RU2575349C2 - Ingenol-3-acylates i - Google Patents
Ingenol-3-acylates i Download PDFInfo
- Publication number
- RU2575349C2 RU2575349C2 RU2013133865/04A RU2013133865A RU2575349C2 RU 2575349 C2 RU2575349 C2 RU 2575349C2 RU 2013133865/04 A RU2013133865/04 A RU 2013133865/04A RU 2013133865 A RU2013133865 A RU 2013133865A RU 2575349 C2 RU2575349 C2 RU 2575349C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ingenol
- compound
- alkyl
- susceptible
- symptoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 344
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 210000000440 Neutrophils Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 210000002510 Keratinocytes Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910004664 ORa Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 62
- 230000001603 reducing Effects 0.000 claims description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 18
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-M 2,3-dimethylbut-2-enoate Chemical compound CC(C)=C(C)C([O-])=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- UBJNPHAYKBNFOC-XNWCZRBMSA-M (E)-2-phenylbut-2-enoate Chemical compound C\C=C(\C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 UBJNPHAYKBNFOC-XNWCZRBMSA-M 0.000 claims description 11
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-M 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C([O-])=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 claims description 11
- ISFFCSPHFNWPST-NTMALXAHSA-M (2Z)-2-methoxyimino-2-phenylacetate Chemical compound CO\N=C(/C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 ISFFCSPHFNWPST-NTMALXAHSA-M 0.000 claims description 10
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-M 2-cyano-2-cyclohexylideneacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(C#N)=C1CCCCC1 KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-M 2-cyclohexylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)C(C)C1CCCCC1 VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-M 3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)CC([O-])=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-M 3-methylbut-2-enoate Chemical compound CC(C)=CC([O-])=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- ISFFCSPHFNWPST-CSKARUKUSA-M CO\N=C(\C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CO\N=C(\C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 ISFFCSPHFNWPST-CSKARUKUSA-M 0.000 claims description 10
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M isobutyrate Chemical compound CC(C)C([O-])=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M phenylacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- RMOUHWPZZGSLOT-UHFFFAOYSA-M 2-(N-methylanilino)-2-oxoacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 RMOUHWPZZGSLOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 238000004880 explosion Methods 0.000 claims description 5
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 claims description 5
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 claims description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 60
- -1 unsaturated aliphatic fatty acids Chemical class 0.000 description 53
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 30
- VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N ingenol Chemical compound C1=C(CO)[C@@H](O)[C@]2(O)[C@@H](O)C(C)=C[C@]32[C@H](C)C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@H]1C3=O VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N 0.000 description 29
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 20
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 15
- VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N Ingenol mebutate Chemical compound C[C@@H]1C[C@H]2C(C)(C)[C@H]2[C@@H]2C=C(CO)[C@@H](O)[C@]3(O)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C[C@]31C2=O VDJHFHXMUKFKET-WDUFCVPESA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229960002993 ingenol mebutate Drugs 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 208000009621 Actinic Keratosis Diseases 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 200000000019 wound Diseases 0.000 description 9
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010039796 Seborrhoeic keratosis Diseases 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 8
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 8
- MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M heptane;acetate Chemical compound CC([O-])=O.CCCCCCC MVFGXYPEQHIKIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 8
- 201000003385 seborrheic keratosis Diseases 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010025650 Malignant melanoma Diseases 0.000 description 7
- 208000009608 Papillomavirus Infections Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 206010000880 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 6
- 208000007046 Leukemia, Myeloid, Acute Diseases 0.000 description 6
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 6
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 6
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 5
- 206010020718 Hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002609 media Substances 0.000 description 5
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 241000304886 Bacilli Species 0.000 description 4
- 206010060945 Bacterial infection Diseases 0.000 description 4
- 210000003743 Erythrocytes Anatomy 0.000 description 4
- 210000000214 Mouth Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 Mucous Membrane Anatomy 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N Perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 229910003667 SRa Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000001756 Virus Disease Diseases 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001976 improved Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000011138 superficial basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 4
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 2-ethylacrylate Chemical compound CCC(=C)C([O-])=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 5-[6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxy-5-[4-hydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)OCCO)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 CWSZBVAUYPTXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051999 Anogenital dysplasia Diseases 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000221079 Euphorbia <genus> Species 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 3
- 210000003324 RBC Anatomy 0.000 description 3
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 3
- 206010047461 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 3
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 3
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic Effects 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 3
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 201000000743 nodular basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000770 pro-inflamatory Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 2
- 241000224489 Amoeba Species 0.000 description 2
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N Benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 Bovine Serum Albumin Drugs 0.000 description 2
- 108091003117 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000004818 Bowen's Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 0 C[C@@](*(C(C(C)(C)*)O)([C@]1C(C)=C2)[C@]1([C@@](C(CO)=CC1=C(C3(C)C)C3=C[C@]3C)O)[C@@]23C1=O)I Chemical compound C[C@@](*(C(C(C)(C)*)O)([C@]1C(C)=C2)[C@]1([C@@](C(CO)=CC1=C(C3(C)C)C3=C[C@]3C)O)[C@@]23C1=O)I 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000002458 Carcinoid Tumor Diseases 0.000 description 2
- 208000007951 Cervical Intraepithelial Neoplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- 229940084434 Fungoid Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 210000004392 Genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- 206010020243 Hodgkin's disease Diseases 0.000 description 2
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 2
- 208000003671 Hutchinson's Melanotic Freckle Diseases 0.000 description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N Isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastasis Diseases 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N Oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066842 Petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 101710038857 Pkcdelta Proteins 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K Scandium(III) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010039580 Scar Diseases 0.000 description 2
- 208000006641 Skin Disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating Effects 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K bis(trifluoromethylsulfonyloxy)bismuthanyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Bi+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F NYENCOMLZDQKNH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 201000003928 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 2
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 2
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920001888 polyacrylic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000582 retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- ISFFCSPHFNWPST-CSKARUKUSA-N (2E)-2-methoxyimino-2-phenylacetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ISFFCSPHFNWPST-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- ISFFCSPHFNWPST-NTMALXAHSA-N (2Z)-2-methoxyimino-2-phenylacetic acid Chemical compound CO\N=C(/C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ISFFCSPHFNWPST-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- UBJNPHAYKBNFOC-XNWCZRBMSA-N (E)-2-phenylbut-2-enoic acid Chemical compound C\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBJNPHAYKBNFOC-XNWCZRBMSA-N 0.000 description 1
- SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N (E)-3-(2-methoxyphenyl)-2-phenylprop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1\C=C(\C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSYJHLLBBSLIH-SDNWHVSQSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-SCSAIBSYSA-N (R)-2-methylbutyric acid Chemical compound CC[C@@H](C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OPOOYZXNEUXLBZ-CLFYSBASSA-N (Z)-2-methyl-3-(4-methylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C1=CC=C(C)C=C1 OPOOYZXNEUXLBZ-CLFYSBASSA-N 0.000 description 1
- CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N (Z)-but-2-ene Chemical compound [CH2]C=CC CRPTXKKKIGGDBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 1,4-Butanediol, dimethanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl ALLSOOQIDPLIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=C(C)C(O)=O UAXOELSVPTZZQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMOUHWPZZGSLOT-UHFFFAOYSA-N 2-(N-methylanilino)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1 RMOUHWPZZGSLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-Bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 2-Pyrrolidone Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-cyclohexylideneacetic acid Chemical compound OC(=O)C(C#N)=C1CCCCC1 KMAMEGWTNNOKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORSLSICNOCFKGE-UHFFFAOYSA-N 2-cyano-2-cyclohexylideneacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C#N)=C1CCCCC1 ORSLSICNOCFKGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1CCCCC1 VRLUSLNMNQAPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O.OCCS(O)(=O)=O QKRMFCXDTFLKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 3-methylbut-2-enoic acid Chemical compound CC(C)=CC(O)=O YYPNJNDODFVZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CONVAEXWACQJSA-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[2.2.2]octane Chemical compound C1CC2CCC1OC2 CONVAEXWACQJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-6-phenyl-6H-phenanthridine-3,8-diamine Chemical compound C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2N(CC)C1C1=CC=CC=C1 XYJODUBPWNZLML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 6-(hydroxymethyl)-5-methoxy-2-[4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol Chemical group COCC1OC(OC)C(OC)C(OC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 WHJKCPTVEYZNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010068388 Actinic elastosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229960000458 Allantoin Drugs 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N Angelic acid Chemical compound C\C=C(\C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 206010002967 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000239223 Arachnida Species 0.000 description 1
- 241000239290 Araneae Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000006673 Asthma Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 229940065181 Bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 208000003373 Basosquamous Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010004938 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- 241000228405 Blastomyces dermatitidis Species 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010061590 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 229940052491 Bordetella pertussis Drugs 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 229940097269 Borrelia burgdorferi Drugs 0.000 description 1
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 1
- 210000000133 Brain Stem Anatomy 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- YIRVHWFHSAPION-WDBMDLDCSA-N C[C@H](C[C@H]1C(C)(C)[C@H]1C1(C)C=C2[C@H]([C@@]3([C@@H]4C(C)=C5)O[O]4C(C(c4ccccc4)c4ccccc4)=O)OC(C)(C)OC2)[C@@]35C1=O Chemical compound C[C@H](C[C@H]1C(C)(C)[C@H]1C1(C)C=C2[C@H]([C@@]3([C@@H]4C(C)=C5)O[O]4C(C(c4ccccc4)c4ccccc4)=O)OC(C)(C)OC2)[C@@]35C1=O YIRVHWFHSAPION-WDBMDLDCSA-N 0.000 description 1
- YUZUYIJZFWTSEK-LJFCCLDTSA-N C[C@H](C[C@H]1C(C)(C)[C@H]1[C@@H]1C=C(CO)[C@H]([C@@]2([C@H](C(C)=C3)OC(C=C(C)C)=O)O)O)[C@@]23C1=O Chemical compound C[C@H](C[C@H]1C(C)(C)[C@H]1[C@@H]1C=C(CO)[C@H]([C@@]2([C@H](C(C)=C3)OC(C=C(C)C)=O)O)O)[C@@]23C1=O YUZUYIJZFWTSEK-LJFCCLDTSA-N 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N C[N+](C)(C)CCO Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L Calcium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 229960001631 Carbomer Drugs 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 210000000845 Cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000003679 Cervix Uteri Anatomy 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 229940038705 Chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 240000002268 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 210000000860 Cochlear Nerve Anatomy 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 206010053138 Congenital aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004087 Cornea Anatomy 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 241000724252 Cucumber mosaic virus Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylidene Chemical group [C]1CCCCC1 FNIATMYXUPOJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004177 Elastic Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940095399 Enema Drugs 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 229940007078 Entamoeba histolytica Drugs 0.000 description 1
- 241000224432 Entamoeba histolytica Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 206010014970 Ephelide Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229940023064 Escherichia coli Drugs 0.000 description 1
- 240000001837 Euphorbia peplus Species 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010049796 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- 210000003414 Extremities Anatomy 0.000 description 1
- 208000009745 Eye Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004939 Fanconi anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003884 Gestational Trophoblastic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000224467 Giardia intestinalis Species 0.000 description 1
- 229940085435 Giardia lamblia Drugs 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 210000000224 Granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 206010020118 Histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228404 Histoplasma capsulatum Species 0.000 description 1
- 201000006743 Hodgkin's lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020583 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N Interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 229940096397 Interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 210000001117 Keloid Anatomy 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000002473 Lacerations Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003639 Laurocapram Drugs 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 229940115932 Legionella pneumophila Drugs 0.000 description 1
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010024190 Leiomyosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 206010024217 Lentigo Diseases 0.000 description 1
- 208000008456 Leukemia, Myelogenous, Chronic, BCR-ABL Positive Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229940040145 Liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 229940040461 Lipase Drugs 0.000 description 1
- 206010024627 Liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 210000004185 Liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000002502 Lymphedema Diseases 0.000 description 1
- 206010025282 Lymphoedema Diseases 0.000 description 1
- 208000003543 Lymphoma, T-Cell, Cutaneous Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027145 Melanocytic naevus Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027465 Metastases to skin Diseases 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N Methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480037 Microsporum Species 0.000 description 1
- 210000004080 Milk Anatomy 0.000 description 1
- VTLYZTRDIRBJDH-UHFFFAOYSA-N Milliamine Chemical compound CC1=CC2(C3=O)C(C)CC(C4(C)C)C4C3C=C(COC(C)=O)C(O)C2(O)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1N(C)C VTLYZTRDIRBJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051747 Multiple endocrine neoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010028561 Myeloid metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003067 Myocardial Ischemia Diseases 0.000 description 1
- UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylethanamine;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.CCN(CC)CC UJQMLHKSZKBMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-1-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 Nasal Cavity Anatomy 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007538 Neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000007256 Nevus Diseases 0.000 description 1
- 206010029592 Non-Hodgkin's lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000002154 Non-Small-Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108009000071 Non-small cell lung cancer Proteins 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010025310 Other lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N Oxycinchophen Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=1C1=CC=CC=C1 XAPRFLSJBSXESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004197 Pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003899 Penis Anatomy 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N Phenylacetic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062080 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010057041 Poikiloderma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 108050006987 Poxvirus Proteins 0.000 description 1
- 239000012095 PrestoBlue reagent Substances 0.000 description 1
- 208000003476 Primary Myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002307 Prostate Anatomy 0.000 description 1
- 206010037649 Pyogenic granuloma Diseases 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000606701 Rickettsia Species 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003079 Salivary Glands Anatomy 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 1
- 206010039447 Salmonellosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 229940007046 Shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 206010040550 Shigella infection Diseases 0.000 description 1
- ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N Silicon tetrafluoride Chemical compound F[Si](F)(F)F ABTOQLMXBSRXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 208000000649 Small Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M Sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M Sodium stearate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004902 Softening Agent Substances 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229940031000 Streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N Sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010042863 Synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N Tiglic acid Chemical compound C\C=C(/C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N Tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229940042129 Topical Gel Drugs 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229940118701 Toxoplasma gondii Drugs 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000223238 Trichophyton Species 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000223105 Trypanosoma brucei Species 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 206010068760 Ulcers Diseases 0.000 description 1
- 229940045136 Urea Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 Ureter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 Urinary Bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046766 Uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 206010046885 Vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000934136 Verruca Species 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 229920001567 Vinyl ester Polymers 0.000 description 1
- 210000003905 Vulva Anatomy 0.000 description 1
- 206010054932 Vulvar dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010047802 Waldenstrom's macroglobulinaemias Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms Tumor Diseases 0.000 description 1
- 241000607734 Yersinia <bacteria> Species 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha Tocopherol Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 201000007696 anal canal cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001446 angelic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000003076 angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000012164 animal wax Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229940095076 benzaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229940036350 bisabolol Drugs 0.000 description 1
- 229930000006 bisabolols Natural products 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000005216 brain cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N butenyl Chemical compound CCC=[CH] JUPMBRMEHSUGLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229960000539 carbamide Drugs 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 201000009030 carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 201000006082 chickenpox Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000006934 chronic myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000011231 colorectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005037 combinatorial chemistry Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning Effects 0.000 description 1
- 239000008406 cosmetic ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 201000007336 cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005356 cycloalkylalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;N,N-dimethylformamide Chemical compound ClCCl.CN(C)C=O MQYQOVYIJOLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethylbenzene Chemical compound COC(OC)C1=CC=CC=C1 HEVMDQBCAHEHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 201000008819 extrahepatic bile duct carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 201000008808 fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002138 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008298 histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 200000000018 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 200000000003 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 200000000004 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating Effects 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000003522 irritant Effects 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003041 laboratory chemical Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 201000004962 larynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950004594 levomenol Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 102000004882 lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 lipase Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic Effects 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000003622 mature neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000005505 measles Diseases 0.000 description 1
- 200000000023 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoide Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 201000001219 parotid gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogens Species 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000737 periodic Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000004303 plantar wart Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000259 polyoxyethylene lauryl ether Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000030786 positive chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 231100001009 pyogenic granuloma Toxicity 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000268 renotropic Effects 0.000 description 1
- 201000006402 rhabdoid cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 201000007416 salivary gland adenoid cystic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010106 skin squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000009377 thymus cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 201000004435 urinary system cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к новым производным 3-ацилингенола и их производным и их применению в качестве лекарственных средств в терапии. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и способам лечения заболеваний указанными соединениями.The present invention relates to new derivatives of 3-acylingenol and their derivatives and their use as medicines in therapy. The invention also relates to pharmaceutical compositions containing said compounds and methods for treating diseases with said compounds.
Уровень техники изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Ингенол-3-ангелат (PEP005, мебутат ингенола) является дитерпеновым сложным эфиром семейства ингенола, который выделяют из различных видов Euphorbia, в частности, из Euphorbia peplus. Данное соединение в настоящее время является предметом клинической разработки для применения при лечении старческого кератоза и немеланомного рака кожи.Ingenol-3-angelate (PEP005, ingenol mebutate) is an diterpenic ester of the ingenol family, which is isolated from various species of Euphorbia, in particular, from Euphorbia peplus. This compound is currently under clinical development for use in the treatment of senile keratosis and non-melanoma skin cancer.
Ряд других ингенол-3-ацилатов, в основном длинноцепочечных насыщенных и ненасыщенных алифатических жирных кислот, были выделены из различных видов Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. Кроме того, малое число ингенол-3-ацилатов было получено полусинтетическим способом (B. Sorg et al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Некоторые из этих производных ингенола были описаны и испытаны в качестве сильных раздражающих средств и сильных стимулирующих рост опухолей агентов [B. Sorg et al., Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4]. A number of other ingenol-3-acylates, mainly long chain saturated and unsaturated aliphatic fatty acids, have been isolated from various species of Euphorbia [H. Gotta, Z. Naturforschung, (1984), 39b, 683-94; K. Abo, Fitoterapia, (1988), 244-46, S. Zayed, J. Cancer Res. Clin. Oncol. (2001), 127, 40-47]. In addition, a small number of ingenol-3-acylates was obtained by a semi-synthetic method (B. Sorg et al., Z. Naturforsch., (1982), 37b, 748-56). Some of these ingenol derivatives have been described and tested as potent irritants and potent tumor growth agents [B. Sorg et al., Naturforsch., (1982), 37b, 748-56; B. Sorg et al., Carcinogenesis, (1987), 8, 1-4].
Помимо алифатических сложных эфиров ингенола, известны также ароматические сложные эфиры ингенола. Описан миллиамин С, производное ингенол-3-антранилата (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Описан также ингенол-3-бензоат (Sorg, B.; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56). In addition to aliphatic esters of ingenol, aromatic esters of ingenol are also known. Described milliamin C, a derivative of ingenol-3-anthranilate (Marston, A. Planta Medica, (1983), 47, 141-47). Ingenol-3-benzoate is also described (Sorg, B .; Z Naturforschung, (1982), 37b, 748-56).
Ангеликовая кислота и эфиры ангеликовой кислоты, когда присутствуют в ингенол-3-ангелате, имеют склонность к изомеризации (двойной связи) с образованием эфира тиглиновой кислоты, в частности, при основном значении рН [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W.М., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et al., Chem. Ber. (1970), 103, 561-563]. Angelic acid and angelic acid esters, when present in ingenol-3-angelate, are prone to isomerization (double bond) to form tiglinic acid ester, in particular at a basic pH [Beeby, P., Tetrahedron Lett. (1977), 38, 3379-3382, Hoskins, W. M., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, (1977), 538-544, Bohlmann, F. et al., Chem. Ber. (1970) 103, 561-563].
Кроме того, известно, что ингенол-3-ацилаты являются нестабильными, поскольку они подвергаются перегруппировке, образуя при этом ингенол-5-ацилаты и ингенол-20-ацилаты [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37В, 748-756].In addition, it is known that ingenol-3-acylates are unstable, as they undergo rearrangement, thus forming ingenol-5-acylates and ingenol-20-acylates [Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982) 37B, 748-756].
В WO99/08994 описывается выделение соединений из растения Euphorbia и их применение при лечении рака и других опухолевых заболеваний, при старческом кератозе или лучевом кератозе. В WO01/93883 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, применяемые для профилактики РКС-связанного состояния или нарушения у субъекта. Заболеваниями, указываемыми в WO01/93883, являются астма, атеросклероз, атопический дерматит, аутоиммунное заболевание, биполярное расстройство, заболевание крови, сердечная гипертрофия, депрессия, диабет, гипертензия, гиперпластический дерматоз, рассеянный склероз, ишемия миокарда, остеоартрит, псориаз, ревматоидный артрит, трансплантация и латентное вирусное заболевание. В WO01/93884 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения, и их применение при лечении воспалительных заболеваний, таких как заболевания, являющиеся результатом заражения патогенными микроорганизмами, вирусами, дрожжами, грибами, червями, насекомыми, паукообразными, нематодами, амебами и т.д. В WO01/93885 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для иммуностимуляции. В WO08/131491 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения инфекционных заболеваний, вызванных HPV-вирусом. В WO06/063382 описываются производные ингенола, отличающиеся от производных ингенола настоящего изобретения и применяемые для лечения солидных опухолей. В AU 2006201661 описывается способ лечения острого миелоидного лейкоза с применением ингенол-3-ангелата. В WO02/11743 описывается конкретное применение при лечении рака предстательной железы и мочевого пузыря. Производные ингенола описываются в WO07/059584 для применения с целью стимуляции заживления ран. В WO2010/091472 описывается использование ингенолов и производных при других косметических применениях.WO99 / 08994 describes the isolation of compounds from the Euphorbia plant and their use in the treatment of cancer and other tumor diseases, in senile keratosis or radiation keratosis. WO01 / 93883 describes derivatives of ingenol that are different from the derivatives of ingenol of the present invention, used to prevent a PKC-related condition or disorder in a subject. The diseases referred to in WO01 / 93883 are asthma, atherosclerosis, atopic dermatitis, autoimmune disease, bipolar disorder, blood disease, cardiac hypertrophy, depression, diabetes, hypertension, hyperplastic dermatosis, multiple sclerosis, myocardial ischemia, psoriasis, osteoarthritis, osteoarthritis, osteoarthritis, osteoarthritis transplantation and latent viral disease. WO01 / 93884 describes derivatives of ingenol that are different from the derivatives of ingenol of the present invention and their use in the treatment of inflammatory diseases, such as diseases resulting from infection by pathogenic microorganisms, viruses, yeast, fungi, worms, insects, arachnids, nematodes, amoeba and t .d. WO01 / 93885 describes derivatives of ingenol that are different from the derivatives of ingenol of the present invention and are used for immunostimulation. WO08 / 131491 describes ingenol derivatives that are different from the ingenol derivatives of the present invention and are used to treat infectious diseases caused by the HPV virus. WO06 / 063382 describes derivatives of ingenol that are different from the derivatives of ingenol of the present invention and are used to treat solid tumors. AU 2006201661 describes a method for the treatment of acute myeloid leukemia using ingenol-3-angelate. WO02 / 11743 describes a specific use in the treatment of prostate and bladder cancer. Derivatives of ingenol are described in WO07 / 059584 for use to stimulate wound healing. WO2010 / 091472 describes the use of ingenols and derivatives in other cosmetic applications.
Считается, что ингенол-3-ангелат, имеет двойной способ действия: 1) индуцирование гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцирование апоптоза и 2) иммуностимулирующее действие, вызванное рекрутментом и активацией нейтрофилов (Rosen, R.H., et al., J. Am. Acad. Derm. (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Наномолярные концентрации такого агента вызывают активацию и модуляцию протеинкиназы С (РКС) классических и новых изоформ, особенно значительно формы PKCдельта. Посредством активации PKCдельта агент индуцирует апоптоз у чувствительных клеток. (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J., et al., Cancer Res., (2006), 66, 10083-10091). Быстрое цитотоксическое действие на раковые клетки наблюдается при высоких микромолярных концентрациях (Ogbourne, S.М., et al., Cancer Res. (2004), 64, 2833-2839). Посредством активации различных изоформ PKC агент индуцирует также провоспалительные действия, в том числе высвобождение провоспалительных медиаторов (Challacombe, J.M., et al., J. Immunol. (2006), 177, 8123-8132, активацию эндотелия сосудов (Hampson, P. et al., Cancer Immunol Immunother., (2008), 57, 1241-1251); хемоаттракцию нейтрофилов посредством индуцирования интерлейкина 8 в кератиноцитах и развитие определенных противораковых иммунных ответных реакций на CD8+-клетки посредством адъювантных свойств на животных моделях (Le, T.T., et al., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).It is believed that ingenol-3-angelate has a double mode of action: 1) inducing cell death by a direct cytotoxic effect or inducing apoptosis, and 2) an immunostimulating effect caused by the recruitment and activation of neutrophils (Rosen, RH, et al., J. Am. Acad . Derm. (2011), e-published Nov 2011; Ersvaer, E., et al., Toxins, (2010), 2, 174-194). Nanomolar concentrations of such an agent cause activation and modulation of protein kinase C (PKC) of classical and new isoforms, especially significantly PKCdelta forms. By activating PKCdelta, the agent induces apoptosis in sensitive cells. (Hampson, P., et al., Blood, (2005), 106, 1362-1368; Cozzi, S.J., et al., Cancer Res., (2006), 66, 10083-10091). Rapid cytotoxic effects on cancer cells are observed at high micromolar concentrations (Ogbourne, S.M., et al., Cancer Res. (2004), 64, 2833-2839). By activating various PKC isoforms, the agent also induces pro-inflammatory actions, including the release of pro-inflammatory mediators (Challacombe, JM, et al., J. Immunol. (2006), 177, 8123-8132, vascular endothelial activation (Hampson, P. et al ., Cancer Immunol Immunother., (2008), 57, 1241-1251); chemo-attraction of neutrophils by inducing interleukin 8 in keratinocytes and the development of certain anti-cancer immune responses to CD8 + cells by adjuvant properties in animal models (Le, TT, et al ., Vacccine, (2009), 27, 3053-3062).
Соединения, проявляющие двойной способ действия индуцированием гибели клеток непосредственным цитотоксичным действием или индуцированием апоптоза и иммуностимулирующим действием, включающим рекрутмент и активацию нейтрофилов, могут быть применимы для лечения состояний, связанных с гиперплазией или неоплазией. Соединения, вызывающие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, и соединения, проявляющие проапоптотическое действие, могут уменьшить нежелательный рост клеток и удалить нежелательные клетки, и, кроме того, стимуляция врожденного иммунного ответа и адъювантных эффектов может повысить биологическую реакцию против аберрантных или трансформированных клеток.Compounds exhibiting a dual mode of action by inducing cell death by a direct cytotoxic effect or by inducing apoptosis and an immunostimulating effect, including the recruitment and activation of neutrophils, can be used to treat conditions associated with hyperplasia or neoplasia. Compounds causing cell death by primary and / or secondary necrosis and compounds exhibiting a proapoptotic effect can reduce unwanted cell growth and remove unwanted cells, and in addition, stimulating the innate immune response and adjuvant effects can increase the biological response against aberrant or transformed cells .
Соединения, индуцирующие гибель клеток первичным и/или вторичным некрозом, могут быть применимы для лечения косметических состояний, так как эти соединения могут уничтожать или удалять нежелательную ткань или клетки.Compounds inducing cell death by primary and / or secondary necrosis may be useful for treating cosmetic conditions, as these compounds can destroy or remove unwanted tissue or cells.
Существует потребность в получении новых производных ингенола с аналогичной или улучшенной биологической активностью по сравнению с ингенол-3-ангелатом. Кроме того, существует потребность в получении новых производных ингенола, которые вызывают гибель клеток путем цитотоксичности или апоптоза и/или индуцируют иммуностимулирующее действие.There is a need for new derivatives of ingenol with similar or improved biological activity compared to ingenol-3-angelate. In addition, there is a need for new derivatives of ingenol that cause cell death by cytotoxicity or apoptosis and / or induce an immunostimulating effect.
Настоящее изобретение предоставляет разветвленные или замещенные производные 3-О-ацилингенола, применимые для лечения состояний, ассоциированных с применением ингенол-3-ангелата, или применимые для лечения состояний, которые аффектированы индуцированием гибели клеток посредством цитотоксичности или индуцирования апоптоза и/или иммуностимулирующим действием.The present invention provides branched or substituted 3-O-acylingenol derivatives useful for treating conditions associated with the use of ingenol-3-angelate, or useful for treating conditions that are affected by inducing cell death by cytotoxicity or inducing apoptosis and / or immunostimulating action.
Соединения настоящего изобретения стимулируют окислительный взрыв нейтрофилов, который является частью врожденной иммунной реакции.The compounds of the present invention stimulate an oxidative explosion of neutrophils, which is part of an innate immune response.
Соединения настоящего изобретения стимулируют высвобождение IL-8 кератиноцитов, таким образом вызывая иммуностимулирующее действие.The compounds of the present invention stimulate the release of IL-8 keratinocytes, thus causing an immunostimulating effect.
Некоторые соединения настоящего изобретения вызывают быстрый некроз.Some compounds of the present invention cause rapid necrosis.
Соединения настоящего изобретения проявляют подходящую стабильность.The compounds of the present invention exhibit suitable stability.
Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе окислительного взрыва нейтрофилов по сравнению с ингенол-3-ангелатом.Some compounds of the present invention exhibit improved activity in the analysis of the oxidative explosion of neutrophils compared to ingenol-3-angelate.
Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе высвобождения IL-8 по сравнению с ингенол-3-ангелатом.Some compounds of the present invention exhibit improved activity in an IL-8 release assay compared to ingenol-3-angelate.
Некоторые соединения настоящего изобретения проявляют улучшенную активность в анализе некроза по сравнению с ингенол-3-ангелатом.Some compounds of the present invention exhibit improved activity in the analysis of necrosis compared to ingenol-3-angelate.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
В варианте осуществления изобретение относится к соединению общей формулы IIn an embodiment, the invention relates to a compound of general formula I
где R представляет собой (C1-C7)алкил, (C2-C7)алкенил или (C2-C7)алкинил; где R замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R1; где R1 представляет собой where R represents (C 1 -C 7 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkenyl or (C 2 -C 7 ) alkynyl; where R is substituted by one or more substituents independently selected from R1; where R1 represents
(а) фтор, циано или гидрокси; или(a) fluorine, cyano or hydroxy; or
(b) (C1-C4)алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил или (C3-C6)циклоалкилиден, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R2, где R2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, =О; или(b) (C 1 -C 4 ) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, or (C 3 -C 6 ) cycloalkylidene, each of which may optionally be substituted with one or more substituents independently selected from R2, where R2 is halogen, cyano, hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO 2 Rb, -NRaSO 2 NRaRb, -SO 2 NRaRb, -SO 2 Ra, -S (O) Ra, -ORa, -SRa, = N-ORa, = O; or
(с) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, -NRaRb или =О;(c) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO 2 Rb, -NRaSO 2 NRaRb, -SO 2 NRaRb, -SO 2 Ra, -S (О) , -ORa, -SRa, = N-ORa, -NRaRb or = O;
и гдеand where
Ra и Rb независимо представляют собой водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил или арил;Ra and Rb independently represent hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, cyano (C 1 -C 4 ) alkyl or aryl;
и гдеand where
Rc представляет собой (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил или циано(C1-C4)алкил,Rc is (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl or cyano (C 1 -C 4 ) alkyl,
и его фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам, гидратам и сольватам;and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates and solvates;
при условии, что, когда R1 представляет собой алкил или алкенил, общая длина цепи R и R1 не превышает длину цепи из 7 атомов углерода,provided that when R1 is alkyl or alkenyl, the total chain length of R and R1 does not exceed a chain length of 7 carbon atoms,
и при условии, что R и R1 в сочетании не могут быть прямой неразветвленной или незамещенной алкильной цепью или прямой неразветвленной или незамещенной алкенильной цепью,and provided that R and R1 in combination cannot be a straight unbranched or unsubstituted alkyl chain or a straight unbranched or unsubstituted alkenyl chain,
и при условии, что R не может быть или R и R1 в сочетании не могут быть транс-2-бутен-2-илом.and provided that R cannot be or R and R1 in combination cannot be trans-2-buten-2-yl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому в качестве лекарственного средства в терапии.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, which is used as a medicine in therapy.
В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.In an embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable stereoisomer, salt or in vivo hydrolyzable ester thereof in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для местного введения и содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем.In an embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition suitable for topical administration and comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable stereoisomer, salt or in vivo hydrolyzable ester thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому при лечении, предотвращении, уменьшении интенсивности симптомов или профилактике физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, which is used in the treatment, prevention, reduction of symptom intensity or the prevention of physiological disorders or diseases associated with hyperplasia or neoplasia.
В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией.In an embodiment, the invention relates to the use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases associated with hyperplasia or neoplasia.
В варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных с гиперплазией или неоплазией, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for preventing, treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases associated with hyperplasia or neoplasia by administering to a subject in need thereof a compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, применяемому при лечении или уменьшении интенсивности симптомов косметических показаний.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, useful in treating or reducing the intensity of symptoms of a cosmetic indication.
В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний.In an embodiment, the invention relates to the use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for treating or reducing the intensity of symptoms of a cosmetic indication.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения или уменьшения интенсивности симптомов косметических показаний путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating or reducing the intensity of symptoms of cosmetic indications by administering to a subject in need thereof a compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемый стереоизомер, соль или гидролизуемый in vivo сложный эфир в сочетании с одним или несколькими другими терапевтически активными агентами.In an embodiment, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable stereoisomer, salt or in vivo hydrolyzable ester thereof in combination with one or more other therapeutically active agents.
Подробное описание изобретенияDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I, где R представляет собой (C1-C7)алкил, (C2-C7)алкенил или (C2-C7)алкинил; где R является замещенным одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R1, где R1 представляет собой In an embodiment, the invention relates to the above compound of formula I, wherein R is (C 1 -C 7 ) alkyl, (C 2 -C 7 ) alkenyl or (C 2 -C 7 ) alkynyl; where R is substituted by one or more substituents independently selected from R1, where R1 is
(а) фтор, циано или гидрокси; или(a) fluorine, cyano or hydroxy; or
(b) (C1-C4)алкил, циклоалкил, циклоалкенил, арил, гетероарил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R2, где R2 представляет собой галоген, циано, гидрокси, (C1-C4)алкил, (C2-C4)алкенил, галоген(C1-C4)алкил, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa, =О; или(b) (C 1 -C 4 ) alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, heterocycloalkenyl, each of which may be optionally substituted with one or more substituents independently selected from R2, where R2 is halogen, cyano, hydroxy , (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO 2 Rb, -NRaSO 2 NRaRb, -SO 2 NRaRb, -SO 2 Ra, -S (O) Ra, -ORa, -SRa, = N-ORa, = O; or
(с) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO2Rb, -NRaSO2NRaRb, -SO2NRaRb, -SO2Ra, -S(О)Ra, -ORa, -SRa, =N-ORa,(c) -NRaCORb, -COORc, -OCORa, -CONRaRb, -OCONRaRb, -NRaCOORb, -NRaCONRaRb, -NRaSO 2 Rb, -NRaSO 2 NRaRb, -SO 2 NRaRb, -SO 2 Ra, -S (О) , -ORa, -SRa, = N-ORa,
и гдеand where
Ra и Rb представляют собой водород, (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил,Ra and Rb are hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, cyano (C 1 -C 4 ) alkyl,
и гдеand where
Rc представляет собой (C1-C4)алкил, галоген(C1-C4)алкил, (C1-C4)алкокси(C1-C4)алкил, гидрокси(C1-C4)алкил, циано(C1-C4)алкил,Rc is (C 1 -C 4 ) alkyl, halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy (C 1 -C 4 ) alkyl, hydroxy (C 1 -C 4 ) alkyl, cyano (C 1 -C 4) alkyl,
при условии, что, когда R1 представляет собой алкил или алкенил, общая длина цепи R и R1 не превышает длину цепи из 7 атомов углерода,provided that when R1 is alkyl or alkenyl, the total chain length of R and R1 does not exceed a chain length of 7 carbon atoms,
при условии, что R и R1 в сочетании не могут быть неразветвленной или незамещенной алкильной или алкенильной цепью,provided that R and R1 in combination cannot be an unbranched or unsubstituted alkyl or alkenyl chain,
при условии, что R не может быть или R и R1 в сочетании не могут быть транс-2-бутен-2-илом.provided that R cannot be or R and R1 in combination cannot be trans-2-buten-2-yl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 расположен в альфа- или бета-положении относительно карбонильной группы.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is located in the alpha or beta position relative to the carbonyl group.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R замещен R1 в альфа- или бета-положении относительно карбонильной группы. In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is substituted with R1 at the alpha or beta position relative to the carbonyl group.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R замещен R1 в альфа-положении относительно карбонильной группы. In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is substituted with R1 at the alpha position relative to the carbonyl group.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой (С1-С7)алкил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is (C 1 -C 7 ) alkyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой этил, пропил, трет-бутил, изопропил, 2-бутил или 3-пентил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is ethyl, propyl, tert-butyl, isopropyl, 2-butyl or 3-pentyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой этил, пропил, трет-бутил, изопропил, 2-бутил, 3-пентил или изобутил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is ethyl, propyl, tert-butyl, isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl or isobutyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой (С2-С7)алкенил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is (C 2 -C 7 ) alkenyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой пропенил, этенил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is propenyl, ethenyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой пропенил или этенил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R is propenyl or ethenyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой (С1-С4)алкил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is (C 1 -C 4 ) alkyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой С1-С4-алкил, арил, циклоалкил, циклоалкилиден, =N-ORa, =O, -NRaRb, -COORc или циано.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is C 1 -C 4 alkyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkylidene, = N-ORa, = O, -NRaRb, -COORc or cyano.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой этил или метил.In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is ethyl or methyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой этил, метил, фенил, циклогексил, =N-OCH3, -N(CH3)(C6H5), -COOCH3 или циклогексилиден. In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is ethyl, methyl, phenyl, cyclohexyl, = N-OCH 3 , —N (CH 3 ) (C 6 H 5 ), —COOCH 3, or cyclohexylidene.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой метил. In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R1 is methyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, где R2 представляет собой метил. In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein R2 is methyl.
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем соединение представляет собой In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein the compound is
ингенол-3-(2-метилакрилат),ingenol-3- (2-methylacrylate),
ингенол-3-(3-метилбутеноат),ingenol-3- (3-methylbutenoate),
ингенол-3-(2,3-диметилбутеноат),ingenol-3- (2,3-dimethylbutenoate),
ингенол-3-(2-метиленбутират),ingenol-3- (2-methylene butyrate),
ингенол-3-(2-метилпропаноат),ingenol-3- (2-methylpropanoate),
ингенол-3-(3-метилбутаноат),ingenol-3- (3-methylbutanoate),
ингенол-3-(2RS-метилбутаноат),ingenol-3- (2RS-methylbutanoate),
ингенол-3-(3,3-диметилбутаноат),ingenol-3- (3,3-dimethylbutanoate),
ингенол-3-(2-этилбутаноат),ingenol-3- (2-ethylbutanoate),
ингенол-3-(2R-метилбутаноат),ingenol-3- (2R-methylbutanoate),
ингенол-3-тиглат,ingenol-3-crucible,
ингенол-3-(фенилацетат),ingenol-3- (phenylacetate),
ингенол-3-(2Z-(метоксикарбонил)акрилат),ingenol-3- (2Z- (methoxycarbonyl) acrylate),
ингенол-3-(2-циклогексилпропаноат),ingenol-3- (2-cyclohexylpropanoate),
ингенол-3-((2Z)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),ingenol-3 - ((2Z) -2-methoxyimino-2-phenylacetate),
ингенол-3-((2Е)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),ingenol-3 - ((2E) -2-methoxyimino-2-phenylacetate),
ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноат),ingenol-3 - ((Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoate),
ингенол-3-((E)-2-фенилбут-2-еноат),ingenol-3 - ((E) -2-phenylbut-2-enoate),
ингенол-3-(2,2-дифенилацетат),ingenol-3- (2,2-diphenylacetate),
ингенол-3-(2-циано-2-циклогексилиденацетат) илиingenol-3- (2-cyano-2-cyclohexylidene acetate) or
ингенол-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-оксоацетат).ingenol-3- (2- (methyl (phenyl) amino) -2-oxoacetate).
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-метиленбутиратом).In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3- (2-methylene butyrate).
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноатом).In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3 - ((Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoate).
В варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2,3-диметилбутеноатом).In an embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3- (2,3-dimethylbutenoate).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-этилбутаноатом).In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3- (2-ethylbutanoate).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-(2-циклогексилпропаноатом).In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3- (2-cyclohexylpropanoate).
В одном варианте осуществления изобретение относится к соединению формулы I, причем указанное соединение является ингенол-3-((Е)-2-фенилбут-2-еноатом).In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I, wherein said compound is ingenol-3 - ((E) -2-phenylbut-2-enoate).
ОпределенияDefinitions
В данном контексте термин "(Са-Cb)алкил", где а и b равны целым числам, относится к алкильному радикалу с прямой или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода. Так, когда а равно 1 и b равно 7, термин, например включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и гептил. In this context, the term "(C a -C b) alkyl" wherein a and b are integers refers to an alkyl radical, straight or branched chain having from a to b carbon atoms. So, when a is 1 and b is 7, the term, for example, includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and heptyl.
Термин "карбоциклический" относится к моно-, би- или трициклическому радикалу, содержащему до 13 атомов кольца, все из которых являются атомами углерода, и включающему арил, циклоалкил и циклоалкенил.The term “carbocyclic” refers to a mono-, bi- or tricyclic radical containing up to 13 ring atoms, all of which are carbon atoms, and including aryl, cycloalkyl and cycloalkenyl.
Термин "циклоалкил" относится к моно-, би- или трициклическому насыщенному циклоалкановому радикалу, содержащему 3-13 атомов углерода и включающему, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептанил и адамантил.The term “cycloalkyl” refers to a mono-, bi- or tricyclic saturated cycloalkane radical containing 3 to 13 carbon atoms and including, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptanyl and adamantyl.
Термин "(Са-Cb)алкенил", где а и b равны целым числам, относится к моно-, ди- или триненасыщенному алкенильному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода. Так, когда а равно 1 и b равно 7, например такой термин включает, например, этенил, аллил, пропенил; 1-, 2- или 3-бутенил; 1-, 2-, 3- или 4-пентенил; 1-, 2-, 3-, 4- или 5-гексенил.The term "(C a -C b) alkenyl" wherein a and b are integers refers to a mono-, di- or tri-unsaturated alkenyl radical with a straight or branched chain having from a to b carbon atoms. So, when a is 1 and b is 7, for example, such a term includes, for example, ethenyl, allyl, propenyl; 1-, 2- or 3-butenyl; 1-, 2-, 3- or 4-pentenyl; 1-, 2-, 3-, 4- or 5-hexenyl.
Термин "циклоалкенил" относится к моно-, ди- или триненасыщенным неароматическим циклическим углеводородным радикалам, включающим полициклические радикалы, содержащим 3-13 атомов углерода и включающим, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил или циклогексенил.The term “cycloalkenyl” refers to mono-, di- or tri-unsaturated non-aromatic cyclic hydrocarbon radicals comprising polycyclic radicals containing 3 to 13 carbon atoms and including, for example, cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl or cyclohexenyl.
Термин "(Са-Cb)алкинил", где а и b равны целым числам, относится к углеводородному радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющему от а до b атомов углерода и содержащему 1-2 С-С-тройные связи. Так, когда а равно 1 и b равно 7, термин, например включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил или гексинил.The term "(C a -C b) alkynyl" wherein a and b are integers refers to a hydrocarbon radical straight or branched chain having from a to b carbon atoms and containing 1-2 C-C triple bonds. So, when a is 1 and b is 7, the term, for example, includes ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl or hexynyl.
Термин "гетероциклический" относится к карбоциклическому радикалу, который имеет указанные выше значения, содержит 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, и включает гетероарил, гетероциклоалкил и гетероциклоалкенил.The term “heterocyclic” refers to a carbocyclic radical which has the above meanings, contains 1-4 heteroatoms selected from O, N or S, and includes heteroaryl, heterocycloalkyl and heterocycloalkenyl.
Термин "гетероциклоалкил" относится к циклоалкильному радикалу, имеющему указанные выше значения, включающему полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, и содержащему 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, например тетрагидрофуранилу, пирролидинилу, диоксоланилу, морфолинилу, имидазолидинилу, пиперидинилу или 5-оксабицикло[2.2.2]октану.The term “heterocycloalkyl” refers to a cycloalkyl radical having the above meanings, including polycyclic radicals optionally fused to carbocyclic rings, and containing 1-4 heteroatoms selected from O, N or S, for example tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, morpholinyl vinyl, piperidinyl or 5-oxabicyclo [2.2.2] octane.
Термин "гетероциклоалкенил" относится к циклоалкенильному радикалу, имеющему указанные выше значения, включающему полициклические радикалы, необязательно конденсированные с карбоциклическими кольцами, и содержащему 1-4 гетероатома, выбранные из О, N или S, например дигидропиранилу.The term “heterocycloalkenyl” refers to a cycloalkenyl radical as defined above, including polycyclic radicals optionally fused to carbocyclic rings, and containing 1-4 heteroatoms selected from O, N or S, for example dihydropyranyl.
Термин "арил" относится к радикалу ароматических карбоциклических колец, содержащих 6-10 атомов углерода, в частности фенилу, и необязательно конденсированных карбоциклических колец, по меньшей мере с одним ароматическим кольцом. Таким образом, термин включает, например, фенил, нафтил, инденил или инданил.The term “aryl” refers to a radical of aromatic carbocyclic rings containing 6-10 carbon atoms, in particular phenyl, and optionally fused carbocyclic rings with at least one aromatic ring. Thus, the term includes, for example, phenyl, naphthyl, indenyl or indanyl.
Термин "гетероарил" относится к радикалам гетероциклических ароматических колец, необязательно конденсированных с карбоциклическими кольцами или гетероциклическими кольцами, содержащими 1-4 гетероатома, выбранные из О, S и N, и 1-12 атомов углерода, в частности 5- или 6-членными кольцами с 1-4 гетероатомами, или необязательно конденсированными бициклическими кольцами, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Таким образом, термин включает, например, пиридил, хинолил, изохинолил, индолил, тетразолил, фурил, тиазолил, имидазолил, имидазо[1,2-а]пиримидинил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, 1,2,4-триазолил, тиенил, пиразинил, пиримидинил, 1,2,3-триазолил, изотиазолил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, бензофуранил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензооксазолил, индазолил.The term “heteroaryl” refers to radicals of heterocyclic aromatic rings optionally fused to carbocyclic rings or heterocyclic rings containing 1-4 heteroatoms selected from O, S and N, and 1-12 carbon atoms, in particular 5- or 6-membered rings with 1-4 heteroatoms, or optionally fused bicyclic rings, where at least one ring is aromatic. Thus, the term includes, for example, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, tetrazolyl, furyl, thiazolyl, imidazolyl, imidazo [1,2-a] pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, 1,2,4- triazolyl, thienyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,2,3-triazolyl, isothiazolyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzothiazolyl, benzooxazolyl, indazolyl.
Предполагается, что термин "галоген" означает заместитель из 7-ой основной группы периодической таблицы, предпочтительно фтор, хлор и бром.The term “halogen” is intended to mean a substituent from the 7th basic group of the periodic table, preferably fluoro, chloro and bromo.
Предполагается, что термин "алкокси" означает радикал формулы -OR, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси и т.д.The term “alkoxy” is intended to mean a radical of the formula —OR, wherein R is alkyl having the above meanings, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, butoxy, etc.
Предполагается, что термин "гидроксиалкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-OH, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, гидроксиметил или гидроксиэтил.The term “hydroxyalkyl” is intended to mean a primary, secondary or tertiary radical of the formula —R — OH, where R is alkyl having the above meanings, for example, hydroxymethyl or hydroxyethyl.
Предполагается, что термин "цианоалкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-CN, где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, например, цианометил или цианоэтил.The term “cyanoalkyl” is intended to mean a primary, secondary or tertiary radical of the formula —R — CN, where R is alkyl having the above meanings, for example, cyanomethyl or cyanoethyl.
Предполагается, что термин "галогеналкил" означает первичный, вторичный или третичный радикал формулы -R-X(1-3), где R представляет собой алкил, имеющий указанные выше значения, и Х представляет собой галоген, имеющий указанные выше значения, например, трифторметил, 2,2,2-трифторэтил или дифторметил.The term “haloalkyl” is intended to mean a primary, secondary or tertiary radical of the formula —RX (1-3) , where R is alkyl having the above meanings and X is halogen having the above meanings, for example trifluoromethyl, 2 , 2,2-trifluoroethyl or difluoromethyl.
Предполагается, что термин "алкоксиалкил" означает алкильный радикал, имеющий указанные выше значения, который замещен алкоксирадикалом, имеющим указанные выше значения, то есть -R-O-R, где каждый R представляет собой алкил, причем алкилы являются одинаковыми или разными и имеют указанные выше значения, например, метоксиметил, этоксиметил.The term “alkoxyalkyl” is intended to mean an alkyl radical having the above meanings, which is substituted with an alkoxy radical having the above meanings, that is, —ROR where each R is alkyl, wherein the alkyls are the same or different and have the meanings given above, for example , methoxymethyl, ethoxymethyl.
Предполагается, что в настоящем контексте термин "циклоалкилиден" означает двухвалентный радикал циклоалкила, такой как циклогексилиден, циклопентилиден или циклобутилиден, как показано ниже:In the present context, the term “cycloalkylidene” is intended to mean a divalent radical of cycloalkyl, such as cyclohexylidene, cyclopentylidene or cyclobutylidene, as shown below:
Предполагается, что в настоящем контексте термин "транс-2-бутен-2-ил" означает радикал указанной ниже структурыIn the present context, the term "trans-2-buten-2-yl" is intended to mean a radical of the structure below.
Предполагается, что в данном контексте замещенный алкил, замещенный алкенил или замещенный алкинил означает алкильную, алкенильную или алкинильную часть, которая замещена одним или несколькими группами-заместителями, присоединенными к такой алкильной, алкенильной или алкинильной части.In this context, substituted alkyl, substituted alkenyl or substituted alkynyl is intended to mean an alkyl, alkenyl or alkynyl moiety which is substituted by one or more substituent groups attached to such an alkyl, alkenyl or alkynyl moiety.
Предполагается, что термин "замещенный", применяемый для любой части контекста, означает замещение совместимыми заместителями.It is intended that the term “substituted,” as used for any part of the context, mean substitution with compatible substituents.
Предполагается, что в данном контексте прямая неразветвленная алкильная цепь означает неразветвленную алкильную часть, такую как этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил или н-гептил.In this context, a straight unbranched alkyl chain is intended to mean an unbranched alkyl moiety such as ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl.
Предполагается, что в данном контексте прямая неразветвленная алкенильная цепь означает неразветвленную алкенильную часть, такую как этенил, аллил, пропен-1-ил, бутен-1-ил, пентен-1-ил, гексен-1-ил или гептен-1-ил.In this context, a straight unbranched alkenyl chain is intended to mean an unbranched alkenyl moiety such as ethenyl, allyl, propen-1-yl, buten-1-yl, penten-1-yl, hexen-1-yl or hepten-1-yl .
Предполагается, что в данном контексте незамещенная алкильная цепь означает неразветвленную алкильную часть без заместителей, присоединенных к алкильной части, такую как этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил или н-гептил.In this context, an unsubstituted alkyl chain is intended to mean an unbranched alkyl moiety without substituents attached to the alkyl moiety, such as ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl or n-heptyl.
Предполагается, что в данном контексте незамещенная алкенильная цепь означает неразветвленную алкенильную часть без заместителей, присоединенных к алкенильной части, такую как этенил, аллил, пропен-1-ил, бутен-1-ил, пентен-1-ил, гексен-1-ил или гептен-1-ил.In this context, an unsubstituted alkenyl chain is intended to mean an unbranched alkenyl moiety without substituents attached to the alkenyl moiety, such as ethenyl, allyl, propen-1-yl, buten-1-yl, penten-1-yl, hexen-1-yl or hepten-1-yl.
Предполагается, что в данном контексте заместитель (R1) в альфа-положении относительно карбонильной группы означает заместитель (R1) в альфа-положении к карбонильной части, как показано нижеIt is assumed that in this context, the Deputy (R1) in the alpha position relative to the carbonyl group means the Deputy (R1) in the alpha position to the carbonyl part, as shown below
Предполагается, что в данном контексте заместитель (R1) в бета-положении относительно карбонильной группы означает заместитель (R1) в бета-положении к карбонильной части, как показано нижеIt is assumed that in this context, the Deputy (R1) in beta position relative to the carbonyl group means the Deputy (R1) in beta position to the carbonyl part, as shown below
Предполагается, что термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соли, полученные взаимодействием соединения формулы I, содержащего основную часть, с подходящей неорганической или органической кислотой, такой как хлористоводородная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная, азотная, фосфорная, муравьиная, уксусная, 2,2-дихлоруксусная, холиновая, адипиновая, аскорбиновая, L-аспарагиновая, L-глутаминовая, галактаровая, молочная, малеиновая, L-яблочная, фталевая, лимонная, пропионовая, бензойная, глутаровая, глюконовая, D-глюкуроновая, метансульфоновая, салициловая, янтарная, малоновая, винная, бензолсульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, толуолсульфоновая, сульфаминовая или фумаровая кислота. Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I, содержащих кислотную часть, можно получить также реакцией с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, аммиак или подходящие нетоксичные амины, такие как низшие алкиламины, например, триэтиламин, гидрокси(низший алкил)амины, например, 2-гидроксиэтиламин, бис-(2-гидроксиэтил)амин, циклоалкиламины, например дициклогексиламин, или бензиламины, например Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин и дибензиламин, или L-аргинин или L-лизин.The term “pharmaceutically acceptable salt” is intended to mean salts prepared by reacting a basic compound of formula I with a suitable inorganic or organic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, sulfuric, nitric, phosphoric, formic, acetic, 2.2 - dichloroacetic, choline, adipic, ascorbic, L-aspartic, L-glutamine, galactar, milk, maleic, L-apple, phthalic, lemon, propionic, benzoic, glutaric, gluconic, D-glucuronov I, methanesulfonic, salicylic, succinic, malonic, tartaric, benzenesulfonic, ethane-1,2-disulfonic, 2-hydroxyethanesulfonic, toluenesulfonic, sulfamic or fumaric acid. Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula I containing an acid moiety can also be prepared by reaction with a suitable base, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, ammonia, or suitable non-toxic amines, such as lower alkyl amines, e.g. triethylamine, hydroxy ( lower alkyl) amines, for example, 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine, cycloalkylamines, for example dicyclohexylamine, or benzylamines, for example, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine and dibenzylamine, or L-arginine or L-lysine.
Настоящее изобретение включает также пролекарства соединений общей формулы I, такие как сложные эфиры, ацетали, кетали или другие производные, которые подвергаются биопревращению in vivo перед проявлением их фармакологических действий.The present invention also includes prodrugs of compounds of general formula I, such as esters, acetals, ketals, or other derivatives that undergo in vivo bioconversion before their pharmacological effects.
Предполагается, что термин “сольват” означает тип соединения, образующегося в результате взаимодействия между соединением, например соединение формулы I, и растворителем, например спиртом, глицерином или водой, где указанный тип соединения находится в твердой форме. Когда растворителем является вода, тип соединения называют гидратом.The term “solvate” is intended to mean the type of compound resulting from the interaction between the compound, for example a compound of formula I, and a solvent, for example alcohol, glycerin or water, wherein said type of compound is in solid form. When the solvent is water, the type of compound is called hydrate.
Соединения формулы I можно получить в кристаллической форме либо непосредственно концентрированием из органического растворителя, либо кристаллизацией или перекристаллизацией из органического растворителя или смеси такого растворителя и сорастворителя, который может быть органическим или неорганическим, таким как вода. Кристаллы можно выделить по существу в свободной от растворителей форме или в виде сольвата, такого как гидрат. Изобретение охватывает все кристаллические модификации и формы, а также их смеси.The compounds of formula I can be obtained in crystalline form either directly by concentration from an organic solvent, or by crystallization or recrystallization from an organic solvent or a mixture of such a solvent and a co-solvent, which may be organic or inorganic, such as water. The crystals can be isolated essentially in a solvent free form or as a solvate such as a hydrate. The invention covers all crystalline modifications and forms, as well as mixtures thereof.
Предполагается, что термин “рак” в контексте настоящего изобретения охватывает рак кожи, такой как немеланомный рак кожи, злокачественную меланому, рак клеток Меркеля, плоскоклеточный рак, базально-клеточный рак. Базально-клеточный рак включает также поверхностно-локализованный базально-клеточный рак, так же как узелковый базально-клеточный рак. Плоскоклеточный рак охватывает внутриэпителиальную форму плоскоклеточного рака (болезнь Боуэна), инвазивный плоскоклеточный рак, кожный плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак слизистой оболочки, плоскоклеточный рак головы и шеи. Другие типы рака включают гематологический рак, такой как миелоидные раковые заболевания, в частности такие, как острый миелоидный лейкоз и хронический миелоидный лейкоз; рак предстательной железы и мочевого пузыря, включая доброкачественную гиперплазию предстательной железы, интраэпителиальную карциному при простатите, карциному мочевого пузыря, аденокарциному предстательной железы и рак почки. Другое раковое заболевание включает рак, связанный со СПИД, невриному слухового нерва, аденоидно-кистозный рак, адренокортикальный рак, идиопатическую миелоидную метаплазию, алопецию, альвеолярную саркому мягкой части, рак анального канала, ангиосаркому, апластическую анемию, астроцитому, атаксию-телеангиэктазию, базально-клеточный рак (bcc), рак мочевого пузыря, рак костей, рак кишечника, глиому ствола мозга, раковые болезни головного мозга и ЦНС, рак молочной железы, раковые заболевания ЦНС, карциноидные раковые заболевания, рак шейки матки, раковые заболевания головного мозга у детей, рак у детей, саркомы мягких тканей детей, хондросаркому, хориокарциному, колоректальные виды рака, кожную Т-клеточную лимфому, набухающие дерматофибросаркомы, десмопластический мелкокруглоклеточный рак, рак протоков, эндокринные раковые болезни, рак эндометрия, эпендимому, рак пищевода, саркому Юинга, внепеченочный рак желчных протоков, рак глаз, глазные болезни: меланому, ретинобластому, рак маточных труб, анемию Фанкони, фибросаркому, рак желчного пузыря, рак желудка, раковые болезни желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечный карциноидный рак, раковые болезни мочеполовой системы, раковые болезни зародышевых клеток, гестационную трофобластическую болезнь, глиому, гинекологические раковые болезни, гематологические злокачественные новообразования, в том числе острый миелоидный лейкоз, рак головы и шеи, печеночно-клеточный рак, наследственный рак молочной железы, гистиоцитоз, болезнь Ходжкина, болезнь вируса папилломы человека, хорионаденому, гиперкальциемию, рак подглоточника, внутриглазную меланому, рак Т-клеточных островков, саркому Капоши, рак почки, гистоцитоз клеток Лангерганса, рак гортани, лейомиосаркому, синдром рака Фромени, рак губы, липосаркому, рак печени, рак легких, лимфедему, лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, рак груди мужчин, злокачественный рабдоидный рак почки, медуллобластому, мезотелиому, метастатический рак, рак ротовой полости, множественную эндокринную неоплазию, грибовидный микоз, миелодиспластические синдромы, миелому, миелопролиферативные заболевания, рак носа, рак носоглотки, нефробластому, нейробластому, нейрофиброматоз, синдром Ниймегена, немелкоклеточный рак легких (nsclc), рак глаз, рак пищевода, рак ротовой полости, рак ротоглотки, остеосаркому, рак яичников стомы, рак поджелудочной железы, параназальный рак, рак паращитовидной железы, рак околоушной железы, рак полового члена, периферические нейроэктодермальные виды рака, рак гипофиза, истинную полицитемию, рак простаты, редкие раковые болезни и связанные с ними нарушения, ретинобластому, рабдомиосаркому, синдром Ротмунда-Томсона, рак, саркому, шванному слюнных желез, синдром Сезари, мелкоклеточной рак легких (sclc), рак тонкой кишки, саркому мягких тканей, раковые болезни спинного мозга, рак желудка, синовиальную саркому, рак яичек, рак вилочковой железы, рак щитовидной железы, рак переходных клеток (мочевого пузыря), рак переходных клеток (почечной лоханки/мочеточника), трофобластический рак, рак уретры, рак мочевой системы, рак уроплателая, саркому матки, рак матки, рак влагалища, рак вульвы, макроглобулинемию Вальденстрема и рак Вильмса. Солидный рак, который лечат с применением способов настоящего изобретения, может быть первичным поражением или может быть результатом метастаза первичного рака. Кроме того, если солидный рак является метастазом первичного рака, первичный рак может быть либо первичным солидным раком, как описано выше, или может быть диспергированным первичным раком.The term “cancer” is intended to include skin cancer, such as non-melanoma skin cancer, malignant melanoma, Merkel cell cancer, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma in the context of the present invention. Basal cell carcinoma also includes surface-localized basal cell carcinoma, as well as nodular basal cell carcinoma. Squamous cell carcinoma covers the intraepithelial form of squamous cell carcinoma (Bowen's disease), invasive squamous cell carcinoma, skin squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the mucous membrane, squamous cell carcinoma of the head and neck. Other types of cancer include hematologic cancer, such as myeloid cancers, in particular, such as acute myeloid leukemia and chronic myeloid leukemia; prostate and bladder cancer, including benign prostatic hyperplasia, intraepithelial carcinoma with prostatitis, bladder carcinoma, prostate adenocarcinoma, and kidney cancer. Other cancers include cancer associated with AIDS, auditory nerve neuroma, adenoid cystic cancer, adrenocortical cancer, idiopathic myeloid metaplasia, alopecia, soft alveolar sarcoma, anal canal cancer, angiosarcoma, aplastic anemia, astrocytoma, basal ataxia, and telangiomas cell cancer (bcc), bladder cancer, bone cancer, intestinal cancer, brain stem glioma, cancer of the brain and central nervous system, breast cancer, central nervous system cancer, carcinoid cancer, cervical cancer ki, brain cancers in children, cancer in children, soft tissue sarcomas of children, chondrosarcoma, choriocarcinoma, colorectal cancers, cutaneous T-cell lymphoma, swelling dermatofibrosarcomas, desmoplastic small cell carcinoma, duct cancer, endocrine cancer, endometrial cancer, ependoma , esophageal cancer, Ewing's sarcoma, extrahepatic bile duct cancer, eye cancer, eye diseases: melanoma, retinoblastoma, tubal cancer, Fanconi anemia, fibrosarcoma, gall bladder cancer, stomach cancer, cancer of the stomach of the intestinal tract, gastrointestinal carcinoid cancer, cancers of the genitourinary system, cancers of the germinal cells, gestational trophoblastic disease, glioma, gynecological cancers, hematologic malignancies, including acute myeloid leukemia, head and neck cancer, liver cell cancer, hereditary breast cancer, histiocytosis, Hodgkin's disease, human papillomavirus disease, chorionadenoma, hypercalcemia, carcinoma of the throat, intraocular melanoma, T-cell cancer x islets, Kaposi’s sarcoma, kidney cancer, Langerhans cell histocytosis, larynx cancer, leiomyosarcoma, Fromeni cancer syndrome, lip cancer, liposarcoma, liver cancer, lung cancer, lymphedema, lymphoma, Hodgkin’s lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, male breast cancer, rhabdoid cancer kidneys, medulloblastoma, mesothelioma, metastatic cancer, oral cancer, multiple endocrine neoplasia, fungoid mycosis, myelodysplastic syndromes, myeloma, myeloproliferative diseases, nose cancer, nasopharyngeal cancer, nephroblastoma, neuroblastoma, neurofibromatosis, Nijmegen’s syndrome, non-small cell lung cancer (nsclc), eye cancer, esophageal cancer, oral cancer, oropharyngeal cancer, osteosarcoma, ovarian cancer of the stoma, pancreatic cancer, paranasal cancer, parathyroid cancer, parotid cancer, penile cancer, peripheral neuroectodermal cancers, pituitary cancer, true polycythemia, prostate cancer, rare cancers and related disorders, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, Rotmund-Thomson syndrome, cancer, sarcoma, schwannomas of the salivary glands, Cesari syndrome, chalk peritoneal lung cancer (sclc), small intestine cancer, soft tissue sarcoma, spinal cord cancer, stomach cancer, synovial sarcoma, testicular cancer, thymus cancer, thyroid cancer, transitional cell (bladder), transient (renal) cancer pelvis / ureter), trophoblastic cancer, urethral cancer, urinary system cancer, uroplatel cancer, uterine sarcoma, uterine cancer, vaginal cancer, vulva cancer, Waldenstrom macroglobulinemia and Wilms cancer. Solid cancer that is treated using the methods of the present invention may be a primary lesion or may result from metastasis of a primary cancer. Furthermore, if the solid cancer is a metastasis of the primary cancer, the primary cancer may be either primary solid cancer, as described above, or may be dispersed primary cancer.
В варианте осуществления настоящего изобретения "рак" является раком кожи. В вариантах осуществления изобретения рак кожи является немеланомным раком кожи, злокачественной меланомой, клеточным раком Меркеля, плоскоклеточным раком, плоскоклеточным раком, базально-клеточным раком, таким как поверхностный базально-клеточный рак или узелковый базально-клеточный рак.In an embodiment of the present invention, “cancer” is skin cancer. In embodiments of the invention, skin cancer is non-melanoma skin cancer, malignant melanoma, Merkel cell carcinoma, squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma, basal cell carcinoma such as superficial basal cell carcinoma or nodular basal cell carcinoma.
Предполагается, что термин "фототравмированная кожа" в контексте настоящего изобретения включает тонкие линии, морщины и УФ-старение. УФ-старение часто проявляется повышением толщины эпидермиса или эпидермальной атрофией и наиболее заметно солнечным эластозом, накоплением эластинсодержащего материала непосредственно под кожно-эпидермальным соединением. Коллагеновые и эластичные волокна становятся фрагментированными и дезорганизованными. В косметических случаях это можно наблюдать как покраснение и/или утолщение кожи, приводящее по внешнему виду к жесткой коже, хрупкости и неравномерной пигментации, потерю тона и эластичности, а также появление морщин, сухости, веснушек и образование глубоких морщин. The term “photo-injured skin” is intended to include fine lines, wrinkles, and UV aging in the context of the present invention. UV aging is often manifested by an increase in the thickness of the epidermis or epidermal atrophy and most noticeably by solar elastosis, the accumulation of elastin-containing material directly under the skin-epidermal compound. Collagen and elastic fibers become fragmented and disorganized. In cosmetic cases, this can be observed as redness and / or thickening of the skin, leading in appearance to hard skin, fragility and uneven pigmentation, loss of tone and elasticity, as well as the appearance of wrinkles, dryness, freckles and the formation of deep wrinkles.
Предполагается, что термин "вирусные инфекции" в контексте настоящего изобретения охватывает HPV-инфекции, приводящие к образованию наростов (бородавок) на теле, например на коже, половых органах и полости рта. HPV относится к вирусу папилломы человека. Другие вирусы выбраны из аденовирусов, паповавирусов, вирусов герпеса (например, простого герпеса), ветряной оспы, вируса Эпштейна-Барра, CMV-вируса, поксвируса (такого как вирус натуральной оспы), вируса коровьей оспы, вирусов гепатита A, гепатита В, гепатита C, риновирусов, вирусов полиомиелита, краснухи, арбовируса, вирусов бешенства, гриппа А и В, кори, паротита и ВИЧ, HTLV I и II. В варианте осуществления изобретения HPV-инфекция относится к обычным бородавкам или остроконечным кондиломам.The term "viral infections" is intended to include HPV infections in the context of the present invention, leading to the formation of growths (warts) on the body, for example on the skin, genitals and oral cavity. HPV refers to the human papillomavirus. Other viruses are selected from adenoviruses, papovaviruses, herpes viruses (e.g., herpes simplex), chickenpox, Epstein-Barr virus, CMV virus, poxvirus (such as smallpox virus), vaccinia virus, hepatitis A viruses, hepatitis B viruses, hepatitis C, rhinoviruses, polio viruses, rubella, arbovirus, rabies viruses, influenza A and B, measles, mumps and HIV, HTLV I and II. In an embodiment of the invention, HPV infection refers to common warts or genital warts.
Предполагается, что термин "бактериальные инфекции" в контексте настоящего изобретения охватывает прокариотические и эукариотические бактериальные инфекции и грамположительные, грамотрицательные и грамвариабельные бактерии, и внутриклеточные бактерии. Примеры бактерий включают Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordetella, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, риккетсии, хламидии, микоплазмы, стафилококки, стрептококки, палочковидные бактерии, клостридии, коринебактерии, Proprionibacterium, микобактерии, Ureaplasma и Listeria. В частности бактерии следующих видов: Treponema pallidum (бледная спирохета), Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, кишечная палочка, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia Pestis, Vibrio cholerae, Hemophilus influenza, Rickettsia rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Corynebacterium diphteriae, Proprionibacterium acne, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae и Listeriare monocytogenes. Низший эукариотический организм включает дрожжи и грибы, такие как Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton и Microsporum. Комплексный эукариотический организм включает червей, насекомых, пауков, нематод, амеб, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium или Leishmania.The term "bacterial infections" is intended to include prokaryotic and eukaryotic bacterial infections and gram-positive, gram-negative and gram-labile bacteria, and intracellular bacteria in the context of the present invention. Examples of bacteria include Treponema, Borrelia, Neisseria, Legionella, Bordetella, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella, Yersinia, Vibrio, Hemophilus, Rickettsia, Chlamydia, Mycoplasma, Staphylococcus aureus, Streptococcus bacterium, Mycobacterium bacilli, Corynecobacterium bacteria, Corynecrobacterium bacteria, Corynecobacterium bacilli, Icobacterium bacilli, Icobacterium bacilli, bacteria Listeria. In particular, bacteria of the following species: Treponema pallidum (pale spirochete), Borrelia Burgdorferi, Neisseria gonorrhoea, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Salmonella typhimurium, Shigella dysenteriae, Klebsiella fibria pheida phiemis fibria rickettsii, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumonia, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Bacillus anthracis, Clostridium botulinum, Clostridium tetani, Clostridium perferium leprebiumerpiobiumerpioberium lepteriberium lepteriberium lepteriberium cholerae, The lower eukaryotic organism includes yeast and fungi, such as Pneumocystis nerinii, Candida albicans, Aspergillus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Trichophyton and Microsporum. The complex eukaryotic organism includes worms, insects, spiders, nematodes, amoeba, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Trichonomonas vaginalis, Trypanosoma brucei gembiense, Trypanosoma cruzi, Blantidium coli, Toxoplasma gondii, Cryptosporidium or
Предполагается, что фраза "физиологические нарушения или заболевания, связанные с гиперплазией или неоплазией" в контексте настоящего изобретения охватывает такие нарушения или заболевания, как кожные бородавки, включающие обычные бородавки (Verruca vulgaris), подошвенные бородавки (Verruca plantaris) и плоские бородавки (verruca plana); остроконечные бородавки (condyloma acuminatum), пиогенную гранулему, гемангиому, склеродерму; раковые заболевания и предраковые поражения, такие как старческий кератоз, плоскоклеточный рак, включающий внутриэпителиальную форму плоскоклеточного рака (болезнь Боуэна), инвазивный плоскоклеточный рак, плоскоклеточный рак кожи, плоскоклеточный рак слизистой оболочки, плоскоклеточный рак головы и шеи; базально-клеточный рак, включающий поверхностный базально-клеточный рак и узелковый базально-клеточный рак; рак мочевого пузыря, лентиго злокачественный, дисплазию шейки матки, дисплазию вульвы и анальную дисплазию, внутриэпителиальную первичную меланому, рак головы и шеи, кожные метастазы любого рака, саркому Капоши, кератоакантому, опухолевые клетки Меркеля, рак предстательной железы, грибовидный микоз, интраэпителиальную неоплазию, в том числе анальный рак, рак шейки матки, протоков, полости рта, заднего прохода, предстательной железы, полового члена, вагинальную неоплазию и интраэпителиальную неоплазию женских наружных половых органов.The phrase “physiological disorders or diseases associated with hyperplasia or neoplasia” is intended to include, in the context of the present invention, disorders or diseases such as skin warts, including common warts (Verruca vulgaris), plantar warts (Verruca plantaris) and flat warts (verruca plana ); genital warts (condyloma acuminatum), pyogenic granuloma, hemangioma, scleroderma; cancers and precancerous lesions, such as senile keratosis, squamous cell carcinoma including the intraepithelial form of squamous cell carcinoma (Bowen's disease), invasive squamous cell carcinoma, squamous cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the mucous membrane, squamous cell carcinoma of the head and neck; basal cell carcinoma, including superficial basal cell carcinoma and nodal basal cell carcinoma; bladder cancer, lentigo malignant, cervical dysplasia, vulvar dysplasia and anal dysplasia, primary epithelial melanoma, head and neck cancer, skin metastases of any cancer, Kaposi’s sarcoma, keratoacanthoma, Merkel’s tumor cells, prostate cancer, fungoid mycosis, intraoperative including anal cancer, cancer of the cervix, ducts, oral cavity, anus, prostate, penis, vaginal neoplasia and intraepithelial neoplasia of the female external genital organs.
Предполагается, что термин "косметические показания" в контексте настоящего изобретения включает такие показания, как фототравмированная кожа, себорейный кератоз, рубцы, келоиды, меланодермия, пойкилодермия Civatte, удаление татуировки, невус, мягкие бородавки.The term “cosmetic indications” is intended to include, in the context of the present invention, indications such as photo-injured skin, seborrheic keratosis, scars, keloids, melasma, Poikiloderma Civatte, tattoo removal, nevus, soft warts.
В контексте настоящего изобретения термин "заживление ран" означает уменьшение или минимизации рубцовой ткани или улучшение косметического или функционального результата при уменьшении ран и шрамов, когда рана является кожной, хронической или, например, связанной с диабетом, и включает порезы и рваные раны, хирургические разрезы, проколы, царапины, раны сжатия, ссадины, раны трения, хронические раны, язвы, раны термического действия, химические раны, раны, являющиеся результатом патогенных инфекций, трансплантации/пересадки кожи доноров и участков реципиента, состояний иммунных ответов, ран полости рта, желудка или кишечника, повреждения хряща или кости, ампутации конечностей и поражения роговицы.In the context of the present invention, the term “wound healing” means a reduction or minimization of scar tissue or an improvement in a cosmetic or functional result in reducing wounds and scars when the wound is skin, chronic or, for example, associated with diabetes, and includes cuts and lacerations, surgical incisions , punctures, scratches, compression wounds, abrasions, friction wounds, chronic wounds, ulcers, thermal wounds, chemical wounds, wounds resulting from pathogenic infections, donor skin transplants / grafts and recipient sites, immune response conditions, wounds to the oral cavity, stomach, or intestines, damage to cartilage or bone, amputation of limbs, and damage to the cornea.
Соединения настоящего изобретения предполагается применять при лечении рака, старческого кератоза, себорейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, при заживлении ран и при лечении фототравмированной кожи.The compounds of the present invention are intended to be used in the treatment of cancer, senile keratosis, seborrheic keratosis, viral infections, bacterial infections, wound healing and in the treatment of photo-injured skin.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении поверхностного базально-клеточного рака (BCC), узелкового BCC, плоскоклеточного рака или внутриэпителиальной формы плоскоклеточного рака (SCCIS).In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are contemplated to be used in the treatment of superficial basal cell carcinoma (BCC), nodular BCC, squamous cell carcinoma, or intracranial squamous cell carcinoma (SCCIS).
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении старческого кератоза.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of senile keratosis.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении себорейного кератоза.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of seborrheic keratosis.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении фототравмированной кожи. In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are contemplated for use in the treatment of photo-injured skin.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении повреждений, вызванных HPV-инфекцией.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of injuries caused by HPV infection.
В варианте осуществления изобретения повреждениями являются обычные бородавки или остроконечные кондиломы.In an embodiment, the lesions are common warts or genital warts.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении внутриэпителиальной формы плоскоклеточного рака или инвазивного плоскоклеточного рака.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of an intraepithelial form of squamous cell carcinoma or invasive squamous cell carcinoma.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении плоскоклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака слизистой оболочки или плоскоклеточного рака головы и шеи.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of squamous cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the mucous membrane, or squamous cell carcinoma of the head and neck.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении поверхностного базально-клеточного рака или узелкового базально-клеточного рака.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of superficial basal cell carcinoma or nodular basal cell carcinoma.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении кожных бородавок или остроконечных кондилом.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of skin warts or genital warts.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of conventional warts, plantar warts and flat warts.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении злокачественного лентиго.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of malignant lentigo.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении цервикальной интраэпителиальной неоплазии, анальной интраэпителиальной неоплазии или интраэпителиальной неоплазии вульвы.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia, anal intraepithelial neoplasia or vulvar intraepithelial neoplasia.
В варианте осуществления изобретения соединения изобретения предполагается применять при лечении острого миелоидного лейкоза.In an embodiment of the invention, the compounds of the invention are intended to be used in the treatment of acute myeloid leukemia.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения рака, старческого кератоза, себорейного кератоза, вирусных инфекций, бактериальных инфекций, заживления ран и лечения фототравмированной кожи путем введения нуждающемуся в этом субъекту соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating cancer, senile keratosis, seborrheic keratosis, viral infections, bacterial infections, wound healing and treating photo-injured skin by administering a compound of formula I to a subject in need thereof.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения старческого кератоза путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating senile keratosis by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения себорейного кератоза путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating seborrheic keratosis by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения фототравмированной кожи путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating photo-injured skin by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения поражений, вызванных HPV-инфекцией, путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating lesions caused by HPV infection by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения обычных бородавок или остроконечных кондилом путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating common warts or genital warts by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения плоскоклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака слизистой оболочки или плоскоклеточного рака головы или шеи путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating squamous cell carcinoma of the skin, squamous cell carcinoma of the mucous membrane, or squamous cell carcinoma of the head or neck by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения обычных бородавок, подошвенных бородавок и плоских бородавок путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating common warts, plantar warts and flat warts by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения злокачественного лентиго путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating malignant lentigo by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии, анальной интраэпителиальной неоплазии или интраэпителиальной неоплазии вульвы путем введения нуждающемуся в этом субъекту указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating cervical intraepithelial neoplasia, anal intraepithelial neoplasia, or vulva intraepithelial neoplasia by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения острого миелоидного лейкоза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating acute myeloid leukemia by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции для лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к стимуляции окислительного взрыва нейтрофилов.In an embodiment, the invention relates to the use of the aforementioned compound of formula I for the preparation of a pharmaceutical composition for treating or reducing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to stimulation of an oxidative burst of neutrophils.
В варианте осуществления изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции для лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к стимуляции высвобождения IL-8 кератиноцитов.In an embodiment, the invention relates to the use of the aforementioned compound of formula I for the preparation of a pharmaceutical composition for treating or decreasing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to stimulating the release of IL-8 keratinocytes.
В варианте осуществления изобретение относится к применению указанного выше соединения формулы I для приготовления фармацевтической композиции для лечения или уменьшения интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к индуцированию некроза.In an embodiment, the invention relates to the use of the aforementioned compound of formula I for the preparation of a pharmaceutical composition for treating or reducing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to inducing necrosis.
В варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, восприимчивых к стимуляции окислительного взрыва нейтрофилов, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for preventing, treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases susceptible to stimulate an oxidative burst of neutrophils by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, восприимчивых к стимуляции высвобождения IL-8 кератиноцитов, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for preventing, treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases susceptible to stimulating the release of IL-8 keratinocytes by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к способу профилактики, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, восприимчивых к индуцированию некроза, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for preventing, treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases susceptible to inducing necrosis by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или уменьшении интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к стимуляции окислительного взрыва нейтрофилов.In an embodiment, the invention relates to the aforementioned compound of formula I for use in treating or reducing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to stimulation of an oxidative burst of neutrophils.
В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или уменьшении интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к стимуляции высвобождения IL-8 кератиноцитов.In an embodiment, the invention relates to the aforementioned compound of formula I for use in treating or reducing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to stimulating the release of IL-8 keratinocytes.
В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении или уменьшении интенсивности симптомов заболевания, нарушения или состояния, восприимчивого к индуцированию некроза.In an embodiment, the invention relates to the aforementioned compound of formula I for use in treating or reducing the intensity of symptoms of a disease, disorder or condition susceptible to induce necrosis.
В варианте осуществления изобретение относится к способу лечения острого миелоидного лейкоза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, указанного выше соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for treating acute myeloid leukemia by administering to a subject in need of the above compound of formula I.
В варианте осуществления изобретение относится к указанному выше соединению формулы I для применения при лечении, предотвращении, уменьшении интенсивности симптомов или профилактике физиологических нарушений или заболеваний, связанных со старческим кератозом, себорейным кератозом, раком, фототравмированной кожей или повреждениями, вызванными HPV-инфекцией.In an embodiment, the invention relates to the aforementioned compound of formula I for use in the treatment, prevention, amelioration of symptoms, or the prevention of physiological disorders or diseases associated with senile keratosis, seborrheic keratosis, cancer, photo-injured skin, or damage caused by HPV infection.
В варианте осуществления изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства для лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных со старческим кератозом, себорейным кератозом, раком, фототравмированной кожей или повреждениями, вызванными HPV-инфекцией.In an embodiment, the invention relates to the use of a compound of formula I for the preparation of a medicament for treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases associated with senile keratosis, seborrheic keratosis, cancer, photo-injured skin or damage caused by HPV infection.
В варианте осуществления изобретение относится к способу предотвращения, лечения, уменьшения интенсивности симптомов или профилактики физиологических нарушений или заболеваний, связанных со старческим кератозом, себорейным кератозом, раком, фототравмированной кожей или повреждениями, вызванными HPV-инфекцией, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы I.In an embodiment, the invention relates to a method for preventing, treating, reducing the intensity of symptoms or preventing physiological disorders or diseases associated with senile keratosis, seborrheic keratosis, cancer, photo-injured skin, or damage caused by HPV infection, by administering to a subject in need thereof a compound formulas I.
Фармацевтические композицииPharmaceutical Compositions
Для применения в терапии соединения настоящего изобретения обычно находятся в форме фармацевтической композиции. Таким образом, изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем. Наполнитель должен быть "приемлемым" в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не должен оказывать вредное воздействие на его реципиент.For use in therapy, the compounds of the present invention are usually in the form of a pharmaceutical composition. Thus, the invention relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula I together with a pharmaceutically acceptable excipient or carrier. The excipient should be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the composition and should not adversely affect its recipient.
Фармацевтические композиции изобретения могут быть в дозированной лекарственной форме, такой как таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы, эликсиры, сиропы, эмульсии, ампулы, суппозитории или парентеральные растворы или суспензии, для перорального, парентерального, офтальмического, чрескожного, внутрисуставного, местного, легочного, назального, буккального или ректального введения или любого другого способа, подходящего для введения соединений изобретения и в соответствии с принятыми практиками, такими как практики, описанные в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins.The pharmaceutical compositions of the invention may be in unit dosage form, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, elixirs, syrups, emulsions, ampoules, suppositories or parenteral solutions or suspensions, for oral, parenteral, ophthalmic, transdermal, intraarticular, local, pulmonary, nasal, buccal or rectal administration, or any other method suitable for administering the compounds of the invention and in accordance with accepted practices, such as those described in Remingt on: The Science and Practice of Pharmacy, 21 st ed., 2000, Lippincott Williams & Wilkins.
Для перорального введения в форме таблетки или капсулы соединение формулы I можно подходящим образом смешать с оральным нетоксичным фармацевтически приемлемым носителем, таким как этанол, глицерин, вода или тому подобное. Кроме того, к смеси при необходимости можно добавить подходящие связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты, корригенты и красители. Подходящие связывающие вещества включают, например, лактозу, глюкозу, крахмал, желатин, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски или тому подобное. Смазочные вещества включают, например, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия или тому подобное. Дезинтегрирующие агенты включают, например, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь или тому подобное. Дополнительные наполнители для капсул включают макроголи или липиды.For oral administration in the form of a tablet or capsule, the compound of formula I can suitably be mixed with an oral non-toxic pharmaceutically acceptable carrier such as ethanol, glycerin, water or the like. In addition, suitable binders, lubricants, disintegrating agents, flavoring agents and coloring agents can be added to the mixture, if necessary. Suitable binders include, for example, lactose, glucose, starch, gelatin, gum arabic, tragacanth gum, sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes or the like. Lubricants include, for example, sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride or the like. Disintegrating agents include, for example, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum or the like. Additional capsule excipients include macrogol or lipids.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активное соединение формулы I смешивают с одним или несколькими наполнителями, такими как наполнители, описанные выше, и другими фармацевтическими разбавителями, такими как вода, чтобы получить твердую предварительно образованную композицию, содержащую гомогенную смесь соединения формулы I. Понятно, что термин "гомогенный" означает, что соединение формулы I равномерно диспергировано по всей композиции, так что композицию можно легко разделить на равно эффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки или капсулы.To obtain solid compositions such as tablets, the active compound of formula I is mixed with one or more excipients, such as those described above, and other pharmaceutical diluents, such as water, to obtain a solid preformed composition containing a homogeneous mixture of a compound of formula I. It is understood that the term “homogeneous” means that the compound of formula I is uniformly dispersed throughout the composition, so that the composition can be easily divided into equally effective dosage forms Tween forms, such as tablets or capsules.
В форме стандартной дозы соединение можно вводить один или несколько раз в день с подходящими интервалами времени между ними, всегда зависящими, однако, от состояния пациента, и в соответствии с предписанием, сделанным практикующим врачом. Стандартная доза препарата преимущественно содержит от 0,01 мг до 200 мг, предпочтительно от 0,01 до 20 мг, например, 0,01-5 мг соединения формулы I.In the form of a unit dose, the compound can be administered once or several times a day with suitable time intervals between them, always depending, however, on the condition of the patient, and in accordance with a prescription made by a medical practitioner. The unit dose of the preparation advantageously contains from 0.01 mg to 200 mg, preferably from 0.01 to 20 mg, for example, 0.01-5 mg of a compound of formula I.
Подходящая доза соединения настоящего изобретения будет зависеть, среди прочего, от возраста и состояния пациента, тяжести заболевания, подвергаемого лечению, и других факторов, хорошо известных практикующему врачу. Соединение можно вводить либо перорально, парентерально, либо местно согласно различным схемам применения лекарственного средства, например, ежедневно или с недельными интервалами. Обычно разовая доза будет в диапазоне от 0,01 до 200 мг/кг массы тела. Соединение можно вводить в виде болюса (т.е. всю суточную дозу можно вводить сразу) или в виде разделенных доз два или более раз в день.A suitable dose of a compound of the present invention will depend, inter alia, on the age and condition of the patient, the severity of the disease being treated, and other factors well known to the practitioner. The compound can be administered either orally, parenterally, or topically according to various dosage regimens, for example, daily or at weekly intervals. Typically, a single dose will be in the range of 0.01 to 200 mg / kg body weight. The compound can be administered as a bolus (i.e., the entire daily dose can be administered immediately) or in divided doses two or more times a day.
Если лечение включает введение другого терапевтически активного соединения, рекомендуется получить консультации из публикации Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995 в отношении применимых доз указанных соединений. Введение соединения настоящего изобретения с одним или несколькими другими активными соединениями можно проводить либо одновременно, либо последовательно.If the treatment involves administration of another therapeutically active compound it is recommended to receive counseling from a publication Goodman &Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th Ed., JG Hardman and LE Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995 in the applicable doses of said compounds. Administration of a compound of the present invention with one or more other active compounds can be carried out either simultaneously or sequentially.
Жидкие препараты либо для перорального, либо для парентерального введения соединения изобретения включают, например, водные растворы, сиропы, водные или масляные суспензии и эмульсии со съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло. Подходящие диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические или природные камеди, такие как трагакант, альгинат, гуммиарабик, декстран, натрий-карбоксиметилцеллюлоза, желатин, метилцеллюлоза или поливинилпирролидон.Liquid preparations for either oral or parenteral administration of a compound of the invention include, for example, aqueous solutions, syrups, aqueous or oily suspensions, and emulsions with edible oils such as cottonseed oil, sesame oil, coconut oil or peanut oil. Suitable dispersing or suspending agents for aqueous suspensions include synthetic or natural gums such as tragacanth, alginate, gum arabic, dextran, sodium carboxymethyl cellulose, gelatin, methyl cellulose or polyvinylpyrrolidone.
Для парентерального введения, например для внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной или внутривенной инъекции или инфузии, фармацевтическая композиция предпочтительно содержит соединение формулы I, растворенное или солюбилизированное в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе. Для парентерального введения композиция изобретения может включать стерильный водный или неводный растворитель, в частности воду, изотонический солевой раствор, изотонический раствор глюкозы, буферный раствор или другой растворитель, обычно используемый для парентерального введения терапевтически активных веществ. Композицию можно стерилизовать, например, фильтрованием через задерживающий бактерии фильтр, добавлением стерилизующего агента к композиции, облучением композиций или нагреванием композиции. Альтернативно, соединение изобретения может быть представлено в виде стерильного твердого препарата, например лиофилизированного порошка, который растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед использованием. Композиция, предназначенная для парентерального введения, может дополнительно содержать общепринятые добавки, такие как стабилизаторы, буферы или консерванты, например антиоксиданты, такие как метилгидроксибензоат или тому подобное.For parenteral administration, for example, for intramuscular, intraperitoneal, subcutaneous or intravenous injection or infusion, the pharmaceutical composition preferably contains a compound of formula I, dissolved or solubilized in a suitable pharmaceutically acceptable solvent. For parenteral administration, the composition of the invention may include a sterile aqueous or non-aqueous solvent, in particular water, isotonic saline, isotonic glucose, buffered saline or other solvent commonly used for parenteral administration of therapeutically active substances. The composition can be sterilized, for example, by filtration through a bacteria-retaining filter, by adding a sterilizing agent to the composition, by irradiating the compositions, or by heating the composition. Alternatively, the compound of the invention may be presented as a sterile solid preparation, for example a lyophilized powder, which is dissolved in a sterile solvent immediately before use. A composition intended for parenteral administration may further comprise conventional additives, such as stabilizers, buffers or preservatives, for example antioxidants, such as methyl hydroxybenzoate or the like.
Композиции для ректального введения могут быть в форме суппозитория, включающего активный ингредиент и носитель, такой как масло какао, или в форме клизмы. Композиции, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в форме стерильного водного препарата активного ингредиента, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомные препараты или биоразлагаемые полимерные системы можно также применять как для внутрисуставного, так и офтальмического введения активного ингредиента.Formulations for rectal administration may be in the form of a suppository comprising the active ingredient and a carrier, such as cocoa butter, or in the form of an enema. Compositions suitable for intraarticular administration may be in the form of a sterile aqueous preparation of the active ingredient, which may be in microcrystalline form, for example, in the form of an aqueous microcrystalline suspension. Liposome preparations or biodegradable polymer systems can also be used for both intraarticular and ophthalmic administration of the active ingredient.
Композиции, подходящие для местного введения, в том числе для офтальмического лечения, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаторы, эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Композиции для офтальмического лечения могут предпочтительно дополнительно содержать циклодекстрин. Композиции, пригодные для введения в носовую или ротовую полость или для ингаляции, включают порошок, самодвижущиеся препараты и распыляемые препараты, такие как аэрозоли и пульверизаторы.Compositions suitable for topical administration, including for ophthalmic treatment, include liquid or semi-liquid preparations, such as liniment, lotions, gels, applicators, oil-in-water or water-in-oil emulsions, such as creams, ointments or pastes; or solutions or suspensions, such as drops. Ophthalmic treatment compositions may preferably further comprise cyclodextrin. Compositions suitable for administration to the nasal or oral cavity or for inhalation include powder, self-propelled preparations and nebulized preparations, such as aerosols and atomizers.
Кожа человека, в частности наружный слой, роговой слой эпидермиса, обеспечивает эффективный барьер против проникновения микробных патогенов и токсичных химических веществ. Хотя это свойство кожи обычно является полезным, оно затрудняет кожное введение фармацевтических препаратов, так что большое количество, если не большая часть, активного ингредиента, нанесенного на кожу пациента, страдающего кожным заболеванием, не может проникнуть в жизнеспособные слои кожи, где оно проявляет свою активность.Human skin, in particular the outer layer, the stratum corneum of the epidermis, provides an effective barrier against the penetration of microbial pathogens and toxic chemicals. Although this skin property is usually beneficial, it complicates the skin administration of pharmaceutical preparations, so that a large amount, if not a large part, of the active ingredient applied to the skin of a patient suffering from a skin disease cannot penetrate into the viable layers of the skin where it is active .
Проникновению в кожу способствует добавление усилителей проницаемости, которые включают изопропиловый спирт, сульфоксиды, азоны, пирролидины, алканолы и гликоли. В вариантах осуществления изобретения усилители проникновения включают ДМСО, лаурокапрам, 2-пирролидон, деканол и пропиленгликоль. В одном варианте осуществления изобретения усилителем проникновения является изопропиловый спирт.Penetration into the skin is facilitated by the addition of permeation enhancers, which include isopropyl alcohol, sulfoxides, azones, pyrrolidines, alkanols and glycols. In embodiments of the invention, penetration enhancers include DMSO, laurocapram, 2-pyrrolidone, decanol and propylene glycol. In one embodiment, the penetration enhancer is isopropyl alcohol.
В вариантах осуществления изобретения терапевтически активное соединение растворяют в подходящем растворителе. Подходящими растворителями являются гликоли, кетоны, ацетаты и простые эфиры. Было показано, что производные ингенола имеют хорошую стабильность в спиртах, таких как бензиловый спирт и изопропиловый спирт. Ранее было показано, что в общем производные ингенола имеют хорошую стабильность при низком значении рН. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 7. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 6. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 4,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 4,0. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 4,5 и не ниже 2,5. В вариантах осуществления настоящего изобретения значение рН фармацевтического препарата ниже 4,0 и не ниже 2,5. Предпочтительный диапазон значений рН можно получить включением в препарат подходящего буфера. В одном варианте осуществления изобретения буфером является ацетатный буфер. В вариантах осуществления изобретения применяют цитратный буфер. В вариантах осуществления изобретения применяют смешанный цитрат-фосфатный буфер.In embodiments of the invention, the therapeutically active compound is dissolved in a suitable solvent. Suitable solvents are glycols, ketones, acetates and ethers. Derivatives of ingenol have been shown to have good stability in alcohols, such as benzyl alcohol and isopropyl alcohol. It was previously shown that, in general, ingenol derivatives have good stability at low pH. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 7. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 6. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 4.5. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 4.0. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 4.5 and not below 2.5. In embodiments of the present invention, the pH of the pharmaceutical is below 4.0 and not below 2.5. A preferred pH range can be obtained by including a suitable buffer in the formulation. In one embodiment, the buffer is an acetate buffer. In embodiments of the invention, citrate buffer is used. In embodiments of the invention, a mixed citrate-phosphate buffer is used.
В одном варианте осуществления композиция представляет собой мазь. Согласно существующей классификации FDA мазь является полутвердой лекарственной формой, которая может содержать воду и летучие вещества в количестве до 20% масс. и которая содержит более 50% масс. углеводородов, восков или полиолов в наполнителе. Таким образом, согласно изобретению мазь может быть композицией типа вода-в-масле, в этом случае к липофильным компонентам композиции можно добавить наносуспензию как таковую, так чтобы композиция содержала до 10% масс. или предпочтительно до 5% масс. водной фазы. Альтернативно, композиция может быть неводной мазью, которая содержит примерно менее 2%, предпочтительно менее 1% свободной воды от массы композиции.In one embodiment, the composition is an ointment. According to the current FDA classification, ointment is a semi-solid dosage form, which may contain water and volatile substances in an amount up to 20% of the mass. and which contains more than 50% of the mass. hydrocarbons, waxes or polyols in the filler. Thus, according to the invention, the ointment can be a water-in-oil composition, in which case nanosuspension as such can be added to the lipophilic components of the composition so that the composition contains up to 10% by weight. or preferably up to 5% of the mass. water phase. Alternatively, the composition may be a non-aqueous ointment that contains about less than 2%, preferably less than 1% free water by weight of the composition.
Носитель мази может содержать в приемлемом случае парафин, выбранный из парафинов, состоящих из углеводородов с длиной цепи C5-60 и их смесей. Часто используемым носителем мази является вазелин или белый мягкий парафин, который состоит из углеводородов различной длины цепи и с максимальной длиной цепи приблизительно C40-44, или смесь вазелина и жидкого парафина (состоящего из углеводородов с различными длинами цепей с максимумом при C28-40). Хотя вазелин обеспечивает окклюзию обработанной поверхности кожи, уменьшение трансдермальной потери воды и усиление терапевтического действия активного ингредиента в композиции, он имеет тенденцию придавать ощущение жирной и/или липкой поверхности, которое сохраняется в течение некоторого времени после нанесения, и его нелегко распределить по поверхности. Поэтому может быть предпочтительным использование парафинов, состоящих из углеводородов с несколько более короткой длиной цепи, таких как парафины, состоящие из углеводородов с длиной цепи максимум C14-16, С18-22, С20-26, или их смеси. Было обнаружено, что такие парафины являются более косметически приемлемыми в том смысле, что они являются менее липкими и/или жирными при нанесении и более легко распределяются по поверхности. Поэтому предполагается, что это приведет к лучшему соблюдению пациентом терапевтических рекомендаций. Подходящие парафины этого типа производятся Sonneborn и продаются под торговым названием Sonnecone, например Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 и Sonnecone HV. Эти парафины дополнительно описаны и охарактеризованы в WO 08/141078, которая включена в контекст посредством ссылки. (Углеводородный состав парафинов определяли методом газовой хроматографии).The ointment carrier may suitably contain paraffin selected from paraffins consisting of hydrocarbons with a chain length of C 5-60 and mixtures thereof. An often used ointment carrier is petrolatum or white soft paraffin, which consists of hydrocarbons of various chain lengths and with a maximum chain length of approximately C 40-44 , or a mixture of petroleum jelly and liquid paraffin (consisting of hydrocarbons with various chain lengths with a maximum at C 28-40 ) Although petrolatum provides occlusion of the treated skin surface, reducing transdermal water loss and enhancing the therapeutic effect of the active ingredient in the composition, it tends to give a feeling of a greasy and / or sticky surface that persists for some time after application and is not easy to spread on the surface. Therefore, it may be preferable to use paraffins consisting of hydrocarbons with a slightly shorter chain length, such as paraffins consisting of hydrocarbons with a chain length of maximum C 14-16 , C 18-22 , C 20-26 , or mixtures thereof. It has been found that such paraffins are more cosmetically acceptable in the sense that they are less sticky and / or greasy upon application and more easily distributed on the surface. Therefore, it is anticipated that this will lead to better patient compliance with therapeutic recommendations. Suitable paraffins of this type are manufactured by Sonneborn and sold under the trade name Sonnecone, for example Sonnecone CM, Sonnecone DM1, Sonnecone DM2 and Sonnecone HV. These paraffins are further described and characterized in WO 08/141078, which is incorporated herein by reference. (The hydrocarbon composition of paraffins was determined by gas chromatography).
Для придания желаемой вязкости композиции в нее можно соответственно включить липофильный повышающий вязкость ингредиент, такой как воск. Воском может быть минеральный воск, состоящий из смеси углеводородов с высокой молекулярной массой, например, насыщенных С35-70-алканов, такой как микрокристаллический воск. Кроме того, воск может быть растительным или животным воском, например, может состоять из сложных эфиров C14-32-жирных кислот и C14-32-жирных спиртов, таким как пчелиный воск. Количество повышающего вязкость ингредиента может варьировать в зависимости от способности такого ингредиента придавать вязкость, но обычно его содержание может быть в интервале приблизительно 1-20% масс. композиции. Когда повышающим вязкость ингредиентом является микрокристаллический воск, он обычно присутствует в количестве в диапазоне приблизительно 5-15% масс., например, приблизительно 10% масс. композиции.In order to impart a desired viscosity to the composition, a lipophilic viscosity increasing ingredient such as wax can be included in it accordingly. The wax may be a mineral wax consisting of a mixture of high molecular weight hydrocarbons, for example, saturated C 35-70 alkanes, such as microcrystalline wax. In addition, the wax may be vegetable or animal wax, for example, may consist of esters of C 14-32 fatty acids and C 14-32 fatty alcohols, such as beeswax. The amount of viscosity increasing ingredient may vary depending on the ability of the ingredient to impart viscosity, but typically its content may be in the range of about 1-20% by weight. composition. When the viscosity increasing ingredient is microcrystalline wax, it is usually present in an amount in the range of about 5-15% by weight, for example, about 10% by weight. composition.
Для поддержания хорошей физической стабильности композиции, в частности чтобы избежать разделения в ней водной и липидной фаз, может быть целесообразно включение эмульгатора для эмульсии типа вода-в-масле с величиной HLB (водно-липофильный баланс) 3-8. Примерами таких эмульгаторов являются полиоксиэтилен-C8-22алкиловые эфиры, например полиоксиэтиленстеариловый эфир, полиоксиэтиленцетиловый эфир, полиоксиэтиленолеиловый эфир или полиоксиэтиленлауриловый эфир. Количество эмульгатора обычно находится в диапазоне 2-10% масс./масс. композиции. В другом варианте осуществления композиция представляет собой крем, который может содержать компоненты, аналогичные компонентам мази, но который обычно представляет собой эмульсию типа масло-в-воде, содержащую значительное количество воды.To maintain good physical stability of the composition, in particular to avoid separation of the aqueous and lipid phases in it, it may be advisable to include an emulsifier for a water-in-oil emulsion with an HLB value (water-lipophilic balance) of 3-8. Examples of such emulsifiers are polyoxyethylene-C 8-22 alkyl esters, for example polyoxyethylene stearyl ether, polyoxyethylene acetyl ether, polyoxyethylene oleyl ether or polyoxyethylene lauryl ether. The amount of emulsifier is usually in the range of 2-10% w / w. composition. In another embodiment, the composition is a cream that may contain components similar to those of the ointment, but which is usually an oil-in-water emulsion containing a significant amount of water.
Композиция может также содержать другие компоненты, обычно используемые в кожных препаратах, например антиоксиданты (например, альфа-токоферол), консерванты, такие как бензиловый спирт, эдетат натрия, пигменты, смягчающие кожу агенты, заживляющие кожу агенты и агенты кондиционирования кожи, такие как мочевина, аллантоин или бисаболол, ср. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2nd Ed., 1992. В одном варианте осуществления изобретения консервантом является бензиловый спирт.The composition may also contain other components commonly used in skin preparations, for example, antioxidants (e.g. alpha tocopherol), preservatives such as benzyl alcohol, sodium edetate, pigments, skin softening agents, skin healing agents and skin conditioning agents such as urea , allantoin or bisabolol, cf. CTFA Cosmetic Ingredients Handbook, 2 nd Ed., 1992. In one embodiment, the preservative is benzyl alcohol.
В варианте осуществления композиция является гелем. Подходящие желатинирующие агенты включают водорастворимые, полученные из целлюлозы полимеры, такие как гидроксиалкилцеллюлозные полимеры. В вариантах осуществления изобретения такими полимерами являются гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. Другими желатинирующими агентами являются такие целлюлозы, как карбоксиметилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и метилцеллюлоза, карбомер, такой как карбопол и каррагинан. В вариантах осуществления изобретения желатинирующий агент получают из целлюлозы. В вариантах осуществления изобретения целлюлозой является гидроксиалкилцеллюлоза, такая как гидроксиэтилцеллюлоза.In an embodiment, the composition is a gel. Suitable gelling agents include water soluble cellulose derived polymers such as hydroxyalkyl cellulose polymers. In embodiments of the invention, such polymers are hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose. Other gelling agents are celluloses such as carboxymethyl cellulose, methyl hydroxyethyl cellulose and methyl cellulose, carbomer such as carbopol and carrageenan. In embodiments of the invention, the gelling agent is obtained from cellulose. In embodiments of the invention, the cellulose is hydroxyalkyl cellulose, such as hydroxyethyl cellulose.
В варианте осуществления изобретения композиция содержит активное соединение, усилитель проникновения, консервант, желатинирующий агент и буфер при рН менее 4 и не менее 2,5. Для местного введения соединение формулы I обычно присутствует в количестве от 0,001 до 20% масс. композиции, например от 0,01% до приблизительно 10%. В вариантах осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в количестве 0,05-1%. В варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует в количестве 0,01-0,5%. В варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение присутствует при концентрации приблизительно 0,1%. В варианте осуществления изобретения композиция содержит 0,005-0,1% активного соединения, 20-40% изопропилового спирта, 0,5-10% бензилового спирта, 0,5-5% гидроксиэтилцеллюлозы и цитратный буфер до 100%.In an embodiment of the invention, the composition comprises an active compound, a penetration enhancer, a preservative, a gelling agent and a buffer at a pH of less than 4 and not less than 2.5. For topical administration, the compound of formula I is usually present in an amount of from 0.001 to 20% of the mass. compositions, for example from 0.01% to about 10%. In embodiments of the present invention, the active compound is present in an amount of 0.05-1%. In an embodiment of the present invention, the active compound is present in an amount of 0.01-0.5%. In an embodiment of the present invention, the active compound is present at a concentration of about 0.1%. In an embodiment of the invention, the composition contains 0.005-0.1% of the active compound, 20-40% of isopropyl alcohol, 0.5-10% of benzyl alcohol, 0.5-5% of hydroxyethyl cellulose and citrate buffer up to 100%.
Препарат производных ингенола в виде геля для местного применения описан в WO07/068963, которая включена в качестве ссылки.A topical gel preparation of ingenol is described in WO07 / 068963, which is incorporated by reference.
Способы полученияProduction methods
Соединения формулы I можно, например, получить с применением реакций и методик, приведенных ниже, вместе со способами, известными в области синтетической органической химии, или их вариантами, применяемыми специалистами в данной области. Предпочтительные способы включают, но без ограничения, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителях, подходящих для реагентов и веществ, применяемых и подходящих для осуществления превращений. Кроме того, в синтетических способах, описанных ниже, как должно быть понятно, все предложенные условия реакций, включающие выбор растворителя, атмосферу реакции, температуру реакции, продолжительность эксперимента и процедур обработки, выбирают так, чтобы они были стандартными для данной реакции и могли быть легко определены специалистом в данной области техники. Не все соединения, относящиеся к данному классу, могут быть совместимы с некоторыми из условий реакции, требуемых в некоторых из описанных способов. Такие ограничения для заместителей, которые являются совместимыми с условиями реакции, будут легко очевидны специалистам в данной области техники, можно также применять альтернативные способы. Соединения настоящего изобретения или любой промежуточный продукт при необходимости можно очистить с использованием стандартных способов, хорошо известных специалисту синтетической органической химии, например способами, описанными в публикации W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals", Butterworth-Heinemann, 6th ed. 2009. Исходные вещества являются либо известными соединениями, коммерчески доступными, либо их можно получить обычными синтетическими способами, хорошо известными специалисту в данной области техники.Compounds of formula I can, for example, be prepared using the reactions and procedures described below, together with methods known in the field of synthetic organic chemistry, or variants thereof, used by those skilled in the art. Preferred methods include, but are not limited to, the methods described below. The reactions are carried out in solvents suitable for the reagents and substances used and suitable for the conversion. In addition, in the synthetic methods described below, it should be understood that all proposed reaction conditions, including the choice of solvent, reaction atmosphere, reaction temperature, duration of the experiment and processing procedures, are chosen so that they are standard for the given reaction and can be easily determined by a person skilled in the art. Not all compounds belonging to this class may be compatible with some of the reaction conditions required in some of the described methods. Such restrictions on substituents that are compatible with the reaction conditions will be readily apparent to those skilled in the art, alternative methods may also be used. The compounds of the present invention or any intermediate may be purified if required using standard methods well known to those skilled in synthetic organic chemistry, for example the methods described in the publication W. Armarego "Purification of Laboratory Chemicals" , Butterworth-Heinemann, 6 th ed. 2009. The starting materials are either known compounds, commercially available, or can be obtained by conventional synthetic methods well known to those skilled in the art.
Соединения изобретению можно, например получить согласно следующим неограничивающим общим способам и примерам.The compounds of the invention can, for example, be prepared according to the following non-limiting general methods and examples.
Схема 1Scheme 1
Схема 2Scheme 2
Соединения общей формулы I можно, например, синтезировать согласно схеме 1 или 2 реакцией ингенола с гидроксилзащищающим агентом или дигидроксилзащищающим агентом с получением защищенных производных ингенола а или с согласно способам, описанным, но не ограниченным публикацией "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 и в ссылках публикации.Compounds of general formula I can, for example, be synthesized according to Scheme 1 or 2 by reacting ingenol with a hydroxyl protecting agent or dihydroxyl protecting agent to obtain protected ingenol derivatives a or according to the methods described, but not limited to, by “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th ed. P.G.M. Wuts T.W. Greene, John Wiley, 2007 or P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 and in Publication References.
Например, соединение а, где защитная группа (Pg) представляет собой трифенилметил, можно синтезировать реакцией ингенола с трифенилметилсодержащим реагентом, таким как фторборат трифенилметилпиридиния или трифенилметилхлорид, в подходящем растворителе, таком как пиридин, Ν,Ν-диметилформамид или дихлорметан, в присутствии или в отсутствие основания (например, Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36В, 878). Соединение а, где защитная группа (Pg) представляет собой силил, например, можно синтезировать реакцией ингенола с силилхлоридом, таким как трет-бутилдиметилсилилхлорид, трет-бутилдифенилсилилхлорид или триизопропилсилилхлорид, в подходящем растворителе, таком как N,N-диметилформамид, пиридин, дихлорметан, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как имидазол, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (см., например, Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37В, 1640-47), или реакцией соединения (II) с силилтрифлатом, таким как трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин.For example, compound a, where the protecting group (Pg) is triphenylmethyl, can be synthesized by reacting ingenol with a triphenylmethyl-containing reagent, such as triphenylmethylpyridinium fluoroborate or triphenylmethyl chloride, in a suitable solvent such as pyridine, Ν, Ν-dimethylformamide or in the presence of dichloromethane lack of base (e.g., Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878). Compound a, where the protecting group (Pg) is silyl, for example, can be synthesized by reacting ingenol with a silyl chloride, such as tert-butyldimethylsilyl chloride, tert-butyldiphenylsilyl chloride or triisopropylsilyl chloride, in a suitable solvent such as N, N-dimethylmethylforminide tetrahydrofuran or acetonitrile, in the presence of a suitable base such as imidazole, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (see, for example, Sorg, B. et al., Z. Naturforsch., (1982), 37B, 1640-47), or by the reaction of compound (II) with forces ltriflatom such as t-butyldimethylsilyl trifluoromethanesulfonate in a suitable solvent such as dichloromethane in the presence of a suitable base such as triethylamine.
Соединение а, где Pg представляет собой 2-тетрагидропиранил, например можно синтезировать реакцией ингенола с дигидропираном в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или ацетонитрил, в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфокислота. Соединение с, где защитная группа (Pg) представляет собой ацеталь, такой как бензилиденацеталь, можно, например получить реакцией ингенола с бензальдегидом или диметилацеталем бензальдегида в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или N,N-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты такой как п-толуолсульфоновая кислота. Соединение с, где защитная группа (Pg) представляет собой кеталь, такой как изопропилиденкеталь, например можно синтезировать реакцией ингенола с кетоном, таким как ацетон, или диметоксикеталем, таким как 2,2-диметоксипропан, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота (см., например, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Ацетон и 2,2-диметоксипропан могут также действовать в качестве растворителей.Compound a, where Pg is 2-tetrahydropyranyl, for example, can be synthesized by reacting ingenol with dihydropyran in a suitable solvent, such as dichloromethane or acetonitrile, in the presence of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid. A compound c, wherein the protecting group (Pg) is acetal, such as benzylidene acetal, can, for example, be obtained by reacting ingenol with benzaldehyde or benzaldehyde dimethyl acetal in a suitable solvent, such as dichloromethane or N, N-dimethylformamide, in the presence of a suitable acid such as p- toluenesulfonic acid. A compound c, wherein the protecting group (Pg) is a ketal, such as isopropylidene ketal, for example, can be synthesized by reacting ingenol with a ketone, such as acetone, or dimethoxy ketal, such as 2,2-dimethoxypropane, in a suitable solvent, such as dichloromethane or Ν, Ν-dimethylformamide, in the presence of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid (see, for example, B. Sorg, Z. Naturforsch. (1982), 37b, 748-756). Acetone and 2,2-dimethoxypropane may also act as solvents.
Как показано на схемах 1 и 2, защищенные производные ингенола а или с можно этерифицировать с получением соединений общей формулы b или d согласно методам этерификации гидроксильных групп, описанным, но не ограниченным публикацией "Esterification", J. Otera, Wiley-VCH, 2003 и в ссылках в ней. Соединение b или d можно, например, синтезировать реакцией соединения а или с с активированным производным кислоты, таким как галогенангидрид кислоты, таким как хлорангидрид кислоты. Этерификацию реакцией с хлорангидридом кислоты можно проводить в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или толуол, без активатора, или ее можно проводить в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин (см., например, В. Sorg, Z. Naturforsch, (1982), 37b, 748-756).As shown in Schemes 1 and 2, protected derivatives of ingenol a or c can be esterified to give compounds of general formula b or d according to the methods for the esterification of hydroxyl groups described, but not limited to, by Esterification, J. Otera, Wiley-VCH, 2003 and in the links in it. Compound b or d can, for example, be synthesized by reacting compound a or c with an activated derivative of an acid, such as an acid halide, such as an acid chloride. The esterification by reaction with an acid chloride can be carried out in a suitable solvent, such as dichloromethane or toluene, without an activator, or it can be carried out in the presence of a base such as pyridine, triethylamine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (see, for example, B. Sorg, Z. Naturforsch, (1982), 37b, 748-756).
Соединение b или d можно, например синтезировать реакцией соединения а или с с активированным производным кислоты, таким как ангидрид кислоты. Этерификацию реакцией с ангидридом кислоты можно проводить без катализатора (см., например, Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36В, 878) или в присутствии кислотного катализатора, в качестве которого применяют такую кислоту, как хлорная кислота или кислота Льюиса, такая как трифлат скандия(III) или трифлат висмута(III), или в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин.Compound b or d can, for example, be synthesized by reacting compound a or c with an activated acid derivative such as acid anhydride. The esterification by reaction with an acid anhydride can be carried out without a catalyst (see, for example, Opferkuch et al., Z. Naturforschung, (1981), 36B, 878) or in the presence of an acid catalyst, which is used as an acid such as perchloric acid or acid Lewis, such as scandium (III) triflate or bismuth (III) triflate, or in the presence of a base such as sodium bicarbonate or triethylamine.
Соединение b или d можно, например, синтезировать взаимодействием соединения а или с с активированным производным кислоты, таким как смешанный ангидрид кислоты, такой как трихлорбензойная кислота. Этерификацию путем реакции со смешанным ангидридом можно проводить в подходящем растворителе без катализатора или в присутствии кислотного катализатора с использованием такой кислоты, как перхлорная кислота или кислота Льюиса, такая как трифлат скандия(III) или трифлат висмута(III), или в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия или триэтиламин. Соединение b или d можно, например, синтезировать взаимодействием соединения а или с с кислотой в присутствии реагента сочетания, такого как карбодиимид, такой как дициклогексилкарбодиимид или N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид, в присутствии или в отсутствие основания, такого как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, и без катализаторов или с катализаторами, таким как 4-(N,N-диметиламино)пиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан (см., например, Appendino et al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). На стадии этерификации можно также применять реагенты сочетания на твердых носителях [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545 или “Esterification” by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].Compound b or d can, for example, be synthesized by reacting compound a or c with an activated derivative of an acid, such as a mixed acid anhydride, such as trichlorobenzoic acid. The esterification by reaction with mixed anhydride can be carried out in a suitable solvent without a catalyst or in the presence of an acid catalyst using an acid such as perchloric acid or Lewis acid, such as scandium (III) triflate or bismuth (III) triflate, or in the presence of a base such like sodium bicarbonate or triethylamine. Compound b or d can, for example, be synthesized by reacting compound a or c with an acid in the presence of a coupling reagent such as carbodiimide, such as dicyclohexylcarbodiimide or N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide, in the presence or absence of a base such like 4- (N, N-dimethylamino) pyridine, and without catalysts or with catalysts such as 4- (N, N-dimethylamino) pyridine in a suitable solvent such as dichloromethane (see, for example, Appendino et al., Eur. J. Org. Chem. (1999), 3413). Solid-state coupling reagents can also be used at the esterification stage [Nam, N.-H., Journal of Combinatorial Chemistry, (2003), 5, 479-545 or “Esterification” by J. Otera, Wiley-VCH, 2003].
Соединения формулы I можно получить селективным удалением защитных групп Pg у соединений общей структуры b или d согласно методам для удаления защитных групп у гидроксил- или дигидроксилзащищенных групп, которые описаны в публикации "Protective Groups in Organic Synthesis", 4th ed. P.G.M. Wuts; T.W. Greene, John Wiley, 2007 или в P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 и ссылках в них, но не ограничиваются этими описанными методами.Compounds of formula I can be prepared by selectively removing Pg protecting groups on compounds of general structure b or d according to methods for protecting groups on hydroxyl or dihydroxyl protected groups as described in Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed. P.G.M. Wuts T.W. Greene, John Wiley, 2007 or P.J. Kocienski, "Protecting Groups", 3rd ed. G. Thieme, 2003 and references therein, but are not limited to these described methods.
Соединения общей формулы I можно, например, получить из соединений общей формулы d, где Pg представляет собой ацеталь, такой как бензилиденацеталь, или кеталь, такой как изопропилиденкеталь, отщеплением защитной группы в присутствии подходящей кислоты, такой как водный хлорид водорода, уксусная кислота, трифторуксусная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол или водный тетрагидрофуран. Соединения общей формулы I можно, например, получить из соединений общей формулы b, где Pg представляет собой алкоксиалкил, такой как 2-тетрагидропиранил, отщеплением ацетальной части, например, путем катализируемого кислотой отщепления в присутствии подходящей кислоты, такой как п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол. Соединения общей формулы I можно, например, получить из соединений общей формулы b, где Pg представляет собой силил, такой как трет-бутилдиметилсилил, путем взаимодействия соединения b с подходящей кислотой, такой как хлорид водорода, в подходящем растворителе, таком как метанол, или реакцией с источником фторида, таким как фторид тетра-н-бутиламмония или тетрафторсилан, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или ацетонитрил. Соединения общей формулы I можно, например получить из соединений общей формулы b, где Pg представляет собой трифенилметил, путем взаимодействия соединения b с подходящей кислотой, такой как муравьиная кислота или трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как простой эфир, метанол или дихлорметан. Compounds of general formula I can, for example, be prepared from compounds of general formula d, where Pg is acetal, such as benzylidene acetal, or ketal, such as isopropylidene ketal, by cleaving the protecting group in the presence of a suitable acid, such as aqueous hydrogen chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid acid or p-toluenesulfonic acid, in a suitable solvent, such as methanol or aqueous tetrahydrofuran. Compounds of general formula I can, for example, be prepared from compounds of general formula b, where Pg is alkoxyalkyl, such as 2-tetrahydropyranyl, by cleaving the acetal moiety, for example, by acid-catalyzed cleavage in the presence of a suitable acid, such as p-toluenesulfonic acid, in a suitable solvent such as methanol. Compounds of general formula I can, for example, be prepared from compounds of general formula b, where Pg is silyl, such as tert-butyldimethylsilyl, by reacting compound b with a suitable acid, such as hydrogen chloride, in a suitable solvent, such as methanol, or by reaction with a fluoride source, such as tetra-n-butylammonium fluoride or tetrafluorosilane, in a suitable solvent, such as tetrahydrofuran or acetonitrile. Compounds of general formula I can, for example, be prepared from compounds of general formula b, where Pg is triphenylmethyl, by reacting compound b with a suitable acid, such as formic acid or trifluoroacetic acid, in a suitable solvent, such as ether, methanol or dichloromethane.
Соединения формул b, d или I указанной выше схемы 1 или 2, можно, например, синтезировать ферментативной этерификацией путем реакции соединения а, с или ингенола с донором ацилов, таким как ангидрид кислоты, сложный эфир, такой как виниловый сложный эфир или тиоэфир, в присутствии фермента, такого как липаза или эстераза.Compounds of formulas b, d or I of the above scheme 1 or 2 can, for example, be synthesized by enzymatic esterification by reacting compound a, c or ingenol with an acyl donor such as acid anhydride, an ester such as a vinyl ester or thioester, in the presence of an enzyme such as lipase or esterase.
ПримерыExamples
Общие положенияGeneral Provisions
Все применяемые исходные вещества являются коммерчески доступными, если не описано иначе. Для спектров 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) указываются величины химических сдвигов (δ) (в м.д.); причем тетраметилсилан (δ=0,00) является стандартом. Указываются величины определенного дублета (д), триплета (т), квартета (кв.) или мультитета (м). Химические сдвиги взаимозаменяемых протонов (часто уширенные синглеты (ушир. с)) иногда трудно обнаружить в спектре. Все применяемые органические растворители были безводными, если не указано иначе. Флэш-хроматографию проводили на силикагеле. Подходящие смеси этилацетата и гептана применяли в качестве элюентов, если не указано иначе. Соединения детектировали на пластинках ТСХ с проявлением водным раствором перманганата калия.All starting materials used are commercially available, unless otherwise described. For 1 H nuclear magnetic resonance (NMR) spectra, chemical shifts (δ) (in ppm) are indicated; and tetramethylsilane (δ = 0.00) is the standard. The values of a specific doublet (d), triplet (t), quartet (sq.) Or multitude (m) are indicated. Chemical shifts of interchangeable protons (often broadened singlets (br. S)) are sometimes difficult to detect in the spectrum. All organic solvents used were anhydrous unless otherwise indicated. Flash chromatography was performed on silica gel. Suitable mixtures of ethyl acetate and heptane were used as eluents, unless otherwise indicated. Compounds were detected on TLC plates with the development of an aqueous solution of potassium permanganate.
Ингенол-5,20-ацетонидIngenol-5.20-acetonide
Ингенол (1,00 г, 2,30 ммоль) растворяли в растворе моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в ацетоне (0,47 мг/мл, 22,5 мл). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. К этому раствору добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (0,2 мл). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в насыщенным растворе соли и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 19:1 → гептан/этилацетат 1:0), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (616 мг, 69%). (См. также Opferkuch, H. J. et al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887).Ingenol (1.00 g, 2.30 mmol) was dissolved in a solution of p-toluenesulfonic acid monohydrate in acetone (0.47 mg / ml, 22.5 ml). The resulting solution was stirred at room temperature for 25 minutes. To this solution was added a saturated aqueous solution of NaHCO 3 (0.2 ml). The resulting mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in brine and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (heptane / ethyl acetate 19: 1 → heptane / ethyl acetate 1: 0) to give the title compound as a white solid (616 mg, 69%). (See also Opferkuch, HJ et al., Z. Naturforsch., (1981), 86b, 878-887).
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 5,91 (кв., J=1,5 Гц, 1H), 5,79 (м, 1H), 4,25 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,20-4,07 (м, 3H), 3,93 (с, 1H), 3,51 (с, 1H), 2,57-2,41 (м, 2H), 2,25 (ддд, J=15,7, 8,4, 2,9 Гц, 1H), 1,85 (д, J=1,5 Гц, 3H), 1,77 (дт, J=15,8, 5,9 Гц, 1H), 1,41 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 1,13 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00-0,87 (м, 4H), 0,70 (тд, J=8,4, 6,4 Гц, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 5.91 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.25 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 3H), 3.93 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.57-2.41 (m, 2H), 2.25 (ddd, J = 15.7, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.77 (dt, J = 15.8, 5 , 9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00-0.87 (m, 4H), 0.70 (td, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H).
Общие процедуры получения соединений общей формулы IIGeneral procedures for the preparation of compounds of general formula II
Процедура аProcedure a
Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,0025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в дихлорметане в течение 20-24 час. Эту смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.A mixture of carboxylic acid (0.100 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide (0.100 mmol), 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.0025 mmol) and ingenol-5.20-acetonide (0.050 mmol) was stirred at room temperature in dichloromethane for 20 -24 hours This mixture was mixed with ethyl acetate, filtered and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (heptane → heptane / ethyl acetate 7: 3) to give the title compound as a white solid.
Процедура bProcedure b
Смесь ацилхлорида (0,0625 ммоль), диизопропилэтиламина (0,075 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,070 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали при 55°С в тетрагидрофуране в течение 6-20 час. Эту смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат 7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.A mixture of acyl chloride (0.0625 mmol), diisopropylethylamine (0.075 mmol), 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.070 mmol) and ingenol-5.20-acetonide (0.050 mmol) was stirred at 55 ° C in tetrahydrofuran for 6-20 hours This mixture was mixed with ethyl acetate, filtered and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (heptane → heptane / ethyl acetate 7: 3) to give the title compound as a white solid.
Процедура сProcedure with
Смесь карбоновой кислоты (0,100 ммоль), дициклогексилкарбодиимида (0,100 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°С в ацетонитриле в течение 5 мин. Эту смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат, 7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.A mixture of carboxylic acid (0.100 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (0.100 mmol), 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.025 mmol) and ingenol-5.20-acetonide (0.050 mmol) was stirred in a microwave oven at 150 ° C in acetonitrile within 5 minutes This mixture was mixed with ethyl acetate, filtered and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (heptane → heptane / ethyl acetate, 7: 3), to thereby give the title compound as a white solid.
Процедура dProcedure d
Смесь ацилхлорида (0,125 ммоль), диизопропилэтиламина (0,250 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,025 ммоль) и ингенол-5,20-ацетонида (0,050 ммоль) перемешивали в микроволновой печи при 150°С в ацетонитриле в течение 20 мин. Смесь смешивали с этилацетатом, фильтровали и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушили сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (гептан → гептан/этилацетат, 7:3), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.A mixture of acyl chloride (0.125 mmol), diisopropylethylamine (0.250 mmol), 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (0.025 mmol) and ingenol-5.20-acetonide (0.050 mmol) was stirred in a microwave oven at 150 ° C in acetonitrile in within 20 minutes The mixture was mixed with ethyl acetate, filtered and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase was dried with sodium sulfate, concentrated in vacuo and purified by flash chromatography (heptane → heptane / ethyl acetate, 7: 3), to thereby give the title compound as a white solid.
Общая процедура получения соединений общей формулы IGeneral Procedure for the Preparation of Compounds of General Formula I
Процедура еProcedure e
Ингенол-5,20-ацетонид-3-ацилат (0,10 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (0,47 мл) в атмосфере аргона. Добавляли водный раствор HCl (4 М, 4,7 мкл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20-27 часов. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (гептан/этилацетат 5:1 → гептан/этилацетат, 3:7), получая при этом указанное в заголовке соединение.Ingenol-5,20-acetonide-3-acylate (0.10 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (0.47 ml) in an argon atmosphere. An aqueous HCl solution (4 M, 4.7 μl) was added. The solution was stirred at room temperature for 20-27 hours. The solution was concentrated in vacuo. The residue was purified by flash chromatography (heptane / ethyl acetate 5: 1 → heptane / ethyl acetate, 3: 7) to give the title compound.
Получение соединения 201Getting connection 201
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилакрилат) (соединение 201)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2-methyl acrylate) (compound 201)
Соединение 201 получали согласно процедуре а.Compound 201 was prepared according to procedure a.
Исходное вещество: 2-метилакриловая кислота.Starting material: 2-methylacrylic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,11 (м, 1Н), 6,05 (м, 1Н), 5,79-5-77 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 5,60 (м, 1Н), 4,25-4,11 (м, 3H), 4,02 (с, 1Н), 3,14 (с, 1Н), 2,61-2,54 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,97 (м, 3H), 1,81-1,72 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.12-6.11 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.79-5-77 (m, 1H), 5.62 ( s, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.25-4.11 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.14 (s, 1H), 2.61-2 54 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.97 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.47 (s, 3H) ), 1.42 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H) 0.73-0.65 (m, 1H).
Получение соединения 202Getting connection 202
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метилбутеноат) (соединение 202)Ingenol-5,20-acetonide-3- (3-methylbutenoate) (compound 202)
Соединение 202 получали согласно процедуре а.Compound 202 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 3-метилбутеновая кислота.Starting material: 3-methylbutenic acid.
Получение соединения 203Preparation of Compound 203
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,3-диметилбутеноат) (соединение 203)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2,3-dimethylbutenoate) (compound 203)
Соединение 203 получали согласно процедуре а.Compound 203 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 2,3-диметилбутеновая кислота.Starting material: 2,3-dimethylbutenic acid.
Получение соединения 204Getting connection 204
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(метиленбутаноат) (соединение 204)Ingenol-5,20-acetonide-3- (methylenebutanoate) (compound 204)
Соединение 204 получали согласно процедуре а.Compound 204 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 2-метиленбутановая кислота.Starting material: 2-methylenebutanoic acid.
Получение соединения 205Getting connection 205
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-метилпропаноат) (соединение 205)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2-methylpropanoate) (compound 205)
Соединение 205 получали согласно процедуре а.Compound 205 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 2-метилпропановая кислота.Starting material: 2-methylpropanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,54 (с, 1Н), 4,24-4,10 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,09 (с, 1Н), 2,65-2,54 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,80-1,71 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,21 (д, 3H), 1,19 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.04 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.24- 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.21 (d, 3H), 1.19 (d, 3H) ), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 ( m, 1H).
Получение соединения 206Preparation of Compound 206
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3-метилбутаноат) (соединение 206)Ingenol-5,20-acetonide-3- (3-methylbutanoate) (compound 206)
Соединение 206 получали согласно процедуре а.Compound 206 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 3-метилбутановая кислота.Starting material: 3-methylbutanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,03 (м, 1Н), 5,79-5,77 (м, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,24-4,10 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 2,60-2,52 (м, 1Н), 2,32-2,04 (м, 4H), 1,80-1,71 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99 (д, 6H), 0,98 (д, 3H), 0,94-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.04-6.03 (m, 1H), 5.79-5.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24- 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.60-2.52 (m, 1H), 2.32-2.04 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H ), 0.99 (d, 6H), 0.98 (d, 3H), 0.94-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Получение соединения 207Getting connection 207
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2(RS)-метилбутаноат) (соединения 207а и 207b)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2 (RS) -methylbutanoate) (compounds 207a and 207b)
Соединения 207а и 207b получали согласно процедуре а.Compounds 207a and 207b were prepared according to procedure a.
Исходное вещество: (RS)-3-метилбутановая кислота.Starting material: (RS) -3-methylbutanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,24-4,10 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,80-1,66 (м, 5H), 1,56-1,47 (м, 1Н), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,20-1,16 (2×д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,87 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24- 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.80-1.66 (m, 5H), 1.56-1.47 (m, 1H), 1.46 (s, 3H) , 1.41 (s, 3H), 1.20-1.16 (2 × d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.87 (m, 7H); 0.73-0.65 (m, 1H).
Получение соединения 208Getting connection 208
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(3,3-диметилбутаноат) (соединение 208)Ingenol-5,20-acetonide-3- (3,3-dimethylbutanoate) (compound 208)
Соединение 208 получали согласно процедуре а.Compound 208 was prepared according to Procedure a.
Исходное вещество: 3,3-диметилбутановая кислота.Starting material: 3,3-dimethylbutanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,04-6,02 (м, 1Н), 5,78-5,77 (м, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,24-4,10 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 2,62-2,55 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,27 (с, 2H), 1,78-1,69 (м, 4H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,06 (с, 9H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.04-6.02 (m, 1H), 5.78-5.77 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24- 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.78-1.69 (m, 4H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.10 (s, 3H) ), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 ( m, 1H).
Получение соединения 209Getting connection 209
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-этилбутаноат) (соединение 209)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2-ethylbutanoate) (compound 209)
Соединение 209 получали согласно процедуре а.Compound 209 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: 2-этилбутановая кислота.Starting material: 2-ethylbutanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,25-4,10 (м, 3H), 4,01 (с, 1Н), 3,16 (с, 1Н), 2,64-2,54 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 2H), 1,78-1,48 (м, 8H), 1,46 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,94 (т, 3H), 0,93 (т, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,72-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.25- 4.10 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.64-2.54 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 1.78-1.48 (m, 8H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H ), 0.98 (d, 3H), 0.94 (t, 3H), 0.93 (t, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.72-0.65 ( m, 1H).
Получение соединения 210Getting connection 210
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2R-метилбутаноат) (соединение 210)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2R-methylbutanoate) (compound 210)
Соединение 210 получали согласно процедуре а.Compound 210 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: (R)-2-метилбутановая кислота.Starting material: (R) -2-methylbutanoic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,03 (м, 1Н), 5,79-5,76 (м, 1Н), 5,55 (с, 1Н), 4,24-4,10 (м, 3H), 4,00 (с, 1Н), 3,12 (с, 1Н), 2,61-2,53 (м, 1Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 5H), 1,59-1,47 (м, 1Н), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,19-1,16 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,99-0,87 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.03 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 4.24- 4.10 (m, 3H), 4.00 (s, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.79-1.66 (m, 5H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.45 (s, 3H) 1.41 (s, 3H), 1.19-1.16 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99-0.87 (m , 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Получение соединения 211Getting connection 211
Ингенол-5,20-ацетонид-3-тиглат (соединение 211)Ingenol-5,20-acetonide-3-crucible (compound 211)
Соединение 211 получали согласно процедуре а.Compound 211 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: тиглиновая кислота.Starting material: tiglinic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,90-6,82 (м, 1Н), 6,05-6,04 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,24-4,11 (м, 3H), 4,01 (с, 1Н), 3,17 (с, 1Н), 2,61-2,56 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,86-1,72 (м, 10H), 1,45 (с, 3H), 1,42 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,94-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,63 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.90-6.82 (m, 1H), 6.05-6.04 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.61-2.56 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.86-1.72 (m, 10H), 1.45 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.88 (m, 1H), 0.73-0.63 (m, 1H).
Получение соединения 212Getting connection 212
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(фенилацетат) (соединение 212)Ingenol-5.20-acetonide-3- (phenylacetate) (compound 212)
Соединение 212 получали согласно процедуре а.Compound 212 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: фенилуксусная кислота.Starting material: phenylacetic acid.
Получение соединения 213Getting connection 213
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2Z-(метоксикарбонил)акрилат) (соединение 213)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2Z- (methoxycarbonyl) acrylate) (compound 213)
Соединение 213 получали согласно процедуре а.Compound 213 was obtained according to procedure a.
Исходное вещество: монометиловый эфир фумаровой кислоты.Starting material: fumaric acid monomethyl ether.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,93 (д, 1Н), 6,85 (д, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 6,80-6,78 (м, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 4,26-4,09 (м, 3H), 4,02 (с, 1Н), 3,82 (с, 3H), 3,59-3,53 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 1Н), 2,82-2,73 (м, 4H), 1,47 (с, 3H), 1,43 (с, 3H), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,94-0,85 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.93 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.80-6.78 (m, 1H) 5.62 (s, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 4.02 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.59-3.53 (m , 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 4H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1, 27 (br s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.94-0.85 (m, 1H), 0 73-0.65 (m, 1H).
Получение соединения 214Getting connection 214
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-циклогексилпропаноат) (соединение 414)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2-cyclohexylpropanoate) (compound 414)
Соединение 214 получали согласно процедуре с.Compound 214 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: 2-циклогексилпропановая кислота.Starting material: 2-cyclohexylpropanoic acid.
Получение соединения 215Getting connection 215
Ингенол-5,20-ацетонид-3-((2Z)-2-метоксиимино-2-фенилацетат) (соединение 215)Ingenol-5.20-acetonide-3 - ((2Z) -2-methoxyimino-2-phenylacetate) (compound 215)
Соединение 215 получали согласно процедуре с.Compound 215 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: (2Z)-2-метоксиимино-2-фенилуксусная кислота.Starting material: (2Z) -2-methoxyimino-2-phenylacetic acid.
Получение соединения 216Getting connection 216
Ингенол-5,20-ацетонид-3-((2Е)-2-метоксиимино-2-фенилацетат) (соединение 216)Ingenol-5.20-acetonide-3 - ((2E) -2-methoxyimino-2-phenylacetate) (compound 216)
Соединение 216 получали согласно процедуре с.Compound 216 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: (2Е)-2-метоксиимино-2-фенилусусная кислота.Starting material: (2E) -2-methoxyimino-2-phenylacetic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,47-7,36 (м, 5H), 6,03-6,02 (м, 1Н), 5,78-5,76 (м, 1Н), 5,70 (с, 1Н), 4,23-4,09 (м, 3H), 4,05 (с, 3H), 4,01 (с, 1Н), 3,32 (с, 1Н), 2,28-2,13 (м, 2H), 1,77 (д, 3H), 1,68-1,57 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,41 (с, 3H), 1,10 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,92-0,86 (м, 1H), 0,81 (д, 3H), 0,70-0,62 (м, 1H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.47-7.36 (m, 5H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.78-5.76 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.23-4.09 (m, 3H), 4.05 (s, 3H), 4.01 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2 , 28-2.13 (m, 2H), 1.77 (d, 3H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H) ), 1.10 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.92-0.86 (m, 1H), 0.81 (d, 3H), 0.70-0.62 ( m, 1H).
Получение соединения 217Getting connection 217
Ингенол-5,20-ацетонид-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноат) (соединение 217)Ingenol-5,20-acetonide-3 - ((Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoate) (compound 217)
Соединение 217 получали согласно процедуре с.Compound 217 was obtained according to procedure c.
Исходное вещество: (Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еновая кислота.Starting material: (Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoic acid.
Получение соединения 218Getting connection 218
Ингенол-5,20-ацетонид-3-((Е)-2-фенилбут-2-еноат) (соединение 218)Ingenol-5,20-acetonide-3 - ((E) -2-phenylbut-2-enoate) (compound 218)
Соединение 218 получали согласно процедуре с.Compound 218 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: (Е)-2-фнилбут-2-еновая кислота.Starting material: (E) -2-phenylbut-2-enoic acid.
Получение соединения 219Getting connection 219
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2,2-дифенилацетат) (соединение 219)Ingenol-5.20-acetonide-3- (2,2-diphenylacetate) (compound 219)
Соединение 219 получали согласно процедуре с.Compound 219 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: 2,2-дифенилуксусная кислота.Starting material: 2,2-diphenylacetic acid.
Получение соединения 220Getting connection 220
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-циано-2-циклогексилиденацетат) (соединение 220)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2-cyano-2-cyclohexylidene acetate) (compound 220)
Соединение 220 получали согласно процедуре d, но с продлением времени реакции до 40 мин.Compound 220 was prepared according to procedure d, but with an extension of the reaction time to 40 minutes.
Исходное вещество: 2-циано-2-циклогексилиденацетилхлорид, полученный из 2-циано-2-циклогексилиденуксусной кислоты реакцией с 1,25 экв. оксалилхлорида в дихлорметане и капле N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим выпариванием летучих компонентов в вакууме.Starting material: 2-cyano-2-cyclohexylideneacetyl chloride obtained from 2-cyano-2-cyclohexylideneacetic acid by reaction with 1.25 eq. oxalyl chloride in dichloromethane and a drop of N, N-dimethylformamide at room temperature for 30 minutes, followed by evaporation of the volatile components in vacuo.
Получение соединения 221Getting connection 221
Ингенол-5,20-ацетонид-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-оксоацетат) (соединение 221)Ingenol-5,20-acetonide-3- (2- (methyl (phenyl) amino) -2-oxoacetate) (compound 221)
Соединение 221 получали согласно процедуре с.Compound 221 was prepared according to procedure c.
Исходное вещество: 2-(метил(фенил)амино)-2-оксоуксусная кислота.Starting material: 2- (methyl (phenyl) amino) -2-oxoacetic acid.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,24 (м, 5H), 5,99-5,98 (м, 1Н), 5,76-5,73 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 4,19-4,02 (м, 3H), 3,87-3,86 (м, 1Н), 3,36 (с, 3H), 2,75 (с, 1Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,24-2,15 (м, 1Н), 1,79-1,67 (м, 1Н), 1,51 (д, 3H), 1,36 (с, 3H), 1,32 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,94 (д, 3H), 0,91-0,84 (м, 1Н), 0,72-0,64 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.41-7.24 (m, 5H), 5.99-5.98 (m, 1H), 5.76-5.73 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.19-4.02 (m, 3H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.75 (s, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.24-2.15 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 1H), 1.51 (d, 3H) 1.36 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (d, 3H), 0.91- 0.84 (m, 1H); 0.72-0.64 (m, 1H).
Пример 101Example 101
Ингенол-3-(2-метилакрилат) (соединение 101)Ingenol-3- (2-methylacrylate) (compound 101)
Соединение 101 получали согласно процедуре е.Compound 101 was prepared according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 201.Starting material: compound 201.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,15 (с, 1Н), 6,06-6,04 (м, 2H), 5,65-5,64 (м, 1Н), 5,56 (с, 1Н), 4,20-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,49 (ушир.с, 1Н), 2,9-2,7 (ушир.с, 2H), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,99 (с, 3H), 1,79 (д, 3H), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3Н), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.15 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 5.65-5.64 (m, 1H), 5.56 ( s, 1H), 4.20-4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.49 (br s, 1H), 2.9-2.7 (br s, 2H), 2.55-2.50 (m, 1H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.79 (d, 3H), 1.80 -1.72 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Пример 102Example 102
Ингенол-3-(3-метилбутеноат) (соединение 102)Ingenol-3- (3-methylbutenoate) (compound 102)
Соединение 102 получали согласно процедуре е.Compound 102 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 202.Starting material: compound 202.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05 (д, 1Н), 6,02-6,01 (м, 1Н), 5,77-5,76 (м, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,48 (ушир.с, 1Н), 2,79 (ушир.с, 2H), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,30-2,20 (м, 1Н), 2,20 (д, 3H), 1,94 (д, 3H), 1,88-1,72 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,91 (м, 4H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05 (d, 1H), 6.02-6.01 (m, 1H), 5.77-5.76 (m, 1H), 5.51 ( s, 1H), 4.15-4.09 (m, 3H), 4.03 (s, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.79 (br s, 2H), 2 54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.20 (d, 3H), 1.94 (d, 3H), 1.88-1.72 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.91 (m, 4H), 0.73- 0.65 (m, 1H).
Пример 103Example 103
Ингенол-3-(2,3-диметилбутеноат) (соединение 103)Ingenol-3- (2,3-dimethylbutenoate) (compound 103)
Соединение 103 получали согласно процедуре е.Compound 103 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 203.Starting material: compound 203.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,07-6,05 (д, 1Н), 6,03-6,02 (м, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 4,15-4,09 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,47 (ушир.с, 1Н), 2,55-2,48 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 2,07 (м, 3H), 1,89 (м, 3H), 1,85 (с, 3H), 1,80 (м, 3H), 1,99-1,55 (м, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,96-0,88 (д, 4H), 0,74-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.07-6.05 (d, 1H), 6.03-6.02 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.15- 4.09 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.30-2.21 ( m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.89 (m, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (m, 3H), 1.99-1.55 (m , 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.96-0.88 (d, 4H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Пример 104Example 104
Ингенол-3-(2-метиленбутират) (соединение 104)Ingenol-3- (2-methylenebutyrate) (compound 104)
Соединение 104 получали согласно процедуре е.Compound 104 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 204.Starting material: compound 204.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,19 (с, 1Н), 6,06-6,04 (м, 2H), 5,61 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,20-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,5 (ушир.с, 1Н), 2,9 (ушир.с, 2H), 2,55-2,50 (м, 1Н), 2,39-2,22 (м, 3H), 1,79 (д, 3H), 1,80-1,72 (м, 1Н), 1,11 (т, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,97-0,91 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.19 (s, 1H), 6.06-6.04 (m, 2H), 5.61 (m, 1H), 5.57 (s, 1H) 4.20-4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.5 (br s, 1H), 2.9 (br s, 2H), 2.55-2 50 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 1.79 (d, 3H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.11 (t, 3H) ), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.74-0.65 ( m, 1H).
Пример 105Example 105
Ингенол-3-(2-метилпропаноат) (соединение 105)Ingenol-3- (2-methylpropanoate) (compound 105)
Соединение 105 получали согласно процедуре е.Compound 105 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 205.Starting material: compound 205.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,45 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,45 (ушир.с, 1Н), 2,65 (м, 1Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,5 (ушир.с, 1Н), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,77 (д, 3H), 1,23 (д, 3H), 1,21 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,97-0,86 (м, 2H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.45 (broad s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.5 (broad s, 1H), 2 31-2.22 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.77 (d, 3H), 1.23 (d, 3H), 1.21 (d, 3H) ), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.86 (m, 2H), 0.73-0.65 ( m, 1H).
Пример 106Example 106
Ингенол-3-(3-метилбутаноат) (соединение 106)Ingenol-3- (3-methylbutanoate) (compound 106)
Соединение 106 получали согласно процедуре е.Compound 106 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 206.Starting material: compound 206.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,05-6,02 (м, 2H), 5,43 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,49 (ушир.с, 1Н), 2,6-2,4 (ушир.с, 1Н), 2,53-2,45 (м, 1Н), 2,31-2,23 (м, 3H), 2,17-2,04 (м, 1Н), 1,81-1,71 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 1,00 (д, 6H), 0,97 (д, 3H), 0,97-0,86 (м, 1Н), 0,73-0,66 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.05-6.02 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.49 (broad s, 1H), 2.6-2.4 (broad s, 1H), 2.53-2.45 (m, 1H), 2.31-2, 23 (m, 3H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.27 (br s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.00 (d, 6H), 0.97 (d, 3H), 0.97-0.86 (m, 1H ), 0.73-0.66 (m, 1H).
Пример 107Example 107
Ингенол-3-(RS-2-метилбутаноат) (соединение 107а и соединение 107b)Ingenol-3- (RS-2-methylbutanoate) (compound 107a and compound 107b)
Соединения 107а и 107b получали согласно процедуре е.Compounds 107a and 107b were prepared according to procedure e.
Исходное вещество: соединения 207а и 207b.Starting material: Compounds 207a and 207b.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,46 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,45 (ушир.с, 1Н), 2,6 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,41 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,80-1,64 (м, 2H), 1,57-1,47 (м, 1Н), 1,28 (ушир.с, 1Н), 1,21-1,18 (м, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,85 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.45 (broad s, 1H), 2.6 (broad s, 1H), 2.54-2.41 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.57-1.47 (m, 1H), 1.28 (br s, 1H), 1 , 21-1.18 (m, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.85 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 108Example 108
Ингенол-3-(3,3-диметилбутаноат) (соединение 108)Ingenol-3- (3,3-dimethylbutanoate) (compound 108)
Соединение 108 получали согласно процедуре е.Compound 108 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 208.Starting material: compound 208.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,47 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,51 (с, 1Н), 2,6-2,4 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,30 (с, 2H), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,77-1,70 (м, 1Н), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 9H), 1,05 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,98-0,88 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6,06-6,02 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,19-4,11 (m, 3H), 4,03 ( s, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.6-2.4 (br s, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30 (s, 2H) , 2.30-2.21 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.77-1.70 (m, 1H), 1.27 (br s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.98-0.88 (m, 1H), 0.73- 0.65 (m, 1H).
Пример 109Example 109
Ингенол-3-(2-этилбутаноат) (соединение 109)Ingenol-3- (2-ethylbutanoate) (compound 109)
Соединение 109 получали согласно процедуре е. Compound 109 was prepared according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 209.Starting material: compound 209.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,03 (м, 2H), 5,43 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,04 (с, 1Н), 3,50 (с, 1Н), 2,6-2,4 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,34-2,22 (м, 2H), 1,78 (д, 3H), 1,79-1,51 (м, 5H), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,89 (м, 10H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.06-6.03 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.04 ( s, 1H), 3.50 (s, 1H), 2.6-2.4 (br s, 1H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.34-2.22 ( m, 2H), 1.78 (d, 3H), 1.79-1.51 (m, 5H), 1.27 (br s, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.89 (m, 10H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 110Example 110
Ингенол-3-(2R-метилбутаноат) (соединение 110)Ingenol-3- (2R-methylbutanoate) (compound 110)
Соединение 110 получали согласно процедуре е.Compound 110 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 210.Starting material: compound 210.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,46 (с, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,03 (с, 1Н), 3,46 (ушир.с, 1Н), 2,6-2,4 (ушир.с, 1Н), 2,54-2,44 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,78 (д, 3H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,57-1,48 (м, 1Н), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,19 (д, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98-0,86 (м, 7H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 4.03 ( s, 1H), 3.46 (broad s, 1H), 2.6-2.4 (broad s, 1H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.31-2, 22 (m, 1H), 1.78 (d, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.57-1.48 (m, 1H), 1.27 (br s, 1H), 1.19 (d, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98-0.86 (m, 7H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 111Example 111
Ингенол-3-тиглат (соединение 111)Ingenol-3-crucible (compound 111)
Соединение 111 получали согласно процедуре е.Compound 111 was prepared according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 211.Starting material: compound 211.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,95-6,88 (м, 1Н), 6,05-6,03 (м, 2H), 5,51 (с, 1Н), 4,14-4,11 (м, 3H), 4,05 (с, 1Н), 3,47 (ушир.с, 1Н), 2,77 (ушир.с, 2H), 2,54-2,49 (м, 1Н), 2,30-2,21 (м, 1Н), 1,87-1,72 (м, 10H), 1,09 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,98 (д, 3H), 0,98-0,91 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.95-6.88 (m, 1H), 6.05-6.03 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 4.14- 4.11 (m, 3H), 4.05 (s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 2.77 (br s, 2H), 2.54-2.49 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.87-1.72 (m, 10H), 1.09 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.98 (d, 3H), 0.98-0.91 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 112Example 112
Ингенол-3-(фенилацетат) (соединение 112)Ingenol-3- (phenylacetate) (compound 112)
Соединение 112 получали согласно процедуре е.Compound 112 was prepared according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 212.Starting material: compound 212.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,36-7,25 (м, 5H), 6,00-5,98 (м, 2H), 5,53 (с, 1Н), 4,16-4,00 (м, 3H), 3,94 (с, 1Н), 3,72 (с, 2H), 3,14 (ушир.с, 1Н), 2,3-1,9 (ушир.с, 1Н), 2,23-2,18 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,74 (д, 3H), 1,69-1,59 (м, 1Н), 1,27 (ушир.с, 1Н), 1,05 (с, 6H), 0,93-0,85 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.25 (m, 5H), 6.00-5.98 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 4.16- 4.00 (m, 3H), 3.94 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.14 (br s, 1H), 2.3-1.9 (br s, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.74 (d, 3H), 1.69-1.59 (m, 1H) 1.27 (br s, 1H); 1.05 (s, 6H); 0.93-0.85 (m, 4H); 0.70-0.62 (m, 1H).
Пример 113Example 113
Ингенол-3-(2Z-(метоксикарбонил)акрилат) (соединение 113)Ingenol-3- (2Z- (methoxycarbonyl) acrylate) (compound 113)
Соединение 113 получали согласно процедуре е.Compound 113 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 213.Starting material: compound 213.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,95 (д, 1Н), 6,88 (д, 1Н), 6,09 (м, 1Н), 6,05 (д, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,54 (д, 1Н), 4,20-4,13 (м, 3H), 4,05 (д, 1Н), 3,83 (с, 3H), 3,57 (с, 1Н), 2,54-2,43 (м, 2H), 2,31-2,22 (м, 1Н), 1,81-1,72 (м, 4H), 1,07 (с, 3H), 1,05 (с, 3H), 0,97 (д, 3H), 0,95-0,89 (м, 1Н), 0,74-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.95 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.20-4.13 (m, 3H), 4.05 (d, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.57 ( s, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.97 (d, 3H), 0.95-0.89 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H).
Пример 114Example 114
Ингенол-3-(2-циклогексилпропаноат) (соединение 114)Ingenol-3- (2-cyclohexylpropanoate) (compound 114)
Соединение 114 получали согласно процедуре е.Compound 114 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 214.Starting material: compound 214.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,06-6,02 (м, 2H), 5,46 (д, 1Н), 3,32 (т, 1Н), 4,19-4,11 (м, 3H), 4,04-4,03 (м, 1Н), 3,52 (с, 1Н), 2,55-2,47 (м, 1Н), 2,39-2,23 (м, 2H), 1,80-1,60 (м, 10H), 1,30-0,86 (м, 19H), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 6.06-6.02 (m, 2H), 5.46 (d, 1H), 3.32 (t, 1H), 4.19-4.11 ( m, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.52 (s, 1H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.39-2.23 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 10H), 1.30-0.86 (m, 19H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 115Example 115
Ингенол-3-((2Z)-2-метоксиимино-2-фенилацетат) (соединение 115)Ingenol-3 - ((2Z) -2-methoxyimino-2-phenylacetate) (compound 115)
Соединение 115 получали согласно процедуре е.Compound 115 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 215.Starting material: compound 215.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,66 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 6,12-6,11 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 6,07-6,05 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 4H), 4,07 (с, 3H), 4,00 (д, 1Н), 3,58 (д, 1Н), 2,41-2,36 (м, 1Н), 2,29-2,18 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,12 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,96-0,86 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.12-6.11 (m, 1H), 6.09 (s, 1H), 6.07-6.05 (m, 1H), 4.22-4.12 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.58 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.18 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80 -1.73 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.96-0.86 (m, 4H), 0.75-0.67 (m , 1H).
Пример 116Example 116
Ингенол-3-((2Е)-2-метоксиимино-2-фенилацетат) (соединение 116)Ingenol-3 - ((2E) -2-methoxyimino-2-phenylacetate) (compound 116)
Соединение 116 получали согласно процедуре е.Compound 116 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 216.Starting material: compound 216.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,66 (м, 2H), 7,45-7,38 (м, 3H), 6,12-6,05 (м, 3H), 4,22-4,09 (м, 4H), 4,07 (с, 3H), 4,00 (д, 1Н), 3,60 (д, 1Н), 2,41-2,36 (м, 1Н), 2,29-2,20 (м, 2H), 1,83 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,12 (с, 3H), 1,07 (с, 3H), 0,99-0,92 (м, 4H), 0,75-0,67 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70-7.66 (m, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 6.12-6.05 (m, 3H), 4.22-4.09 (m, 4H), 4.07 (s, 3H), 4.00 (d, 1H), 3.60 (d, 1H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 2H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.99-0.92 (m, 4H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Пример 117Example 117
Ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноат (соединение 117)Ingenol-3 - ((Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoate (compound 117)
Соединение 117 получали согласно процедуре е.Compound 117 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 217.Starting material: compound 217.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,70 (с, 1Н), 7,32 (д, 2H), 7,21 (д, 2H), 6,07-6,05 (м, 2H), 5,60 (с, 1Н), 4,44 (д, 1Н), 4,17-4,08 (м, 4H), 3,55 (с, 1Н), 2,61-2,49 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,31-2,23 (м, 1Н), 2,15 (д, 3H), 1,83 (д, 3H), 1,80-1,73 (м, 1Н), 1,09 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 1,01 (д, 3H), 0,98-0,92 (м, 1Н), 0,74-0,66 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.70 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.07-6.05 (m, 2H) 5.60 (s, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.17-4.08 (m, 4H), 3.55 (s, 1H), 2.61-2.49 (m , 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31-2.23 (m, 1H), 2.15 (d, 3H), 1.83 (d, 3H), 1.80-1, 73 (m, 1H), 1.09 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.01 (d, 3H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.74 -0.66 (m, 1H).
Пример 118Example 118
Ингенол-3-((Е)-2-фенилбут-2-еноат) (соединение 118)Ingenol-3 - ((E) -2-phenylbut-2-enoate) (compound 118)
Соединение 118 получали согласно процедуре е.Compound 118 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 218.Starting material: compound 218.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,39-7,30 (м, 3H), 7,24 (кв, 1Н), 7,20-7,15 (м, 2H), 5,99-5,96 (м, 1Н), 5,95-5,93 (м, 1Н), 5,57 (с, 1Н), 4,16-3,93 (м, 4H), 3,80 (д, 1Н), 3,19 (с, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 1,95-1,83 (м, 2H), 1,78 (с, 3H), 1,77 (д, 3H), 1,57-1,46 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,93-0,85 (м, 1Н), 0,76 (д, 3H), 0,65-0,58 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39-7.30 (m, 3H), 7.24 (q, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 5.99- 5.96 (m, 1H), 5.95-5.93 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.16-3.93 (m, 4H), 3.80 (d, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.34 (t, 1H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.77 (d, 3H) ), 1.57-1.46 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.76 ( d, 3H), 0.65-0.58 (m, 1H).
Пример 119Example 119
Ингенол-3-(2,2-дифенилацетат) (соединение 119)Ingenol-3- (2,2-diphenylacetate) (compound 119)
Соединение 119 получали согласно процедуре е.Compound 119 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 219.Starting material: compound 219.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,35-7,25 (м, 10H), 6,01-5,96 (м, 2H), 5,62 (с, 1Н), 5,12 (с, 1Н), 4,13-3,93 (м, 5H), 3,14 (с, 1Н), 2,34 (т, 1Н), 2,12-2,05 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 1,72 (д, 3H), 1,61-1,52 (м, 1Н), 1,05 (с, 3H), 1,04 (с, 3H), 0,91-0,83 (м, 4H), 0,67-0,59 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35-7.25 (m, 10H), 6.01-5.96 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.12 ( s, 1H), 4.13-3.93 (m, 5H), 3.14 (s, 1H), 2.34 (t, 1H), 2.12-2.05 (m, 1H), 2 04-1.93 (m, 1H), 1.72 (d, 3H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.05 (s, 3H), 1.04 (s, 3H) ), 0.91-0.83 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 1H).
Пример 120Example 120
Ингенол-3-(2-циано-2-циклогексилиденацетат) (соединение 120)Ingenol-3- (2-cyano-2-cyclohexylidene acetate) (compound 120)
Соединение 120 получали согласно процедуре е.Compound 120 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 220.Starting material: compound 220.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,12-6,10 (м, 1Н), 6,08-6,06 (м, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,20-4,02 (м, 5H), 3,56 (с, 1Н), 3,02 (т, 2H), 2,71-2,63 (м, 3H), 2,32-2,23 (м, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 1,85-1,65 (м, 10H), 1,09 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 1,00 (д, 3H), 0,96-0,88 (м, 1Н), 0,75-0,67 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 6,12-6,10 (m, 1H), 6,08-6,06 (m, 1H), 5.67 (s, 1H), 4,20 4.02 (m, 5H), 3.56 (s, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.71-2.63 (m, 3H), 2.32-2.23 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.85-1.65 (m, 10H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.00 (d, 3H), 0.96-0.88 (m, 1H), 0.75-0.67 (m, 1H).
Пример 121Example 121
Ингенол-3-(2-(метил(фенил)амино-2-оксоацетат) (соединение 121)Ingenol-3- (2- (methyl (phenyl) amino-2-oxoacetate) (compound 121)
Соединение 121 получали согласно процедуре е.Compound 121 was obtained according to procedure e.
Исходное вещество: соединение 221.Starting material: compound 221.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,43-7,33 (м, 3H), 7,28-7,24 (м, 2H), 6,00-5,98 (м, 2H), 5,52 (с, 1Н), 4,16-4,02 (м, 3H), 3,84 (с, 2H), 3,37 (с, 3H), 3,29 (с, 1Н), 2,38-2,32 (м, 2H), 2,24-2,14 (м, 1Н), 1,81-1,69 (м, 1Н), 1,50 (д, 3H), 1,08 (с, 3H), 1,06 (с, 3H), 0,96 (д, 3H), 0,93-0,87 (м, 1Н), 0,73-0,65 (м, 1Н). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7,43-7,33 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 6,00-5,98 (m, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.16-4.02 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.29 (s, 1H), 2 , 38-2.32 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (d, 3H), 0.93-0.87 (m, 1H), 0.73-0.65 (m, 1H).
Пример 1Example 1
Анализ окислительного взрыва нейтрофиловNeutrophil oxidative burst analysis
PMN (полиморфно-ядерные лейкоциты) выделяли и очищали из свежих лейкоцитарных пленок последовательным осаждением, центрифугированием в градиенте плотности и лизисом загрязняющих эритроцитов. Лейкоцитарные пленки инкубировали с 2% метоцела в течение 30-45 мин для дифференциального осаждения эритроцитов. Обогащенный лейкоцитами супернатант переносили в пробирки для лимфопрепаратов для удаления мононуклеарных клеток центрифугированием в градиенте плотности (400 × g, 30 мин). Осадок ресуспендировали и любые оставшиеся эритроциты лизировали с применением 0,2% раствора NaCl в течение 30 сек перед восстановлением изотоничности добавлением 1,2% NaCl. Эту стадию повторяли до тех пор, пока осадок клеток не оказывался относительно свободным от эритроцитов. Клетки ресуспендировали в DPBS (физиологический раствор, забуференный фосфатом Дульбекко) (без Ca2+, Mg2+) и концентрацию доводили до 1,4×106 клеток/мл в HBSS (сбалансированном солевом растворе Хэнкса) (с Ca2+, Mg2+), содержащем 0,1% BSA (бычьего сывороточного альбумина) и 5 мМ глюкозу, непосредственно перед началом анализа. Титрованный эталон и испытуемые соединения предварительно смешивали с НЕ (гидроэтидином) (до конечной концентрации анализа 10 мкМ) перед добавлением к 96-луночным планшетам, содержащим 2,5×105 клеток. После 40 мин инкубации при комнатной температуре изменения в респираторном бурсте оценивали измерением флуоресценции при 579 нм (возбуждение: 485 нм) при помощи аппарата для прочтения планшетов Envision.PMNs (polymorphonuclear leukocytes) were isolated and purified from fresh leukocyte films by sequential precipitation, density gradient centrifugation and lysis of contaminating red blood cells. Leukocyte films were incubated with 2% metocel for 30-45 min for differential erythrocyte sedimentation. The leukocyte-enriched supernatant was transferred to lymphatic tubes to remove mononuclear cells by density gradient centrifugation (400 × g, 30 min). The pellet was resuspended and any remaining red blood cells were lysed using a 0.2% NaCl solution for 30 seconds before isotonicity was restored by adding 1.2% NaCl. This step was repeated until the cell pellet was relatively free of red blood cells. Cells were resuspended in DPBS (Dulbecco phosphate buffered saline) (without Ca 2+ , Mg 2+ ) and the concentration was adjusted to 1.4 × 10 6 cells / ml in HBSS (Hanks balanced salt solution) (with Ca 2+ , Mg 2+ ) containing 0.1% BSA (bovine serum albumin) and 5 mM glucose, just before the start of the analysis. The titrated standard and test compounds were pre-mixed with HE (hydroethidine) (to a final assay concentration of 10 μM) before being added to 96-well plates containing 2.5 × 10 5 cells. After a 40 min incubation at room temperature, changes in the respiratory burst were evaluated by measuring fluorescence at 579 nm (excitation: 485 nm) using an Envision plate reader.
Кривые титрования испытуемых соединений подгоняли к 4-параметрической сигмоидальной кривой после нормализации действия испытуемого соединения относительно действия позитивного контроля (5×10-7 М РЕР0005). Rel ЕС50 означает концентрацию испытуемого соединения, продуцирующего действие, которое является средним между подогнанным верхним и нижним действием. Abs ЕС50 является концентрацией испытуемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального действия, связанного с позитивным контролем (5×10-7 М РЕР0005).The titration curves of the test compounds were adjusted to a 4-parameter sigmoid curve after normalizing the action of the test compound relative to the positive control (5 × 10 -7 M PEP0005). Rel EC 50 means the concentration of test compound producing effect, which is the average between the upper and lower fitted effect. Abs EC 50 is the concentration of the test compound, which causes a response corresponding to 50% of the maximum effect associated with the positive control (5 × 10 -7 M PEP0005).
Пример 2Example 2
Анализ высвобождения цитокинов НеКа (IL-8)HeKa Cytokine Release Assay (IL-8)
Первичные эпидермальные кератиноциты человека, НеКа, высевали (10000 клеток/лунка) в 96-луночных планшетах за день до анализа. Испытуемые соединения разводили в ДМСО (диметилсульфоксиде) и далее разводили в среде для проведения анализа и переносили пипеткой в лунки 96-луночных планшетов, содержащие клетки НеКа. Планшеты инкубировали в течение 6 час при 37°С в увлажненном воздухе с 5% СО2. Планшеты кратковременно центрифугировали для осаждения клеток при 4°С, супернатант удаляли и анализировали с использованием анализа цитокинов по 4-пятнам с применением мезо-шкалы обнаружения (MSD) (провоспалительный ультрачувствительный набор II, MSD, MD, USA). В анализе MSD применяли формат сэндвич-иммуноанализа, где антитела захвата покрывали в массиве определенного паттерна на дне лунок 4-Spot-Multi-MSD-планшета. Стандартные образцы также инкубировали в MULTI-SPOT-планшетах, и цитокин (IL-8) связывался с его соответствующим пятном захвата антитела. Уровень цитокинов количественно определяли на визуализаторе SECTORTM с применением цитокинспецифической детекции антитела, меченного MSD SULFO-TAGTM-реагентом.Human primary epidermal keratinocytes, HeKa, were plated (10,000 cells / well) in 96-well plates the day before analysis. The test compounds were diluted in DMSO (dimethyl sulfoxide) and then diluted in assay medium and pipetted into wells of 96-well plates containing HeKa cells. The plates were incubated for 6 hours at 37 ° C in humidified air with 5% CO 2 . The plates were briefly centrifuged to pellet the cells at 4 ° C, the supernatant was removed and analyzed using a 4-spot cytokine assay using the Meso Detection Scale (MSD) (Pro-inflammatory Ultrasensitive Kit II, MSD, MD, USA). In the MSD assay, a sandwich immunoassay format was used where capture antibodies were coated in an array of a specific pattern at the bottom of the wells of a 4-Spot-Multi-MSD plate. Standard samples were also incubated in MULTI-SPOT plates and the cytokine (IL-8) bound to its corresponding antibody capture spot. The cytokine level was quantified on a SECTOR ™ visualizer using cytokine-specific detection of antibodies labeled with MSD SULFO-TAGTM reagent.
Кривые титрования испытуемого соединения подгоняли к 4-параметрической сигмоидальной кривой после нормализации действия испытуемого соединения относительно действия позитивного контроля (1,5×10-7 М РЕР0005). Rel ЕС50 означает концентрацию испытуемого соединения, продуцирующего действие, которое является средним между подогнанным верхним и нижним действием. Abs ЕС50 является концентрацией испытуемого соединения, которая вызывает реакцию, соответствующую 50% максимального действия, связанного с позитивным контролем (1,5×10-7 М РЕР0005).The titration curves of the test compound were adjusted to a 4-parameter sigmoid curve after normalizing the action of the test compound relative to the positive control (1.5 × 10 -7 M PEP0005). Rel EC 50 means the concentration of test compound producing effect, which is the average between the upper and lower fitted effect. Abs EC 50 is the concentration of the test compound that elicits a response corresponding to 50% of the maximum effect associated with the positive control (1.5 × 10 -7 M PEP0005).
Пример 3Example 3
Анализ некрозаNecrosis analysis
Клетки HeLa (ATCC CCL-002) выращивали в минимальной эссенциальной среде (каталог Invitrogen № 42360), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку, 100 МЕ/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина. 4000-6000 клеток высевали в 96-луночных черных планшетах ViewPlates с прозрачным дном (Perkin Elmer) в 100 мкл среды и инкубировали на протяжении ночи. Соединения растворяли и предварительно разводили в ДМСО в 96-луночных полипропиленовых планшетах (Greiner) при диапазоне концентраций от 15 мкМ до 600 мкМ. Во время эксперимента планшеты с клетками помещали на блоки нагревания при 37°С, среду удаляли и 40 мкл свежей, предварительно нагретой среды добавляли на каждую лунку. Клетки инкубировали в течение 15 мин перед добавлением соединений. Параллельно 3 мкл соединений разводили 197 мкл питательной среды на устройстве для пипетирования Tecan freedom-EVO с применением скорости пипетирования 250 мкл/сек для гарантирования эффективного смешивания высококонцентрированных растворов соединений с водной фазой. Эти предварительно разбавленные смеси планшетов затем уравновешивали при нагревании на блоках нагревания при 37°С в течение 10 мин. 80 мкл предварительно разведенного соединения переносили вручную в соответствующие лунки, содержащие клетки HeLa, с получением концентрации соединения от 10 мкΜ до 400 мкΜ. Контрольными условиями были 1% ДМСО в питательной среде (100% жизнеспособности) и 400 мкΜ мебутат ингенола в питательной среде (0% жизнеспособности). Планшеты инкубировали на блоках нагревания при 37°С в течение 30 мин. В конце инкубирования к каждой лунке добавляли 10 мкл реагента PrestoBlue (Invitrogen), планшеты герметизировали черным уплотнителем с последующей инкубацией при 37°С в течение 10 мин при осторожном встряхивании (150 об./мин). Затем планшеты выдерживали при комнатной температуре в течение 20-30 мин. Планшеты сразу считывали на флуоресцентном аппарате для прочтения планшетов Envision (Perkin Elmer) с возбуждением при 535 нм и излучением при 630 нм. Кривые титрования испытуемых соединений подгоняли к сигмоидальной кривой с четырьмя параметрами после нормализации действия испытуемого соединения относительно действия позитивного контроля (4×10-4 М PEP0005/мебутат ингенола). AbsEC50 означает концентрацию испытуемого соединения, продуцирующую 50% действия.HeLa cells (ATCC CCL-002) were grown in minimal essential medium (Invitrogen catalog No. 42360) containing 10% fetal calf serum, 100 IU / ml penicillin and 100 μg / ml streptomycin. 4000-6000 cells were plated in 96-well black transparent bottom ViewPlates (Perkin Elmer) in 100 μl of medium and incubated overnight. Compounds were dissolved and pre-diluted in DMSO in 96-well polypropylene plates (Greiner) at a concentration range of 15 μM to 600 μM. During the experiment, cell plates were placed on heating blocks at 37 ° C, the medium was removed and 40 μl of fresh, pre-heated medium was added to each well. Cells were incubated for 15 min before adding compounds. In parallel, 3 μl of compounds was diluted with 197 μl of culture medium on a Tecan freedom-EVO pipetting apparatus using a pipetting rate of 250 μl / sec to ensure efficient mixing of highly concentrated solutions of the compounds with the aqueous phase. These pre-diluted mixtures of the plates were then balanced by heating on heating blocks at 37 ° C for 10 minutes. 80 μl of the pre-diluted compound were transferred manually to the corresponding wells containing HeLa cells to obtain a compound concentration of 10 μΜ to 400 μΜ. The control conditions were 1% DMSO in culture medium (100% viability) and 400 μΜ ingenol mebutate in culture medium (0% viability). The plates were incubated on heating blocks at 37 ° C for 30 minutes. At the end of incubation, 10 μl of PrestoBlue reagent (Invitrogen) was added to each well, the plates were sealed with a black seal, followed by incubation at 37 ° C for 10 min with gentle shaking (150 rpm). Then the tablets were kept at room temperature for 20-30 minutes. The tablets were immediately read on a fluorescence apparatus for reading Envision plates (Perkin Elmer) with excitation at 535 nm and radiation at 630 nm. The titration curves of the test compounds were adjusted to a sigmoid curve with four parameters after normalizing the action of the test compound with respect to the positive control (4 × 10 -4 M PEP0005 / ingenol mebutate). AbsEC 50 means the concentration of the test compound, producing 50% action.
Соединения настоящего изобретения испытывали в анализе окислительного взрыва нейтрофилов согласно описанию в примере 1, в анализе высвобождения цитокинов НеКа согласно описанию в примере 2 и в анализе некроза согласно описанию в примере 3.The compounds of the present invention were tested in an oxidative burst analysis of neutrophils as described in Example 1, in an analysis of the release of HeKa cytokines as described in Example 2, and in a necrosis analysis as described in Example 3.
Диапазоны величин Rel EC50 окислительного взрыва нейтрофилов:Ranges of values of Rel EC 50 oxidative explosion of neutrophils:
* указывает, что величины Rel EC50≥100 нМ,* indicates that Rel EC 50 values are ≥100 nM,
** указывает, что величины Rel EC50≥20 нМ и <100 нМ,** indicates that Rel EC 50 values are ≥20 nM and <100 nM,
*** указывает, что величины Rel EC50<20 нМ.*** indicates that Rel EC 50 values <20 nM.
Диапазоны величин Rel EC50 (IL-8) высвобождения цитокинов HeKa Ranges of Rel EC 50 (IL-8) HeKa Cytokine Release Ranges
* указывает, что величины Rel EC50≥100 нМ* Indicates that the value Rel EC 50 ≥100 nM
** указывает, что величины Rel EC50≥20 нМ и <100 нМ,** indicates that the value Rel EC 50 ≥20 nM and <100 nM
*** указывает, что величины Rel EC50<20 нМ.*** indicates that the value of Rel EC 50 <20 nM.
Диапазоны величин ЕС50 некроза HeLaRanges of values of the EU 50 HeLa necrosis
* указывает, что величины EC50≥350 мкМ,* indicates that EC 50 values are ≥350 μM,
** указывает, что величины EC50≥150 мкМ и <350 мкМ,** indicates that EC 50 values are ≥150 μM and <350 μM,
*** указывает, что величины EC50<150 мкМ.*** indicates that the values of the EC 50 <150 μm.
Claims (24)
где R представляет собой (C1-C7)алкил или (С2-С7)алкенил, где R замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R1; где R1 представляет собой
(a) циано; или
(b) (C1-C4)алкил, (С6)циклоалкил или (С6)арил, каждый из которых может быть необязательно замещен одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из R2, где R2 представляет собой (С1-С4)алкил или -COORc; или
(c)=N-ORa, -NRaRb или =O;
и где Ra и Rb независимо представляют собой (C1-C4)алкил или (С6)арил;
и где Rc представляет собой (C1-C4)алкил, и его фармацевтически приемлемые соли;
при условии, что, когда R1 представляет собой алкил или алкенил, общая длина цепи R и R1 не превышает длину цепи из 7 атомов углерода,
и при условии, что R и R1 в сочетании не могут быть прямой неразветвленной или незамещенной алкильной цепью или прямой неразветвленной или незамещенной алкенильной цепью,
и при условии, что R не может быть или R и R1 в сочетании не могут быть транс-2-бутен-2-илом.1. The compound of General formula I
where R represents (C 1 -C 7 ) alkyl or (C 2 -C 7 ) alkenyl, where R is substituted by one or more substituents independently selected from R1; where R1 represents
(a) cyano; or
(b) (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 6 ) cycloalkyl or (C 6 ) aryl, each of which may optionally be substituted with one or more substituents independently selected from R2, where R2 is (C 1 -C 4 ) alkyl or —COORc; or
(c) = N-ORa, -NRaRb or = O;
and where Ra and Rb independently represent (C 1 -C 4 ) alkyl or (C 6 ) aryl;
and where Rc is (C 1 -C 4 ) alkyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof;
provided that when R1 is alkyl or alkenyl, the total chain length of R and R1 does not exceed a chain length of 7 carbon atoms,
and provided that R and R1 in combination cannot be a straight unbranched or unsubstituted alkyl chain or a straight unbranched or unsubstituted alkenyl chain,
and provided that R cannot be or R and R1 in combination cannot be trans-2-buten-2-yl.
ингенол-3-(2-метилакрилат),
ингенол-3-(3-метилбутеноат),
ингенол-3-(2,3-диметилбутеноат),
ингенол-3-(2-метиленбутират),
ингенол-3-(2-метилпропаноат),
ингенол-3-(3-метилбутаноат),
ингенол-3-(2RS-метилбутаноат),
ингенол-3-(3,3-диметилбутаноат),
ингенол-3-(2-этилбутаноат),
ингенол-3-(2R-метилбутаноат),
ингенол-3-тиглат,
ингенол-3-(фенилацетат),
ингенол-3-(2Z-(метоксикарбонил)акрилат),
ингенол-3-(2-циклогексилпропаноат),
ингенол-3-((2Z)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),
ингенол-3-((2Е)-2-метоксиимино-2-фенилацетат),
ингенол-3-((Z)-2-метил-3-(п-толил)проп-2-еноат),
ингенол-3-((Е)-2-фенилбут-2-еноат),
ингенол-3-(2,2-дифенилацетат),
ингенол-3-(2-циано-2-циклогексилиденацетат) или
ингенол-3-(2-(метил(фенил)амино)-2-оксоацетат)
и их фармацевтически приемлемые соли.12. The compound according to any one of paragraphs. 1-7, representing
ingenol-3- (2-methylacrylate),
ingenol-3- (3-methylbutenoate),
ingenol-3- (2,3-dimethylbutenoate),
ingenol-3- (2-methylene butyrate),
ingenol-3- (2-methylpropanoate),
ingenol-3- (3-methylbutanoate),
ingenol-3- (2RS-methylbutanoate),
ingenol-3- (3,3-dimethylbutanoate),
ingenol-3- (2-ethylbutanoate),
ingenol-3- (2R-methylbutanoate),
ingenol-3-crucible,
ingenol-3- (phenylacetate),
ingenol-3- (2Z- (methoxycarbonyl) acrylate),
ingenol-3- (2-cyclohexylpropanoate),
ingenol-3 - ((2Z) -2-methoxyimino-2-phenylacetate),
ingenol-3 - ((2E) -2-methoxyimino-2-phenylacetate),
ingenol-3 - ((Z) -2-methyl-3- (p-tolyl) prop-2-enoate),
ingenol-3 - ((E) -2-phenylbut-2-enoate),
ingenol-3- (2,2-diphenylacetate),
ingenol-3- (2-cyano-2-cyclohexylidene acetate) or
ingenol-3- (2- (methyl (phenyl) amino) -2-oxoacetate)
and their pharmaceutically acceptable salts.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201061426365P | 2010-12-22 | 2010-12-22 | |
US61/426,365 | 2010-12-22 | ||
PCT/EP2011/073759 WO2012085189A1 (en) | 2010-12-22 | 2011-12-22 | Ingenol-3-acylates i |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013133865A RU2013133865A (en) | 2015-01-27 |
RU2575349C2 true RU2575349C2 (en) | 2016-02-20 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2541903A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-20 | Peplin Research Pty. Ltd. | A method of diagnosis and treatment |
EA009669B1 (en) * | 2004-01-01 | 2008-02-28 | Панацея Биотек Лтд. | Pharmaceutical compositions comprising an extract of euphorbia prostrata |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA009669B1 (en) * | 2004-01-01 | 2008-02-28 | Панацея Биотек Лтд. | Pharmaceutical compositions comprising an extract of euphorbia prostrata |
CA2541903A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-20 | Peplin Research Pty. Ltd. | A method of diagnosis and treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
S.M. OGBOURNE ET AL., Antitumor activity of 3-ingenyl angelate: Plasma membrane and mitochondrial disruption and necrotic cell death, Cancer Research, 64, 2004, p.2833-2839. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US9656945B2 (en) | 3-acyl-ingenols II | |
US9388124B2 (en) | Ingenol-3-acylates I | |
AU2015210441B2 (en) | Ingenol-3-acylates iii and ingenol-3-carbamates | |
RU2572618C2 (en) | Crystalline ingenol mebutate | |
JP2014507396A5 (en) | Ingenol-3-acylate I | |
AU2013283511B2 (en) | 3-O-heteroaryl-ingenol | |
RU2575349C2 (en) | Ingenol-3-acylates i | |
RU2575350C2 (en) | 3-acylingenoles ii | |
JP7245404B2 (en) | TRPV1 modulator compounds | |
US9409931B1 (en) | 3-O-acyl-ingenol analogues |