RU2567299C2 - Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения - Google Patents
Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2567299C2 RU2567299C2 RU2012129528/05A RU2012129528A RU2567299C2 RU 2567299 C2 RU2567299 C2 RU 2567299C2 RU 2012129528/05 A RU2012129528/05 A RU 2012129528/05A RU 2012129528 A RU2012129528 A RU 2012129528A RU 2567299 C2 RU2567299 C2 RU 2567299C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fullerene
- compounds
- substituted
- derivatives
- unsubstituted
- Prior art date
Links
- XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N C60 fullerene Chemical class C12=C3C(C4=C56)=C7C8=C5C5=C9C%10=C6C6=C4C1=C1C4=C6C6=C%10C%10=C9C9=C%11C5=C8C5=C8C7=C3C3=C7C2=C1C1=C2C4=C6C4=C%10C6=C9C9=C%11C5=C5C8=C3C3=C7C1=C1C2=C4C6=C2C9=C5C3=C12 XMWRBQBLMFGWIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 229910003472 fullerene Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 17
- -1 fullerene C60 halogen Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 25
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 19
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 5
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 5
- DLLPRNGSJHCLGU-UHFFFAOYSA-N Cl.CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.CC(O)=O.CC1=CC=CC=C1 DLLPRNGSJHCLGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 claims description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 40
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-[(e)-n-[(1-hydroxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-ylidene)amino]-c-methylcarbonimidoyl]-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical group Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\N=C1CC(C)(C)N(O)C(C)(C)C1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 GYPCWHHQAVLMKO-XXKQIVDLSA-N 0.000 description 3
- PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PBKONEOXTCPAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 2-benzylpropanedioic acid Chemical class OC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JAEJSNFTJMYIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybutanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)OC1=CC=CC=C1 TVSPPYGAFOVROT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O Chemical compound C=CC(N(CCC1)C[C@@H]1N1N=C(C2=CN(CC(C3=CC=CC=C3)(F)F)N=N2)C2=C(N)N=CN=C12)=O DGJMHKMYSDYOFP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenoxyacetate Chemical compound COC(=O)COC1=CC=CC=C1 BZCKRPHEZOHHBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZIQUZJSNSZOCH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 DZIQUZJSNSZOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1Cl RELMFMZEBKVZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKEFYDZQGKAQCN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 XKEFYDZQGKAQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1 ZPQOPVIELGIULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFRVOKMRHPQYGE-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-yl)ethyl carbonochloridate Chemical compound C1=CC=C2C(C(OC(Cl)=O)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 SFRVOKMRHPQYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001454 anthracenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N antipyrene Natural products C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N deuterated acetone Substances [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000010891 electric arc Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002220 fluorenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002901 organomagnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002964 pentacenes Chemical class 0.000 description 1
- JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N pentaphenyl group Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=C4C=C5C=CC=CC5=CC4=C3C=C12 JQQSUOJIMKJQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002979 perylenes Chemical class 0.000 description 1
- CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N peryrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=3C2=C2C=CC=3)=C3C2=CC=CC3=C1 CSHWQDPOILHKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002987 phenanthrenes Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003220 pyrenes Chemical class 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002887 superconductor Substances 0.000 description 1
- 150000003518 tetracenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена C60, в частности метода синтеза органических производных [60] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Проблема получения высокостабильных поликарбоксильных производных фуллерена C60, пригодных для использования в биомедицине или фармакологии, а также для получения конъюгатов производных фуллеренов с другими лекарственными препаратами, решается в рамках настоящего изобретения путем создания нового класса арилированных поликарбоксильных производных фуллерена C60, содержащих присоединенные к фуллереновому каркасу фрагменты ароматических карбоновых кислот (производных карбоновых кислот), а также способа получения таких соединений. В изобретении защищаются структуры и способ получения отдельного класса поликарбоксильных арилированных производных фуллерена C60, имеющих состав и строение, соответствующие общей формуле 1, а именно
Изобретение также относится к способу получения соединений, описываемых общей формулой 1, по реакции галогенпроизводных фуллерена C60 с защищенными производными ароматических карбоновых кислот в присутствии в качестве катализатора кислот Льюиса. Последующее получение поликарбоксильных соединений в форме свободных кислот проводится с помощью кислотного гидролиза.
Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым арилированным поликарбоксильным производным фуллерена С60 и способу их получения. 7 н. и 2 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Description
Изобретение относится к химической и фармацевтической отраслям промышленности и касается химической функционализации фуллерена С60, в частности, метода синтеза органических производных [60] фуллерена, в том числе растворимых в воде и физиологических средах. Изобретение может найти применение в биомедицинских исследованиях и в производстве новых лекарственных препаратов, предназначенных для терапии заболеваний человека и животных. Более конкретно, изобретение относится к новым арилированным поликарбоксильным производным фуллерена С60 и способу их получения.
После открытия фуллеренов в 1985 г. [1 - W. Kroto, J.R. Heath, S.C. O'Brien, R.F. Curl, R.E. Smalley. С60: Buckminsterfullerene, Nature, 318, 162-163 (1985)], разработки метода их получения в макроколичествах путем электродугового испарения графита [2 -W. Kratchmer, L.D. Lamb, К. Fostiropoulos, D.R. Huffman. С60: a new form of carbon. Nature, 347, 354-358 (1990)] или при неполном сгорании углеводородов [3- Н. Murayama, S. Tomonoh, J.M. Alford, M.E. Karpuk. Fullerene production in tons and more: From science to industry. Full. Nanotub. Carbon Nanostruct. 12, 1-9 (2004)]) и эффективных методов разделения фуллеренов [4 - К. Nagata, Е. Dejima, Y. Kikuchi. М. Hashiguchi. Kilogram-scale [60]fullerene separation from a fullerene mixture: Selective complexation of fullerenes with 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU). Chem. Lett., 34, 178-179 (2005)] низший фуллерен C60 высокой чистоты стал доступен в килограммовых количествах по цене менее 15€/г [5 - http://www.neotechproduct.ru/str6.php?lang=rus].
Доступность фуллеренов для исследований позволила найти ряд областей практического использования этих соединений. Наиболее многообещающие результаты получены с использованием химически модифицированных фуллеренов С60 и С70. Например, производные фуллеренов являются незаменимыми компонентами органических солнечных батарей с к.п.д. до 7-8% [6 - Y. Liang, Z. Xu, J. Xia, S.-T. Tsai, Y. Wu, G. Li, C. Ray, L.Yu, For the Bright Future - Bulk Heterojunction Polymer Solar Cells with Power Conversion Efficiency of 7.4%. Adv. Mater. 22, 1-4, (2010)] и полевых транзисторов [7 - T.D. Anthopoulos, С.Tanase et al. Ambipolar Organic Field-Effect Transistors Based on a Solution-Processed Methanofullerene. Adv. Mater., 16, 2174 (2004)]). Некоторые производные фуллеренов интересны как высокотемпературные сверхпроводники [8 - M.J.
Rosseinsky. Recent developments in the chemistry and physics of metal fullerides. Chem. Mater., 10, 2665-2685 (1998)], материалы нелинейной оптики [9 - L.W. Tutt, A. Kost. Optical limiting performance of С60 and C70 solutions. Nature, 356, 225-226 (1992)], протонные проводники [10 - R. Maruyama. Electrochemical mass-flow control of hydrogen using a fullerene-based proton conductor. Electrochemica Acta, 48, 85-89 (2002)] и т.д.
В последние годы активно обсуждается возможность создания лекарственных препаратов на основе водорастворимых производных фуллеренов [11 - Л.Б. Пиотровский, О.И. Киселев. Фуллерены в биологии. СПб, Росток, 2006], в основном содержащих ионогенные группы - аминные [12 - O. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovski, R. Lyubovskaya. Photoaddition of N-Substituted Piperazines to С60: An Efficient Approach to the Synthesis of Water-Soluble Fullerene Derivatives. Chem. Eur. Journal, 12, 5569-5577 (2006)] и карбоксильные [13 - M. Brettereich, A. Hirsch. A highly water-soluble dendro[60]fullerene. Tetrahedron Letters, 39, 2731-2734 (1998); 14 - O. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovskiy, J. Balzarini, R. Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791 (2007)].
Для водорастворимых производных фуллеренов С60 и С70 обнаружены различные виды биологической активности, которые могут быть использованы при создании новых лекарственных нанопрепаратов. Так, показана высокая противоопухолевая активность соединений фуллеренов в условиях фотодинамической терапии [15 - Y. Tabata, Т. Ishii, Т. Aoyama, R. Oki, Y. Hirano, О. Ogawa, Y. Ikada in ((Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E. Osawa (Ed.) 2001, Kluver Academ. Publ., Dordrecht-Boston-London.; 16 - Андреев С.M. Лаптев В.П. Панферова Н.Г. Романова В.С, Петров В.В. Овчинников А.Е., Патент РФ RU 2005140680 А «Фармацевтическая композиция для фотодинамической терапии и способ лечения онкологического заболевания с ее использованием»] и химиотерапии раковых опухолей [17 - К. YASUHIKO, О. KENK, IDEAL STAR INC, патент JP 2005053904 (A) ((Fullerene and anticancer therapeutic agent»; 18 - Заявка на патент №PST/RU 2007/000337. 2007 «Полифункциональные аминокислотные производные фуллерена С60, содержащие биологически активные группировки, пептиды или белки, способы их получения (варианты), применение их в качестве доноров монооксида азота и в качестве вазодилататоров, а также способ ингибирования процесса метастазирования». Котельников А.И., Романова B.C., Богданов Г.Н., Коновалова Н.П., Котельникова Р.А., Файнгольд И.И., Фрог Е.С., Писаренко О.И., Бубнов Ю.Н., Давыдов М.И., Алдошин С.М.]. Мощная антиоксидантная активность производных фуллеренов, обусловленная способностью поглощать и дезактивировать кислородсодержащие свободные радикалы (благодаря этому свойству фуллерены получили название «радикальных губок» [19 - P.J. Krusic, Е. Wasserman, Р.N. Keizer, J.R. Morton, К.F. Preston. Radical reactions of С60, Science, 254, 1183-1185 (1991)]) может быть использована при создании нейрозащитных препаратов [20 - A. Lin, S. Fang, S. Lin, С.Chou, Т. Luh, L. Ho. Local carboxyfullerene protects cortical infarction in rat brain. NeuroScience Research, 43, 317-321 (2002)].
Возможно применение производных фуллеренов в качестве средств доставки других лекарственных препаратов, особенно противоракового действия [21 - P. Chaudhuri, A. Paraskar, S. Soni, R.A. Mashelkar, S. Sengupta. Fullerenol-Cytotoxic Conjugates for Cancer Chemotherapy. ACS Nano, 3(9), 2505-2514 (2009)], а также для трансфекции генов в генной терапии [22 -R. Maeda-Mamiya, Е. Noiri, Н. Isobe, W. Nakanishi, К. Okamoto, К. Doi, Т. Sugaya, Т. Izumi, Т. Homma, Е. Nakamura. In vivo gene delivery by cationic tetraamino fullerene. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(12), 5339-5344 (2010)].
Особенно перспективно использование соединений фуллеренов в качестве противовирусных препаратов (в особенности против вируса иммунодефицита человека -ВИЧ) [23 - S. Wilson in ((Perspectives of Fullerene Nanotechnology», E. Osawa Ed. 2001, Kluver Academ; 24 - Патент РФ №RU 2236852 C1 «Средство для ингибирования репродукции оболочечных вирусов, способ его получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вирусных инфекций», ЗАО "Деско", директор Л.Д. Раснецов]. Приведенные примеры однозначно показывают практическую ценность органических производных фуллеренов.
Отсутствие удобных и экономичных способов синтеза хорошо растворимых в воде производных фуллеренов является существенным препятствием для использования этого класса соединений в биомедицинских исследованиях и в медицине. Многие из получаемых водорастворимых соединений обладают лишь весьма умеренной растворимостью в воде, а также невысокой стабильностью из-за того, что содержат в своей структуре лабильные функциональные группы
Проблема получения высокостабильных поликарбоксильных производных фуллерена С60, пригодных для использования в биомедицине или фармакологии, а также для получения конъюгатов производных фуллеренов с другими лекарственными препаратами, решается в рамках настоящего изобретения путем создания нового класса арилированных поликарбоксильных производных фуллерена С60, содержащих присоединенные к фуллереновому каркасу фрагменты ароматических карбоновых кислот (производных карбоновых кислот), а также способа получения таких соединений.
В заявляемом изобретении защищаются структуры и способ получения отдельного класса поликарбоксильных арилированных производных фуллерена С60, имеющих состав и строение, соответствующие общей формуле 1, а именно:
где Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного ароматического соединения, в том числе:
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола, при этом n=1-5;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда нафталина, при этом n=1-7;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила, при этом n=1-9;
-остаток замещенного или незамещенного производного ряда терфенила, при этом n=1-13;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда тетрафенила, при этом n=1-17;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда пентафенила, при этом n=1-21;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда антрацена, при этом n=1-9;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда флуорена, при этом n=1-9;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда фенантрена, при этом n=1-9;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда пирена, при этом n=1-9;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда тетрацена, при этом n=1-11;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда пентацена, при этом n=1-13;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда перилена, при этом n=1-12;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (СН2)m (m=2-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (СН2)m (m=1-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного ароматического соединения, отличного от остатка замещенного или незамещенного производного ряда бензола или бифенила,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
Х представляет собой атом кислорода, серы, замещенный или незамещенный атом азота;
R представляет собой независимо атом водорода; замещенный или незамещенный С1-С30 алкильный заместитель нормального или разветвленного строения; атом щелочного (Li, Na, К, Rb, Cs) или щелочноземельного металла (Mg, Са, Sr, Ва); биосовместимый органический катион; остаток биологически активного соединения, содержащего гидроксильную, аминную или тиольную группу, присоединенного посредством образования сложного эфира, амида или тиоэфира;
индекс i принимает значения от 4 до 30;
где Z=H, F, Cl, Br, О, ОН, ONO, NO, NO2, отрицательный заряд на фуллереновой сфере с сопряженным ему внешнесферным неорганическим или органическим катионом;
где индекс j принимает значения от 0 до 30.
Защищается также способ получения соединений, описываемых общей формулой 1, по реакции галогенпроизводных фуллерена С60 с защищенными производными ароматических карбоновых кислот в присутствии в качестве катализатора кислот Льюиса (схема 1). Последующее получение поликарбоксильных соединений в форме свободных кислот проводится с помощью кислотного гидролиза.
В качестве исходных производных ароматических карбоновых кислот могут выступать производные общей формулы 2, в которых обозначения совпадают с использованными в общей формуле 1, а Н обозначает атом водорода.
В качестве исходных галогенидов фуллерена могут использоваться фториды, хлориды и бромиды С60 состава С60(Hal)k, где Hal обозначает атом фтора, хлора или брома, а индекс к принимает значения от 2 до 48, а также смеси указанных соединений. В частности, в качестве исходных могут использоваться следующие соединения: C60F48, C60F36, C60F18; C60Cl6, C60Cl8, C60Cl10, C60Cl12, C60Cl14, C60Cl16, C60Cl24, C60Cl26, C60Cl28, C60Cl30; C60Br6, C60Br8, C60Br14, С60Br24. Наиболее предпочтительным является использование в качестве исходных соединений хлоридов фуллерена, а наиболее предпочтительным хлоридом [60]фуллерена для использования в настоящем изобретении является хлорфуллен C60Cl6.
В качестве катализаторов реакции галогенфуллеренов с защищенными производными карбоновых кислот могут использоваться безводные галогениды (хлориды, бромиды и иодиды) железа, алюминия, титана, олова и бора, а также трифторид бора.
При проведении реакции получения соединений общей формулы 1 необходимо применение инертного растворителя, в качестве которого могут использоваться ароматические соединения, содержащие дезактивирующие электроноакцепторные заместители, а также галогенированные алифатические соединения (например, дихлорметан, трихлорметан или тетрахлорметан). В случае использования в реакции активированных производных общей формулы 2, содержащих донорные кислород-, серу - или азотсодержащие группы, оптимальным является использование в качестве растворителя хлорбензола, 1,2-дихлорбензола, 1,3-дихлорбензола, 1,2,3-трихлорбензола, 1,2,4-трихлорбензола, 1,3,5-трихлорбензола, нитробензола. В случае неактивированных субстратов оптимальным является использование нитробензола в качестве растворителя.
При необходимости получения продуктов, содержащих такое же количество заместителей, как и в исходном галогениде фуллерена, реакцию получения арилированных производных формулы 2 необходимо проводить при минимально возможной температуре (то есть при температуре, при которой в реакционной смеси можно обнаружить начало образования продукта с помощью методов тонкослойной хроматографии или высокоэффективной жидкостной хроматографии). В случае использования в реакции активированных производных общей формулы 2, содержащих донорные кислород-, серу- или азотсодержащие группы, эта температура составляет в зависимости от исходного вещества и используемого катализатора от 30 до 70°C, а при использовании неактивированного реагента - от 70 до 90°C.
Для получения продуктов, содержащих меньшее количество аддендов, чем в исходном галогениде фуллерена, то есть для проведения реакции арилирования, совмещенной с частичным элиминированием атомов галогена с каркаса фуллерена, реакцию необходимо проводить при возможно более высокой температуре, ограниченной термической стабильностью исходных веществ. Приемлемый диапазон температуры в этом случае составляет от 100 до 150°C в случае активированных субстратов, и от 150 до 250°C в случае неактивированных субстратов.
Последующее получение поликарбоксильных арилированных производных в незащищенной форме (то есть с карбоксильными группами в свободной форме) может осуществляться путем проведения кислотного гидролиза в смеси уксусная кислота-толуол-соляная кислота при кипячении. Наиболее оптимально использование смеси состава 2:1:1.
Наиболее близкими структурными аналогами соединений общей формулы 1, заявляемых в настоящем изобретении, являются арилированные производные фуллерена С60 3 и 4, получаемые по реакции медь - катализируемого присоединения металлорганических соединений к немодифицированному фуллерену С60 [25 - Matsuo, Y.; Kanaizuka, К.; Matsuo, К.; Zhong, Y.-W.; Nakae, Т.; Nakamura, E. 34 Photocurrent-Generating Properties of Organometallic Fullerene Molecules on an Electrode. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 5016]. Данные соединения синтезируют с использованием весьма чувствительных арилмагнийорганических соединений, что сильно осложняет работу с ними. Кроме того, для получения металлорганических соединений необходимо использовать не всегда доступные бромированные производные ароматических углеводородов, что сужает круг получаемых таким образом соединений.
Наиболее близким аналогом способа получения соединений общей формулы 1, заявляемых в данном изобретении, является опубликованный нами ранее способ получения поликарбоксильных производных фуллерена С60 5 и 6 [14 - О. Troshina, Р. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovskiy, J. Balzarini, R. Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5. 2783-2791 (2007)]. Данный метод основан на реакции арилирования хлорфуллерена C60Cl6 эфирами фенилуксусной и бензилмалоновой кислот при температуре 100°C с использованием в качестве катализатора треххлористого железа и нитробензола в качестве растворителя. Последующее снятие защитных групп в способе-прототипе проводится путем кислотного гидролиза в смеси хлорбензол-трифторуксусная кислота-уксусная кислота-соляная кислота при температуре 60°C в течение 3 дней.
Разработанный и заявляемый нами метод получения соединений общей формулы 1 превосходит способ-прототип по следующим показателям:
1. В случае получения по заявляемому методу соединений 5 и 6 при проведении синтеза при минимально возможной температуре (70°C вместо 100°C в способе-прототипе) достигается существенно более высокий выход целевого продукта в расчете на исходный хлорфуллерен C60Cl6, что особенно важно с учетом высокой стоимости этого реагента (пример 1).
2. Возможно использование других галогенидов фуллерена в качестве исходных веществ (см. пример 6), что существенно расширяет круг получаемых соединений (в частности, позволяет получать продукты с числом присоединенных арильных групп более 5).
3. Возможно использование широкого круга активированных и неактивированных реагентов общей формулы 2 и выбор наиболее подходящих для них катализаторов, что позволяет легко получать разнообразные поликарбоксильные производные фуллерена.
4. Использование для гидролиза системы уксусная кислота-толуол-соляная кислота позволяет обойтись без использования дорогостоящей трифторуксусной кислоты и хлорированных растворителей, что удешевляет процесс, делает его более экологически чистым и облегчает повторное использование кислот. Проведение процесса гидролиза при кипячении реакционной смеси (температура около 115°C) вместо 60°C сокращает продолжительность процесса в 2-3 раза.
Данный метод позволяет получать широкий круг высокостабильных поликарбоксильных производных фуллерена С60, отличающихся высокой химической и метаболической стабильностью, хорошей растворимостью в воде и за счет указанных свойств - высокой биосовместимостью. Поэтому они должны найти применение в фармакологии и биомедицине как лекарственные препараты и средства транспорта других лекарственных средств.
Важнейшим отличием соединений общей формулы 1 от известных ранее соединений, например 5 и 6, является их существенно более низкая токсичность как для клеточных культур, так и для лабораторных животных. В таблице 1 приведены результаты определения цитотоксичности известных ранее и заявляемых соединений по отношению к четырем клеточным линиям: клеткам эпителия почки зеленой мартышки (Vero), диплоидным фибробластам человека (ФЛЭЧ), Т-клеткам человека (СЕМ) и клеткам опухоли шейки матки (HeLa). Видно, что значения цитотоксической концентрации, при которой нарушается рост клеток, для заявляемых соединений в 4-25 раз выше, чем для описанных ранее. Это означает, что заявляемые соединения оказывают существенно меньшее воздействие на клетки, что свидетельствует об их высокой биосовместимости. Более того, острая токсичность для лабораторных животных (гибридные мыши линии BDF1) оказалась вдвое ниже, чем для известных близких по структуре соединений (таблица 2). Таким образом, эксперименты in vitro и in vivo позволяют утверждать, что соединения общей формулы 1 могут быть безопасно использованы в живых системах.
Понижение токсичности и повышение биосовместимости соединений по сравнению с описанными ранее производными фуллеренов достигнуто за счет использования в составе соединений общей формулы 1 объемных ароматических фрагментов и/или удлиненных линкеров, соединяющих каркас фуллерена и солюбилизирующие карбоксильные группы. Такой подход для повышения биосовместимости производных фуллеренов не известен из существующего уровня техники и является новым.
Защищается также использование поликарбоксильных производных общей формулы 1 для синтеза конъюгатов с лекарственными препаратами, содержащими гидроксильные, аминные и тиольные группы, способные к образованию сложных эфиров, амидов или тиоэфиров с поликарбоксильными производными общей формулы 1. Для создания сложноэфирной, амидной или тиоэфирной связи используется карбодиимидный метод, а сам процесс конденсации ведут при комнатной температуре в течение 12-24 часов. Примеры получения таких конъюгатов с различными клиническими лекарственными препаратами приведены ниже (см. примеры 8-10).
Возможность практического применения заявляемых производных фуллеренов в качестве противовирусных препаратов иллюстрируется примером 11.
Данное изобретение иллюстрируется, но никак не ограничивается следующими примерами.
Пример 1.
Улучшенный метод синтеза соединений 5 и 6 из хлорфуллерена C60Cl6. Для получения соединений 5 и 6 по улучшенному методу хлорфуллерен C60Cl6 (3-10 г) прибавляют при перемешивании к сухому нитробензолу (500 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумируют при легком нагревании (30-40°C) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C60Cl6 практически полностью растворяется с образованием прозрачного красного раствора. К раствору прибавляют перегнанные в вакууме метиловые эфиры фенилуксусной или бензилмалоновой кислоты (100-150 мл), после чего еще раз вакуумируют систему до прекращения выделения газов. Затем прибавляют безводный трихлорид железа (100 мг), после чего систему снова вакуумируют, заполняют аргоном и быстро нагревают. Реакция начинается при 70°C, что определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Поддерживают ту же температуру в течение 2 часов, после чего охлаждают и проводят выделение продуктов по описанной методике [14 - О. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovskiy, J. Balzarini, R. Lyubovskaya. Chlorofullerene C60Cl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem.. 5, 2783-2791 (2007)].
Выход метилового эфира соединения 5 составляет 75% (60% для метода-прототипа), метилового эфира соединения 6 - 85% (50% для метода-прототипа). Спектральные характеристики полученных продуктов идентичны приведенным в цитированной публикации.
Пример 2.
Получение защищенных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки арилкарбоновых кислот, из хлорфуллерена C60Cl6
Для получения соединений 1а и 1б используют арилирование хлорфуллерена C60Cl6 метиловыми эфирами фенилпропионовой и фенилмасляной кислот. Хлорфуллерен C60Cl6 (1 г) прибавляют при перемешивании к сухому нитробензолу (100 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумируют при легком нагревании (30-40°C) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C60Cl6 практически полностью растворяется с образованием прозрачного красного раствора. К раствору прибавляют перегнанные в вакууме метиловые эфиры фенилуксусной или бензилмалоновой кислоты (20-50 мл), после чего еще раз вакуумируют систему до прекращения выделения газов. Затем прибавляют безводный трихлорид железа (100 мг), после чего систему снова вакуумируют, заполняют аргоном и быстро нагревают. Реакция начинается при 80°C, что определяют с помощью тонкослойной хроматографии. Поддерживают ту же температуру в течение 1 часа, после чего охлаждали до комнатной температуры.
После завершения синтеза охлажденную реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую 1 л разбавленной (2-5%) соляной кислоты, и встряхивают для удаления соединений железа из органической фазы. Органический слой промывают 3-4 раза дистиллированной водой, после чего отделяют и сушат над сульфатом натрия или магния.
Продукты 1а-б выделяют методом колоночной хроматографии. Для этого реакционную смесь разбавляют вдвое петролейным эфиром и наносят на хроматографическую колонку (диаметр 30 мм, высота слоя силикагеля 300 мм). Удаляют нитробензол пропусканием через колонку чистого толуола, а затем медленно элюируют побочные продукты с использованием 0,4-0,5% раствора метанола в толуоле. Целевые продукты вымывают 0,6-0,7% метанолом в толуоле, контролируя их чистоту методом ВЭЖХ. Фракции продукта с чистотой более 95% собирают вместе и упаривают на ротационном испарителе, а недостаточно чистые фракции концентрируют до небольшого объема и повторно хроматографируют в тех же условиях.
После упаривания растворителя в вакууме сухой остаток продукта промывают метиловым или этиловым спиртом и сушат на воздухе. Выход продуктов 1а-б составляет от 50 до 60% в зависимости от качества исходных реагентов и загрузки хлорфуллерена. Чистота полученных производных 1а-б (95-98%) подтверждена с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Строение полученных производных было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.
1a. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 2.53 (т, 2Н), 2.65 (т, 8Н), 2.84 (т, 2Н), 2.98 (т, 8Н), 3.60 (с, 3Н), 3.65 (с, 6Н), 3.68 (с, 6Н), 6.94 (д, 2Н), 7.09-7.18 (м, 10Н), 7.54 (д, 4Н), 7.82 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 30.37 (СН2), 30.57 (СН2), 30.61 (СН2), 35.28 (СН2), 35.53 (СН2), 35.62 (СН2), 51.60 (ОСН3), 51.65 (ОСН3), 51.67 (ОСН3), 57.92 (sp3 каркас), 60.53 (sp3 каркас), 63.18 (sp3 каркас), 127.76 (Ar), 128.6-128.8 (Ar), 130.27 (Ar), 135.36, 136.87, 139.63, 140.25, 141.83, 142.91, 143.39, 143.54, 143.74, 143.82, 144.03, 144.19, 144.30, 144.43, 144.57, 145.31, 145.38, 146.78, 147.30, 147.44, 147.89, 148.19, 148.33, 148.51, 148.70, 148.75, 148.83, 150.43, 151.23, 153.77, 156.76, 173.14 (СООСН3), 173.20 (СООСН3), 173.22 (СООСН3).
16. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 1.85 (м, 2Н), 1.97 (м, 8Н), 2.25 (т, 2Н), 2.33 (м, 8Н), 2.54 (т, 2Н), 2,68 (м, 8Н), 3.59 (с, ЗН), 3.65 (с, 6Н), 3.67 (с, 6Н), 6.92 (д, 2Н), 7.05-7.18 (м, 10Н), 7.55 (д, 4Н), 7.83 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 26.13 (СН2), 26.30 (СН2), 26.37 (СН2), 33.23 (СН2), 33.40 (СН2), 33.44 (СН2), 34.67 (СН2), 34.75 (СН2), 51.51 (ОСН3), 51.57 (ОСН3), 57.94 (sp3 каркас), 60.58 (sp3 каркас), 63.22 (sp3 каркас), 76.35 (С-Cl), 127.93 (Ar), 128.62 (Ar). 128.67 (Ar), 128.91 (Ar), 130.20 (Ar), 135.10, 136.63, 140.46, 141.01, 141.04, 141.61, 142.88, 143.45, 143.65, 143.82, 144.09, 144.18, 144.29, 144.41, 144.55, 145.35, 145.43, 146.86, 147.29, 147.42, 147.87, 148.15, 148.30, 148.48, 148.65, 148.68, 148.71, 148.80, 150.52, 151.31, 153.76, 156.83, 173.83 (СООСН3), 173.86 (СООСН3), 173.91 (СООСН3).
Снятие защитных групп в соединениях 1а-б с помощью кислотного гидролиза и получение арилированных производных со свободными карбоксильными группами описано ниже (пример 7).
Пример 3.
Получение защищенных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки бициклических арилкарбоновых кислот, из хлорфуллерена C60Cl6
В условиях, аналогичных описанным в примере 2, проводят обработку хлорфуллерена C60Cl6 метиловыми эфирами бифенилкарбоновой и нафтилуксусной кислот. Реакция с указанными эфирами начинается при 80-90°C, время реакции составляет 30 минут.
После хроматографического выделения были получены соединения 1в-г с выходами 60-65%.
Строение полученных производных было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.
1в. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 3,63-3,77 (м, 25Н), 7,29 (д, 2Н), 7,38-7,41 (м, 12Н), 7,48-7,51 (д, 2Н), 7,56-7,59 (д, 4Н), 7,59-7,62 (д, 4Н), 7,62-7,67 (м, 8Н), 7,81-7,85 (д, 4Н), 8,09-8,12 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 40,82 (СН2), 40,85 (СН2), 40,87 (СН2), 52,12 (ОСН3), 52,19 (ОСН3), 58,06 (sp3 каркас), 60,66 (sp3 каркас), 63,31 (sp3 каркас), 76,35 (С-Cl), 126,50, 127,23, 127,34, 127,43, 127,46, 128,26, 129,07, 129,09, 129,62, 129,81, 129,86, 130,58, 133,18, 133,34, 133,37, 136,41, 137,89, 138,91, 139,16, 139,21, 139,61, 140,31, 140,35, 142,76, 143,05, 143,40, 143,55, 143,79, 143,94, 144,07, 144,33, 144,43, 144,56, 144,69, 145,35, 145,44, 146,76, 147,35, 147,47, 147,96, 148,25, 148,40, 148,58, 148,77, 148,82, 148,88, 150,38, 151,27, 153,92, 156,72, 171,96 (СООСН3), 172,01 (СООСН3).
1г. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 3,00-4,25 (м, 25Н), 6,70-8,60 (м, 30Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 38,24-39,41 (СН2), 51,41-52,37 (ОСН3), 58,81 (sp3 каркас), 61,09 (sp3 каркас), 63,59 (sp3 каркас), 123.09-124,06, 125,51-126,57, 126,66-127,15, 127,62-129,25,130,55-132,25, 132,91-134,09, 142,81-149,25, 171,15-172,0 (СООСН3).
Снятие защитных групп в соединениях 1в-г с помощью кислотного гидролиза и получение арилированных производных со свободными карбоксильными группами описано ниже (пример 7).
Пример 4.
Получение защищенных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки арилоксикарбоновых кислот, из хлорфуллерена C60Cl6.
Для получения соединений 1д-1ж используют арилирование хлорфуллерена C60Cl6 метиловыми эфирами феноксиуксусной, феноксипропионовой и феноксимасляной кислот.При использовании в качестве катализатора безводного треххлористого железа процесс ведут следующим образом. Хлорфуллерен C60Cl6 (1-10 г) прибавляют при перемешивании к сухому нитробензолу (500 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумируют при легком нагревании (30-40°C) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C60Cl6 практически полностью растворяется с образованием прозрачного красного раствора. К раствору прибавляют перегнанные в вакууме метиловые эфиры феноксиуксусной, феноксипропионовой и феноксимасляной кислот (20- 100 мл), после чего еще раз вакуумируют систему до прекращения выделения газов. Устанавливают температуру смеси равной 30°C и прибавляют безводный трихлорид железа (10-100 мг), после чего систему снова вакуумируют и снова заполняют аргоном. Реакция начинается сразу после прибавления катализатора. Реакцию проводят при указанной температуре до полного исчезновения исходного хлорфуллерена, что контролируется с помощью тонкослойной или высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Реакционную смесь охлаждают и проводят дальнейшую обработку, как указано в примере 2.
Получают продукты 1д, 1е, 1ж с выходом 35, 45 и 41% соответственно.
При проведении указанной реакции с использованием тетрахлорида титана в качестве катализатора заменяют растворитель на 1,2-дихлорбензол, а вместо треххлористого железа используют 1-5 мл TiCl4. Реакцию проводят при 50°C в течение 2 часов. Получают продукты 1д, 1е, 1ж с выходом 45, 40 и 49% соответственно.
При проведении реакции с использованием тетрахлорида олова в качестве катализатора заменяют растворитель на 1,2-дихлорбензол или хлорбензол, а вместо треххлористого железа используют 2-10 мл SnCl4. Реакцию проводят при 70°C в течение 3,5 часов. Получают продукты 1д, 1е, 1ж с выходом 60, 55 и 60% соответственно.
Строение полученных производных было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.
1д. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 3.78 (с, 3Н), 3.85 (с, 6Н), 3.86 (с, 6Н), 4.58 (с, 2Н), 4.69 (с, 4Н), 4.70 (с, 4Н), 6.68 (д, 2Н), 6.86 (д, 4Н), 6.92 (д, 4Н), 7.16 (д, 2Н), 7.55 (д, 4Н), 7.86 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 52.30 (ОСН3), 52.37 (ОСН3), 57.45 (sp3 каркас), 60.07 (sp3 каркас), 62.80 (sp3 каркас), 65.16 (ОСН2), 65.23 (ОСН2), 65.36 (ОСН2), 76.63 (С-Cl), 113.94 (Ar), 114.88 (Ar), 114.94 (Ar), 129.86 (Ar), 129.89 (Ar), 130.43 (Ar), 131.34 (Ar), 131.94 (Ar), 137.26, 142.92, 143.34, 143.37, 143.65, 143.85, 144.03, 144.21, 144.30, 144.45, 144.54, 145.21, 145.32, 146.69, 147.27, 147.41, 147.86, 148.19, 148.32, 148.48, 148.69, 148.70, 148.75, 148.79, 150.44, 151.10, 153.48, 156.79, 156.89, 157.34, 157.40, 169.15 (СООСН3), 169.21 (СООСН3).
1e 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 2,76 (т, 2Н), 2,87 (м, 8Н), 3,71-3,79 (м, 15Н), 4,19 (т, 2Н), 4,30 (м, 8Н), 6,69 (д, 2Н), 6,86 (д, 4Н), 6,92 (д, 4Н), 7,16 (д, 2Н), 7,56 (д, 4Н), 7,85 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 34,38 (СН2), 34,44 (СН2), 51,89 (ОСН3), 51,96 (ОСН3), 57,52 (sp3 каркас), 60,14 (sp3 каркас), 62,85 (sp3 каркас), 63,25 (ОСН2), 63,45 (ОСН2), 63,55 (ОСН2), 113,83 (Ar), 114,83 (Ar), 114,85 (Ar), 129,09, 129,24, 129,70, 129,73, 129,76, 131,24, 131,31, 136,67, 142,87, 143,40, 143,55, 143,76, 143,84, 144,09, 144,17, 144,25, 144,43, 144,51, 145,28, 145,42, 146,86, 147,26, 147,28, 147,41, 147,85, 148,16, 148,31, 148,47, 148,65, 148,69, 148,71, 148,77, 150,54, 151,33, 153,63, 156,83, 157,57, 158,11, 158,15, 171,42 (СООСН3), 171,49 (СООСН3), 171,53 (СООСН3).
1ж. 1Н ЯМР (600 МГц, CDCl3, δ, м.д): 2.06 (м, 2Н), 2.17 (м, 8Н), 2.49 (т, 2Н), 2.59 (т, 8Н), 3.68 (с, 3Н), 3.73 (с, 6Н), 3.74 (с, 6Н), 3.93 (т, 2Н), 4.06 (м, 8Н), 6.66 (д, 2Н), 6.84 (д, 4Н), 6.89 (д, 4Н), 7.16 (д, 2Н), 7.56 (д, 4Н), 7.84 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CDCl3, δ, м.д): 24.58 (СН2), 24.64 (СН2), 24.67 (СН2), 30.45 (СН2), 30.58 (СН2), 51.66 (ОСН3), 51.72 (ОСН3), 57.52 (sp3 каркас), 60.14 (sp3 каркас), 62.86 (sp3 каркас), 66.48 (ОСН2), 66.72 (ОСН2), 66.83 (ОСН2), 113.66 (Ar), 114.56 (Ar), 114.67 (Ar), 114.80 (Ar), 127.74, 129.10, 129.25, 129.40, 129.76, 130.56, 131.03, 131.26, 136.45, 142.85, 143.42, 143.54, 143.75, 143.86, 144.09, 144.14, 144.24, 144.43, 144.49, 145.30, 145.42, 146.88, 147.25, 147.27, 147.40, 147.84, 148.14, 148.30, 148.45, 148.63, 148.68, 148.69, 148.76, 150.55, 151.34, 153.64, 156.86, 157.87, 158.38, 158.44, 173.65 (СООСН3), 173.67 (СООСН3), 173.71 (СООСН3).
Снятие защитных групп в соединениях 1д-ж с помощью кислотного гидролиза и получение арилированных производных со свободными карбоксильными группами описано ниже (пример 7).
Пример 5.
Получение защищенных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки арилкарбоновых кислот, из хлорфуллерена C60Cl6
Для получения соединения 1з используют арилирование хлорфуллерена C60Cl6 метиловым эфиром фенилпропионовой кислоты. Хлорфуллерен C60Cl6 (1 г) прибавляют при перемешивании к сухому нитробензолу (150 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумируют при легком нагревании (40°C) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. При этом хлорфуллерен C60Cl6 практически полностью растворяется с образованием прозрачного красного раствора. К раствору прибавляют перегнанный в вакууме метиловый эфир фенилпропионовой кислоты (20 мл), после чего еще раз вакуумируют систему до прекращения выделения газов и наконец заполняют аргоном. Затем нагревают реакционную смесь до 150°C и прибавляют безводный трихлорид железа (10 мг), после чего продолжают нагревание до 200°C. Реакция заканчивается за 15 минут при указанной температуре.
Продукт выделяют, как описано в примере 2. Для элюирования продукта в ходе хроматографии используют 0,4% раствор метанола в толуоле. Продукт 1з получают с выходом 40% в расчете на взятый в реакцию хлорфуллерен.
Чистота полученного продукта (более 95%) подтверждена с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. Электроспрей масс-спектр синтезированного продукта (Фиг. 1), полученный в присутствии цианид-иона, содержит только пик продукта присоединения состава С60(C6H4CH2CH2COOCH3)4CN- (отношение m/z 1399), что подтверждает индивидуальность и высокую чистоту полученного вещества.
Пример 6.
Получение защищенных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки арилоксикарбоновых кислот, из хлорфуллерена C60Cl8.
Для получения продукта 1и, содержащего семь присоединенных остатков арилоксикарбоновой кислоты, используют реакцию хлорфуллерена C60Cl8 с метиловым эфиром феноксиуксусной кислоты.
Для получения соединения 1и хлорфуллерен C60Cl8 (500 мг) прибавляют при перемешивании к сухому нитробензолу (100 мл) в атмосфере аргона. Колбу вакуумируют при легком нагревании (30-40°C) для удаления содержащихся в растворителе газов и следов воды. К раствору прибавляют перегнанный в вакууме метиловый эфир феноксиуксусной кислоты (10 мл), после чего еще раз вакуумируют систему до прекращения выделения газов. Устанавливают температуру смеси равной 40°C и прибавляют безводный трихлорид железа (10-100 мг), после чего систему снова вакуумируют и снова заполняют аргоном. Реакция начинается сразу после прибавления катализатора. Реакцию проводят при указанной температуре до полного исчезновения исходного хлорфуллерена, что контролируется с помощью тонкослойной или высокоэффективной жидкостной хроматографии.
После завершения синтеза охлажденную реакционную смесь выливают в делительную воронку, содержащую 0,5 л разбавленной (2-5%) соляной кислоты, и встряхивают для удаления соединений железа из органической фазы. Органический слой промывают 3-4 раза дистиллированной водой, после чего отделяют и сушат над сульфатом натрия или магния.
Продукт 1и выделяют методом колоночной хроматографии. Для этого реакционную смесь наносят на хроматографическую колонку (диаметр 20 мм, высота слоя силикагеля 300 мм). Удаляют нитробензол пропусканием через колонку чистого толуола, а затем медленно элюируют побочные продукты с использованием 0,4-0,7% раствора метанола в толуоле. Целевой продукт вымывают 1% метанолом в толуоле, контролируя чистоту методом ВЭЖХ.
После упаривания растворителя в вакууме сухой остаток продукта промывают метиловым или этиловым спиртом и сушат на воздухе. Выход продукта 1и составляет от около 50%. Электроспрей масс-спектр синтезированного продукта (Фиг. 2) содержит только пик продукта потери подвижного атома водорода состава С60(C6H4OCH2COOCH3)7 - (отношение m/z 1876), что подтверждает высокую чистоту полученного вещества.
Пример 7.
Получение арилированных поликарбоксильных производных [60] фуллерена, содержащих остатки ароматических кислот в свободной форме
Для удаления сложноэфирных групп путем кислотного гидролиза соединения 1а-ж растворяют в толуоле (200-300 мл/г) в атмосфере аргона, после чего к раствору прибавляют двойной объем уксусной кислоты и концентрированную соляную кислоту (100 мл на 1 г производного фуллерена). Двухфазную смесь нагревают при интенсивном перемешивании до кипения, приливая периодически новые порции (5-10 мл) соляной кислоты. Кипячение ведут в течение 1-2 дней, и прибавление соляной кислоты осуществляют таким образом, чтобы суммарное количество кислоты составило 200 мл на 1 г производного фуллерена.
По окончании гидролиза органическую фазу, содержащую поликарбоксильные производные 1к-р, отделяли и упаривали на ротационном испарителе. Для удаления следов толуола сухой остаток несколько раз упаривали с ледяной уксусной кислотой. Красно-коричневые порошки кислот 1к-р промывали диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Выход 96-99%.
Строение полученных поликарбоксильных производных 1к-р было доказано методами ЯМР на ядрах 1Н и 13С, а также с помощью двумерной корреляционной ЯМР-спектроскопии.
1к. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 2.44 (т, 2Н), 2.56 (т, 8Н), 2.71 (т, 2Н), 2.85 (т, 8Н), 7.00 (д, 2Н), 7.09 (д, 2Н), 7.22 (д, 4Н), 7.25 (д, 4Н), 7.51 (д, 4Н), 7.76 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 30.09 (СН2), 30.37 (СН2), 30.43 (СН2), 35.01 (СН2), 35.37 (СН2), 35.60 (СН2), 57.81 (sp3 каркас), 60.53 (sp3 каркас), 63.09 (sp3 каркас), 76.51 (С-Cl), 128.32 (Ar), 128.47 (Ar), 129.44 (Ar), 134.65, 136.08, 140.74, 141.33, 141.50, 142.77, 143.49, 143.66, 143.79, 144.05, 144.20, 144.35, 144.43, 145.38, 146.88, 147.15, 147.27, 147.69, 148.03, 148.12, 148.33, 148.46, 148.51, 148.56, 148.66, 150.57, 151.25, 153.92, 156.80, 174.14 (СООН), 174.20 (СООН).
Элементный анализ: рассчитано С 83.97%, Н 3.02%, Cl 2.36%, найдено С 83.85%, Н 3.20%, Cl 2.17%.
1 л. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 1.63 (м, 2Н), 1.76 (м, 8Н), 2.10 (т, 2Н), 2.15 (т, 8Н), 2.41 (м, 2Н), 2.54 (м, 8Н), 6.89 (д, 2Н), 7.03-7.20 (м, 10Н), 7.48 (д, 4Н), 7.71 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 26.30 (СН2), 26.38 (СН2), 26.50 (СН2), 33.19 (СН2), 33.39 (СН2), 33.62 (СН2), 34.22 (СН2), 34.30 (СН2), 57.77 (sp3 каркас), 60.52 (sp3 каркас), 63.08 (sp3 каркас), 76.65 (С-С1), 128.29 (Ar), 128.58 (Ar), 129.39 (Ar), 129.48 (Ar), 129.60 (Ar), 129.99 (Ar), 134.58, 136.08, 141.23, 141.55, 141.91, 142.78, 143.43, 143.59, 143.69, 143.74, 144.09, 144.20, 144.30, 144.47, 145.22, 145.39, 146.83, 147.08, 147.19, 147.61, 148.09, 148.27, 148.45, 148.57, 150.48, 151.32, 153.88, 156.66, 174.59 (СООН), 174.71 (СООН).
1м. 1Н ЯМР (600 МГц, ДМСО-Д6, δ, м.д): 3,55 (с, 2Н), 3,61 (с, 8Н), 7,27 (д, 2Н), 7,35 (м, 8Н), 7,44 (д, 2Н), 7,55 (д, 4Н), 7,59 (д, 4Н), 7,62 (д, 4Н), 7,70 (д, 4Н), 7,84 (д, 4Н), 8,12 (д, 4Н).
1o. 1Н ЯМР (600 МГц, ацетон-Д6, δ, м.д): 4.55 (с, 2Н), 4.67 (с, 4Н), 4.68 (с, 4Н), 6.67 (д, 2Н), 6.90 (д, 4Н), 6.94 (д, 4Н), 7.21 (д, 2Н), 7.61 (д, 4Н), 7.86 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, ацетон-Д6, δ, м.д): 57.47 (sp3 каркас), 60.15 (sp3 каркас), 62.86 (sp3 каркас), 64.40 (СН2), 64.51 (СН2), 64.55 (СН2), 76.97 (С-Cl), 114.00 (Ar), 114.83 (Ar), 115.06 (Ar), 115.12 (Ar), 128.51, 129.63, 129.81, 129.93, 130.11, 130.67, 131.27, 131.37, 136.87, 143.03, 143.37, 143.42, 143.65, 143.82, 143.88, 144.30, 144.41, 144.54, 144.67, 145.10, 145.36, 146.77, 147.18, 147.31, 147.40, 147.77, 148.36, 148.49, 148.69, 148.83, 148.91, 150.52, 151.30, 153.79, 156.79, 157.17, 157.76, 169.30 (СООН), 169.42 (СООН), 169.51 (СООН).
1p.1Н ЯМР (600 МГц, CS2-ацетон-Д6, δ, м.д): 2.00 (м, 2Н), 2.09 (м, 8Н), 2.45 (т, 2Н), 2.53 (м, 8Н), 3.96 (т, 2Н), 4.08 (м, 8Н), 6.70 (д, 2Н), 6.92 (д, 4Н), 6.96 (д, 4Н), 7.20 (д, 2Н), 7.61 (д, 4Н), 7.88 (д, 4Н).
13С ЯМР (150 МГц, CS2-ацетон-Д6, δ, м.д): 24.61 (СН2), 24.64 (СН2), 24.69 (СН2), 29.85 (СН2), 29.88 (СН2), 57.55 (sp3 каркас), 60.27 (sp3 каркас), 62.96 (sp3 каркас), 66.76 (СН2), 66.85 (СН2), 66.93 (СН2), 77.04 (С-Cl), 113.79 (Ar), 114.68 (Ar), 114.87 (Ar), 114.92 (Ar), 115.01 (Ar), 128.82, 129.20, 129.30, 129.66, 129.81, 130.35, 131.33, 136.03, 142.88, 143.59, 143.77, 143.83, 143.89, 144.17, 144.21, 144.28, 144.42, 144.52, 145.43, 145.57, 147.10, 147.23, 147.26, 147.39, 147.81, 148.09, 148.26, 148.42, 148.56, 148.64, 148.66, 148.73, 150.81, 151.53, 153.81, 157.03, 158.25, 158.79, 158.81, 173.55 (СООН), 173.68 (СООН), 173.85 (СООН).
Пример 8.
Получение конъюгата арилированного поликарбоксильного производного фуллерена с противопаркинсоническим лекарственным препаратом (L-ДОПА)
Для получения ковалентного конъюгата 1с производного фуллерена 1к с противопаркинсоническим лекарственным препаратом L-ДОПА используется карбодиимидный метод создания амидной связи.
Соединение 1к (1.0 эквивалента) в виде свободной кислоты растворяют в тетрагидрофуране, к раствору прибавляют небольшой избыток (1,1 эквивалента) N-гидроксисукцинимида и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП). К полученному раствору прикапывают раствор 1,1 эквивалента дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в тетрагидрофуране и перемешивают в течение 3-24 часов. Приготовляют раствор L-ДОПА (1,5 эквивалента) в минимальном количестве воды с небольшим избытком триэтиламина по отношению к стехиометрическому и прибавляют его к раствору активированного эфира производного фуллерена. После перемешивания в течение ночи упаривают тетрагидрофуран, отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и выделяют целевой продукт реакции высаживанием стехиометрическим количеством уксусной кислоты.
Состав полученного конъюгата производных фуллерена установлен методами ИК-и УФ-спектроскопии. В электроспрей масс-спектре (Фиг. 3) присутствуют сигналы, соответствующие ионам [lc-H] (m/z 1680) и [1с-2Н]2- (m/z 839). Перевод полученного конъюгата в водорастворимые соли осуществляется при обработке свободной кислоты водным раствором карбоната калия с последующим удалением воды с помощью лиофилизации.
Пример 9.
Получение конъюгата арилированного поликарбоксильного производного фуллерена с противовирусными лекарственными препаратами (римантадином и амантадином)
Для получения ковалентного конъюгатов 1т и 1у производного фуллерена 1л с противовирусными лекарственными препаратами римантадином и амантадином используется карбодиимидный метод создания амидной связи.
Соединение 1л (1.0 эквивалента) в виде свободной кислоты растворяют в тетрагидрофуране, к раствору прибавляют небольшой избыток (1,1 эквивалента) N-гидроксисукцинимида и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП). К полученному раствору прикапывают раствор 1,1 эквивалента дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в тетрагидрофуране и перемешивают в течение 3-24 часов. Приготовляют раствор свободного основания римантадина или амантадина (1,5 эквивалента) в минимальном количестве тетрагидрофурана с небольшим избытком триэтиламина по отношению к стехиометрическому и прибавляют его к раствору активированного эфира производного фуллерена. После перемешивания в течение ночи прибавляют стехиометрическое количество карбоната калия в виде водного раствора, упаривают тетрагидрофуран, отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины и выделяют целевой продукт реакции высаживанием стехиометрическим количеством уксусной кислоты.
Состав полученных конъюгатов производных фуллерена установлен методами ИК-и УФ-спектроскопии. В электроспрей масс-спектрах присутствуют сигналы, соответствующие ионам [1т-Н] (m/z 1680) и [1у-2Н]2- (m/z 839). Перевод полученных конъюгатов в водорастворимые соли осуществляется при обработке свободных кислот водным раствором карбоната калия с последующим удалением воды с помощью лиофилизации.
Пример 10.
Получение конъюгата арилированного поликарбоксильного производного фуллерена с противораковым лекарственным препаратом (рубоксилом).
Для получения ковалентного конъюгата 1ф производного фуллерена 1к с противоопухолевым антибиотиком рубоксилом используется карбодиимидный метод создания амидной связи.
Соединение 1к (1.0 эквивалента) в виде свободной кислоты растворяют в тетрагидрофуране, к раствору прибавляют небольшой избыток (1,1 эквивалента) 1-гидроксибензотриазола и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина (4-ДМАП). К полученному раствору прикапывают раствор 1,1 эквивалента дициклогексилкарбодиимида (ДЦК) в тетрагидрофуране и перемешивают в течение 3-24 часов. Приготовляют раствор рубоксила (1,5 эквивалента) в смеси тетрагидрофурана и пиридина и прибавляют его к раствору активированного эфира производного фуллерена. После перемешивания в течение ночи отфильтровывают осадок дициклогексилмочевины, упаривают реакционную смесь и промывают целевой продукт реакции ацетоном.
Состав полученных конъюгатов производных фуллерена установлен методами ИК-и УФ-спектроскопии. В электроспрей масс-спектре (Фиг. 4) присутствует единственный пик, соответствующий иону [1ф-2Н]2-. Перевод полученного конъюгата в водорастворимые соли осуществляется при обработке свободных кислот водным раствором карбоната калия с последующим удалением воды с помощью лиофилизации.
Пример 11.
Применение арилированных поликарбоксильных производных фуллеренов в качестве противовирусных средств
Возможность применения заявляемых поликарбокисильных производных фуллеренов в качестве противовирусных препаратов иллюстрируется результатами исследования противовирусной активности по отношению к вирусу Синдбис.
Цитотоксичность и противовирусная активность соединений была изучена на клетках эпителия почки зеленой мартышки (Vero), при этом определялись цитотоксическая концентрация ЦД50, при которой рост клеток ингибировался наполовину, и активная концентрация ИД50, при которой на 50% ингибируется вызванное вирусом поражение клеток.
Полученные результаты в сравнении со стандартными препаратами - S-дигидроксипропиладенином и рибавирином - приведены в таблице 2. Видно, что производные фуллеренов проявляют активность по отношению к изученному вирусу, в то время как клинические препараты не оказывают противовирусного действия даже в самых высоких дозах.
Claims (9)
1. Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена С60 общей формулы 1, а именно
где Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного ароматического соединения, в том числе:
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола, при этом n=1-5;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда нафталина, при этом n=1-7;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила, при этом n=1-9;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (CH2)m (m=2-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила или нафталина,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (CH2)m (m=1-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или NH;
R представляет собой независимо атом водорода; замещенный или незамещенный С1-С30 алкильный заместитель нормального или разветвленного строения; атом щелочного (Li, Na, К, Rb, Cs) или щелочноземельного металла (Mg, Са, Sr, Ва); биосовместимый органический катион; остаток биологически активного соединения, содержащего гидроксильную, аминную или тиольную группу, присоединенного посредством образования сложного эфира, амида или тиоэфира;
индекс i принимает значения от 4 до 30,
где Z=H, F, О, Br, О, ОН, ONO, NO, NO2, отрицательный заряд на фуллереновой сфере с сопряженным ему внешнесферным неорганическим или органическим катионом;
где индекс j принимает значения от 0 до 30.
где Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного ароматического соединения, в том числе:
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола, при этом n=1-5;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда нафталина, при этом n=1-7;
- остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила, при этом n=1-9;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бензола,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (CH2)m (m=2-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
в случае если Ar представляет собой остаток замещенного или незамещенного производного ряда бифенила или нафталина,
линкер L1 представляет собой атом кислорода, серы или замещенный или незамещенный атом азота, а также метиленовую цепочку (CH2)m (m=1-30);
линкер L2 представляет собой метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30); метиленовую цепочку (СН2)m (m=0-30), содержащую заместители в боковой цепи; метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот); метиленовую цепочку (CH2)m (m=0-30), в которой любой из атомов углерода может быть независимо замещен на гетероатом (кислород, серу или азот), содержащую заместители в боковой цепи; замещенный или незамещенный алифатический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный ароматический остаток, содержащий от 6 до 30 атомов углерода; замещенный или незамещенный гетероциклический остаток, содержащий от 1 до 30 атомов углерода;
X представляет собой атом кислорода или NH;
R представляет собой независимо атом водорода; замещенный или незамещенный С1-С30 алкильный заместитель нормального или разветвленного строения; атом щелочного (Li, Na, К, Rb, Cs) или щелочноземельного металла (Mg, Са, Sr, Ва); биосовместимый органический катион; остаток биологически активного соединения, содержащего гидроксильную, аминную или тиольную группу, присоединенного посредством образования сложного эфира, амида или тиоэфира;
индекс i принимает значения от 4 до 30,
где Z=H, F, О, Br, О, ОН, ONO, NO, NO2, отрицательный заряд на фуллереновой сфере с сопряженным ему внешнесферным неорганическим или органическим катионом;
где индекс j принимает значения от 0 до 30.
2. Способ получения соединений общей формулы 1 по п. 1, основанный на реакции галогенпроизводных фуллерена С60 по реакции Фриделя-Крафтса с защищенными производными ароматических карбоновых кислот в присутствии в качестве катализатора кислот Льюиса.
3. Способ по п. 2 получения соединений общей формулы 1 по п. 1, отличающийся тем, что при использовании активированных ароматических соединений процесс ведут при температуре от 30 до 70°C, а при использовании неактивированных ароматических соединений от 70 до 90°C.
4. Способ получения соединений общей формулы 1 по п. 1, основанный на реакции галогенпроизводных фуллерена С60 по Фриделю-Крафтсу с защищенными производными ароматических карбоновых кислот в присутствии в качестве катализатора кислот Льюиса, совмещенной с частичным элиминированием атомов галогена исходного галогенфуллерена, отличающийся тем, что процесс ведут при высокой температуре, температура в этом случае составляет от 80 до 200°C в случае активированных ароматических соединений и от 150 до 250°C в случае неактивированных ароматических соединений.
5. Способ снятия защитных групп в защищенных соединениях общей формулы 1 по п. 1 с помощью кислотного гидролиза, отличающийся тем, что гидролиз проводится в системе уксусная кислота-толуол-соляная кислота при кипячении.
6. Способ по п. 5 снятия защитных групп в защищенных соединениях общей формулы 1 по п. 1 с помощью кислотного гидролиза, отличающийся тем, что соотношение компонентов в системе уксусная кислота-толуол-соляная кислота составляет 2:1:1.
7. Ковалентные конъюгаты соединений общей формулы 1 по п. 1 с биологически активными соединениями, содержащими гидроксильную, аминную или тиольную группу и присоединенными к соединениям общей формулы 1 по п. 1 посредством образования сложного эфира, амида или тиоэфира.
8. Способ получения ковалентных конъюгатов по п. 7, заключающийся в создании сложноэфирной, амидной или тиоэфирной связи карбодиимидным методом путем прибавления биологически активных соединений, содержащих гидроксильную, аминную или тиольную группу, к соединениям общей формулы 1 в присутствии вспомогательных реагентов N-гидроксисукцинимида или N-гидроксибензотриазола и каталитических количеств 4-диметиламинопиридина.
9. Применение соединений общей формулы 1 по п. 1, а также ковалентных конъюгатов по п. 7 в качестве противовирусных препаратов.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012129528/05A RU2567299C2 (ru) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012129528/05A RU2567299C2 (ru) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012129528A RU2012129528A (ru) | 2014-01-20 |
| RU2567299C2 true RU2567299C2 (ru) | 2015-11-10 |
Family
ID=49944951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012129528/05A RU2567299C2 (ru) | 2012-07-13 | 2012-07-13 | Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2567299C2 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230348354A1 (en) * | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Xiamen University | Polyaryl carboxylic fullerene derivative and use thereof in anti-coronavirus infection |
-
2012
- 2012-07-13 RU RU2012129528/05A patent/RU2567299C2/ru active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Matsuo, Y.; Kanaizuka, K.; Matsuo, K.4 Zhong, Y.-W.; Nakae, T.; Nakamura, E. 34 Photocurrent- Generating Properties of Organometallic Fullerene Molecules on an Electrode. J. Am.Chem. Soc. 2008, 130, 5016;O. Troshina, P. Troshin, A. Peregudov, V. Kozlovskiy, J. Balzarini, R. Lyubovskaya. Chlorofullerene С60Сl6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV. Org. Biomol. Chem., 5, 2783-2791, 2007;RU 2236852 C1, 27.09.2004;RU 2124022 C1, 27.12.1998;RU 2323722 C2, 10.05.2008 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20230348354A1 (en) * | 2020-08-11 | 2023-11-02 | Xiamen University | Polyaryl carboxylic fullerene derivative and use thereof in anti-coronavirus infection |
| US12570597B2 (en) * | 2020-08-11 | 2026-03-10 | Xiamen University | Polyaryl carboxylic fullerene derivative and use thereof in anti-coronavirus infection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012129528A (ru) | 2014-01-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Troshina et al. | Chlorofullerene C 60 Cl 6: a precursor for straightforward preparation of highly water-soluble polycarboxylic fullerene derivatives active against HIV | |
| Majedi et al. | Theoretical view on interaction between boron nitride nanostructures and some drugs | |
| Khakina et al. | Highly selective reactions of C 60 Cl 6 with thiols for the synthesis of functionalized [60] fullerene derivatives | |
| Gu et al. | Difluoromethyl phenoxathiinium salt: A new general and versatile difluoromethylating reagent with divergent· CF2H, CF2H+, and: CF2 reactivities | |
| Khakina et al. | Halogenated fullerenes as precursors for the synthesis of functional derivatives of C60 and C70 | |
| US9839690B2 (en) | Singlet oxygen-labile linkers and methods of production and use thereof | |
| CN112930214A (zh) | 含氘化合物 | |
| Khan et al. | Porous CuO catalysed green synthesis of some novel 3-alkylated indoles as potent antitubercular agents | |
| WO2017037150A1 (en) | Quaternary assemblies of water-soluble non-peptide helical foldamers, their use and production thereof | |
| CN102321239B (zh) | 水溶性二苯乙烯类化合物前药的制备方法 | |
| RU2567299C2 (ru) | Арилированные поликарбоксильные производные фуллерена, способы их получения ковалентные конъюгаты, способ их получения | |
| Fensterbank et al. | Sequential Copper-Catalyzed Alkyne–Azide Cycloaddition and Thiol-Maleimide Addition for the Synthesis of Photo-and/or Electroactive Fullerodendrimers and Cysteine-Functionalized Fullerene Derivatives | |
| US10526293B2 (en) | Method for producing fullerene derivative | |
| CN102241641B (zh) | 2-三氟甲基噁唑类衍生物的合成方法 | |
| RU2477267C2 (ru) | Водорастворимые арилированные производные фуллерена с70 и способ их получения | |
| Fan et al. | Photoredox-catalyzed three-component alkylation of glycine derivatives and peptides via a site-selective 1, 5-hydrogen atom transfer cascade | |
| JPWO2016143699A1 (ja) | ジピリンホウ素錯体及びこれを含有する医薬 | |
| RU2477273C2 (ru) | Серосодержащие производные фуллеренов и способ их получения | |
| CN103910634A (zh) | 西格列汀中间体的制备方法 | |
| CN102250342B (zh) | 连接有柠檬酸的PEG/mPEG多羧基的化学修饰剂、制备方法，及其修饰二苯乙烯类化合物的用途 | |
| CN112321442B (zh) | 加巴喷丁与2，6-吡啶二羧酸的盐及其制备方法与应用 | |
| ES2547920T3 (es) | Un complejo de tomoxiprol amorfo y ciclodextrina con una rápida velocidad de disolución y procedimiento para su preparación | |
| RU2460688C2 (ru) | Аминофуллерены и способ их получения | |
| RU2509083C2 (ru) | Фосфорсодержащие производные фуллерена c60 и способ их получения | |
| Thotakura et al. | C60-fullerenes as an emerging cargo carrier for the delivery of anti-neoplastic agents: promises and challenges |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170714 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20181009 |