RU2575478C2 - NOVEL METHODS OF PRODUCING PROPANE-1-SULPHONIC ACID {3-[5-(4-CHLORO-PHENYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-3-CARBONYL]-2,4-DIFLUORO-PHENYL}-AMIDE - Google Patents
NOVEL METHODS OF PRODUCING PROPANE-1-SULPHONIC ACID {3-[5-(4-CHLORO-PHENYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-3-CARBONYL]-2,4-DIFLUORO-PHENYL}-AMIDE Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575478C2 RU2575478C2 RU2013105102/04A RU2013105102A RU2575478C2 RU 2575478 C2 RU2575478 C2 RU 2575478C2 RU 2013105102/04 A RU2013105102/04 A RU 2013105102/04A RU 2013105102 A RU2013105102 A RU 2013105102A RU 2575478 C2 RU2575478 C2 RU 2575478C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- reacted
- compounds
- Prior art date
Links
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 67
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- NCSXOMQDXHCTOY-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,3-tetramethylguanidine Chemical compound CNC(=NC)N(C)C NCSXOMQDXHCTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 238000007006 Miyaura reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 15
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PWEGVZDXTQLFLQ-UHFFFAOYSA-N dioxidoboron Chemical compound [O-][B][O-] PWEGVZDXTQLFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- LVARCJGOURVXJL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 LVARCJGOURVXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710043771 PDCL Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 7
- XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-iodopyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1I XPERZSKJGNUSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M pyridin-1-ium-1-amine;iodide Chemical compound [I-].N[N+]1=CC=CC=C1 NDRLPYIMWROJBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920001567 Vinyl ester Polymers 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5-substituted-7-azaindoles Chemical class 0.000 description 4
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilylacetylene Chemical compound C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 4
- CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)boronic acid Chemical compound OB(O)OC1=CC=C(Cl)C=C1 CFPFMAGBHTVLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound BrC1=CN=C2NC=CC2=C1 LPTVWZSQAIDCEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005092 Ruthenium Substances 0.000 description 3
- AHHOUUALEXYBQT-UHFFFAOYSA-N [O-]BOC=C Chemical class [O-]BOC=C AHHOUUALEXYBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- IQGTVFKOXUGURO-UHFFFAOYSA-M pyridin-2-amine;bromide Chemical compound [Br-].NC1=CC=CC=N1 IQGTVFKOXUGURO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L Sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N TFA trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005621 boronate group Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N ethyl(trimethyl)silane Chemical compound CC[Si](C)(C)C UKAJDOBPPOAZSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CAYQIZIAYYNFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *c1ccc(N)nc1 Chemical compound *c1ccc(N)nc1 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical class CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N CCO/C=C/B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound CCO/C=C/B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRAYNLYCQPAZJN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 241000872931 Myoporum sandwicense Species 0.000 description 1
- OXRNPCSGTUYZDQ-UHFFFAOYSA-N OBO.C=COC=C Chemical class OBO.C=COC=C OXRNPCSGTUYZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710027499 Os03g0268000 Proteins 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N Sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOKCKGUYGMFZBE-UHFFFAOYSA-N [H-].B Chemical compound [H-].B BOKCKGUYGMFZBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N iodine atom Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001663 sulfanilamide Drugs 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к альтернативным путям синтеза для получения соединения пропан-1-сульфоновой кислоты {3-[5-(4-хлор-фенил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифтор-фенил}-амида (формула 1).The present invention relates to alternative synthetic routes for the preparation of a compound of propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl] -2,4 difluoro-phenyl} -amide (formula 1).
Синтез соединения формулы 1 был описан ранее в WO 2007002433 и WO 2007002325.The synthesis of the compounds of formula 1 was previously described in WO 2007002433 and WO 2007002325.
В настоящем изобретении раскрыты альтернативные реакции для получения соединения 1. В раскрытых здесь реакциях и способах используется мало реакционных стадий, и они приводят к хорошему общему выходу соединения 1, среди прочего, из-за малого числа стадий разделения и процедур обработки. Кроме того, раскрытые здесь способы можно проводить с относительно малыми количествами исходного вещества, и, следовательно, они могут быть более безопасными для применения в крупномасштабном производстве, интересными с точки зрения затрат и экологически безопасными.In the present invention, alternative reactions are disclosed for preparing compound 1. The reactions and methods disclosed herein use few reaction steps and result in a good overall yield of compound 1, inter alia, due to the small number of separation steps and processing procedures. In addition, the methods disclosed herein can be carried out with relatively small amounts of starting material, and, therefore, they can be safer for use in large-scale production, interesting in terms of cost and environmentally friendly.
Кроме того, в настоящем изобретении предложены новые способы синтеза для получения ключевых промежуточных соединений, используемых при получении соединения формулы 1. Одна группа указанных ключевых промежуточных соединений включает 5-замещенные-7-азаиндолы. Другая группа ключевых промежуточных соединений включает пинаконвинилборонаты.In addition, the present invention provides novel synthetic methods for preparing key intermediates used in the preparation of a compound of formula 1. One group of these key intermediates includes 5-substituted-7-azaindoles. Another group of key intermediates includes pinaconvinyl boronates.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В одном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1,In one embodiment of the present invention, a method for producing a compound of formula 1,
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.comprising at least one Suzuki-Miyaura reaction followed by Friedel-Crafts acylation.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий две реакции Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.In another embodiment of the present invention, a method for producing a compound of formula 1, comprising two Suzuki-Miyaura reactions followed by Friedel-Crafts acylation.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы 1, включающий одну реакцию Сузуки-Мияура с последующей реакцией Соногашира, кроме того, с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса.In another embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula 1 comprising one Suzuki-Miyaura reaction followed by a Sonogashira reaction, furthermore followed by Friedel-Crafts acylation.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению после первой реакции Сузуки-Мияура в каждом из способов, как описано выше, следует реакция галогенирования, в частности реакционная стадия для введения в соответствующее промежуточное соединение атома галогена, предпочтительно йодо или бромо.In a preferred embodiment according to the present invention, after the first Suzuki-Miyaura reaction in each of the methods as described above, a halogenation reaction follows, in particular a reaction step for introducing a halogen atom, preferably iodine or bromo, into the corresponding intermediate compound.
Более конкретно, предложен способ получения соединения формулы 1, гдеMore specifically, a method for producing a compound of formula 1, where
a) соединение формулы 2a) a compound of formula 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-я реакция Сузуки-Мияура)subjected to interaction in the presence of a palladium catalyst, a base and a compound of formula 3 (1st Suzuki-Miyaura reaction)
с получением соединения формулы 4to obtain the compounds of formula 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5b) said compound of formula 4 is then reacted in the presence of a halogenating reagent to obtain a compound of formula 5
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии одного из двухsaid compound of formula 5 is then reacted in the presence of one of two
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); илиc-1) a compound of formula (D) (2nd Miyaura reaction); or
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)c-2) compounds of formula 7 (Sonogashir reaction)
с получением соединения формулы 8to obtain the compounds of formula 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтсаd) said compound of formula 8 is further reacted in the presence of a compound of formula 9 and under Friedel-Crafts acylation conditions
с получением соединения формулы 1, гдеto obtain the compounds of formula 1, where
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.all R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl, or together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring; and R 5 is - (C1-C6) alkyl or benzyl.
В другом предпочтительном воплощении предложен описанный выше способ, где все R1-R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.In another preferred embodiment, the process described above is provided wherein all R 1 -R 4 are methyl; and R 5 is ethyl.
В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен описанный выше способ а)-г) получения соединения формулы 1, гдеIn yet another embodiment according to the present invention, the above-described method a) to g) for the preparation of a compound of formula 1, wherein
стадии а)-б) являются такими же, как описано выше; иstages a) to b) are the same as described above; and
в-1) указанное соединение формулы 5 согласно стадии б) далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которые оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), и соединения формулы Dc-1) said compound of formula 5 according to step b) is further reacted in the presence of a palladium catalyst and a base, which may both be the same or different than in step a), and a compound of formula D
с последующей обработкой кислотой с получением соединения формулы 8followed by acid treatment to give a compound of formula 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1, и R1-R5 являются такими же, как определено выше.in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 to give a compound of formula 1, and R 1 -R 5 are the same as defined above.
В еще одном другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, гдеIn yet another preferred embodiment, the present invention provides a process for preparing a compound of formula 1 according to steps a) to d) above, wherein
а) соединение формулы 2a) a compound of formula 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 , Na 2 CO 3 and the compounds of formula 3
с получением соединения формулы 4to obtain the compounds of formula 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5b) said compound of formula 4 is then reacted in the presence of N-iodosuccinimide (NIS) and CF 3 COOH or N-bromosuccinimide (NBS) to give a compound of formula 5
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,c-1) said compound of formula 5 is then reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , LiOH and a compound of formula 6,
и затем обрабатывают HCl с получением соединения формулы 8and then treated with HCl to give a compound of formula 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 to give a compound of formula 1.
В особенно предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению реакционную стадию б) перед реакционной стадией в-1), как упомянуто выше, проводят в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).In a particularly preferred embodiment according to the present invention, reaction step b) before reaction step c-1), as mentioned above, is carried out in the presence of NBS to give a compound of formula 5, where X is bromo (5b).
В еще одном другом воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1, где реакционные стадии а) и б) являются такими же, как описано здесь выше; иIn yet another embodiment, the present invention provides a process for preparing a compound of formula 1, wherein reaction steps a) and b) are the same as described above; and
в-2) соединение формулы 5 с реакционной стадии б) далее подвергаютc-2) the compound of formula 5 from the reaction step b) is further subjected
взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора и основания, которыеinteraction in the presence of a palladium catalyst and a base that
оба могут быть такими же или другими, чем на стадии a), Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7both may be the same or different than in step a), Cul, tetramethylguanidine (TMG) and the compounds of formula 7
с последующей реакцией с сильным основанием с получением соединения формулы 8followed by a reaction with a strong base to obtain the compounds of formula 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
в присутствии (СОСд)2 и АдСд3 с получением соединения формулы 1.in the presence of (SOSd) 2 and AdSd 3 to give a compound of formula 1.
В еще одном предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы 1 согласно стадиям а)-г), приведенным выше, гдеIn yet another preferred embodiment, the present invention provides a method for producing a compound of formula 1 according to steps a) to d) above, wherein
ф) соединение формулы 2f) a compound of formula 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2Cl3 и соединения формулы 3reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 , Na 2 Cl 3 and the compounds of formula 3
с получением соединения формулы 4to obtain the compounds of formula 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5b) said compound of formula 4 is then reacted in the presence of N-iodosuccinimide (NIS) and CF 3 COOH or N-bromosuccinimide (NBS) to give a compound of formula 5
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,c-2) said compound of formula 5 is then reacted in the presence of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul, tetramethylguanidine (TMG) and a compound of formula 7,
с последующей реакцией с KOtBu в NMP, с получением соединения формулы 8followed by reaction with KOtBu in NMP to give a compound of formula 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 to give a compound of formula 1.
В еще одном другом предпочтительном воплощении предложен способ, как описано выше, где реакционная стадия б) перед реакционной стадией в-2) проводится в присутствии NBS с получением соединения формулы 5, где X представляет собой бромо (5б).In yet another preferred embodiment, there is provided a method as described above, wherein reaction step b) before reaction step c-2) is carried out in the presence of NBS to give a compound of formula 5, wherein X is bromo (5b).
Основной путь синтезаThe main way of synthesis
Участники реакции и условия вышеупомянутых реакций Сузуки-Мияура, Соногашира и Фриделя-Крафтса обычно известны специалисту в области синтетической органической химии и, среди прочего, описаны или на них дается ссылка в обычных руководствах по органической химии. Если прямо не указано иное, вышеописанные предпочтительные условия реакции для получения соединения формулы 1 можно обобщить, но не ограничить, согласно следующей общей схеме реакции 1. Ключевую реакционную стадию согласно настоящему изобретению, а именно реакции от соединения 5 до 8, можно осуществлять либо через реакцию с соединением D, предпочтительно с соединением 6 (путь Сузуки-Мияура), либо через реакцию с соединением 7 (путь Соногашира):The participants in the reaction and the conditions of the aforementioned reactions Suzuki-Miyaura, Sonogashir and Friedel-Crafts are usually known to those skilled in the field of synthetic organic chemistry and, among other things, are described or referenced in ordinary manuals on organic chemistry. Unless expressly stated otherwise, the above preferred reaction conditions for the preparation of a compound of formula 1 can be generalized, but not limited, according to the following general reaction scheme 1. The key reaction step according to the present invention, namely the reaction from compound 5 to 8, can be carried out either through a reaction with compound D, preferably with compound 6 (Suzuki-Miyaura path), or through reaction with compound 7 (Sonogashir path):
Согласно настоящему изобретению участником реакции первой реакции Сузуки-Мияура является 4-хлорфенилборйновая кислота (3). Участником реакции второй реакции Сузуки-Мияура является винилэфирборонат формулы (D), такой как катехолвинилборонат или пинаконвинилборонат (сложный пинаконовый эфир 1-этоксиэтен-2-бориновой кислоты, б), причем пинаконвинилборонат является особенно предпочтительным. Если прямо не указано иное, соединения (D) или (6) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров. Реакция проводится в присутствии палладиевых (Pd) катализаторов, более предпочтительно PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2 и тому подобных. Кроме того, обе реакции Сузуки-Мияура идут при основных условиях (значения pH выше 7) в органических растворителях или смесях органических растворителей с водой. Предпочтительными основаниями согласно настоящему изобретению являются органические основания или основания щелочных металлов, более конкретно N(CH2CH3)3, Na2CO3, LiOH и тому подобное. Предпочтительными органическими растворителями являются толуол, диметилформамид (DMF) или смеси диоксана и воды.According to the present invention, the participant in the reaction of the first Suzuki-Miyaura reaction is 4-chlorophenylboric acid (3). A participant in the reaction of the second Suzuki-Miyaura reaction is a vinyl ester boronate of formula (D), such as catecholvinyl boronate or pinaconvinyl boronate (1-ethoxyethene-2-borinic acid pinaconic ester, b), with pinaconvinyl boronate being particularly preferred. Unless expressly stated otherwise, compounds (D) or (6) are present as mixtures of their E / Z isomers. The reaction is conducted in the presence of palladium (Pd) catalyst, more preferably PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2, Pd (OAc) 2 and the like. In addition, both Suzuki-Miyaura reactions proceed under basic conditions (pH values above 7) in organic solvents or mixtures of organic solvents with water. Preferred bases according to the present invention are organic bases or alkali metal bases, more particularly N (CH 2 CH 3 ) 3 , Na 2 CO 3 , LiOH and the like. Preferred organic solvents are toluene, dimethylformamide (DMF), or a mixture of dioxane and water.
После второй реакции Сузуки-Мияура соединение формулы (8) получают реакцией циклизации в присутствии кислоты. Подходящие кислоты хорошо известны специалисту в данной области и охватывают органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобные; причем HCL является особенно предпочтительной.After the second Suzuki-Miyaura reaction, a compound of formula (8) is obtained by a cyclization reaction in the presence of an acid. Suitable acids are well known to those skilled in the art and encompass organic and inorganic or mineral acids. Preferred acids of the present invention are HCl, H 2 SO 4 , HNO 3 , CF 3 COOH and the like; with HCL being particularly preferred.
Согласно настоящему изобретению предпочтительным участником реакции в реакции Соногашира является этинилтриметилсилан (7). Реакция предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2 и Cul в толуоле. Сильные основания в 1М-метил-2-пирролидоне (NMP), используемые затем в реакции для получения соединения формулы (8), представляют собой основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано ранее. Такие сильные основания предпочтительно представляют собой алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным согласно настоящему изобретению является KOtBu, используемый в N-метил-2-пирролидоне (NMP).According to the present invention, the preferred reaction participant in the Sonogashir reaction is ethynyltrimethylsilane (7). The reaction is preferably carried out in the presence of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 and Cul in toluene. The strong bases in 1M-methyl-2-pyrrolidone (NMP), which are then used in the reaction to obtain the compound of formula (8), are bases with greater strength than the bases used in the Suzuki-Miyaura reactions with palladium catalysts, as previously described . Such strong bases are preferably alkali metal alcoholates and the like. Particularly preferred according to the present invention is KOtBu used in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
Реакции Сузуки-Мияура и Соногашира предпочтительно проводятся в интервале температуры от 70 до 120°C или с обратным холодильником, и используется растворитель или смесь растворителей.The reactions of Suzuki-Miyaura and Sonogashira are preferably carried out in the temperature range from 70 to 120 ° C. or under reflux, and a solvent or mixture of solvents is used.
Конечная реакция Фриделя-Крафтса, также именуемая ацилированием Фриделя-Крафтса, предпочтительно идет в присутствии (COCl)2 и AlCl3 в DMF и CH2Cl2 при комнатной температуре (комн. темп.).The final Friedel-Crafts reaction, also referred to as Friedel-Crafts acylation, preferably proceeds in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 in DMF and CH 2 Cl 2 at room temperature (room temperature).
Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру окружающей среды места, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения. Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно - от 20 до 24°C.The term "room temperature" (room temperature) as used here means the ambient temperature of the place where the reaction is carried out, without any additional heating or cooling. According to the present invention, the room temperature is preferably from 18 to 26 ° C, more preferably from 20 to 24 ° C.
Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа - согласно настоящему изобретению представляет собой этил.The term - (C1-C6) alkyl, as used herein, means a linear or branched saturated hydrocarbon containing from one to six carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms. The most preferred - (C1-C6) alkyl group - according to the present invention is ethyl.
Термин «реакция галогенирования» в том виде, в котором она упоминается выше, представляет собой реакцию продукта первой реакции Сузуки-Мияура с «галогенирующим реактивом», выбранным либо из N-йодсукцинимида (NIS) для введения одного атома йода или других (например, I2); либо из N-бромсукцинимида (NBS) для введения одного атома брома в указанный продукт первой реакции Сузуки-Мияура. Реакция с NIS предпочтительно проводится в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) и DMF. Реакция с NBS предпочтительно проводится в DMF.The term “halogenation reaction” as mentioned above is the reaction of the product of the first Suzuki-Miyaura reaction with a “halogenating reagent” selected from either N-iodosuccinimide (NIS) to introduce one iodine atom or others (for example, I 2 ); or from N-bromosuccinimide (NBS) for introducing one bromine atom into said product of the first Suzuki-Miyaura reaction. The reaction with NIS is preferably carried out in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) and DMF. The reaction with NBS is preferably carried out in DMF.
Промежуточные соединенияIntermediate compounds
I) 5-замещенные-7-азаиндолыI) 5-substituted-7-azaindoles
Одной из ключевых характеристик в пути синтеза к соединению формулы 1 согласно настоящему изобретению является новый и улучшенный способ получения соединения формулы 8. Из-за данных улучшений, вышеописанные пути синтеза впервые дают способ получения соединения формулы 1, который быстрее, дешевле и безопаснее, чем способы, описанные ранее.One of the key characteristics in the synthesis pathway to the compound of Formula 1 according to the present invention is a new and improved method for preparing a compound of Formula 8. Due to these improvements, the above synthesis paths for the first time provide a process for preparing a compound of Formula 1 that is faster, cheaper and safer than the methods described earlier.
На основе этого, другим воплощением настоящего изобретения является предложение способа получения соединения формулы A,Based on this, another embodiment of the present invention is to provide a process for preparing a compound of formula A,
причем указанный способ характеризуется тем, чтоwherein said method is characterized in that
а) соединение формулы Ba) a compound of formula B
подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива, возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы Csubjected to interaction in the presence of a halogenating reagent, possibly followed by the introduction of groups protecting amino groups, to obtain a compound of formula C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы D или 7b) said compound of formula C is then reacted in the presence of a palladium catalyst, a base and a compound of formula D or 7
с получением соединения формулы E или F соответственноto obtain a compound of formula E or F, respectively
в-1) соединение формулы E далее подвергают взаимодействию с кислотой; илиc-1) the compound of formula E is then reacted with an acid; or
в-2) соединение формулы F далее подвергают взаимодействию с сильным основанием с получением соединения формулы A;c-2) the compound of formula F is then reacted with a strong base to give a compound of formula A;
где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, илиwhere R represents phenyl, which is unsubstituted or one or more times substituted by halogen, or
-Br.-Br.
Все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо;All R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl or, together with the carbon atoms to which they are attached, form a phenyl ring;
R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил;R 5 represents - (C1-C6) alkyl or benzyl;
X представляет собой -Br или -I; иX is —Br or —I; and
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.Y 1 and Y 2 are independently selected from benzyl, trifluoroacetyl, acetyl, and hydrogen.
Соединения формулы E и F, как определено выше, являются новыми и образуют другое воплощение настоящего изобретения.The compounds of formula E and F, as defined above, are new and form another embodiment of the present invention.
Если прямо не указано иное, соединения формулы (D) и (E) присутствуют в виде смесей их E/Z изомеров.Unless expressly stated otherwise, the compounds of formula (D) and (E) are present as mixtures of their E / Z isomers.
Термин «галогенирующий реактив» в том виде, как он здесь используется, означает N-бромсукцинимид (NBS), N-йодсукцинимид (NIS) или перйодат натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4). Для йодирования соединения формулы B особенно предпочтительным является применение NIS в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA).The term “halogenating reagent” as used herein means N-bromosuccinimide (NBS), N-iodosuccinimide (NIS) or sodium periodate in combination with iodine (I 2 / NalO 4 ). For iodination of a compound of formula B, the use of NIS in the presence of trifluoroacetic acid (TFA) is particularly preferred.
Термин -(C1-С6)алкил в том виде, как он здесь используется, означает линейный или разветвленный насыщенный углеводород, содержащий от одного до шести атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода. Наиболее предпочтительная -(C1-С6)алкильная группа согласно настоящему изобретению представляет собой этил.The term - (C1-C6) alkyl, as used herein, means a linear or branched saturated hydrocarbon containing from one to six carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms. The most preferred - (C1-C6) alkyl group according to the present invention is ethyl.
Термин «группы, защищающие аминогруппы» в том виде, как он здесь используется, означает любую защитную группу, известную специалисту в области органической химии, для защиты аминогруппы от реаций. Предпочтительными группами, защищающими аминогруппы, согласно настоящему изобретению являются бензил, трифторацетил и ацетил.The term “amino protecting groups” as used herein means any protecting group known to one skilled in the art of organic chemistry to protect an amino group from reactions. Preferred amino protecting groups according to the present invention are benzyl, trifluoroacetyl and acetyl.
Предпочтительные палладиевые катализаторы и основания в том виде, в котором они используются в способе для получения соединений формулы A, являются такими же, как описано выше в связи с реакциями согласно схеме 1. В частности, реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы E, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2 в качестве палладиевого катализатора и LiOH в качестве основания. Реакционная стадия б), которая приводит к соединению формулы F, как описано выше, предпочтительно проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul и тетраметилгуанидина (TMG).Preferred palladium catalysts and bases as used in the process for preparing compounds of formula A are the same as described above in connection with the reactions according to Scheme 1. In particular, reaction step b), which leads to a compound of formula E as described above, is preferably carried out in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 as the palladium catalyst and LiOH as base. The reaction step b), which leads to a compound of formula F as described above, is preferably carried out in the presence of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , Cul and tetramethylguanidine (TMG).
Термин «сильные основания» означает основания с большей силой, чем основания, используемые в реакциях Сузуки-Мияура вместе с палладиевыми катализаторами, как описано выше. Предпочтительно термин «сильные основания» означает алкоголяты щелочных металлов и тому подобное. Особенно предпочтительным сильным основанием согласно настоящему изобретению является KOtBu, который предпочтительно используется в N-метил-2-пирролидоне (NMP).The term “strong bases” means bases with greater strength than the bases used in the Suzuki-Miyaura reactions with palladium catalysts, as described above. Preferably, the term “strong bases” means alkali metal alkoxides and the like. A particularly preferred strong base according to the present invention is KOtBu, which is preferably used in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP).
Термин «кислота» в том виде, как он здесь используется, означает органические и неорганические или минеральные кислоты. Предпочтительными кислотами согласно настоящему изобретению являются HCl, H2SO4, HNO3, CF3COOH и тому подобное; причем HCl является особенно предпочтительной.The term “acid,” as used herein, means organic and inorganic or mineral acids. Preferred acids of the present invention are HCl, H 2 SO 4 , HNO 3 , CF 3 COOH and the like; moreover, HCl is particularly preferred.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A, как описано выше,In a preferred embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula A as described above,
причем указанный способ характеризуется тем, чтоwherein said method is characterized in that
а) соединение формулы Ba) a compound of formula B
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS) или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы Creacted in the presence of N-bromosuccinimide (NBS) or N-iodosuccinimide (NIS) or sodium periodate in combination with iodine (I 2 / NalO 4 ), possibly followed by the introduction of amino protecting groups to give a compound of formula C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соедиения формулы Db) said compound of formula C is then reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , LiOH and a compound of formula D
с получением соединения формулы Eto obtain the compounds of formula E
в-1) соединение формулы E далее обрабатывают HCl с получением соединения формулы A;c-1) the compound of formula E is further treated with HCl to obtain a compound of formula A;
где R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, илиwhere R represents phenyl, which is unsubstituted or one or more times substituted by halogen, or
-Br;-Br;
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил; X представляет собой -Br или -I; иall R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl or, together with the carbon atoms to which they are attached, form a phenyl ring; R 5 represents - (C1-C6) alkyl or benzyl; X is —Br or —I; and
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.Y 1 and Y 2 are independently selected from benzyl, trifluoroacetyl, acetyl, and hydrogen.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,In a preferred embodiment, the present invention provides a method for producing a compound of formula A through a compound of formula E and reaction step c-1) as described above,
где R представляет собой -Br, иwhere R represents -Br, and
все остальные заместители являются такими же, как определено выше.all other substituents are the same as defined above.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,In another preferred embodiment, the present invention provides a method for producing a compound of formula A through a compound of formula E and reaction step c-1) as described above,
где R представляет собой -Br;where R represents -Br;
все R1-R4 представляют собой метил;all R 1 -R 4 are methyl;
R5 представляет собой этил;R 5 represents ethyl;
X представляет собой -I; иX is —I; and
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.both Y 1 and Y 2 are hydrogen.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы E и реакционную стадию в-1), как описано выше,In another preferred embodiment, the present invention provides a method for producing a compound of formula A through a compound of formula E and reaction step c-1) as described above,
где R представляет собой 4-C1-фенил, иwhere R represents 4-C1-phenyl, and
все остальные заместители являются такими же, как определено выше.all other substituents are the same as defined above.
В другом предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединения формулы А, через соединение формулы Е и реакционную стадию в-1), как описано выше, гдеIn another preferred embodiment, the present invention provides a process for preparing a compound of formula A through a compound of formula E and reaction step c-1) as described above, wherein
R представляет собой 4-С1-фенил;R represents 4-C1-phenyl;
все R1-R4 представляют собой метил;all R 1 -R 4 are methyl;
R5 представляет собой этил;R 5 represents ethyl;
X представляет собой -Br; иX represents -Br; and
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.both Y 1 and Y 2 are hydrogen.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы A через соединение формулы F и реакционную стадию в-2), как описано выше,In another embodiment of the present invention, there is provided a process for preparing a compound of formula A through a compound of formula F and reaction step c-2) as described above,
причем указанный способ характеризуется тем, чтоwherein said method is characterized in that
а) соединение формулы Ba) a compound of formula B
подвергают взаимодействию в присутствии N-бромсукцинимида (NBS) или N-йодсукцинимида (NIS), или перйодата натрия в комбинации с йодом (I2/NalO4), возможно с последующим введением групп, защищающих аминогруппы, с получением соединения формулы Creacted in the presence of N-bromosuccinimide (NBS) or N-iodosuccinimide (NIS), or sodium periodate in combination with iodine (I 2 / NalO 4 ), possibly followed by the introduction of amino protecting groups, to give a compound of formula C
б) указанное соединение формулы C далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7b) said compound of formula C is then reacted in the presence of Pd (PPh 3 ) 2Cl 2 , Cul, tetramethylguanidine and a compound of formula 7
с получением соединения формулы Fto obtain the compounds of formula F
в-2) указанное соединение формулы F далее подвергают взаимодействию в присутствии KOtBu с получением соединения формулы A; гдеc-2) said compound of formula F is then reacted in the presence of KOtBu to give a compound of formula A; Where
R представляет собой фенил, который является незамещенным или один или несколько раз замещенным галогеном, илиR represents phenyl, which is unsubstituted or one or more times substituted by halogen, or
-Br;-Br;
X представляет собой -Br или -I; иX is —Br or —I; and
Y1 и Y2 независимо выбраны из бензила, трифторацетила, ацетила и водорода.Y 1 and Y 2 are independently selected from benzyl, trifluoroacetyl, acetyl, and hydrogen.
В предпочтительном воплощении согласно настоящему изобретению предложен способ получения соединений формулы (А) через соединения формулы (F), как описано выше, гдеIn a preferred embodiment, the present invention provides a process for preparing compounds of formula (A) via compounds of formula (F) as described above, wherein
реакционная стадия а) проводится в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и трифторуксусной кислоты;reaction step a) is carried out in the presence of N-iodosuccinimide (NIS) and trifluoroacetic acid;
реакционная стадия б) проводится в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, Cul, тетраметилгуанидина и соединения формулы 7 в толуоле;reaction step b) is carried out in the presence of Pd (PPh3) 2 Cl 2 , Cul, tetramethylguanidine and a compound of formula 7 in toluene;
реакционная стадия в-2) проводится в присутствии KOtBu в N-метил-2-пирролидоне; иreaction step c-2) is carried out in the presence of KOtBu in N-methyl-2-pyrrolidone; and
R представляет собой -Br;R represents —Br;
X представляет собой -I; иX is —I; and
оба Y1 и Y2 представляют собой водород.both Y 1 and Y 2 are hydrogen.
II) ПинаконвинилборонатыII) Pinaconvinyl boronates
Согласно настоящему изобретению описанный выше улучшенный синтез соединений формулы A и затем также соединения формулы 1 основан, в частности, на применении винилборонатов в соответствующих реакциях Сузуки-Мияура, которые приводят к соединениям формулы A, в частности 5-Br-7-азаиндолу и 5-(4-С1-фенил)-7-азаиндолу. Применение винилборонатов и их получение обычно известно в данной области.According to the present invention, the improved synthesis described above for compounds of formula A and then also compounds of formula 1 is based, in particular, on the use of vinyl boronates in the corresponding Suzuki-Miyaura reactions, which lead to compounds of formula A, in particular 5-Br-7-azaindole and 5- (4-C1-phenyl) -7-azaindole. The use of vinyl boronates and their preparation are generally known in the art.
Катехолвинилэфирборонат (соединение формулы D, где R1-R4 совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо) можно получить согласно методике, описанной в Satoh, М.; Miyaura, N,; Suzuki, А.; Synthesis 1987, 373 и согласно следующей схеме реакции 2:Catecholvinyl ether boronate (a compound of formula D where R 1 -R 4 together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring) can be prepared according to the procedure described in Satoh, M .; Miyaura, N ,; Suzuki, A .; Synthesis 1987, 373 and according to the following reaction scheme 2:
Пинаконвинилэфирборонат (соединение формулы D, где все R1-R4 представляют собой метил) можно получить согласно схеме реакции 3, приведенной ниже.Pinaconvinyl ether boronate (a compound of formula D, where all R1-R4 are methyl) can be prepared according to Reaction Scheme 3 below.
Однако в обоих путях синтеза используется чрезвычайно легковоспламеняющийся этоксиацетилен, что приводит к огромным опасениям относительно безопасности при использовании в промышленном масштабе.However, both routes of synthesis use extremely flammable ethoxyacetylene, which leads to huge safety concerns when used on an industrial scale.
Винилэфирборонаты также были получены с использованием дегидрирующего борилирования алкенов. Данная реакция состоит из каталитического гидроборирования алкена моногидридбораном с последующим отщеплением водорода. В данном типе реакции часто используются родиевые, титановые и рутениевые катализаторы. Главной проблемой с данными катализаторами является то, что многие из них также являются эффективными катализаторами гидрирования и, следовательно, при условиях реакции могут происходить конкурирующие гидрирование и гидроборирование.Vinyl ether boronates have also been prepared using dehydrogenation of alkenes. This reaction consists of catalytic hydroboration of an alkene with monohydride borane followed by the removal of hydrogen. Rhodium, titanium, and ruthenium catalysts are often used in this type of reaction. The main problem with these catalysts is that many of them are also effective hydrogenation catalysts and, therefore, competing hydrogenation and hydroboration can occur under reaction conditions.
Сохраняется потребность в нахождении катализаторов, способных к проведению дегидрирующего борилирования без конкурирующего гидроборирования или гидрирования винилбороната, и в преодолении вышеописанных проблем безопасности.There remains a need to find catalysts capable of dehydrogenating borylation without competing hydroboration or hydrogenation of vinyl boronate, and to overcome the safety problems described above.
Теперь неожиданно обнаружили, что с определенными родиевыми, рутениевыми или палладиевыми катализаторами из списка обычно используемых катализаторов образовался практически исключительно желательный пинаконвинилэфирборонат. Можно было детектировать лишь небольшие количества (примерно 3%) продукта гидроборирования.Now, it has unexpectedly been found that with certain rhodium, ruthenium or palladium catalysts from the list of commonly used catalysts, almost exclusively desirable pinaconvinyl ether boronate has been formed. Only small amounts (approximately 3%) of the hydroboration product could be detected.
Следовательно, в другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения соединений формулы DTherefore, in another embodiment of the present invention, a method for producing compounds of formula D
где соединение формулы Gwhere the compound of formula G
реагирует с соединением формулы Hreacts with a compound of formula H
в присутствии палладиевого, родиевого или рутениевого катализатора с получением соединения формулы D,in the presence of a palladium, rhodium or ruthenium catalyst to give a compound of formula D,
где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; иwhere all R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl or together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring; and
R5 представляет собой -(C1-С6)алкил или бензил.R 5 represents - (C1-C6) alkyl or benzyl.
В предпочтительном воплощении предложен вышеописанный способ получения соединений формулы D,In a preferred embodiment, there is provided a method for preparing compounds of formula D as described above,
где все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил; и R5 представляет собой этил.where all R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl; and R 5 is ethyl.
В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(NO3)2, Pd/C (5%), PdCl2, Rh(OAc)2 или RuCl3.In another preferred embodiment, the above method for preparing compounds of formula D is carried out in the presence of Pd (OAc) 2 , Pd 2 (dba) 3 , Pd (NO 3 ) 2 , Pd / C (5%), PdCl 2 , Rh (OAc) 2 or RuCl 3 .
В другом предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения соединений формулы D проводится в присутствии от 0,05 до 0,5 мол. % Pd(OAc)2 при комнатной температуре.In another preferred embodiment, the above method for producing compounds of formula D is carried out in the presence of from 0.05 to 0.5 mol. % Pd (OAc) 2 at room temperature.
Термин «комнатная температура» (комн. темп.) в том виде, как он здесь используется, означает температуру среды в месте, где проводится реакция, без какого-либо дополнительного нагревания или охлаждения.The term "room temperature" (room temp.) As used here means the temperature of the medium in the place where the reaction is carried out, without any additional heating or cooling.
Согласно настоящему изобретению комнатная температура предпочтительно составляет от 18 до 26°C, более предпочтительно от 20 до 24°C.According to the present invention, the room temperature is preferably from 18 to 26 ° C, more preferably from 20 to 24 ° C.
Изобретение теперь проиллюстрировано следующими сопровождающими, неограничивающими примерами.The invention is now illustrated by the following accompanying, non-limiting examples.
ПРИМЕРЫEXAMPLES
Пример 1Example 1
2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4, первая реакция Сузуки-Мияура)2-amino-5- (4-chlorophenyl) pyridine (4, first Suzuki-Miyaura reaction)
2-Амино-5-бромпиридин (2) подвергают взаимодействию с 4-хлорфенилборйновой кислотой (3) в диоксане/воде в присутствии 2,2 эквивалентов Na2CO3 и 1 мол.% Pd(OAc)2 плюс 1 мол.% PdCl2(dppf)CH2Cl2 при 90°С в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры продукт (4) осаждался в виде HCL соли путем добвления HCl (25%, 6 экв.) с последующим удалением диоксана под вакуумом. Соль фильтровали, расщепляли в диэтиловом эфире, фильтровали и затем превращали до свободного амина путем обработки водным NaOH. После фильтрования продукт выделяли с 78%-ным выходом. В качестве альтернативы продукт был выделен хроматографией с 83%-ным выходом. МС (масс-спектрометрия) (Turbo Spray): 207 (52%), 205 (М+Н\ 100%), 170 (9%).2-amino-5-bromopyridine (2) is reacted with 4-chlorophenylboronic acid (3) in dioxane / water in the presence of 2.2 equivalents of Na 2 CO 3 and 1 mol.% Pd (OAc) 2 plus 1 mol.% PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 at 90 ° C for 1.5 hours. After cooling to room temperature, the product (4) precipitated as the HCL salt by adding HCl (25%, 6 equiv.) Followed by removal of dioxane under vacuum . The salt was filtered, digested with diethyl ether, filtered and then converted to the free amine by treatment with aqueous NaOH. After filtration, the product was isolated in 78% yield. Alternatively, the product was isolated by chromatography in 83% yield. MS (mass spectrometry) (Turbo Spray): 207 (52%), 205 (M + H \ 100%), 170 (9%).
Пример 2Example 2
Галогенирование 2-амино-5-(4-хлорфенил)-пиридина (4)Halogenation of 2-amino-5- (4-chlorophenyl) pyridine (4)
2-Амино-5-(4-хлорфенил)-пиридин (4) превращали до аминопиридинйодида (5а) и аминопиридинбромида (56). Йодирование (4) с использованием йода и AgSO4 давало только 75%-ное превращение через 3 суток при комнатной температуре. Лучшие результаты были получены с NIS/TFA. Пиридинбромид мог быть получен с использованием NBS.2-amino-5- (4-chlorophenyl) -pyridine (4) was converted to aminopyridinium iodide (5a) and aminopyridine bromide (56). Iodination (4) using iodine and AgSO 4 gave only 75% conversion after 3 days at room temperature. Better results were obtained with NIS / TFA. Pyridinium bromide could be obtained using NBS.
а) Йодирование (4)a) Iodination (4)
К раствору (4) и трифторуксусной кислоты (1,2 экв.) в DMF добавляли N-йодсукцинимид (NIS, 1,1 экв.) в DMF. После перемешивания в течение 2,5 ч при 80°C реакция была завершена. После обработки водой продукт 5а выделяли с 98%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 331 (100%), 205 (42%), 122 (19%).To a solution of (4) and trifluoroacetic acid (1.2 eq.) In DMF was added N-iodosuccinimide (NIS, 1.1 eq.) In DMF. After stirring for 2.5 hours at 80 ° C, the reaction was completed. After treatment with water, product 5a was isolated in 98% yield. MS (Turbo Spray): 331 (100%), 205 (42%), 122 (19%).
(б) Бромирование (4)(b) Bromination (4)
К раствору (4) в DMF добавляли N-бромсукцинимид, и образующийся реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления раствора в воду продукт осаждался и затем был отфильтрован. Минорные примеси удаляли путем расщепления продукта в гексанах. Аминопиридинбромид (5б) выделяли с выходом 91%. МС (GC-Split): 284 (100%), 282 (77%, М), 168 (34%), 151 (14%), 140 (18%), 113 (10%).N-bromosuccinimide was added to the solution (4) in DMF, and the resulting reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. After adding the solution to water, the product precipitated and then was filtered. Minor impurities were removed by digesting the product in hexanes. Aminopyridinine bromide (5b) was isolated in 91% yield. MS (GC-Split): 284 (100%), 282 (77%, M), 168 (34%), 151 (14%), 140 (18%), 113 (10%).
Пример 3Example 3
5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через вторую реакцию Сузуки-Мияура)5- (4-C1-phenyl) azaindole (8, via the second Suzuki-Miyaura reaction)
I. Связывание пинаконвинилборонатаI. Binding of Pinaconvinyl Boronate
1-a) Циклизация йодида (5a):1-a) Cyclization of iodide (5a):
К смеси йодида (5a) и пинаконвинилбороната (6, 1,3 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCL2(dppf).CH2CL2 (3 мол. %) в инертной атмосфере (Аг). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) показал полное превращение до винилэфира «Промежуточное соединение-А» (МС: (Turbo Spray) 277 (33%), 275 (М+Н+, 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)).To a mixture of iodide (5a) and pinaconvinyl boronate (6, 1.3 eq.) In DMF was added LiOH (3 eq.) Followed by PdCL 2 (dppf). CH 2 CL 2 (3 mol%) in an inert atmosphere (Ar ) The reaction mixture was heated to 70 ° C and stirred for 18 hours. HPLC analysis (high performance liquid chromatography) showed complete conversion to Intermediate-A vinyl ester (MS: (Turbo Spray) 277 (33%), 275 (M + H + , 100%), 231 (22%), 229 (84%), 205 (11%)).
После охлаждения до 50°C, добавляли 25% HCL (15 экв.). Смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 92%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).After cooling to 50 ° C, 25% HCL (15 equiv.) Was added. The mixture was kept at this temperature for 1 h. After treatment, azaindole 8 was isolated as a crystalline solid in 92% yield. MS (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (M + H + , 100%).
1-б) Циклизация бромида:1-b) Cyclization of bromide:
К смеси бромида (56)и пинаконвинилбороната (6, 1,2 экв.) в DMF добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 70°C и перемешивали в течение 18 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения реакционной смеси до 50°С добавляли HCL (25%), и смесь перемешивали при данной температуре в течение 1 ч. В этот момент времени реакция была завершена. После обработки выделяли соединение 8 в виде кристаллического твердого вещества с 78%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (35%), 229 (М+Н+, 100%).To a mixture of bromide (56) and pinaconvinyl boronate (6, 1.2 eq.) In DMF was added LiOH (3 eq.) Followed by PdCl 2 (dppf). CH 2 Cl 2 (3 mol%). The reaction mixture was heated to 70 ° C and stirred for 18 hours. HPLC analysis showed complete conversion to the vinyl ester intermediate. After the reaction mixture was cooled to 50 ° C., HCL (25%) was added and the mixture was stirred at this temperature for 1 hour. At this point in time, the reaction was complete. After treatment, compound 8 was isolated as a crystalline solid in 78% yield. MS (Turbo Spray): 231 (35%), 229 (M + H + , 100%).
II. Связывание катехолвинилборонатаII. Binding of Catecholvinyl Boronate
К смеси йодида (5a) и катехолвинилбороната (6a, 1,1 экв.) в диоксане/воде (80:20) добавляли LiOH (3 экв.) с последующим добавлением PdCl2(dppf).CH2Cl2 (3 мол. %). Реакционную смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 24 ч. Анализ ВЭЖХ показал полное превращение до винилэфирного промежуточного соединения. После охлаждения до 50°C добавляли 25% HCL (15 экв.), и смесь выдерживали при данной температуре в течение 1 ч. После обработки выделяли азаиндол 8 в виде кристаллического твердого вещества с 68%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).To a mixture of iodide (5a) and catecholvinylboronate (6a, 1.1 eq.) In dioxane / water (80:20) LiOH (3 eq.) Was added followed by PdCl 2 (dppf). CH 2 Cl 2 (3 mol. %). The reaction mixture was heated to 80 ° C and stirred for 24 hours. HPLC analysis showed complete conversion to the vinyl ester intermediate. After cooling to 50 ° C, 25% HCL (15 equiv.) Was added and the mixture was kept at this temperature for 1 h. After treatment, azaindole 8 was isolated as a crystalline solid in 68% yield. MS (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (M + H +, 100%).
Пример 4Example 4
Пропан-1-сульфоновой кислоты (3-[5-(4-хлорфенил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}-амид (1)Propane-1-sulfonic acid (3- [5- (4-chlorophenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-3-carbonyl] -2,4-difluorophenyl} -amide (1)
Суспензию сульфонамидной кислоты (9) (1,2 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при комнатной температуре кат.количеством DMF (0,11 экв.). За 30 мин добавляли раствор оксалилхлорида (1,30 экв.) в CH2Cl2, и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, посредством чего образовался соответствующий хлорангидрид. Суспензию хлорида алюминия (AlCl3, 4 экв.) в CH2Cl2 обрабатывали при 0°C раствором Cl-фенилазаиндола (8) в CH2Cl2. К реакционной смеси при комнатной температуре затем добавляли свежеприготовленный (вышеописанный) хлорангидрид. Перемешивание при комнатной температуре в течение 3 ч, обработка водой и кристаллизация из THF/гептана давала соединение, указанное в заголовке (1), в виде беловатого порошка с 85%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 509 (48%), 507 (M+NH4 +, 100%), 492 (40%), 490 (М+Н+, 84%).A suspension of sulfonamide acid (9) (1.2 eq.) In CH 2 Cl 2 was treated at room temperature with the amount of DMF (0.11 eq.). A solution of oxalyl chloride (1.30 equiv.) In CH 2 Cl 2 was added over 30 minutes, and the reaction mixture was stirred for 2 hours, whereby the corresponding acid chloride was formed. A suspension of aluminum chloride (AlCl 3 , 4 equiv.) In CH 2 Cl 2 was treated at 0 ° C with a solution of Cl-phenylazaindole (8) in CH 2 Cl 2 . Freshly prepared (above) acid chloride was then added to the reaction mixture at room temperature. Stirring at room temperature for 3 hours, treatment with water, and crystallization from THF / heptane afforded the title compound (1) as an off-white powder in 85% yield. MS (Turbo Spray): 509 (48%), 507 (M + NH 4 + , 100%), 492 (40%), 490 (M + H + , 84%).
Пример 5Example 5
5-(4-С1-фенил)азаиндол (8, через реакцию Соногашира)5- (4-C1-phenyl) azaindole (8, via Sonogashir reaction)
Раствор бромида 5б в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки промежуточное соединение F собирали с 93%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 303 (49%), 301 (М+Н+, 100%).A solution of bromide 5b in toluene was degassed with argon and then treated with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.17 equiv.) And Cul (0.17 equiv.) And again degassed with argon. Tetramethylguanidine (1.4 equiv.) And ethyltrimethylsilane (2 equiv.) Were added to the suspension and stirred at 100 ° C for 2 hours. After cooling to room temperature, extractive extraction and chromatographic purification, intermediate F was collected in 93% yield . MS (Turbo Spray): 303 (49%), 301 (M + H + , 100%).
Раствор промежуточного соединения F в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 120°C и перемешивали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и кристаллизации из ЕtOН/воды собирали соединение, указанное в заголовке (8), с 80%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (М+Н+, 100%).A solution of intermediate F in 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) was treated at room temperature with potassium tert-butylate (2 eq.). The mixture was heated to 120 ° C and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, extractive isolation and crystallization from EtOH / water, the title compound (8) was collected in 80% yield. MS (Turbo Spray): 231 (26%), 229 (M + H + , 100%).
Промежуточное соединение X: MC (Turbo Spray): 231 (41%), 229 (М+Н+, 100%).Intermediate X: MC (Turbo Spray): 231 (41%), 229 (M + H + , 100%).
Пример 6Example 6
2-амино-5-бром-3-йодпиридин (11)2-amino-5-bromo-3-iodopyridine (11)
а) Методика с NIS:a) Methodology with NIS:
К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в DMF добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 экв.). При комнатной температуре добавляли N-йодсукцинимид (1,1 экв.), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч. ВЭЖХ показала полное превращение. После охлаждения до комнатной температуры продукт осаждали добавлением реакционной смеси в воду. После нейтрализации тиосульфатом натрия и 1 н. NaOH соединение, указанное в заголовке (11), собирали посредством фильтрования в виде коричневого твердого вещества с 90%-ным выходом.Trifluoroacetic acid (1.2 equiv.) Was added to a solution of 2-amino-5-bromopyridine (2) in DMF. N-iodosuccinimide (1.1 equiv.) Was added at room temperature, and the reaction mixture was heated at 50 ° C. for 3 hours. HPLC showed complete conversion. After cooling to room temperature, the product was precipitated by adding the reaction mixture to water. After neutralization with sodium thiosulfate and 1 N. The NaOH compound indicated in heading (11) was collected by filtration as a brown solid in 90% yield.
б) Методика с I2/NaIO4:b) Methodology with I 2 / NaIO 4 :
К раствору 2-амино-5-бромпиридина (2) в ацетонитриле добавляли перйодат натрия (0,4 экв.) и йод (0,65 экв.). Добавляли трифторуксусную кислоту (0,65 экв.) в течение 15 мин, и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. ВЭЖХ показала 96%-ное превращение в данный момент времени. Добавляли водный раствор сульфита натрия с последующим добавлением дополнительного количества воды для осаждения продукта, который отфильтровывали и промывали водой. Соединение, указанное в заголовке (11), выделяли в виде коричневого кристаллического твердого вещества с 75%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 298 (М+Н+, 100%).To a solution of 2-amino-5-bromopyridine (2) in acetonitrile was added sodium periodate (0.4 equiv.) And iodine (0.65 equiv.). Trifluoroacetic acid (0.65 equiv.) Was added over 15 minutes, and the reaction mixture was heated at 80 ° C. overnight. HPLC showed a 96% conversion at a given time. An aqueous solution of sodium sulfite was added, followed by additional water to precipitate the product, which was filtered and washed with water. The title compound (11) was isolated as a brown crystalline solid in 75% yield. MS (Turbo Spray): 298 (M + H + , 100%).
Пример 7Example 7
5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Сузуки-Мияура)5-bromo-7-azaindole (12, via the Suzuki-Miyaura reaction)
2-Амино-3-йод-5-бромпиридин (11) подвергали взаимодействию с пинаконвинилэфирборонатом (6, 1,3 экв.) в присутствии LiOH (3 экв.) и PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1 мол. %). Через 18 ч при 70°C наблюдали полное превращение до винилового эфира аминопиридина (Промежуточное соединение-C). Виниловый эфир немедленно гидролизовали добавлением 25% HCl и перемешиванием реакционной смеси при 50°C в течение 1 ч. Выделение и кристаллизация из толуола/гептана давало соединение, указанное в заголовке (12), с 87%-ным выходом. МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%). Промежуточное соединение: MS (Turbo Spray): 243 (М+Н+), 199.2-amino-3-iodo-5-bromopyridine (11) was reacted with pinaconvinyl ether boronate (6, 1.3 eq.) In the presence of LiOH (3 eq.) And PdCl 2 (dppf). CH 2 Cl 2 (1 mol. %). After 18 h at 70 ° C, a complete conversion to aminopyridine vinyl ester (Intermediate-C) was observed. Vinyl ether was immediately hydrolyzed by adding 25% HCl and stirring the reaction mixture at 50 ° C for 1 h. Isolation and crystallization from toluene / heptane afforded the title compound (12) in 87% yield. MS (Turbo Spray): 199 (M + H + , 100%). Intermediate: MS (Turbo Spray): 243 (M + H + ), 199.
Пример 8Example 8
5-бром-7-азаиндол (12, через реакцию Соногашира)5-bromo-7-azaindole (12, via Sonogashir reaction)
Раствор 2-амино-3-йод-5-бромпиридина (11) в толуоле дегазировали аргоном и затем обрабатывали PdCl2(PPh3)2Cl2 (0,17 экв.) и Cul (0,17 экв.) и вновь дегазировали аргоном. К суспензии добавляли тетраметилгуанидин (1,4 экв.) и этилтриметилсилан (2 экв.) и перемешивали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения промежуточное соединение собирали с 83%-ным выходом в виде коричневого твердого вещества.A solution of 2-amino-3-iodo-5-bromopyridine (11) in toluene was degassed with argon and then treated with PdCl 2 (PPh 3 ) 2 Cl 2 (0.17 equiv.) And Cul (0.17 equiv.) And degassed again argon. Tetramethylguanidine (1.4 equivalents) and ethyltrimethylsilane (2 equivalents) were added to the suspension and stirred at 80 ° C for 1 h. After cooling to room temperature, extractive isolation, the intermediate was collected in 83% yield as a brown solid substances.
Раствор промежуточного соединения в 1-метил-2-пирролидиноне (NMP) обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилатом калия (2 экв.). Смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, экстрактивного выделения и хроматографической очистки собирали соединение, указанное в заголовке (12), с неоптимизированным 53%-ным выходом.A solution of the intermediate in 1-methyl-2-pyrrolidinone (NMP) was treated at room temperature with potassium tert-butylate (2 eq.). The mixture was heated to 80 ° C and stirred for 1 h. After cooling to room temperature, extractive isolation and chromatographic purification, the title compound (12) was collected in an unoptimized 53% yield.
Пример 9Example 9
Пинаконвинилборонат (6)Pinaconvinylboronate (6)
Пинаконборан (10) и 4,1 эквивалентов этил винилового эфира перемешивают при комнатной температуре в присутствии 0,05 мол. % Pd(OAc)2 до завершения реакции (20 ч). Затем концентрируют смесь, и перегоняют продукт под вакуумом с получением пинаконвинилбороната (6) в виде бесцветной жидкости с 83%-ным выходом. Продукт состоит из смеси E/Z изомеров (соотношение примерно 2:1). МС (Turbo Spray): 199 (М+Н+, 100%), 216 (M+NH4 +).Pinaconboran (10) and 4.1 equivalents of ethyl vinyl ether are stirred at room temperature in the presence of 0.05 mol. % Pd (OAc) 2 until completion of the reaction (20 h). The mixture was then concentrated, and the product was distilled under vacuum to obtain pinaconvinylboronate (6) as a colorless liquid in 83% yield. The product consists of a mixture of E / Z isomers (ratio of approximately 2: 1). MS (Turbo Spray): 199 (M + H + , 100%), 216 (M + NH 4 + ).
Claims (4)
включающий по меньшей мере одну реакцию Сузуки-Мияура с последующим ацилированием Фриделя-Крафтса, где
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, основания и соединения формулы 3 (1-ая реакция Сузуки-Мияура)
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии галогенирующего реактива с получением соединения формулы 5
где X представляет собой I (5а) или Br (5б); и
указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии либо
в-1) соединения формулы (D) (2-я реакция Мияура); либо
в-2) соединения формулы 7 (реакция Соногашира)
с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию в присутствии соединения формулы 9 и при условиях ацилирования Фриделя-Крафтса
с получением соединения формулы 1, где
все R1, R2, R3 и R4 представляют собой метил, или совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо; и
R5 представляет собой -(С1-С6)алкил.1. The method of obtaining the compounds of formula 1,
comprising at least one Suzuki-Miyaura reaction followed by Friedel-Crafts acylation, where
a) a compound of formula 2
subjected to interaction in the presence of a palladium catalyst, a base and a compound of formula 3 (1st Suzuki-Miyaura reaction)
to obtain the compounds of formula 4
b) said compound of formula 4 is then reacted in the presence of a halogenating reagent to obtain a compound of formula 5
where X represents I (5A) or Br (5b); and
said compound of formula 5 is then reacted in the presence of either
c-1) a compound of formula (D) (2nd Miyaura reaction); or
c-2) compounds of formula 7 (Sonogashir reaction)
to obtain the compounds of formula 8
d) said compound of formula 8 is further reacted in the presence of a compound of formula 9 and under Friedel-Crafts acylation conditions
to obtain the compounds of formula 1, where
all R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl, or together with the carbon atoms to which they are attached form a phenyl ring; and
R 5 represents - (C1-C6) alkyl.
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-1) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, LiOH и соединения формулы 6,
с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1.2. The method according to p. 1, where
a) a compound of formula 2
reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 , Na 2 CO 3 and the compounds of formula 3
to obtain the compounds of formula 4
b) said compound of formula 4 is further reacted in the presence of N-iodosuccinimide (NIS) and CF 3 COOH, or N-bromosuccinimide (NBS) to give a compound of formula 5
where X is —I (5a) or —Br (5b);
c-1) said compound of formula 5 is then reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , LiOH and a compound of formula 6,
to obtain the compounds of formula 8
g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 to give a compound of formula 1.
а) соединение формулы 2
подвергают взаимодействию в присутствии PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2CO3 и соединения формулы 3
с получением соединения формулы 4
б) указанное соединение формулы 4 далее подвергают взаимодействию в присутствии N-йодсукцинимида (NIS) и CF3COOH или N-бромсукцинимида (NBS) с получением соединения формулы 5
где X представляет собой -I (5а) или -Br (5б);
в-2) указанное соединение формулы 5 далее подвергают взаимодействию в присутствии Pd(PPh3)2Cl2, CuI, тетраметилгуанидина (TMG) и соединения формулы 7,
с последующей реакцией с KOtBu с получением соединения формулы 8
г) указанное соединение формулы 8 далее подвергают взаимодействию с соединением формулы 9
в присутствии (COCl)2 и AlCl3 с получением соединения формулы 1. 4. The method according to p. 1, where
a) a compound of formula 2
reacted in the presence of PdCl 2 (dppf) CH 2 Cl 2 , Pd (OAc) 2 , Na 2 CO 3 and the compounds of formula 3
to obtain the compounds of formula 4
b) said compound of formula 4 is then reacted in the presence of N-iodosuccinimide (NIS) and CF 3 COOH or N-bromosuccinimide (NBS) to give a compound of formula 5
where X is —I (5a) or —Br (5b);
c-2) said compound of formula 5 is then reacted in the presence of Pd (PPh 3 ) 2 Cl 2 , CuI, tetramethylguanidine (TMG) and a compound of formula 7,
followed by reaction with KOtBu to obtain a compound of formula 8
g) said compound of formula 8 is then reacted with a compound of formula 9
in the presence of (COCl) 2 and AlCl 3 to give a compound of formula 1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10170266.0 | 2010-07-21 | ||
| EP10170266 | 2010-07-21 | ||
| PCT/EP2011/062207 WO2012010538A2 (en) | 2010-07-21 | 2011-07-18 | Novel processes for the manufacture of propane-1-sulfonic acid {3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl}-amide |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013105102A RU2013105102A (en) | 2014-08-27 |
| RU2575478C2 true RU2575478C2 (en) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| WO2007002325A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
| RU2389728C2 (en) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Kinase modulators based on pyrrolopyridine derivatives |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005095400A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
| RU2389728C2 (en) * | 2004-07-27 | 2010-05-20 | Сгкс Фармасьютиклз, Инк. | Kinase modulators based on pyrrolopyridine derivatives |
| WO2007002325A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-04 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo[2,3-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Shu-Bin Zhao et al. "New Bimetallic Reactivity in Pt 2 II,II /Pt 2 IV,IV Transformation Mediated by a Benzene Ring" ORGANOMETALLICS, 2010, Vol.29, N4, 998-1002. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5738992B2 (en) | Novel preparation of propane-1-sulfonic acid {3- [5- (4-chloro-phenyl) -1H-pyrrolo [2,3-b] pyridine-3-carbonyl] -2,4-difluoro-phenyl} -amide Method | |
| AU2008298943B2 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| JP6963557B2 (en) | 4-((6- (2- (2,4-difluorophenyl) -1,1-difluoro-2-hydroxy-3- (1H-1,2,4-triazole-1-yl) propyl) pyridine-3) -Il) Oxy) Benzonitrile and preparation method | |
| EP2880017B1 (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| CN104496979A (en) | Method for preparing oxazolidinone compound and intermediate thereof | |
| KR100283066B1 (en) | How to prepare biphenyl derivative | |
| TW201831461A (en) | Process for preparing apalutamide | |
| WO2021169359A1 (en) | Benzodihydrofuro heterocyclic compound and preparation method therefor | |
| CN104649857B (en) | Trifluoromethyl-substituted azide, amine and heterocycle compounds and preparing methods thereof | |
| CN105358529A (en) | Novel method for synthesizing key intermediate of apixaban | |
| RU2575478C2 (en) | NOVEL METHODS OF PRODUCING PROPANE-1-SULPHONIC ACID {3-[5-(4-CHLORO-PHENYL)-1H-PYRROLO[2,3-b]PYRIDINE-3-CARBONYL]-2,4-DIFLUORO-PHENYL}-AMIDE | |
| RU2552350C2 (en) | Method of biphenylimidazole compounds | |
| CN104710417B (en) | Azaindole derivatives and synthesis method thereof | |
| JP6096465B2 (en) | Method for preparing 2-alkoxy-5- (pyridin-2-yl) pyridine, an intermediate of peranpanel | |
| CN113416162B (en) | Double-chiral binaphthyl O-N-N tridentate ligand and preparation method thereof | |
| KR20200096598A (en) | Preparation of 1-[5-(2-fluorophenyl)-1-(pyridin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrol-3-yl]-N-methylmethanamine monofumarate | |
| CN103113297B (en) | 8-aryl-1-naphthylamide compound and preparation method thereof | |
| CN107556237B (en) | Preparation method of 3- (2-phenethyl) -2-pyridine carboxamide compound | |
| JPS62132849A (en) | Production of d-or l-n-t-butoxycarbonyl-o-benzylserine | |
| EP2663545B1 (en) | A new method for the synthesis of rasagiline | |
| CN111057052A (en) | Method for preparing minodronic acid intermediate 2- (imidazo [1,2- α ] pyridine-3-yl) acetic ester compound | |
| CN118459464A (en) | Method for preparing Sai Li Ti Ni intermediate by nickel catalytic reduction coupling | |
| JP2022100189A (en) | Method for producing quinolone isoindoline derivative | |
| CN110573521A (en) | Process for the preparation of novel compounds of 4' -thionucleosides and intermediates in this process | |
| CN111187197A (en) | Synthesis method of Tezacaftor intermediate |