RU2565787C1

RU2565787C1 - Способ получения 2-фенил-3-алкилхинолинов

Info

Publication number: RU2565787C1
Application number: RU2014130399/04A
Authority: RU
Inventors: Усеин Меметович Джемилев; Равил Исмагилович Хуснутдинов; Альфия Руслановна Байгузина; Ришат Ишбирдович Аминов
Priority date: 2014-07-22
Filing date: 2014-07-22
Publication date: 2015-10-20

Abstract

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новому способу получения 2-фенил-3-алкилхинолинов формулы (1), где R = H, CH₃, C₂H₅, заключающемуся в том, что бензиламин подвергают взаимодействию с анилином и алифатическими спиртами RCH₂CH₂OH (где R = указанные выше) и CCl₄ в присутствии железосодержащего катализатора (FеСl₃, FеСl₃·6Н₂О, FeCl₂·4H₂O, Fe(C₅H₅)₂, Fе(асас)₃, Fe(OAc)₂ и Fe₂(CO)₉) при мольном соотношении: [Fe]:[бензиламин]:[анилин]:[спирт]:[CCl₄]=[0.5-1]:[100]:[10-100]:[200-400]:[100-200] при 130-150°С в течение 4-8 ч. Технический результат: разработан способ получения 2-фенил-3-алкилхинолинов, отличающийся высоким выходом и удешевлением себестоимости целевого продукта за счет использования доступных исходных реагентов. 1 табл., 3 пр

Description

Изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения замещенных хинолинов.

Хинолин и его производные - важный класс азотгетероциклов. Хинолиновый фрагмент входит в состав многих природных соединений и лекарственных препаратов [1. Balasubramanian M., Keay J.G. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry II; 2. Katriztky A.R., Rees C.W., Scriven E.F.V., Eds., Pergamon Press: Oxford, 1996, 5, 245-265]. В частности, 2-арилхинолины используются для синтеза антималярийных и противоопухолевых препаратов [Atwell G.J., Baguley В.С, Denny W.A. // J. Med. Chem., 1989, 32, 396-401; Vu A.T., Cohn S.T., Manas E.S., Harris H.A. Mewshaw R.E. // Bioorg. Med. Chem. Lett 2005, 15, 4520-4525].

2-Фенилхинолин получают арилированием непосредственно самого хинолина или 2-хлорхинолина с помощью ZnPh₂, MgPh₂ или PhB(OH)₂ в присутствии металлокомплексных катализаторов [Yang J. Liu S., Zheng J.-F., Zhou J. // E.J. Org. Chem., 2012 (31), 6248-6259; Tobisu M., Hyodo I., Chatani N. // J. Am. Chem. Soc., 2009, 131 (34), 12070-12071; Iglesias M.J., Prieto A., Nicasio M.C. // Org. Lett., 2012, 14, 4318-4321; Hyodo I., Tobisu M., Chatani N. // Chem.As. J., 2012, 7(6), 1357-1365; Vuoti S., Autio J., Laitila M., Haukka M., Pursiainen J.// Eur. J. Inorg. Chem. 2008 (3), 397-407]

Недостатки методов:

1. Необходимость применения дорогостоящих катализаторов на основе никеля и палладия.

2. Использование труднодоступных исходных реагентов - 2-хлорхинолина и CsOH.

3. Пожароопасность из-за применения реактива Гриньяра.

В ряде работ 2-фенилхинолин синтензируют по Фридлендеру - циклоконденсацией о-нитробензальдегида с ацетофеноном в условиях кислотного или основного катализа[Li А.-Н., Beard DJ., Coate H., Honda A, Kadalbajoo M., Kleinberg A., Laufer R., Mulvihill K.M., Nigro A., Rastogi P., Sherman D., Siu K.W., Steinig A.G., Wang Т., Wemer D., Crew A.P., Mulvihill MJ. // Synthesis, 2010, 10, 1678-1686; Li А.-Н., Ahmed E., Chen X., Cox M., Crew A.P., Dong H.-Q., Jin M., Ma L., Panicker В., Sm K.W., Steinig A.Q., Stolz K.M., Tavares P.A.R., Volk В., Weng Q., Wemer D., Mulvihill M.J. Org. Biomol. Chem., 2007, 5 (1), 61-64],

Недостатки метода:

1. Склонность о-аминобензальдегида к самоконденсации.

2. Труднодоступность о-аминобензальдегида.

3. Ограниченный набор заместителей, которые могут быть введены в 3 положение молекулы хинолина.

4. Использование в качестве катализаторов сильных оснований приводит к снижению выхода целевых продуктов.

5. Кетоны для конденсации должны иметь симметричное строение, так как в противном случае образуется трудноразделимая смесь продуктов.

В работах [Mierde H.V., Van Der Voort P., De Vos D., Verpoort F. // E. J. Org. Chem., 2008, (9), 1625-1631; Mierde H.V., Ledoux N., Allaert В., Van Der Voort P., Drozdzak R., De Vos D., Verpoort F. // New J. Chem. 2007, 31(9), 1572-1574; Martmez R., Ramon D.J., Yus M. // Tetrahedron, 2006, 62(38), 8982-8987] осуществлен синтез 2-фенилхинолина и его производных взаимодействием о-аминобензилового спирта с ацетофеноном под действием рутениевых катализаторов.

Недостатки метода:

1. Высокая стоимость рутенийсодержащего катализатора.

2. Труднодоступность о-аминобензилового спирта.

Другой метод синтеза производных 2-фенилхинолина основан на конденсации анилинов с бензальдегидами и акриловой кислотой под действием палладиевого катализатора [Ji X., Huang H., Li Y., Chen H., Jiang Н. // Angew. Chem., Int. Ed., 2012, 51(29), 7292-7296].

Недостатки метода:

1. Применение дорогостоящего палладиевого катализатора.

2. Необходимость использования в качестве исходного соединения склонной к полимеризации акриловой кислоты.

Авторами предлагается новый способ получения 2-фенил-3-алкилзамещенных хинолинов, не имеющий вышеперечисленных недостатков.

Задачей предлагаемого изобретения является удешевление себестоимости конечного продукта за счет использования доступных и недорогих исходных реагентов - анилина, бензиламина и алифатических спиртов.

Сущность предлагаемого способа заключается во взаимодействии бензиламина, анилина, алифатических спиртов и четыреххлористого углерода под действием железосодержащего катализатора, выбранного из ряда FеСl₃, FеСl₃·6Н₂O, FeCl₂·4H₂O, Fe(C₅H₅)₂, Fе(асас)₃, Fe(OAc)₂ и Fe₂(CO)₉ при температуре 130-150°С в течение 4-8 ч при мольном соотношении: [Fе]:[бензиламин]:[анилин]:[спирт]:[CCl₄]=[0.5-1]:[100]:[10-100]:[200-400]:[100-200]. Реакцию проводили в автоклаве под аргоном.

При проведении реакции при температуре 140°С в течение 8 ч и использовании следующих мольных соотношений катализатора и реагентов: [FеСl₃·6Н₃О]:[бензиламин]:[анилин]:[спирт]:[CCl₃]=[1]:[100]:[30]:[200]:[100] общий выход 2-фенил-3-алкилхинолинов составил 78-90%. При использовании других железосодержащих катализаторов FеСl₃, FeCL₂·H₂O, Fe(C₅H₅)₂, Fе(асас)₃, Fe(OAc)₂ и Fe₂(CO)₉ выход 2-фенил-3-алкилхинолинов был меньше и составил 20-50%.

Преимущества предлагаемого метода.

1. Доступность и дешевизна исходных реагентов - бензиламина, анилина, ССl₄, спиртов и катализатора FеСl₂·6Н₂О, удешевление себестоимости и упрощение технологии.

2. Высокий выход замещенных хинолинов до 90%.

3. Высокий выход целевых продуктов и отсутствие побочных продуктов облегчает выделение и очистку целевых замещенных хинолинов.

Предлагаемый способ поясняется примерами:

ПРИМЕР 1. Получение 2-фенилхинолина.

В ампулу в токе аргона загружали 0.028 ммоль железосодержащего катализатора (FeCl₃·6H₂O 7.5 мг, FeCl₃ 4.6 мг, FeCl₂·4H₂O 5.5 мг, Fe(C₅H₅)₂ 5.2 мг, Fе(асас)₃ 10 мг, Fe(OAc)₂ 8.4 мг и Fe₂(CO)₉ 10.2 мг) 0.3 мл (2.8 ммоль) бензиламина, 0.08 мл (0.86 ммоль) анилина, 0.27 мл (2.8 ммоль) CCl₄ и 0,33 мл (5.6 ммоль) EtOH. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 8 ч. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Выход 90%. Т кип. 143-144°С/0.2 мм рт. ст. (Т пл. 80-82°С). Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 119.52(С³), 127.15(С⁶), 127.21 (С^4a), 127.67 (С⁵), 127.80 (С⁷), 131.83 (С⁸), 139.01 (С⁴), 145.91 (С^8a), 157.89 (С²), 128.21 (С^3′,5′), 129.07 (С^2′,6′), 130.40 (С^4′), 137.16 (С^1′). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 7.76 д (1Н, С³H J 8 Гц), 7.83 д (1Н, С⁵Н J 8 Гц), 7.85 т (1Н, С⁷H J 8 Гц), 7.40-7.60 м (1Н, С⁶H), 8.33 д (1Н, С⁸H J 8.8 Гц), 8.50 д (1Н, С⁴H J 8.4 Гц), 8.18 д (1Н, С^2′Н, J 7.6 Гц), 8.18 д (1Н, С^6′Н, J 7.6 Гц), 7.40-7.60 м (3Н, С^{2′,4′,5′}H). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 205.00[M]⁺ (100), 102 (10), 176 (5), 76 (4), 51 (2).

ПРИМЕР 2. Получение 2-фенил-3-метилхинолина.

В ампулу в токе аргона загружали 0.028 ммоль железосодержащего катализатора (FеСl₃·6H₂O 7.5 мг, FеСl₃ 4.6 мг, FeCl₂·4H₂O 5.5 мг, Fe(C₅H₅)₂ 5.2 мг, Fе(асас)₃ 10 мг, Fe(OAc)₂ 8.4 мг и Fe₂(CO)₉ 10.2 мг) 0.3 мл (2.8 ммоль) бензиламина, 0.08 мл (0.86 ммоль) анилина, 0.27 мл (2.8 ммоль) ССl₄ и 0,42 мл (5.6 ммоль) н-РrОН. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 8 ч. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Nа₂СО₃(перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Выход 84%. Т кип. 137-138°С/0.2 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (5, м.д.): 20.53 (СН₃), 126.23 (С³), 126.50 (С⁶), 127.45 (С⁵), 127.96 (С⁷), 128.11 (С^4a), 129.19 (С⁸), 136.61 (С⁴), 146.40 (С^8a), 160.30 (С²), 128.65 (С^3′,5′), 128.79 (С^2′,6′), 129.04 (С^4′), 140.73 (С^1′). Спектр ЯМР ¹Н (CDCl₃, δ, м.д.): 2.41 с (3Н, СН₃), 7.38-7.48 м (5Н, С^{5,7,3′,4′,5′}H), 7.55-7.58 м (1Н, С⁶H), 7.60-7.64 м (1Н, С⁸H), 7.93 с (1Н, С⁴H), 8.13 д (2Н, С^2′,6′Н,78 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 218.05[M]⁺(100), 209 (5), 75 (4), 63 (4), 40(3).

ПРИМЕР 3. Получение 2-фенил-3-этилхинолина.

В ампулу в токе аргона загружали 0.028 ммоль железосодержащего катализатора (FeCl₃·6H₂O 7.5 мг, FeCl₃ 4.6 мг, FeCl₂·4H₂O 5.5 мг, Fе(С₅Н₅)₂ 5.2 мг, Fе(асас)₃ 10 мг, Fe(OAc)₂ 8.4 мг и Fe₂(CO)₉ 10.2 мг) 0.3 мл (2.8 ммоль) бензиламина, 0.08 мл (0.86 ммоль) анилина, 0.27 мл (2.8 ммоль) CCl₄ и 0,51 мл (5.6 ммоль) н-ВuОН. Запаянную ампулу помещали в автоклав, автоклав герметично закрывали и нагревали при 140°С в течение 8 ч. После окончания реакции автоклав охлаждали до комнатной температуры, ампулу вскрывали, реакционную массу нейтрализовали 10% водным раствором Na₂CO₃ (перемешивание на магнитной мешалке в течение 0.5-1 часа), органический слой экстрагировали хлористым метиленом и отфильтровывали. Растворители отгоняли, остаток перегоняли под вакуумом.

Выход 78%. Т кип. 150-152°С/0.2 мм рт. ст. Спектр ЯМР ¹³С (δ, м.д.): 14.75 (СН₃), 26.04 (СН₂), 126.20 (С³), 127.15 (С⁶), 127.67 (С⁵), 127.80 (С⁷), 129.72 (С^4a), 131.83 (С⁸), 134.96 (С⁴), 146.38 (С^8a), 160.66 (С²) 128.32 (С^3′,5′), 128.76 (С^2′,6′), 129.27 (С^4′), 140.94 (С^1′). Спектр ЯМР ¹Н (СDСl₃, δ, м.д.): 1.22 т (3Н, СН₃, J 8 Гц), 2.66 к (2Н, СН₃, J 8 Гц), 7.35-7.65 м (5Н, С^{5,7,3′,4′,5′}), 7.62-7.68 м (1Н, С⁶H, 7.75-7.80 м (1Н, С⁸H), 8.06 с (1Н, С⁴H, 8.17 д (2Н, С^2′,6′H J 7.6 Гц). Масс-спектр, m/z (I_отн. (%)): 232.00[М]⁺ (100), 217 (35), 109 (21), 77 (8), 63 (6), 52 (2).

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.

Claims

Способ получения 2-фенил-3-алкилхинолинов формулы (1)

характеризующийся тем, что бензиламин подвергают взаимодействию с анилином и алифатическими спиртами RCH₂CH₂OH (где R = указанные выше) и CCl₄ в присутствии железосодержащего катализатора (FеСl₃, FеСl₃·6Н₂О, FeCl₂·4H₂O, Fe(C₅H₅)₂, Fе(асас)₃, Fe(OAc)₂ и Fe₂(CO)₉) при мольном соотношении [Fe]:[бензиламин]:[анилин]:[спирт]:[CCl₄]=[0.5-1]:[100]:[10-100]:[200-400]:[100-200] при 130-150°С в течение 4-8 ч.