tmax Effects 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliferant Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229960000413 doxercalciferol Drugs 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 235000021271 drinking Nutrition 0.000 description 2
- 230000004634 feeding behavior Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherols Natural products 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (Z,12R)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 4-[(3R,5S,7R,12S)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid Chemical class C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CCC1(C)C1C2C2CCC(C(CCC(O)=O)C)C2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-UMZBRFQRSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 229940093761 Bile Salts Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N Calcifediol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-DTOXIADCSA-N 0.000 description 1
- 235000021318 Calcifediol Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940105329 Carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 1
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000036938 INCREASE IN AUC Effects 0.000 description 1
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 240000006217 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001616 Monocytes Anatomy 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N Myristoleic acid Chemical compound CCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N Myristoleic acid Natural products CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene (PE) Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 Polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 1
- 229960005055 SODIUM ASCORBATE Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N Saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 Saccharin Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 230000035736 Total AUC Effects 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 206010047626 Vitamin D deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229940046009 Vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical class 0.000 description 1
- 229960001452 alpha-Tocopherol Acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001162 anti-hypercalcemic Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011087 biopharmaceutical technology Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PVMSHKLGXLTEAP-VPJXIOEYSA-N calcitriol derivatives Chemical class [CH3:21][C@H:20](\[CH:22]=[CH:23]\[CH2:24][C:25]([CH3:27])([CH3:26])O)[C@@:17]1([H])[CH2:16][CH2:15][C@@:14]2([H])\[C:8]([CH2:9][CH2:11][CH2:12][C@:13]12[CH3:18])=[CH:7]\[CH:6]=[C:5]1\[CH2:4][C@@H:3](O)[CH2:2][C@H:1](O)[C:10]1=[CH2:19] PVMSHKLGXLTEAP-VPJXIOEYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 229910000460 iron oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000004079 mineral homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural product Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 235000006678 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000015132 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 235000007735 peppermint Nutrition 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
В настоящем изобретении описаны улучшенные составы 14-эпи-аналогов витамина D.The present invention describes improved formulations of the 14-epi analogs of vitamin D.
Витамин D вместе с витаминами A, E и K принадлежит к группе жирорастворимых витаминов. Две основные природные формы витамина D: витамин D2 (также известный как эргокальциферол) и витамин D3 (также известный как холекальциферол) растворимы в жировых веществах и нерастворимы в воде, как и все их химические производные.Vitamin D, together with vitamins A, E and K, belongs to the group of fat-soluble vitamins. The two main natural forms of vitamin D: vitamin D 2 (also known as ergocalciferol) and vitamin D 3 (also known as cholecalciferol) are soluble in fatty substances and insoluble in water, like all their chemical derivatives.
Витамин D, его метаболиты и аналоги имеют потенциальное влияние на кальциевый и фосфатный метаболизм и, соответственно, могут использоваться для профилактики и лечения таких проявлений дефицита витамина D, как рахит и другие нарушения костного и плазматического минерального гомеостаза, такие как остеопороз и остеомаляция. Кроме того, рецепторы к витамину D и активность витамина D наблюдались в огромном числе других тканей и клеток, где было показано их участие в клеточной пролиферации и дифференциации. Витамин D также влияет на иммунную систему, поскольку рецепторы к витамину D экспрессируются в некоторых лейкоцитах, в том числе в моноцитах, макрофагах и лимфоцитах Т и В.Vitamin D, its metabolites and analogues have a potential effect on calcium and phosphate metabolism and, accordingly, can be used to prevent and treat such manifestations of vitamin D deficiency as rickets and other disorders of bone and plasma mineral homeostasis, such as osteoporosis and osteomalacia. In addition, vitamin D receptors and vitamin D activity were observed in a huge number of other tissues and cells, where their participation in cell proliferation and differentiation was shown. Vitamin D also affects the immune system, as vitamin D receptors are expressed in some white blood cells, including monocytes, macrophages and T and B lymphocytes.
Фармацевтические составы, включающие соединения витамина D в качестве активных фармацевтических ингредиентов, обладают огромным разнообразием: эргокальциферол с 1940 г. доступен в растворе этанола для перорального введения и в растворе арахисового масла для инъекций; холекальциферол с 1964 г. продается в растворе среднецепочечных триглицеридов (MCT) как для перорального введения, так и для инъекций; в 1974 г. появился капельный состав, представляющий собой кальцефедиол (25-гидрокси-холекальциферол) в растворе пропиленгликоля; в 1979 г. были одобрены мягкие желатиновые капсулы для перорального введения, заполненные раствором альфакальцидола (1-гидрокси-холекальциферола) в сезамовом масле; в 1982 г. мягкие желатиновые капсулы, заполненные раствором кальцитриола (1,25-дигидрокси-холекальциферола) в MCT были запущены в производство; в 1989 г. стал доступен новый состав холекальциферола в питьевом лекарственном растворе смеси полиоксиэтилированных глицеридов, пропиленгликоля, глицерина, кремофора EL и фосфатного буфера; в том же году начали производить новый состав эргокальциферола в комплексной смеси из полиоксиэтилированных и гликозилированных глицеридов; в 2000 г. был представлен в качестве питьевого раствора новый простой раствор холекальциферола в оливковом масле; оба последних инновационных соединения витамина D, одобренные для перорального фармацевтического использования, доксеркальциферол в 1999 г. и парикальцитрол в 2005 г., производят в виде раствора MCT в мягких желатиновых капсулах; наконец, недавно разработанный элокальцитол в мягких желатиновых капсулах, содержащих MCT, проходит фазу клинических испытаний (US 7332482).Pharmaceutical formulations comprising vitamin D compounds as active pharmaceutical ingredients have a huge variety: ergocalciferol has been available since 1940 in ethanol solution for oral administration and in peanut oil solution for injection; since 1964, cholecalciferol is sold in a medium chain triglyceride (MCT) solution both for oral administration and for injection; in 1974, a droplet composition appeared, which was calcephediol (25-hydroxy-cholecalciferol) in a solution of propylene glycol; in 1979, soft gelatine capsules for oral administration filled with a solution of alfacalcidol (1-hydroxy-cholecalciferol) in sesame oil were approved; in 1982, soft gelatin capsules filled with a solution of calcitriol (1,25-dihydroxy-cholecalciferol) in MCT were put into production; in 1989, a new composition of cholecalciferol in a drinking medicinal solution of a mixture of polyoxyethylene glycerides, propylene glycol, glycerin, cremophor EL and phosphate buffer became available; in the same year, they began to produce a new composition of ergocalciferol in a complex mixture of polyoxyethylated and glycosylated glycerides; in 2000, a new simple solution of cholecalciferol in olive oil was introduced as a drinking solution; both of the latest innovative vitamin D compounds approved for oral pharmaceutical use, doxercalciferol in 1999 and paricalcitrol in 2005, are produced as a solution of MCT in soft gelatine capsules; finally, the recently developed elocalcitol in MCT soft gelatine capsules is undergoing a clinical trial phase (US 7332482).
Проводили сравнение меры абсорбции холекальциферола, давая добровольцам идентичные мягкие желатиновые капсулы с арахисовым маслом и с MCT (Miglyol 812®): натощак, биодоступность холекациферола в капсулах с арахисовым маслом была приблизительно вдвое больше, чем в капсулах с MCT (Holumberg et al., 1990, Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015). При приеме наряду со стандартным приемом пищи различий не наблюдалось.The cholecalciferol absorption measures were compared, giving volunteers identical soft gelatin capsules with peanut butter and MCT (Miglyol 812®): on an empty stomach, the bioavailability of cholecacyferol in capsules with peanut butter was approximately twice that of MCT capsules (Holumberg et al., 1990 , Biopharm. Drug Disp., 11, 807-8015). When taken along with a standard meal, no differences were observed.
Биодоступность производного холекальциферола сеокальцитола в растворе пропиленгликоля, в качестве образца, и в растворах двух типов липидов: MCT и длинноцепочечных триглицеридах (LCT) изучали на крысах (Grove et al., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838). Было показано, что биодоступность сеокальцитола выросла в два раза в обоих липидных растворах по сравнению с раствором-образцом пропиленгликоля; различий между растворами LCT и MCT зафиксировано не было.The bioavailability of the seocalcitol cholecalciferol derivative in a propylene glycol solution as a sample and in solutions of two types of lipids: MCT and long chain triglycerides (LCT) was studied in rats (Grove et al., 2005, J. Pharm. Sci., 8, 1830-1838) . It was shown that the bioavailability of seocalcitol doubled in both lipid solutions compared with the sample solution of propylene glycol; no differences were found between LCT and MCT solutions.
Был сделан обзор способов оптимизации перорального введения липофильных соединений в растворах на жировой основе (Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248). Были перечислены различия между MCT и LCT в рамках различных процессов, существенных для эффективности биодоступности липофильного лекарственного средства, таких как растворение лекарственного средства, снижение желудочно-кишечной моторики, соотношение лимфатического транспорта и транспорта воротной системы печени, секреция желчных солей и эндогенных фосфолипидов и динамика соотношения пластинчатой и кубической жидкокристаллических фаз в процессе превращения капель липидов в везикулы, смешанные мицеллы и простые мицеллы.A review was given of methods for optimizing the oral administration of lipophilic compounds in fat-based solutions (Porter et al., Nature Rev. Drug Discovery, 2007, 6, 231-248). Differences between MCT and LCT were listed under various processes essential for the effectiveness of the bioavailability of a lipophilic drug, such as drug dissolution, decreased gastrointestinal motility, ratio of lymphatic transport and portal portal transport, secretion of bile salts and endogenous phospholipids, and dynamics of the ratio lamellar and cubic liquid crystal phases in the process of transformation of lipid droplets into vesicles, mixed micelles and simple micelles.
Из-за сложности абсорбции липидных лекарственных средств было сделано несколько попыток создать сложные составы, включающие несколько компонентов, каждый из которых играл свою отдельную роль, такую как роль растворителя, поверхностно-активного вещества, ко-растворителя, ко-поверхностно-активного вещества и т.п. Сложную систему такого рода тестировали на сеокальцитоле, не улучшив его биодоступность по сравнению с простыми растворами в MCT или LCT (Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242).Due to the complexity of the absorption of lipid drugs, several attempts have been made to create complex formulations comprising several components, each of which played a different role, such as the role of a solvent, a surfactant, a co-solvent, a co-surfactant, etc. .P. A complex system of this kind was tested on seocalcitol without improving its bioavailability compared to simple solutions in MCT or LCT (Grove et al., 2006, Eur. J. Pharma. Sci., 28, 233-242).
В сущности, "подбор особенного состава компонентов для получения оптимальных фармацевтических и биофармацевтических свойств специфичен для каждого лекарственного средства и будет зависеть от дозы лекарственного средства и физико-химических свойств используемого соединения" (Porter et al., ibid, 2007, page 239, box 3). Это объясняет разнообразие составов для перорального введения для разных соединений витамина D, хотя мягкие желатиновые капсулы, по всей видимости, являются наиболее популярной галеновой формой, а MCT являются наиболее часто используемым эксципиентом.In essence, “the selection of the particular composition of the components to obtain optimal pharmaceutical and biopharmaceutical properties is specific for each drug and will depend on the dose of the drug and the physicochemical properties of the compound used” (Porter et al., Ibid, 2007, page 239, box 3 ) This explains the variety of oral formulations for various vitamin D compounds, although soft gelatine capsules appear to be the most popular galenic form, and MCT are the most commonly used excipient.
С другой стороны, эти так называемые антигиперкальцемические эффекты витамина D заставляют рассматривать возможность использования производных витамина D для разнообразных терапевтических целей, таких как нарушения в иммунной системе, секреции гормонов, клеточной дифференциации или клеточной пролиферации. Конкретно, такие соединения могут использоваться при лечении нарушений, характеризующихся повышенной клеточной пролиферацией, таких как псориаз и/или раковые опухоли. В частности, известно, что 1,25(OH)2-витамин D3, активный метаболит витамина D3, который называется кальцитрол, ингибирует пролиферацию многих раковых клеточных линий в разных органах in vitro и замедляет прогрессию многих опухолевых ксенотрансплантатов in vivo.On the other hand, these so-called anti-hypercalcemic effects of vitamin D make it possible to consider the possibility of using vitamin D derivatives for a variety of therapeutic purposes, such as disorders in the immune system, hormone secretion, cell differentiation or cell proliferation. Specifically, such compounds can be used in the treatment of disorders characterized by increased cell proliferation, such as psoriasis and / or cancerous tumors. In particular, it is known that 1,25 (OH) 2 -vitamin D 3 , an active metabolite of vitamin D 3 called calcitrol, inhibits the proliferation of many cancer cell lines in different organs in vitro and slows the progression of many in vivo tumor xenografts.
Сообщалось о множестве аналогов кальцитрола, отображающих четкое разделение между антипролиферативными и гиперкальцемическими эффектами. В частности, в EP 0 707 566 B1 сообщается о ряде аналогов кальцитрола, таких как 14-эпи-аналоги. Среди этих 14-эпи-аналогов кальцитрола присутствует инекальцитол, имеющий следующую формулу:Numerous calcitrol analogues have been reported, displaying a clear separation between antiproliferative and hypercalcemic effects. In particular,
Инекальцитол является международным непатентованным названием 19-нор-9,10-секо-14βH-холеста-5(Z),7(E)-диен-23-ино-1α,3β,25-триол-23-ина (C26H40O3).Inecalcitol is the international non-proprietary name for 19-nor-9,10-seco-14βH-cholest-5 (Z), 7 (E) -diene-23-ino-1α, 3β, 25-triol-23-in (C 26 H 40 O 3 ).
Инекальцитол является синтетическим производным кальцитриола, природного активного метаболита витамина D3. Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) и Verlinden et al. (Journal of Bone и Mineral Research, volume 16(4), 625-638, 2001) показали повышенные антипролиферативные и существенно сниженные гиперкальцемические эффекты инекальцитола по сравнению с кальцитриолом.Inecalcitol is a synthetic derivative of calcitriol, a natural active metabolite of vitamin D 3 . Eelen et al. (Molecular Pharmacology 67, 1566-1573, 2005) and Verlinden et al. (Journal of Bone and Mineral Research, volume 16 (4), 625-638, 2001) showed increased antiproliferative and significantly reduced hypercalcemic effects of insalcitol compared with calcitriol.
Инекальцитол является исходным аналогом витамина D, их отличие от всех остальных производных витамина D состоит в цис-конфигурации связи между циклами C и D в молекуле, тогда как природные соединения витамина D имеют транс-конфигурацию (Verlinden et al., 2000, Cancer Res., 60. 2673-2679). Эта модификация, которая также называется 14-эпимеризацией, впервые была описана Maynard et al. (1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393) для серий витамина D, и только изредка применялась для синтеза новых 14-эпи-аналогов витамина D (W0 2004 080922 и соответствующие патентные документы; US 5936105; W0 95/01960 и соответствующие патентные документы; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada et al.; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., doi:10.1016/j.jsbmb.2010.02.035). Инекальцитол является наиболее передовым 14-эпи-производным витамина D в терминах клинических разработок: он был протестирован как на здоровых добровольцах, так и на пациентах путем перорального введения классического лекарственного состава в форме раствора MCT в мягких желатиновых капсулах, как элокальцитол, парикальцитол, доксеркальциферол, кальцитрол и первый лекарственный состав холекальциферола.Inecalcitol is the initial analogue of vitamin D, their difference from all other derivatives of vitamin D is in the cis configuration of the bond between the C and D cycles in the molecule, while the natural compounds of vitamin D have a trans configuration (Verlinden et al., 2000, Cancer Res. , 60.2673-2679). This modification, also called 14-epimerization, was first described by Maynard et al. (1994, J. Med. Chem., 37, 2387-2393) for Vitamin D series, and only occasionally used to synthesize new 14-epi analogs of Vitamin D (W0 2004 080922 and related patent documents; US 5936105; W0 95 / 01960 and related patent documents; Sawada et al., 2009, Bioorg. Med. Chem., 19, 5397-5400; Sawada et al., 2009, Chem. Pharm. Bull, 57, 1431-1433; Kittaka et al., 2009, Anticancer Res., 9, 3563-3569. Sawada et al .; 2010, J. Steroid Biochem. Mol Biol., Doi: 10.1016 / j.jsbmb.2010.02.035). Inecalcitol is the most advanced 14-epi-derivative of vitamin D in terms of clinical development: it has been tested both in healthy volunteers and in patients by oral administration of the classic drug formulation in the form of a solution of MCT in soft gelatin capsules like elocalcitol, paricalcitol, doxercalciferol, calcitrol and the first drug composition of cholecalciferol.
Важнейшей характеристикой инекальцитола является его очень низкая гиперкальцемическая активность, особенно для обезьян и людей, что допускает пероральное введение очень высоких доз. Для людей максимальная переносимая доза (MDT) составляет 4 мг в сутки, гораздо выше, чем MDT любых других ранее описанных аналогов: 10 мкг в сутки для сеокальцитола, 45 мкг раз в неделю для кальцитриола и 150 мкг в сутки для элокальцитола.The most important characteristic of inecalcitol is its very low hypercalcemic activity, especially for monkeys and humans, which allows oral administration of very high doses. For humans, the maximum tolerated dose (MDT) is 4 mg per day, much higher than any other previously described analogs MDT: 10 μg per day for seocalcitol, 45 μg once a week for calcitriol and 150 μg per day for elocalcitol.
Таким образом, инекальцитол, будучи представителем уникального физико-химического класса 14-эпи-производных витамина D, отличается также диапазоном дозы, в которой его можно употреблять. Обе эти причины объясняют появление непредсказуемых результатов, полученных при пероральном введении больших доз инекальцитола обезьянам, в качестве экспериментальных животных, чья переносимость препаратов более близка к человеческой, чем переносимость крыс.Thus, inecalcitol, being a representative of the unique physicochemical class of 14-epi-derivatives of vitamin D, also differs in the dose range in which it can be used. Both of these reasons explain the appearance of unpredictable results obtained by the oral administration of large doses of insalcitol to monkeys as experimental animals, whose drug tolerance is closer to human than rat tolerance.
Ввиду уникальности структуры и дозировок обычные лекарственные составы для производных витамина D нельзя оптимизировать для использования с 14-эпи-аналогами. Желательно, таким образом, получить улучшенные лекарственные составы для 14-эпи-аналогов витамина D, в частности, для инекальцитола.Due to the unique structure and dosage, conventional dosage formulations for vitamin D derivatives cannot be optimized for use with 14-epi analogues. Thus, it is desirable to obtain improved pharmaceutical formulations for the 14-epi analogs of vitamin D, in particular for insalcitol.
Целью настоящего изобретения является получение новых лекарственных составов для перорального введения для 14-эпи-аналогов витамина D, таких как инекальцитол, которые будут иметь улучшенный профиль абсорбции по сравнению с лекарственным составом указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами (MCT), в частности, в терминах пиковой концентрации (Cmax).The aim of the present invention is to provide new oral dosage formulations for 14-epi analogs of vitamin D, such as insalcitol, which will have an improved absorption profile compared to the pharmaceutical composition of said 14-epi analogs of vitamin D with medium chain triglycerides (MCT), in particular in terms of peak concentration (Cmax).
Предпочтительно лекарственные составы по изобретению должны демонстрировать повышение пика Cmax по меньшей мере в два раза относительно пика для лекарственного состава с MCT для таких млекопитающих, как люди и/или обезьяны.Preferably, the drug compositions of the invention should exhibit at least a two-fold increase in the Cmax peak relative to the peak for the MCT drug formulation for mammals such as humans and / or monkeys.
Лекарственные составы по изобретению могут также дополнительно или альтернативно характеризоваться повышением общей биодоступности (AUC0-24ч) по сравнению с лекарственным составом указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами. Предпочтительно лекарственные составы по изобретению ведут к повышению AUC0-24ч относительно лекарственного состава указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами для таких млекопитающих, как человек и/или обезьяны.The dosage formulations of the invention may also additionally or alternatively be characterized by an increase in overall bioavailability (AUC 0-24h ) compared with the dosage formulations of the indicated 14-epi analogs of vitamin D with medium chain triglycerides. Preferably, the pharmaceutical compositions of the invention lead to an increase in AUC of 0-24 hours relative to the pharmaceutical composition of said 14-epi analogs of vitamin D with medium chain triglycerides for mammals such as humans and / or monkeys.
Согласно первой цели настоящее изобретение относится к лекарственному составу для перорального введения 14-эпи-аналогов витамина D, характеризующемуся улучшенным профилем абсорбции по сравнению с лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D со среднецепочечными триглицеридами.According to a first objective, the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration of 14-epi-analogues of vitamin D, characterized by an improved absorption profile compared to pharmaceutical formulations of these 14-epi-analogues of vitamin D with medium chain triglycerides.
Согласно второй цели настоящее изобретение также касается лекарственного состава для перорального введения 14-эпи-аналогов витамина D, который используют для улучшения профиля абсорбции указанного 14-эпи-аналога по сравнению с лекарственным составом со среднецепочечными триглицеридами.According to a second objective, the present invention also relates to a pharmaceutical composition for oral administration of 14-epi-analogues of vitamin D, which is used to improve the absorption profile of said 14-epi-analogue compared to a medium chain triglyceride formulation.
Улучшенный профиль абсорбции таких лекарственных составов для перорального введения имеет более высокий пик концентрации (Cmax) и может дополнительно демонстрировать повышение общей абсорбции AUC0-24ч по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D с MCT.The improved absorption profile of such oral dosage formulations has a higher peak concentration (Cmax) and may additionally show an increase in total AUC absorption of 0-24 hours compared to the corresponding dosage formulations of the indicated 14-epi analogs of vitamin D with MCT.
Термины "14-эпи-аналоги витамина D" в настоящем документе обозначают аналоги производных витамина D, такие как эргокальциферол, холекальциферол, кальцифедиол, альфакальцидол, элокальцитол, сеокальцитол, парикальцитол, доксеркальциферол, кальцитриол и т.п., которые имеют цис C/D конфигурацию. Это, в частности, относится к инекальцитолу.The terms “14-epi analogs of vitamin D” as used herein refer to analogs of vitamin D derivatives such as ergocalciferol, cholecalciferol, calciphediol, alfacalcidol, elocalcitol, seocalcitol, paricalcitol, doxcalciferol, calcitriol and the like / which have cis configuration. This is particularly true for insalcitol.
Для лекарственных составов для перорального введения, по изобретению, указанные 14-эпи-аналоги в указанных лекарственных составах содержатся в пределах между 0,001 и 50% (по весу).For pharmaceutical compositions for oral administration according to the invention, said 14-epi analogs in said pharmaceutical compositions are comprised between 0.001 and 50% (by weight).
Лекарственные составы для перорального введения, по изобретению, могут быть в форме сухого состава, мягкой желатиновой капсулы или раствора, как описано ниже.Dosage formulations for oral administration according to the invention may be in the form of a dry composition, soft gelatin capsule or solution, as described below.
Согласно первому варианту осуществления лекарственные составы для перорального введения, по изобретению, могут быть в форме сухого состава, который включает:According to a first embodiment, the oral pharmaceutical compositions of the invention may be in the form of a dry composition, which includes:
- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,- at least one 14-epi analogue of vitamin D,
- карбоксиметилцеллюлозу (CMC)- carboxymethyl cellulose (CMC)
и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.and one or more optional pharmaceutically acceptable excipients.
Как правило, лекарственные составы для перорального введения по изобретению включают между 0,1 и 50% (по весу) CMC. В частности, как ни удивительно, было обнаружено, что сухие составы 14-эпи-аналогов витамина D с CMC ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов витамина D с MCT. Такой результат был неожиданным, поскольку аналоги витамина D всегда содержали в средах на жировой основе, таких как масла.Typically, oral pharmaceutical compositions of the invention comprise between 0.1 and 50% (by weight) CMC. In particular, surprisingly, it was found that the dry formulations of the 14-epi analogs of vitamin D with CMC lead to increased absorption compared to the corresponding medicinal formulations of the indicated 14-epi analogues of vitamin D with MCT. This result was unexpected since vitamin D analogues have always been found in fat-based media such as oils.
В частности, было показано, что при введении инекальцитола обезьянам в форме суспензии в водном растворе гидрофильного соединяющегося/распадающегося эксципиента CMC, абсорбция была лучше, чем для любого раствора инекальцитола в любом эксципиенте на жировой основе. Пиковая концентрация была почти в 12 раз выше у суспензии в растворах с CMC, чем в растворе с MCT. Общая биодоступность повысилась на 66%, как показано на Фиг.4.In particular, it was shown that when administering incalcitol to monkeys in suspension in an aqueous solution of a hydrophilic combining / disintegrating excipient CMC, absorption was better than for any solution of incalcitol in any fat-based excipient. The peak concentration was almost 12 times higher for the suspension in solutions with CMC than in the solution with MCT. Total bioavailability increased by 66%, as shown in Figure 4.
Сухие составы включают таблетки, пилюли, порошки, твердые капсулы, пастилки, лепешки, таблетки-леденцы и т.п. Они могут содержать один или несколько из следующих ингредиентов или близких к ним соединений: связывающее средство, такое как микрокристаллическая целлюлоза, производные целлюлозы, желатин, крахмал, пептизированный крахмал, пирролидон, поливинилпирролидон, ксантановая камедь, или трагакантовая камедь; разбавитель, такой как сахарная пудра, кальциевые соли, маннит, сорбит, каолин, крахмал или лактоза; дезинтегрант, такой как крахмал, кроссповидон, мальтодекстрины и производные целлюлозы; смазочное средство, такое как стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота или растительное масло; способствующее скольжению средство, такое как тальк или коллоидный диоксид кремния; антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, лимонная кислота, токоферолы, альфа-токоферол или ацетат альфа-токоферила; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как перечная мята или метиловый салицилат гликохолата.Dry formulations include tablets, pills, powders, hard capsules, troches, lozenges, lozenges, and the like. They may contain one or more of the following ingredients or related compounds: a binding agent such as microcrystalline cellulose, cellulose derivatives, gelatin, starch, peptized starch, pyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, xanthan gum, or tragacanth gum; a diluent such as icing sugar, calcium salts, mannitol, sorbitol, kaolin, starch or lactose; a disintegrant such as starch, crossspovidone, maltodextrins and cellulose derivatives; a lubricant such as magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid or vegetable oil; a glidant, such as talc or colloidal silicon dioxide; an antioxidant such as ascorbic acid, sodium ascorbate, citric acid, tocopherols, alpha-tocopherol or alpha-tocopherol acetate; a sweetener such as sucrose or saccharin; or a flavoring agent such as peppermint or glycocholate methyl salicylate.
Предпочтительно таблетки могут содержать один или несколько из таких ингредиентов, как карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, пептизированный крахмал, повидон, кроссповидон, мальтодекстрины, стеарат магния, ацетат альфа-токоферила и альфа-токоферол в любых комбинациях.Preferably, the tablets may contain one or more of such ingredients as carboxymethyl cellulose, microcrystalline cellulose, lactose, colloidal silicon dioxide, corn starch, peptized starch, povidone, crospovidone, maltodextrins, magnesium stearate, alpha-tocopheryl acetate and any combination of alpha tocopheryl alpha and any combination.
Дополнительно, таблетки могут быть покрыты оболочкой для повышения стабильности при долгом хранении, для защиты от желудочной деградации или для контролируемого или программного высвобождения. Покрытие оболочкой, как правило, достигается с помощью раствора пленкообразующих полимеров, таких как поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы (сложные эфиры, простые эфиры или их алифатические аналоги) или производные акрилов. Оболочка также может содержать фармацевтически приемлемые красители, такие как оксиды железа, и наполнители, такие как диоксид титана или тальк. Предпочтительно оболочки для таблеток содержат один или несколько поливиниловых спиртов, полиэтиленгликоль разных молекулярных масс, диоксид титана и тальк.Additionally, tablets may be coated to increase stability during long-term storage, to protect against gastric degradation, or for controlled or programmed release. Coating, as a rule, is achieved using a solution of film-forming polymers such as polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, cellulose derivatives (esters, ethers or their aliphatic analogues) or acrylic derivatives. The shell may also contain pharmaceutically acceptable colorants, such as iron oxides, and excipients, such as titanium dioxide or talc. Preferably, the tablet shells contain one or more polyvinyl alcohols, polyethylene glycol of different molecular weights, titanium dioxide and talc.
Согласно второму аспекту лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме мягких желатиновых капсул, содержащих:According to a second aspect, the oral dosage formulations of the invention may be in the form of soft gelatine capsules containing:
- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,- at least one 14-epi analogue of vitamin D,
- по меньшей мере один длинноцепочечный триглицерид (LCT)at least one long chain triglyceride (LCT)
и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.and one or more optional pharmaceutically acceptable excipients.
Как правило, в лекарственных составах для перорального введения концентрация (вес) LCT составляет от 1% до qsp.Typically, in oral formulations, the concentration (weight) of LCT is from 1% to qsp.
Было, как ни удивительно, обнаружено также, что лекарственные составы 14-эпи-аналогов с длинноцепочечными триглицеридами (LCT) ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов в MCT. Такой результат был неожиданным, поскольку подобное улучшение активности не достигалось с соответствующими неэстерифицированными длинноцепочечными жирными кислотами, такими как олеиновая кислота.Surprisingly, it was also found that the drug formulations of the 14-epi analogs with long chain triglycerides (LCT) lead to increased absorption compared to the corresponding drug formulations of these 14-epi analogues in the MCT. This result was unexpected since a similar improvement in activity was not achieved with the corresponding non-esterified long chain fatty acids, such as oleic acid.
Термин "длинноцепочечный триглицерид" относится к жирным сложным эфирам глицерина, длинные цепи которых содержат более чем 14 атомов углерода. Предпочтительно они содержат от 15 до 24 атомов углерода. Длинноцепочечный триглицерид может быть выбран из растительных масел, таких как арахисовое масло, оливковое масло, подсолнечное масло, каноловое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, льняное масло, пальмовое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло и их основных заменителей, таких как глицерин, полностью эстерифицированный стеариновой кислотой, олеиновой кислотой, линолевой кислотой, линоленовой кислотой, эйкозаноевой кислотой, эйкозеноевой кислотой, бегеновой кислотой, эруковой кислотой, тетракозановой кислотой, пальмитиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, маргариновой кислотой, маргаролеиновой кислотой или пентадекановой кислотой, или их производных. Предпочтительно LCT являются оливковыми, арахисовыми или подсолнечными маслами и их смесями.The term “long chain triglyceride” refers to fatty glycerol esters whose long chains contain more than 14 carbon atoms. Preferably, they contain from 15 to 24 carbon atoms. Long chain triglycerides can be selected from vegetable oils such as peanut oil, olive oil, sunflower oil, canola oil, cottonseed oil, corn oil, linseed oil, palm oil, rapeseed oil, sesame oil, soybean oil and their main substitutes, such as glycerin fully esterified with stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosanoic acid, eicosenoic acid, behenic acid, erucic acid, tetracosanoic acid, palm tinovoy acid, palmitoleic acid, margaric acid, margaroleinovoy acid or pentadecanoic acid, or their derivatives. Preferably, the LCTs are olive, peanut, or sunflower oils and mixtures thereof.
MCT, в отличие от них, относятся к среднецепочечным триглицеридам (MCT) и являются эфирами глицерина с жирными кислотами, включающими от 6 до 14 атомов углерода: капроевая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота или миристолеиновая кислота, их производные MCT можно найти в растительных маслах, это, например, кокосовое масло или пальмоядровое масло.MCT, in contrast, belong to medium chain triglycerides (MCT) and are glycerol esters with fatty acids containing from 6 to 14 carbon atoms: caproic acid, caprylic acid, lauric acid, myristic acid or myristoleic acid, their MCT derivatives can be found in vegetable oils, for example, coconut oil or palm kernel oil.
В частности, инекальцитол лучше абсорбировался из LCT (арахисового масла, подсолнечного масла, оливкового масла), чем из MCT, как видно из результатов, показанных на Фиг.1.In particular, inecalcitol was better absorbed from LCT (peanut oil, sunflower oil, olive oil) than from MCT, as can be seen from the results shown in FIG.
Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, являющаяся главной жирной кислотой, составляющей сложные эфиры с триглицеридами в оливковом масле, изменили ход абсорбции инекальцитола, задерживая и несколько повышая его пиковую концентрацию, но снизили его общую биодоступность, что показано на Фиг.2.Long chain fatty acids, such as oleic acid, which is the main fatty acid that makes up esters with triglycerides in olive oil, altered the absorption of insalcitol, delaying and slightly increasing its peak concentration, but reduced its overall bioavailability, as shown in Figure 2.
Мягкие желатиновые капсулы сделаны из желатиновых смесей, иногда смешанных с пластификаторами, такими как глицерол, глицерин, сорбит и производные сорбита. Мягкие желатиновые капсулы могут быть заполнены различными растворами или эмульсиями фармацевтически активных ингредиентов в LCT или в смеси LCT с другими эксципиентами, например поверхностно-активными веществами, такими как полиэтиленглицериды, полисорбаты, гидрогенизированное касторовое масло и т.п., эмульгаторами, такими как фосфолипиды, частично синтетические моно- или диглицериды, пропиленгликоль, сложные эфиры пропиленгликоля, сложные эфиры жирных кислот, производные холестерина, лецитины и т.п., или антиоксидантами, такими как бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, токоферолы или альфа-токоферол и т.п.Soft gelatin capsules are made from gelatin mixtures, sometimes mixed with plasticizers, such as glycerol, glycerin, sorbitol and sorbitol derivatives. Soft gelatin capsules can be filled with various solutions or emulsions of pharmaceutically active ingredients in LCT or in a mixture of LCT with other excipients, for example surfactants such as polyethylene glycerides, polysorbates, hydrogenated castor oil and the like, emulsifiers such as phospholipids, partially synthetic mono- or diglycerides, propylene glycol, propylene glycol esters, fatty acid esters, cholesterol derivatives, lecithins and the like, or antioxidants such as but ilhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, ascorbic acid, citric acid, tocopherols or alpha-tocopherol and the like.
Согласно третьему аспекту лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме раствора, содержащего:According to a third aspect, the pharmaceutical compositions for oral administration of the invention may be in the form of a solution containing:
- по меньшей мере один 14-эпи-аналог витамина D,- at least one 14-epi analogue of vitamin D,
- пропиленгликоль- propylene glycol
и один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.and one or more optional pharmaceutically acceptable excipients.
Как правило, в лекарственных составах для перорального введения по изобретению концентрация (вес) пропиленгликоля составляет от 1% до qsp.Typically, in oral pharmaceutical formulations of the invention, the concentration (weight) of propylene glycol is from 1% to qsp.
Было, как ни удивительно, обнаружено, что лекарственные составы 14-эпи-аналогов витамина D в пропиленгликоле также ведут к повышению абсорбции по сравнению с соответствующими лекарственными составами указанных 14-эпи-аналогов в MCT. Этот результат является неожиданным, поскольку улучшение активности не достигалось со сложным моноэфиром пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®).Surprisingly, it was found that the pharmaceutical formulations of the 14-epi analogs of vitamin D in propylene glycol also lead to increased absorption compared to the corresponding pharmaceutical formulations of these 14-epi analogues in the MCT. This result is unexpected because an improvement in activity was not achieved with propylene glycol monoester with caprylic acid (Capmul PG8®).
В частности, инекальцитол абсорбировался лучше из пропиленгликоля (повышая, например, для обезьян пиковые значения более чем в 15 раз и увеличивая общую биодоступность почти вдвое), чем из MCT. Эти результаты показаны на Фиг.3. Сложный моноэфир пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®), однако, повышал пиковую концентрацию инекальцитола в плазме менее, чем вдвое, а общую биодоступность повышал не более чем на приблизительно 20%, как видно на Фиг.2.In particular, inecalcitol was better absorbed from propylene glycol (for example, increasing peaks for monkeys by more than 15 times and increasing the total bioavailability by almost half) than from MCT. These results are shown in FIG. 3. The propylene glycol monoester with caprylic acid (Capmul PG8®), however, increased the peak plasma concentration of inecalcitol by less than half, and increased the total bioavailability by no more than approximately 20%, as can be seen in Figure 2.
Лекарственные составы с пропиленгликолем могут дополнительно содержать воду с концентрацией от 0 до 98,009%.Propylene glycol dosage formulations may additionally contain water with a concentration of from 0 to 98.009%.
Растворы по изобретению могут быть в форме сиропа или настоя. Они могут содержать подсластители, консерванты, красители, контрастные вещества и вкусовые ароматизирующие вещества.The solutions of the invention may be in the form of a syrup or infusion. They may contain sweeteners, preservatives, colorants, contrast agents and flavoring agents.
Жидкие композиции также могут включать связывающие средства, буферы, консерванты, хелатирующие средства, подсластители, вкусовые ароматизирующие вещества, красители и т.п.Liquid compositions may also include binders, buffers, preservatives, chelating agents, sweeteners, flavoring agents, coloring agents, and the like.
Лекарственные составы включают вкусовую основу, такую как сахароза или гуммиарабик, и другие эксципиенты, такие как гликохолат.Medicinal formulations include a flavoring base such as sucrose or gum arabic and other excipients such as glycocholate.
Термин "qsp" в настоящем документе используется для указания на то, что данный ингредиент присутствует в лекарственном составе для перорального введения в количестве, необходимом и/или достаточном для достижения нужного итогового веса указанного лекарственного состава. Таким образом, этот термин используется для указания на дополнительную часть или на количественный баланс указанного ингредиента.The term “qsp” is used herein to indicate that the ingredient is present in the pharmaceutical composition for oral administration in an amount necessary and / or sufficient to achieve the desired final weight of said drug composition. Thus, this term is used to indicate an additional part or a quantitative balance of the specified ingredient.
Лекарственные составы для перорального введения по изобретению могут быть в форме стандартной лекарственной дозы. Такие стандартные лекарственные дозы, как правило, включают от 0,5 до 20 мг указанных 14-эпи-аналогов.Dosage formulations for oral administration according to the invention may be in the form of a unit dosage form. Such unit dosage doses typically include from 0.5 to 20 mg of these 14 epi analogs.
Лекарственные составы для перорального введения пригодны для использования для профилактики и/или лечения рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет I типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, любого типа рака или любого заболевания, имеющего отношение к витамину D.Dosage formulations for oral administration are suitable for use in the prophylaxis and / or treatment of rickets, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis or type I diabetes, hyperparathyroidism, benign prostatic hyperplasia, any type of cancer or any disease related to to vitamin D.
Согласно дальнейшим целям, настоящее изобретение относится к способу лечения и/или профилактики рахита, остеопороза, остеомаляции, псориаза, аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз или диабет I типа, гиперпаратиреоза, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, любого типа рака или любого заболевания, имеющего отношение к витамину D, в особенности, злокачественных опухолей, и включает введение лекарственного состава по изобретению людям или животным, нуждающихся в нем.According to further objectives, the present invention relates to a method for the treatment and / or prevention of rickets, osteoporosis, osteomalacia, psoriasis, autoimmune diseases such as multiple sclerosis or type I diabetes, hyperparathyroidism, benign prostatic hyperplasia, any type of cancer or any disease related to vitamin D, in particular malignant tumors, and includes the introduction of a medicinal composition according to the invention to people or animals in need thereof.
С помощью лекарственных составов по изобретению можно получать любое терапевтически эффективное количество указанного 14-эпи-аналога. Доза приема указанного 14-эпи-аналога предпочтительно составляет от 1,5 мг до 20 мг.Using the pharmaceutical compositions of the invention, any therapeutically effective amount of said 14-epi analogue can be obtained. The dose of the specified 14-epi analogue is preferably from 1.5 mg to 20 mg.
Способ по изобретению преимущественен тем, что не вызывает гиперкальцемии у лечащегося пациента.The method according to the invention is advantageous in that it does not cause hypercalcemia in the patient being treated.
Способ по изобретению может включать прием указанных доз 14-эпи-аналогов с частотой в диапазоне от раз в трое суток до трех раз в сутки, например, раз в трое суток, через сутки (qod), раз в сутки (qd), два раза в сутки (bid) или три раза в сутки (tid). Предпочтительно прием происходит через сутки, раз в сутки или два раза в сутки.The method according to the invention may include taking the indicated doses of 14-epi analogs with a frequency in the range from once every three days to three times a day, for example, once every three days, every other day (qod), once a day (qd), twice per day (bid) or three times a day (tid). Preferably, the administration occurs every other day, once a day, or twice a day.
Термин "терапевтически эффективное количество" в настоящем документе относится к такому количеству 14-эпи-аналога, которое является эффективным для предотвращения, снижения, исключения, лечения или контроля симптомов описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Термин "контроль" используется для обозначения всех процессов, которые характеризуются замедлением, прерыванием, купированием или остановкой прогрессии заболеваний или состояний, описанных в настоящем документе, но не обязательно подразумевают полное исключение всех симптомов заболевания или состояния, и должен включать профилактическое лечение. Специалисты в данной области обладают достаточными умениями и знаниями, чтобы выявить пациентов, нуждающихся в лечении описанных в настоящем документе заболеваний и состояний. Специализирующиеся в данной области ветеринары и врачи смогут без труда определить пациентов, нуждающихся в данном лечении, с помощью клинических тестирований, врачебных осмотров, медицинского/семейного анамнеза или биологических и диагностических тестирований.The term “therapeutically effective amount” as used herein refers to that amount of the 14-epi analogue that is effective in preventing, reducing, eliminating, treating, or controlling the symptoms of the diseases and conditions described herein. The term "control" is used to refer to all processes that are characterized by a slowdown, interruption, stopping or stopping the progression of the diseases or conditions described herein, but do not necessarily mean the complete exclusion of all symptoms of the disease or condition, and should include prophylactic treatment. Specialists in this field have sufficient skills and knowledge to identify patients who need treatment for the diseases and conditions described herein. Specialized veterinarians and doctors will be able to easily identify patients who need this treatment through clinical trials, physical examinations, medical / family history, or biological and diagnostic tests.
Лечащий врач или ветеринар, являясь специалистом в данной области, сможет без труда определить терапевтически эффективное количество, используя общепринятые способы и исследуя результаты, полученные при аналогичных условиях. При определении терапевтически эффективного количества лечащий врач или ветеринар учитывает ряд факторов, включая в качестве неограничивающих примеров: биологический вид пациента; его размер, возраст и общее состояние здоровья; особенности его заболевания; степень поражения или тяжесть заболевания; восприимчивость данного пациента; особенности вводимого соединения; способ приема препарата; биодоступность вводимого препарата; выбранный режим дозирования; использование сопутствующих лекарств и другие значимые условия.The attending physician or veterinarian, being a specialist in this field, can easily determine the therapeutically effective amount using conventional methods and examining the results obtained under similar conditions. When determining a therapeutically effective amount, the attending physician or veterinarian takes into account a number of factors, including, but not limited to: the biological species of the patient; its size, age and general health; features of his disease; degree of damage or severity of the disease; susceptibility of the patient; features of the administered compound; method of taking the drug; bioavailability of the administered drug; selected dosage regimen; use of concomitant medications and other significant conditions.
Необходимое для достижения желаемого биологического эффекта количество 14-эпи-аналога будет варьировать в зависимости от ряда факторов, включая химические особенности используемых соединений (например, гидрофобность), активность соединений, тип заболевания, биологический вид, к которому принадлежит пациент, болезненное состояние пациента, способ приема препарата, биодоступность препарата при выбранном способе приема, все факторы, которые определяют необходимые дозировки, прием препарата и выбранный режим дозирования.The amount of the 14-epi analogue required to achieve the desired biological effect will vary depending on a number of factors, including the chemical characteristics of the compounds used (for example, hydrophobicity), the activity of the compounds, the type of disease, the biological species to which the patient belongs, the patient’s disease state, method taking the drug, the bioavailability of the drug with the chosen method of administration, all factors that determine the necessary dosage, taking the drug and the selected dosage regimen.
Термины "лечить" и "лечение" в контексте изобретения в настоящем документе обозначают смену направления, облегчение, предотвращение развития или профилактику того заболевания или состояния, по отношению к которому употреблен этот термин, или к одному или нескольким симптомам данного заболевания или состояния.The terms "treat" and "treatment" in the context of the invention in this document mean a change of direction, alleviation, prevention of development or prevention of the disease or condition in relation to which the term is used, or one or more symptoms of the disease or condition.
Термины "пациент" или "пациент, нуждающийся в подобном" по изобретению относятся к животным или людям, у которых присутствует или есть вероятность, что появится патологическое состояние, указанное выше. Предпочтительно пациентом является человек.The terms “patient” or “patient in need thereof” according to the invention refer to animals or humans who have, or are likely to develop, a pathological condition as described above. Preferably, the patient is a human.
Термин "фармацевтически приемлемый эксципиент" в настоящем документе включает любые растворители, разбавители, адъюванты или носители, такие как консерванты или антиоксиданты, наполнители, дезинтегрирующие средства, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие средства, растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства, изотонические и откладывающие абсорбцию средства и т.п. Использование таких сред и средств для фармацевтически активных средств хорошо известно в данной области. За исключением случаев, когда обычный носитель или агент несовместимы с активным ингредиентом, предусмотрено их использование в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композицию с получением целесообразной терапевтической комбинации.The term “pharmaceutically acceptable excipient” as used herein includes any solvents, diluents, adjuvants or carriers, such as preservatives or antioxidants, fillers, disintegrants, humectants, emulsifiers, suspending agents, solvents, dispersants, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and delaying absorption agents and the like. The use of such media and agents for pharmaceutically active agents is well known in the art. Unless the usual carrier or agent is incompatible with the active ingredient, their use in therapeutic compositions is contemplated. Additional active ingredients may also be included in the composition to provide an appropriate therapeutic combination.
Лекарственные составы по изобретению можно получать путем смешивания их ингредиентов. Лекарственные составы удобным образом можно принимать в стандартных лекарственных формах и можно получать любыми из хорошо известных в фармацевтике способами, например так, как описано в Remington: The Science и Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.The pharmaceutical compositions of the invention can be prepared by mixing their ingredients. Dosage formulations can conveniently be taken in unit dosage forms and can be prepared by any of the methods well known in the pharmaceutical art, for example as described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed .; Gennaro, A. R., Ed .; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000.
ЧертежиBlueprints
На Фиг.1 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола в LCT (оливковое масло, подсолнечное масло и арахисовое масло) и в MCT для обезьян.Figure 1 shows the dependence of the concentration of insalcitol on time after oral administration of insalcitol in LCT (olive oil, sunflower oil and peanut butter) and in MCT for monkeys.
На Фиг.2 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с Capmul, олеиновой кислотой и MCT для обезьян, необходимая для сравнения.Figure 2 presents the dependence of the concentration of insalcitol on time after oral administration of insalcitol with Capmul, oleic acid and MCT for monkeys, necessary for comparison.
На Фиг.3 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с пропиленгликолем для обезьян.Figure 3 presents the dependence of the concentration of insalcitol on time after oral administration of insalcitol with propylene glycol for monkeys.
На Фиг.4 представлена зависимость концентрации инекальцитола от времени после перорального введения инекальцитола с CMC для обезьян.Figure 4 presents the dependence of the concentration of insalcitol on time after oral administration of insalcitol with CMC for monkeys.
Следующие примеры являются неограничивающими и служат для иллюстративных целей.The following examples are non-limiting and are for illustrative purposes.
Пример 1Example 1
Инекальцитол растворяли в арахисовом масле, оливковом масле, подсолнечном масле (0,4 мг/мл, т.е. 0,044% масс./масс.), пропиленгликоле (0,4 мг/мл, т.е. 0,039% масс./масс.), олеиновой кислоте (0,4 мг/мл, т.е. 0,045% масс./масс.), MCT (0,4 мг/мл, т.е. 0,042% масс./масс.) или Capmul PG8® (0,4 мг/мл, т.е. 0,044% масс./масс.) или диспергировали до состояния мелкодисперсной мутной суспензии в дистиллированной воде фармацевтической степени чистоты, содержащей 0,5% (масс./об.) карбоксиметилцеллюлозы, соответственно 3,33% масс./масс. концентрации таблеточной формы (5 мг CMC и 2 мг инекальцитола в каждой таблетке, весящей без оболочки 150 мг). Высокую дозу инекальцитола (2 мг/кг) перорально вводили по одному разу самцам яванского макака в одинаковом объеме (5 мл/кг) для каждого эксципиента. Образцы крови взяли во время введения (To) и спустя 15, 30, 45, 60, 90 минут, 3, 6, 9 и 24 часа. На гепаринизированных трубках подготовили плазменные аликвоты и сделали специфические пробы на неизмененный инекальцитол с использованием способа ВЭЖХ/МС/МС. Средние фармакокинетические профили (±SEM) приведены на Фиг.1-4; средние максимальные концентрации (Cmax) и площадь под кривой представлены по отношению к среднему значению раствора-образца инекальцитола в MCT после 24 часов после введения (AUC0-24ч) (Таблица 1); определено среднее время (Tmax), при котором наблюдалась Cmax для разных животных, получивших одинаковое лечение (Таблица 1).Inecalcitol was dissolved in peanut oil, olive oil, sunflower oil (0.4 mg / ml, i.e. 0.044% w / w), propylene glycol (0.4 mg / ml, i.e. 0.039% w / w) wt.), oleic acid (0.4 mg / ml, i.e. 0.045% w / w), MCT (0.4 mg / ml, i.e. 0.042% w / w) or Capmul PG8® (0.4 mg / ml, i.e. 0.044% w / w) or dispersed to a finely dispersed, turbid suspension in pharmaceutical grade distilled water containing 0.5% (w / v) carboxymethyl cellulose, respectively 3.33% wt./mass. the concentration of the tablet form (5 mg CMC and 2 mg inecalcitol in each tablet weighing 150 mg without a shell). A high dose of insalcitol (2 mg / kg) was orally administered once to cynomolgus males in the same volume (5 ml / kg) for each excipient. Blood samples were taken during administration (To) and after 15, 30, 45, 60, 90 minutes, 3, 6, 9 and 24 hours. Plasma aliquots were prepared on heparinized tubes and specific tests were performed on unchanged inecalcitol using the HPLC / MS / MS method. The average pharmacokinetic profiles (± SEM) are shown in Fig.1-4; the average maximum concentrations (Cmax) and the area under the curve are presented relative to the average value of the sample solution of insalcitol in the MCT after 24 hours after injection (AUC 0-24h ) (Table 1); the average time (Tmax) was determined at which Cmax was observed for different animals that received the same treatment (Table 1).
Видно, что инекальцитол лучше абсорбируется из LCT (арахисового масла, подсолнечного масла, оливкового масла), чем из MCT (Фиг.1; Таблица 1). Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, являющаяся главной жирной кислотой, составляющей сложные эфиры с триглицеридами в оливковом масле, изменили ход абсорбции инекальцитола, задерживая и несколько повышая его пиковую концентрацию (Фиг 2; Таблица 1).It can be seen that inecalcitol is better absorbed from LCT (peanut oil, sunflower oil, olive oil) than from MCT (Figure 1; Table 1). Long chain fatty acids, such as oleic acid, which is the main fatty acid that makes up esters with triglycerides in olive oil, have altered the absorption of insalcitol, delaying and slightly increasing its peak concentration (Figure 2; Table 1).
Также видно, что раствор инекальцитола в пропиленгликоле абсорбировался даже с большей легкостью, повышая пиковые значения более чем в 15 раз по сравнению с MCT. Итоговая общая биодоступность увеличилась почти в два раза (Фиг.3; Таблица 1). Сложный моноэфир пропиленгликоля с каприловой кислотой (Capmul PG8®), однако, повысил пиковую концентрацию инекальцитола в плазме менее, чем вдвое, а общую биодоступность повысил не более чем на приблизительно 20% (Фиг.2; Таблица 1 ).It is also seen that the solution of inecalcitol in propylene glycol was absorbed even more easily, increasing the peak values by more than 15 times compared to MCT. The total bioavailability has almost doubled (Figure 3; Table 1). The propylene glycol monoester with caprylic acid (Capmul PG8®), however, increased the peak plasma concentration of inecalcitol by less than half, and the total bioavailability increased by no more than approximately 20% (Figure 2; Table 1).
Еще более впечатляет то, что когда инекальцитол вводили обезьянам в форме суспензии в водном растворе гидрофильного соединяющегося/распадающегося эксципиента карбоксиметилцеллюлозы (CMC), абсорбция была лучше, чем для любого раствора инекальцитола в любом эксципиенте на жировой основе. Пиковая концентрация была почти в 12 раз выше для суспензий в растворах с CMC по сравнению с раствором с MCT. Общая биодоступность повысилась на 66% (Фиг.4; Таблица 1).Even more impressive, when the incalcitol was administered to the monkeys in suspension in an aqueous solution of a hydrophilic combining / disintegrating carboxymethyl cellulose (CMC) excipient, the absorption was better than for any solution of incalcitol in any fat-based excipient. The peak concentration was almost 12 times higher for suspensions in solutions with CMC compared with a solution with MCT. Total bioavailability increased by 66% (Figure 4; Table 1).
Пример 2Example 2
Композиция 2 мг таблеток инекальцитолаComposition of 2 mg tablets of Inecalcitol
Claims (11)
- 14-эпи-аналог витамина D, представляющий собой инекальцитол,
- по крайней мере один длинноцепочечный триглицерид (LCT), выбранный из следующих: оливковое масло, подсолнечное масло, каноловое масло, хлопковое масло, кукурузное масло, льняное масло, пальмовое масло, рапсовое масло, кунжутное масло, соевое масло и их основных заменителей, таких как глицерин, полностью эстерифицированный стеариновой кислотой, олеиновой кислотой, линолевой кислотой, линоленовой кислотой, эйкозаноевой кислотой, эйкозеноевой кислотой, бегеновой кислотой, эруковой кислотой, тетракозановой кислотой, пальмитиновой кислотой, пальмитолеиновой кислотой, маргариновой кислотой, маргаролеиновой кислотой или пентадекановой кислотой или их производных, и
- один или более необязательных фармацевтически приемлемых эксципиентов.1. A pharmaceutical composition for oral administration, wherein said composition is a soft gelatin capsule containing:
- 14-epi-analogue of vitamin D, which is inecalcitol,
at least one long chain triglyceride (LCT) selected from the following: olive oil, sunflower oil, canola oil, cottonseed oil, corn oil, linseed oil, palm oil, rapeseed oil, sesame oil, soybean oil and their main substitutes, such like glycerin, fully esterified with stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, eicosanoic acid, eicosenoic acid, behenic acid, erucic acid, tetracosanoic acid, palmitic acid, almitoleinovoy acid, margaric acid, pentadecanoic acid or margaroleinovoy acid or derivatives thereof, and
- one or more optional pharmaceutically acceptable excipients.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12/836,974 US20120015913A1 (en) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Formulations of 14-EPI-Analogues of Vitamin D |
| US12/836974 | 2010-07-15 | ||
| EP10305783.2 | 2010-07-15 | ||
| EP10305783A EP2407152A1 (en) | 2010-07-15 | 2010-07-15 | Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D |
| PCT/EP2011/061984 WO2012007517A1 (en) | 2010-07-15 | 2011-07-13 | Formulations of 14 - epi -analogues of vitamin d |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013106493A RU2013106493A (en) | 2014-08-20 |
| RU2575792C2 true RU2575792C2 (en) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5936105A (en) * | 1997-06-13 | 1999-08-10 | Tetrionics, Inc. | 14-EPI-19-nor-vitamin D compounds and methods |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5936105A (en) * | 1997-06-13 | 1999-08-10 | Tetrionics, Inc. | 14-EPI-19-nor-vitamin D compounds and methods |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LIEVE VERLINDEN et al. Two Novel 14-Epi-Analogues of 1,25-Dihydroxyvitamin D3 Inhibit the Growth of Human Breast Cancer Cells in Vitro and in Vivo// CANCER RESEARCH 60, May 15, 2000, 2673-2679. * |
| В. И. ЧУЕШОВ. Промышленная технология лекарств// Харьков, Издательство НФАУ, МТК-Книга. 2002, Том 2 ; стр. 353-355. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2015216631B2 (en) | Complexes of Sirolimus and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK2846780T3 (en) | Dissolved Capsule Formulation of 1,1-DIMETHYLETHYL [(1S) -1 - {[(2S, 4R) -4- (7-CHLOR-4-METHOXYISOQUINOLIN-1-YLOXY) -2 - ({(1R, 2S) -1- [(CYCLOPROPYLSULPHONYL) CARBAMOYL] - 2-ETHENYLCYCLOPROPYL} CARBAMOYL) PYRROLIDIN-1-YL] CARBONYL} -2,2-DIMETHYLPROPYLYCARBAMATE | |
| SK286967B6 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl-staurosporine pharmaceutical composition | |
| KR20190080875A (en) | Alpha-ketobutyrate, alpha-ketoglutarate, and 2-hydroxybutyrate for hair growth stimulation | |
| EP2407155B1 (en) | Formulations of inecalcitol | |
| US9314474B2 (en) | Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D | |
| RU2575792C2 (en) | Formulations of vitamin d 14-epi-analogues | |
| RU2575819C2 (en) | New formulations of 14-epi-analogues of vitamin d | |
| EP2407152A1 (en) | Formulations of 14-epi-analogues of vitamin D | |
| AU3043400A (en) | Cyclosporin solution |