RU2569377C1

RU2569377C1 - Method of producing nanoparticles of cross-linked poly-n-vinylcaprolactam

Info

Publication number: RU2569377C1
Application number: RU2014141091/04A
Authority: RU
Inventors: Вячеслав Алексеевич Кузнецов; Петр Олегович Кущев
Priority date: 2014-10-10
Filing date: 2014-10-10
Publication date: 2015-11-27

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: method includes preparing a solution of a hydrophobically modified polyacrylamide with molecular weight of 300000-1500000, adding N-vinylcaprolactam and N,N-methylene-bis-acrylamide in toluene, and then dispersing with a mechanical mixer at a rate of 200-300 rpm or an ultrasonic disperser, wherein polymerisation is carried out in the presence of sodium persulphate for 5-6 hours, and the obtained aqueous dispersion is dialysed to pH 6.0-6.5.

EFFECT: method significantly cuts the duration of the process and virtually eliminates linear poly-N-vinylcaprolactam impurities completely.

4 ex

Description

Изобретение относится к способам получения наночастиц сетчатых полимеров и может быть использовано в фармации и медицине, в частности, при создании лекарственных средств.The invention relates to methods for producing nanoparticles of cross-linked polymers and can be used in pharmacy and medicine, in particular, when creating medicines.

В последнее время значительный интерес проявляется к наноструктурированным полимерам.Recently, considerable interest has been shown in nanostructured polymers.

Основной задачей, решаемой при формировании наночастиц, является придание им агрегативной устойчивости. В силу высокой удельной поверхностной энергии таких частиц, им свойственна чрезвычайная склонность к агрегации. Повышение агрегативной устойчивости может быть достигнуто созданием условий, препятствующих их агрегации. К числу таковых относят создание двойного электрического слоя, структурно-механического барьера и т.д. Эти условия обеспечиваются введением в систему поверхностно-активных веществ.The main task to be solved during the formation of nanoparticles is to give them aggregative stability. Due to the high specific surface energy of such particles, they are characterized by an extreme propensity for aggregation. An increase in aggregative stability can be achieved by creating conditions that hinder their aggregation. These include the creation of a double electric layer, a structural-mechanical barrier, etc. These conditions are provided by the introduction of surfactants into the system.

Имеющиеся в литературе данные [1-3] показывают, что существуют методы получения наночастиц сетчатых поли-(N-изоприпил)акриламида, основывающиеся на использовании классического ионогенного поверхностно-активно-активного вещества - доделсульфата натрия, или же стабилизация наночастиц может достигаться в процессе их формирования с помощью прививочной сополимеризации N-изоприпилакриламида с амфифильным макромономерами - алкилметакрилатом полиэтиленоксида.The data available in the literature [1-3] show that there are methods for producing nanoparticles of cross-linked poly- (N-isopripyl) acrylamide based on the use of the classic ionic surfactant — sodium dodelsulfate, or stabilization of nanoparticles can be achieved during their the formation by grafting copolymerization of N-isopropylacrylamide with amphiphilic macromonomers - alkyl methacrylate of polyethylene oxide.

Известен способ [4] получения наночастиц сетчатого поли-N-винилкапролактама эмульсионной полимеризацией N-винилкапролактама в присутствии в качестве сшивающего агента Ν,Ν-метилен-бис-акриламида и инициатора персульфата калия в водной среде. В качестве эмульгатора использовали додецилсульфат натрия. Предложенный метод имеет существенные недостатки, к числу которых можно отнести использование в качестве эмульгатора додецилсульфата натрия, проявляющий токсические свойства, длительность полимеризационного процесса (время процесса 20 и более часов), а также присутствие в конечном продукте значительного количества линейного поли-N-винилкапролактама. Указанные недостатки ограничивает использование таких наночастиц в качестве носителей лекарственных веществ.A known method [4] for producing nanoparticles of cross-linked poly-N-vinylcaprolactam by emulsion polymerization of N-vinylcaprolactam in the presence of Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide and potassium persulfate initiator in an aqueous medium as a crosslinking agent. Sodium dodecyl sulfate was used as an emulsifier. The proposed method has significant drawbacks, which include the use of sodium dodecyl sulfate as an emulsifier, which exhibits toxic properties, the duration of the polymerization process (process time is 20 hours or more), and the presence of a significant amount of linear poly-N-vinylcaprolactam in the final product. These disadvantages limit the use of such nanoparticles as carriers of drug substances.

Задача предлагаемого изобретения состоит в совершенствовании способа получения наночастиц сетчатого поли-N-винилкапролактама, использовании вместо додецилсульфата натрия биосовместимого и нетоксичного стабилизатора эмульсии - гидрофобно модифицированного полиакриламида, позволяющего существенно сократить время процесса и практически полностью исключить примеси линейного поли-N-винилкапролактама. Размеры частиц определяли методом динамического светорассеяния, просвечивающей электронной и атомно-силовой микроскопии. Технический результат - сокращение длительности полимеризационного процесса и исключение веществ, обладающих токсическими свойствами, достигается тем, что подготавливают раствор гидрофобно модифицированного полиакриламида с молекулярной массой 300000-1500000, к нему прибавляют раствор N-винилкапролактама и Ν,Ν-метилен-бис-акриламида в толуоле, диспергируют с помощью механической мешалки со скоростью 200-300 об/мин в течение 2-3 часов или ультразвуковым диспергатором, а затем осуществляют полимеризационный процесс в присутствии персульфата калия в течение 5-6 часов, при этом полученную водную дисперсию диализуют до pH 6,0-6,5.The objective of the invention is to improve the method of producing nanoparticles of cross-linked poly-N-vinylcaprolactam, using instead of sodium dodecyl sulfate a biocompatible and non-toxic emulsion stabilizer - a hydrophobically modified polyacrylamide, which can significantly reduce the process time and almost completely eliminate linear poly-N-vinylcaprolactam impurities. Particle sizes were determined by dynamic light scattering, transmission electron and atomic force microscopy. EFFECT: shortening of the duration of the polymerization process and elimination of substances with toxic properties is achieved by preparing a solution of a hydrophobically modified polyacrylamide with a molecular weight of 300,000-1500,000, adding a solution of N-vinylcaprolactam and Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide in toluene dispersed using a mechanical stirrer at a speed of 200-300 rpm for 2-3 hours or an ultrasonic disperser, and then carry out the polymerization process in the presence of cal persulfate Ii for 5-6 hours, while the resulting aqueous dispersion is dialyzed to a pH of 6.0-6.5.

Предлагаемый способ получения наночастиц сетчатого поли-N-винилкапролактама с конкретными примерами реализуют следующим образом.The proposed method for producing nanoparticles of cross-linked poly-N-vinylcaprolactam with specific examples is implemented as follows.

Пример 1Example 1

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подвода газа, помещают гидрофобно модифицированный полиакриламид (M_w=300000) в количестве 0,0125 г относительно массы конечного раствора, приливают 90 мл дистиллированной воды. Гидрофобно модифицированный полиакриламид при перемешивании растворяют, при этом через раствор барботируя аргон. После растворения гидрофобно модифицированного полиакриламида при интенсивном перемешивании прибавляют раствор N-винилкапролактама массой 1 г и Ν,Ν-метилен-бис-акриламида массой 0,02 г в 5 мл толуола. Смесь выдерживают при интенсивном перемешивании в течение 3-х часов при комнатной температуре. Затем включают нагревание с перемешиванием и при достижении температуры 70°C вводят 5 мл раствора персульфата калия с концентрацией 0,02 г/мл в реакционную массу выдерживают в этих условиях в течение 6 часов. Затем нагревание убирают и, не прекращая перемешивания, охлаждают до комнатной температуры. Размер образующихся частиц равен 367 нм.In a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a gas supply tube, a hydrophobically modified polyacrylamide (M _w = 300000) is placed in an amount of 0.0125 g relative to the mass of the final solution, 90 ml of distilled water are added. The hydrophobically modified polyacrylamide is dissolved with stirring, while argon is bubbled through the solution. After dissolving the hydrophobically modified polyacrylamide with vigorous stirring, a solution of N-vinylcaprolactam weighing 1 g and Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide weighing 0.02 g in 5 ml of toluene are added. The mixture is kept under vigorous stirring for 3 hours at room temperature. Then, heating with stirring is switched on, and when the temperature reaches 70 ° C, 5 ml of a solution of potassium persulfate with a concentration of 0.02 g / ml are introduced into the reaction mass and kept under these conditions for 6 hours. Then the heating is removed and, without stopping stirring, cooled to room temperature. The size of the resulting particles is 367 nm.

Пример 2Example 2

В стакан помещают 0,0125 г гидрофобно модифицированного полиакриламида (M_w=300000), приливают 90 мл воды и перемешивают до полного растворения, при этом барботируя аргон. Затем в стакан прибавляют 5 мл раствора N-винилкапролактама массой 1 г и Ν,Ν-метилен-бис-акриламида массой 0,02 г в толуоле. Далее в стакан помещают резонатор ультразвукового диспергатора и включают на 15 мин при определенной мощности. Полученную дисперсию заливают в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подвода газа. Затем включают нагревание с перемешиванием, при достижении температуры 70°C вводят 5 мл раствора персульфата калия с концентрацией 0,02 г/мл в реакционную массу и выдерживают в этих условиях в течение 6 часов. Затем нагревание убирают и, не прекращая перемешивания, охлаждают до комнатной температуры. Размер образующихся частиц равен 130 нм.0.0125 g of hydrophobically modified polyacrylamide (M _w = 300000) is placed in a glass, 90 ml of water are added and stirred until complete dissolution, while sparging argon. Then 5 ml of a solution of N-vinylcaprolactam weighing 1 g and Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide weighing 0.02 g in toluene are added to the glass. Next, the resonator of the ultrasonic dispersant is placed in the glass and turned on for 15 minutes at a certain power. The resulting dispersion is poured into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a gas supply pipe. Then, heating with stirring is switched on, when the temperature reaches 70 ° C, 5 ml of a solution of potassium persulfate with a concentration of 0.02 g / ml are introduced into the reaction mass and maintained under these conditions for 6 hours. Then the heating is removed and, without stopping stirring, cooled to room temperature. The size of the resulting particles is 130 nm.

Пример 3Example 3

В стакан помещают 0,025 г гидрофобно модифицированного полиакриламида (M_w=500000), приливают 90 мл воды и перемешивают до полного растворения, при этом барботируя аргон. Затем в стакан прибавляют 5 мл раствора N-винилкапролактама массой 1 г и Ν,Ν-метилен-бис-акриламида массой 0,02 г в толуоле. Далее в стакан помещают резонатор ультразвукового диспергатора и включают на 15 мин при определенной мощности. Полученную дисперсию заливают в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подвода газа. Затем включают нагревание с перемешиванием, при достижении температуры 70°C вводят 5 мл раствора персульфата калия с концентрацией 0,02 г/мл в реакционную массу и выдерживают в этих условиях в течение 6 часов. Затем нагревание убирают и, не прекращая перемешивания, охлаждают до комнатной температуры. Размер образующихся частиц равен 128,8 нм.0.025 g of hydrophobically modified polyacrylamide (M _w = 500000) is placed in a glass, 90 ml of water are poured and stirred until complete dissolution, while sparging argon. Then 5 ml of a solution of N-vinylcaprolactam weighing 1 g and Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide weighing 0.02 g in toluene are added to the glass. Next, the resonator of the ultrasonic dispersant is placed in the glass and turned on for 15 minutes at a certain power. The resulting dispersion is poured into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a gas supply pipe. Then, heating with stirring is switched on, when the temperature reaches 70 ° C, 5 ml of a solution of potassium persulfate with a concentration of 0.02 g / ml are introduced into the reaction mass and maintained under these conditions for 6 hours. Then the heating is removed and, without stopping stirring, cooled to room temperature. The size of the resulting particles is 128.8 nm.

Пример 4Example 4

В стакан помещают 0,05 г гидрофобно модифицированного полиакриламида (M_w=500000), приливают 90 мл воды и перемешивают до полного растворения, при этом барботируя аргон. Затем в стакан прибавляют 5 мл раствора N-винилкапролактама массой 1 г и Ν,Ν-метилен-бис-акриламида массой 0,02 г в толуоле. Далее в стакан помещают резонатор ультразвукового диспергатора и включают на 15 мин при определенной мощности. Полученную дисперсию заливают в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для подвода газа. Затем включают нагревание с перемешиванием, при достижении температуры 70°C вводят 5 мл раствора персульфата калия с концентрацией 0,02 г/мл в реакционную массу и выдерживают в этих условиях в течение 6 часов. Затем нагревание убирают и, не прекращая перемешивания, охлаждают до комнатной температуры.0.05 g of hydrophobically modified polyacrylamide (M _w = 500000) is placed in a glass, 90 ml of water are added and stirred until complete dissolution, while sparging argon. Then 5 ml of a solution of N-vinylcaprolactam weighing 1 g and Ν, Ν-methylene-bis-acrylamide weighing 0.02 g in toluene are added to the glass. Next, the resonator of the ultrasonic dispersant is placed in the glass and turned on for 15 minutes at a certain power. The resulting dispersion is poured into a three-necked flask equipped with a mechanical stirrer, a reflux condenser and a gas supply pipe. Then, heating with stirring is switched on, when the temperature reaches 70 ° C, 5 ml of a solution of potassium persulfate with a concentration of 0.02 g / ml are introduced into the reaction mass and maintained under these conditions for 6 hours. Then the heating is removed and, without stopping stirring, cooled to room temperature.

Размер образующихся частиц равен 128,2 нм.The size of the resulting particles is 128.2 nm.

ЛитератураLiterature

1. Wu, С.; Zhou, S.; Au-yeung, S. С. F.; Jiang, S. Angew. Makromol. Chem. 1996, 240, 123-136.1. Wu, C .; Zhou, S .; Au-yeung, S. C. F .; Jiang, S. Angew. Makromol. Chem. 1996, 240, 123-136.

2. Lowe, T.L.; Tenhu, H. Macromolecules 1998, 31, 1590.2. Lowe, T.L .; Tenhu, H. Macromolecules 1998, 31, 1590.

3. Lowe, T.L.; Benhaddaou, M.; Tenhu, H.J. Polym. Sci., Part B: Polym. Phys. 1998, 36, 2141.3. Lowe, T.L .; Benhaddaou, M .; Tenhu, H.J. Polym. Sci., Part B: Polym. Phys. 1998, 36, 2141.

4. Laukkanen Α.; Wiedmer S.K.; Varjo S.; Riekkola M.-L.; Tenhu H.J. Colloid Polym. Sci. - 2002. - N. 280. - P. 65-70.4. Laukkanen Α .; Wiedmer S.K .; Varjo S .; Riekkola M.-L .; Tenhu H.J. Colloid Polym. Sci. - 2002. - N. 280. - P. 65-70.

Claims

A method of producing nanoparticles of cross-linked poly-N-vinylcaprolactam, characterized in that a solution of a hydrophobically modified polyacrylamide with a molecular weight of 300,000-1500,000 is prepared, a solution of N-vinylcaprolactam and Ν, Ν-methylenebisacrylamide in toluene are added to it, and then they are dispersed mechanically using at a speed of 200-300 rpm or an ultrasonic dispersant, polymerization is carried out in the presence of sodium persulfate for 5-6 hours, and the resulting aqueous dispersion is dialyzed to a pH of 6.0-6.5.