RU2574027C1 - Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте - Google Patents
Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте Download PDFInfo
- Publication number
- RU2574027C1 RU2574027C1 RU2014150465/15A RU2014150465A RU2574027C1 RU 2574027 C1 RU2574027 C1 RU 2574027C1 RU 2014150465/15 A RU2014150465/15 A RU 2014150465/15A RU 2014150465 A RU2014150465 A RU 2014150465A RU 2574027 C1 RU2574027 C1 RU 2574027C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- vitamin
- taurine
- mice
- experimentally
- Prior art date
Links
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 6
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 46
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 claims abstract description 23
- RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L (5-hydroxy-4,6-dimethylpyridin-3-yl)methyl phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP([O-])([O-])=O)C(C)=C1O RBCOYOYDYNXAFA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 abstract 2
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 abstract 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 230000034994 death Effects 0.000 description 11
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 11
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 4
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 4
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 208000034422 isoniazid toxicity Diseases 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 2
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N pyridoxal 5'-phosphate Chemical compound CC1=NC=C(COP(O)(O)=O)C(C=O)=C1O NGVDGCNFYWLIFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008214 Glutamate decarboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108091022930 Glutamate decarboxylase Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010040007 Sense of oppression Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000007682 pyridoxal 5'-phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011589 pyridoxal 5'-phosphate Substances 0.000 description 1
- 229960001327 pyridoxal phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте. Для этого в процессе лечения изониазидом дополнительно вводят витамин В6 и таурин в соотношении изониазид:витамин В6:таурин - 200:1,3-3,9:255. Изобретение обеспечивает профилактику и лечение нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты при разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте. 3 табл.
Description
Изобретение относится к экспериментальной медицине и фармакологии, может быть использовано для профилактики и лечения нейротоксических реакций на противотуберкулезные препараты и в разработке новых способов лечения туберкулеза в эксперименте.
В схемы химиотерапии впервые выявленных больных туберкулезом входит изониазид - основной, наиболее эффективный противотуберкулезный препарат. Изониазид является производным гидразина, который относится к высокотоксичным веществам судорожного действия, угнетающим синтез ГАМК, за счет ингибирования декарбоксилазы глутаминовой кислоты (ДГК) путем антагонизма с пиридоксальфосфатом (коэнзим ДГК). Изониазид, нарушая обмен витаминов группы В, глютаминовой кислоты, проникая через гематоэнцефалический барьер, оказывает выраженное нейротоксическое действие, которое проявляется симптомами поражения центральной и периферической нервной системы. Нейротоксичность проявляется головной болью, повышенной раздражительностью, изменением настроения, нарушениями сна, в ряде случаев - судорогами. (Соколова Г.Б. Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких (экспериментально-клинические исследования). Диссертация в виде научного доклада...д.м.н., М., 2000, 67 с.).
Преодолеть токсическое действие изониазида можно путем увеличения синтеза ГАМК или повышения чувствительности нейронов к ней. Увеличение синтеза ГАМК с помощью витамина В6 является недостаточно эффективным. Применение в клинике витамина В6 не устраняет нейротоксические реакции изониазида у 20,5% больных (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980 - №3. - с. 59-62). В эксперименте показано, что эффективность действия ГАМК на мембраны нервных клеток увеличивается под влиянием бензодиазепинов. При однократном внутрибрюшинном введении феназепама и диазепама отмечено снижение острой токсичности изониазида (по ЛД50) с 190 до 495 мг/кг и с 136 до 350 мг/кг. Однако при многократном введении феназепама и диазепама с профилактической целью снижение ЛД50 изониазида было менее значимым, что свидетельствует о нецелесообразности продолжительного приема бензодиазепинов до начала лечения изониазидом (Соколова Г.Б., Зия А.В., Румянцев В.Б. / О влиянии отечественного транквилизатора фенозепама для профилактики и лечения «острой» токсичности изониазида // Проблемы туберкулеза, 1980. - №3. - с. 59-62).
В клинике для профилактики нейротоксических реакций на изониазид назначают витамин В6 в дозе 60 мг, а больным с сопутствующей патологией ЦНС - препараты бензодиазепинового ряда. Введение транквилизаторов не исключает использования витамина В6, поскольку его дефицит на фоне лечения изониазидом вызывает вегетативные расстройства в результате ингибирования моноаминоксидазы (Соколова Г.Б., Куничан А.Д., Зия А.В., Можокина Г.Н. и др. Эффективные и щадящие режимы химиотерапии больных туберкулезом легких. - Пособие для врачей-фтизиатров. - М. - 1998. - 17 с. ).
Задачей изобретения является разработка более эффективного способа снижения нейротоксических реакций на изониазид, которые могут развиваться на фоне химиотерапии.
Поставленная задача решается способом снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающимся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.
Таурин (2-амино-этансульфоновая кислота), условно незаменимая аминокислота, представляет собой конечный продукт обмена серосодержащих аминокислот - метионина, гомоцистеина, цистеина, цистеамина.Таурин содержится в больших концентрациях во всех тканях млекопитающих и является одной из наиболее распространенных аминокислот в центральной нервной системе. Он обладает свойствами нейромодулятора и антиоксиданта.
Исследование проводили на половозрелых беспородных белых мышах обоего пола массой от 25 до 30 г, полученных из питомника «Андреевка» (РАМН). Животных содержали в стандартных клетках и стандартном рационе. Доступ к воде и корму свободный. Во время эксперимента для исключения дополнительного раздражения каждое животное содержалось в отдельной клетке. После введения изониазида за животными устанавливали наблюдение в течение 10 дней; в первые 6 час за мышами наблюдали непрерывно. Оценивали поведение животных (активность, грумминг), появление клонико-тонических судорог и гибель мышей от них. Нейропротективный эффект одного таурина или в сочетании с витамином В6 в условиях острого опыта оценивали по изменению картины токсического действия изониазида и частоты гибели мышей. Мыши были распределены на группы согласно схемам введения препаратов (табл. 1). В каждой группе было от 10 до 15 мышей.
Растворы изониазида, таурина, витамина В6 мышам вводили однократно внутрижелудочно с помощью зонда в объеме 0,5 мл. В схемах, где использовались сочетания препаратов, все составляющие вводились одномоментно. Доза изониазида - 200 мг/кг массы. Витамин В6 вводили в дозах 1,3 мг/кг; 3,9 мг/кг, что соответствует рекомендованным для человека профилактическим дозам 10 мг и 30 мг. Таурин использовали в дозах 190 или 255 мг/кг, что соответствует дозам 1500 или 2000 мг для человека.
У животных, которым вводили изониазид, через 30-40 мин появлялось сильное возбуждение, усиление двигательной активности, далее появлялись клонико-тонические судороги. Часть мышей погибла от острой дыхательной недостаточности, развившейся на пике клонико-тонических судорог. Время начала судорожной активности и процент гибели животных представлен в таблице 2.
У выживших животных фаза возбуждения сменялась фазой угнетения. Мыши сидели неподвижно, корм и воду не потребляли. Явления интоксикации исчезали через сутки. В остальное время наблюдения (до 10 дней) гибели и изменения в поведении мышей не отмечалось.
Клиническая картина нейротоксического действия изониазида при совместном его использовании с таурином, витамином В6 или их сочетаний различалась по времени наступления судорожной активности и частоте гибели мышей во время клонико-тонических судорог.
При одновременном введении изониазида с витамином В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг судорожная активность развивалась несколько позже (через 60-80 мин) по сравнению с использованием одного изониазида (45-60 мин). Частота гибели мышей от клонико-тонических судорог составила 44,4%, не зависела от дозы, и незначительно отличалась от показателя гибели от изониазида (табл. 2).
Использование таурина привело к уменьшению токсического действия изониазида, что проявилось задержкой развития судорог у мышей, ослаблением их длительности и повторности и снижением гибели животных. Так, смертность мышей от клонико-тонических судорог от изониазида при его совместном введении с таурином в дозе 190 мг/кг и 255 мг/кг снизилась до 33,3% и 16,6% (соответственно). Таким образом, снижение нейротоксического действия изониазида было наиболее выраженным при использовании таурина в дозе 255 мг/кг.
Наиболее значительно снизилась смертность мышей при применении витамина В6 одновременно с таурином (табл. 3). При сочетании таурина в дозе 190 мг/кг и витамина В6 в дозах 1,3-3,9 мг/кг гибель мышей составила 20%, что в 2 раза ниже, чем при использовании одного витамина В6 и в 1,7 раза ниже по сравнению с использованием одного таурина. При сочетании таурина в дозе 255 мг/кг и витамина В6 в обеих профилактических дозах гибели мышей не наблюдалось (0%). Следовательно, таурин усиливает нейрозащитное действие витамина В6 при его использовании в достаточно низких, профилактических дозах.
Таким образом, нейропротективное действие комплекса таурин (255 мг/кг) + витамин В6 в профилактических дозах (1,3-3,9 мг/кг) оказалось эффективным для предотвращения гибели мышей от изониазида в условиях острого опыта. Добавление таурина значительно повысило нейро-защитный эффект низких доз витамина В6.
Технический результат заявляемого изобретения:
- снижение гибели животных от клонико-тонических судорог как проявления острой токсичности изониазида
- повышение порога чувствительности к нейротоксическому действию изониазида (увеличение интервала времени появления первых судорог, продолжительности и повторности судорог)
- повышение эффективности применения витамина В6 для профилактики нейротоксичности изониазида (возможность снижения используемой дозы).
Claims (1)
- Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте, заключающийся в том, что вводят витамин В6 и таурин при следующем соотношении изониазид:витамин В6:таурин: 200:1,3-3,9:255.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014150465/15A RU2574027C1 (ru) | 2014-12-15 | 2014-12-15 | Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014150465/15A RU2574027C1 (ru) | 2014-12-15 | 2014-12-15 | Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2574027C1 true RU2574027C1 (ru) | 2016-01-27 |
Family
ID=55237053
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014150465/15A RU2574027C1 (ru) | 2014-12-15 | 2014-12-15 | Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2574027C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2412701C2 (ru) * | 2009-04-30 | 2011-02-27 | Федеральное государственное учреждение Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (ФГУ "УНИИФ Росмедтехнологий") | Способ снижения непереносимости противотуберкулезных препаратов |
-
2014
- 2014-12-15 RU RU2014150465/15A patent/RU2574027C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2412701C2 (ru) * | 2009-04-30 | 2011-02-27 | Федеральное государственное учреждение Уральский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии (ФГУ "УНИИФ Росмедтехнологий") | Способ снижения непереносимости противотуберкулезных препаратов |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Энциклопедия лекарств, "РЛС- 2008", 2007, стр. 342-343. Руководящие принципы для интенсивного выявления туберкулеза и профилактической терапии изониазидом, ВОЗ, Женева 2011, стр. 14-16, ISBN 9789244500705, найдено 30.06.2015 в Интернете на сайте http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789244500705_rus.pdf. ЮСОВ К.И., К проблеме доклинического исследования современных многокомпонентных противотуберкулезных препаратов, содержащих и не содержащих витамин В6, Известия Самарского научного центра Российской академии наук, 2009, 11, 1-6, стр. 1318-1320, найдено 30.06.2015 в Интернете на сайте http://cyberleninka.ru/article/n/k-probleme-doklinicheskogo-issledovaniya-sovremennyh-mnogokomponentnyh-protivotuberkuleznyh-preparatov-soderzhaschih-i-ne. HEIDARI R., et al, Cytoprotective effects of taurin against toxicity induced by isoniasid and hydrazine in isolated rat hepatocytes, Arh.Hig.Rada Noksikol., 2013, 64, pp. 201-210, найдено 22.06.2015 в Интернете на сайте http://www.google.ru/url?ur * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Madsen et al. | Synaptic and extrasynaptic GABA transporters as targets for anti‐epileptic drugs | |
| De la Fuente et al. | Strategies to improve the functions and redox state of the immune system in aged subjects | |
| Castrén et al. | Treatment of neurodevelopmental disorders in adulthood | |
| Strunecka et al. | Immunoexcitotoxicity as the central mechanism of etiopathology and treatment of autism spectrum disorders: a possible role of fluoride and aluminum | |
| EP2773361B1 (en) | Method for improving executive function | |
| US10201553B1 (en) | Composition of natural products for improved brain functioning | |
| US9480672B2 (en) | Internal composition | |
| JP2017514871A (ja) | Ｎｍｄａｒ調節化合物の組合せ | |
| CA3140735A1 (en) | Compositions and methods using trigonelline and vitamins for preventing or treating conditions or disorders in skeletal muscle | |
| US10987323B2 (en) | Combination comprising palmitoylethanolamide (PEA) and lycopene for use in the treatment of inflammatory diseases | |
| CN104667283B (zh) | 一种治疗血脂异常和动脉粥样硬化的复方药物组合 | |
| CA2941667A1 (en) | Use of short term starvation regimen in combination with kinase inhibitors to enhance traditional chemo-drug efficacy and feasibility and reverse side effects of kinases in normal cells and tissues | |
| JP7410025B2 (ja) | オートファジーの誘導のために高タンパク質を使用する組成物及び方法 | |
| EP3993789A1 (en) | Compositions and methods using trigonelline and high protein for preventing or treating conditions or disorders in skeletal muscle | |
| Müller et al. | Recent clinical advances in pharmacotherapy for levodopa-induced dyskinesia | |
| RU2701720C1 (ru) | Комбинации пальмитоилэтаноламида для лечения хронической боли | |
| CN110730659A (zh) | 用于提高l-dopa治疗功效的组合物 | |
| US20040235795A1 (en) | Utilization of phosphatidylserine in the treatment of attention deficit syndrome (adhs) | |
| RU2574027C1 (ru) | Способ снижения нейротоксичности изониазида в эксперименте | |
| WO2012071027A2 (en) | Nutraceutical based topical anxiolytic agent and method of use | |
| CA3143450A1 (en) | Compositions and methods to potentiate musculoskeletal effect of one or more anabolic amino acids | |
| JP2021519330A (ja) | ムメフラールを含む認知障害関連疾患の予防又は治療用組成物 | |
| Bashkatova et al. | Role of metabotropic glutamate receptors in the mechanisms of experimental parkinsonism development | |
| RU2639124C1 (ru) | Способ профилактики и лечения у детей нарушений физического развития, ассоциированных с комплексным низкоуровневым загрязнением среды обитания свинцом, марганцем, никелем, хромом и кадмием | |
| RU2631887C2 (ru) | Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения демиелинизирующих заболеваний живого организма, включая профилактику заболевания |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161216 |