RU2565667C1 - 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof - Google Patents

2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2565667C1
RU2565667C1 RU2014143174/04A RU2014143174A RU2565667C1 RU 2565667 C1 RU2565667 C1 RU 2565667C1 RU 2014143174/04 A RU2014143174/04 A RU 2014143174/04A RU 2014143174 A RU2014143174 A RU 2014143174A RU 2565667 C1 RU2565667 C1 RU 2565667C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dihydro
imidazole
phenyl
methylsulfonyl
general formula
Prior art date
Application number
RU2014143174/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Михаил Владимирович Дорогов
Михаил Юрьевич Красавин
Original Assignee
Михаил Владимирович Дорогов
Михаил Юрьевич Красавин
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Михаил Владимирович Дорогов, Михаил Юрьевич Красавин filed Critical Михаил Владимирович Дорогов
Priority to RU2014143174/04A priority Critical patent/RU2565667C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2565667C1 publication Critical patent/RU2565667C1/en

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: compounds have selective cyclooxygenase-2 inhibitor properties and can be used to treat inflammatory diseases. The diseases can be selected from: articular syndrome with rheumatism and acute gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthrosis, radiculitis, in inflammatory processes of ligaments, tendons, ischias, lumbago, menstrual pain or inflammation, associated with inflammations caused by sunburn, skin damage by ultraviolet light, different forms of cancerous diseases of the skin. In formula 1
Figure 00000024
R is C1-C3 alkyl or an amino group, R' is hydrogen or C1-C3 alkyl, Ar is optionally substituted with a halogen, C1-C3 alkyl, C1-C3 alkoxy group or CF3 aryl; or a 5- or 6-member hetaryl containing one nitrogen, oxygen or sulphur atom in the ring. The invention also relates to a method of producing said compounds. The method includes reaction of a compound of general formula 3 with a substituted ethylenediamine of general formula 4, followed by reaction of the compound of general formula 5: with a compound of general formula 6 to form a compound 1.1, or with a compound of general formula 7 to form a compound 1.2 through an intermediate step of removing the protective group in the compound of general formula 8 according to the scheme
Figure 00000025
where R and R' assume values given above.
EFFECT: high efficiency of using the compounds.
13 cl, 2 tbl, 1 dwg, 40 ex

Description

Настоящее изобретение относится к новым 2-арилзамещенным N-арилимидазолинам селективным ингибиторам циклооксигеназы-2, их использованию в качестве средства для селективного ингибирования циклооксигеназы-2 и лечения воспалительных заболеваний и острой боли.The present invention relates to new 2-aryl-substituted N-arylimidazolines selective cyclooxygenase-2 inhibitors, their use as a means for the selective inhibition of cyclooxygenase-2 and the treatment of inflammatory diseases and acute pain.

Эти соединения являются селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и являются полезными в качестве селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.These compounds are selective cyclooxygenase-2 inhibitors and are useful as selective cyclooxygenase-2 inhibitors for the treatment of inflammatory diseases and acute pain, such diseases as: articular syndrome in rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, radiculitis, inflammatory processes ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain, inflammation associated with inflammation caused by sunburn, damage to the skin by ult UV light, various forms of cancer of the skin.

Циклооксигеназа, ЦОГ (англ. Cyclooxygenase, СОХ) - фермент, участвующий в синтезе простаноидов, таких как простагландины, простациклины и тромбоксаны. У человека описано два гена, кодирующих ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Альтернативный сплайсинг продукта первого гена порождает две формы фермента. Циклооксигеназа является ферментом, который катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в простагландин Н2 (предшественник остальных простагландинов, простациклина и тромбоксана А2). ЦОГ-2 является индуцибельной, то есть начинает функционировать при определенных ситуациях, например при воспалении. ЦОГ-2 экспрессируется макрофагами, синовиоцитами, фибробластами, гладкой сосудистой мускулатурой, хондроцитами и эндотелиальными клетками после индуцирования их цитокинами или факторами роста. Ингибирование ЦОГ-2 рассматривается как один из основных механизмов противовоспалительной активности НПВС, так как при селективном ингибировании данной циклооксигеназы можно минимизировать многие побочные симптомы, наблюдаемые при ингибировании циклооксигеназы 1. Селективное ингибирование ЦОГ-2 крайне желательно в различных воспалительных состояниях, поскольку это ведет к снижению активности индуцибельной формы и снижению нежелательной симптоматики воспаления. При этом не нарушаются нормальные функции, связанные с активностью конститутивной формы, и менее вероятно возникновение нежелательных побочных явлений.Cyclooxygenase, COX (English Cyclooxygenase, COX) - an enzyme involved in the synthesis of prostanoids such as prostaglandins, prostacyclins and thromboxanes. Two genes encoding COX have been described in humans: COX-1 and COX-2. Alternative splicing of the first gene product gives rise to two forms of the enzyme. Cyclooxygenase is an enzyme that catalyzes the conversion of arachidonic acid to prostaglandin H2 (a precursor to the remaining prostaglandins, prostacyclin and thromboxane A2). COX-2 is inducible, that is, it begins to function in certain situations, for example, with inflammation. COX-2 is expressed by macrophages, synoviocytes, fibroblasts, smooth vascular muscles, chondrocytes and endothelial cells after inducing them with cytokines or growth factors. Inhibition of COX-2 is considered as one of the main mechanisms of anti-inflammatory activity of NSAIDs, since the selective inhibition of this cyclooxygenase can minimize many of the side symptoms observed in the inhibition of cyclooxygenase 1. Selective inhibition of COX-2 is highly desirable in various inflammatory conditions, since this leads to a decrease activity of an inducible form and reduction of undesirable symptoms of inflammation. In this case, normal functions associated with the activity of the constitutive form are not disturbed, and undesirable side effects are less likely to occur.

Последняя декада 20-го века была связана с появлением нестероидных противовоспалительных препаратов нового поколения, представляющих собой селективные ингибиторы ЦОГ-2 в качестве своего основного механизма действия. Примерами лекарств данного класса являются Рофекоксиб фирмы Мерк США (Rofecoxib, Merck and Со) WO 2006062875, WO 2006137839 и Селекоксиб фирмы Пфайзер США (Celecoxib, Pfizer, Inc.) WO 1995015316, US 5563165. Кроме того, известно множество других селективных ингибиторов ЦОГ-2, находящихся на различных стадиях разработки, все из которых включают общий фармакофор (впервые идентифицированный на прототипе современных ингибиторов ЦОГ-2, DuP697, патент US 4590205 фирмы Бристоль-Муэрс Сквибб & Ко, патент US 6403640 Темпл Юниверсити), а именно центральный гетероцикл (чаще всего пятичленный ароматический), замещенный в соседних положениях двумя ароматическими группами, одна из которых содержит в параположении сульфамидную или метисульфонильную группу (а также возможные биоизостеры таковых):The last decade of the 20th century was associated with the advent of a new generation of non-steroidal anti-inflammatory drugs, which are selective COX-2 inhibitors as their main mechanism of action. Examples of drugs of this class are Rofecoxib, Merck, USA (Rofecoxib, Merck and Co.) WO 2006062875, WO 2006137839, and Selecoxib, United States Pfizer (Celecoxib, Pfizer, Inc.) WO 1995015316, US 5563165. In addition, many other selective COX-inhibitors are known. 2, which are at various stages of development, all of which include a common pharmacophore (first identified on the prototype of modern COX-2 inhibitors, DuP697, US Pat. No. 4,590,205 from Bristol-Muers Squibb & Co., US Pat. No. 6,436,340 Temple University), namely the central heterocycle ( most often five-membered aromatic), s substituted in adjacent positions by two aromatic groups, one of which contains in the paraposition a sulfamide or methisulfonyl group (as well as possible bioisosteres thereof):

Figure 00000001
Figure 00000001

Однако развитие данной области фармакологии было несколько затруднено вследствие возникновения серьезных побочных эффектов (в отношении сердечно-сосудистой системы), проявляемых некоторыми из клинически применяемых препаратов. Так, препарат Рофекоксиб даже был снят компанией Merck & Со с продаж в связи с описанными для него новыми побочными эффектами.However, the development of this field of pharmacology was somewhat difficult due to the occurrence of serious side effects (in relation to the cardiovascular system), manifested by some of the clinically used drugs. So, the drug Rofecoxib was even withdrawn by Merck & Co from sales in connection with the new side effects described for it.

Наличие таких эффектов связывают, в частности, с наличием в структуре практически всех селективных ингибиторов ЦОГ-2 плоского ароматического цикла. Исключений среди известных ингибиторов не так много. Примеры ингибиторов ЦОГ с неплоской центральной структурой приведены ниже:The presence of such effects is associated, in particular, with the presence in the structure of almost all selective COX-2 inhibitors of a planar aromatic cycle. There are not many exceptions among the known inhibitors. Examples of COX inhibitors with a non-planar central structure are given below:

Figure 00000002
Figure 00000002

В этой связи поиск новых высокоэффективных противовоспалительных лекарственных препаратов, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, в том числе: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.In this regard, the search for new highly effective anti-inflammatory drugs, selective cyclooxygenase-2 inhibitors is one of the main directions of creating new pharmacological agents for the treatment of inflammatory diseases and acute pain, including: articular syndrome in rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthrosis, sciatica, inflammation of the ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain, inflammation associated with inflammation caused by the sun burns, damage to the skin under the influence of ultraviolet light, various forms of oncological diseases of the skin.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

«Азагетероцикл» означает ароматическую или неароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую в цикле по крайней мере один атом азота.“Azaheterocycle” means an aromatic or non-aromatic monocyclic or polycyclic system containing at least one nitrogen atom in a ring.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С1-С6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С1-С6)алкил, еще более предпочтительными (C1-C3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" (C 1 -C 6 ) alkyl substituents. Preferred alkyl groups are (C 1 -C 6 ) alkyl, even more preferred (C 1 -C 3 ) alkyl, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropylmethyl , cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl, cyclohexyl. Alkyl may have substituents.

«Алкокси» означает (C1-C3)алкил-O-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Предпочтительным алкилокси группами являются метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.“Alkoxy” means a (C 1 -C 3 ) alkyl-O-group in which alkyl is defined in this section. Preferred alkyloxy groups are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy.

«Аминогруппа» означает R1R2N-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R1 и R2. Аминогруппа может иметь заместители.“Amino group” means an R 1 R 2 N group optionally substituted or unsubstituted with the same substituents R 1 and R 2 . An amino group may have substituents.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 6 до 10 атомов углерода, более предпочтительно фенил, нафтил. Арил может содержать один или более «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.“Aryl” means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms, more preferably phenyl, naphthyl. Aryl may contain one or more “cyclic system substituents”, which may be the same or different.

«Ароматический цикл» (ароматическая система) означает планарную циклическую систему, в которой все атомы цикла участвуют в образовании единой системы сопряжения, включающей, согласно правилу Хюккеля, (4n+2) π-электронов (n - целое неотрицательное число). Примерами ароматических циклов являются бензол, нафталин, антрацен и т.п. В случае «гетероароматических циклов» в системе сопряжения участвуют π-электроны и р-электроны гетероатомов, их суммарное число также равняется (4n+2). Примерами таких циклов являются пиридин, тиофен, пиррол, фуран, тиазол и т.п. Ароматический цикл может иметь один или более «заместителей циклической системы» и может быть аннелирован с неароматическим циклом, гетероароматической или гетероциклической системой.“Aromatic cycle” (aromatic system) means a planar cyclic system in which all atoms of the cycle participate in the formation of a single conjugation system, which, according to the Hückel rule, includes (4n + 2) π-electrons (n is a non-negative integer). Examples of aromatic cycles are benzene, naphthalene, anthracene, and the like. In the case of “heteroaromatic cycles”, π-electrons and p-electrons of heteroatoms participate in the conjugation system; their total number is also equal to (4n + 2). Examples of such cycles are pyridine, thiophene, pyrrole, furan, thiazole and the like. An aromatic ring may have one or more “ring system substituents” and may be annelated with a non-aromatic ring, heteroaromatic or heterocyclic ring.

«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства)."Active component" (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Галоген» означает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.“Halogen” means fluoro, chloro, bromo and iodo. Fluorine, chlorine and bromine are preferred.

«Гетероарил» (гетарил) означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 14 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 10, в которой один или больше атомов углерода замещены гетероатомом или гетероатомами, такими как азот, сера или кислород. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед «гетероарил» означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько «заместителей циклической системы», которые могут быть одинаковыми или разными.“Heteroaryl” (hetaryl) means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 14 carbon atoms, preferably from 3 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms or heteroatoms such as nitrogen, sulfur or oxygen. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before "heteroaryl" means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. The nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to an N-oxide. Heteroaryl may have one or more “ring system substituents”, which may be the same or different.

«Гетероцикл» означает ароматическую или неароматическую насыщенную или частично насыщенную моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 3 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера, фосфор. Приставка «аза», «окса» или «тиа» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле, могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диоксан-2-ил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и др.“Heterocycle” means an aromatic or non-aromatic saturated or partially saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 3 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur phosphorus. The prefix "aza", "oxa" or "thia" before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively. Heterocyclyl may have one or more substituents, which may be the same or different. The nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. Representative heterocyclyls are piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxan-2-yl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, etc.

«Замещенный алкил» может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или Rk aRk+1 aN-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, С1-С5 алкокси, С1-С5 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил."Substituted alkyl" may have one or more, same or different substituents, including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, heteroaryl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, , aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonyl, heteroaralkyloxy or R k a R k + 1 a N-, where R k a and R k + 1 a are independently “amino substituents”, the meanings of which are defined in this section, for example, an atom hydrogen, alkyl, aryl, aral yl, heteroaralkyl, heterocyclyl or heteroaryl, or R k a and R k + 1 a together with the atom N, which they are linked to, form through R k a and R k + 1 a 4-7-membered heterocyclyl or heterocyclenyl. The preferred "alkyl substituents" are aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkoxy, C 1 -C 5 alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, or R k geteroaralkiloksikarbonil a R k + 1 a N-, R k a R k + 1 a NC (= O) -, annelated arylheterocyclenyl, annelated arylheterocyclyl.

«Заместители циклической системы» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C1-С5алкил, необязательно замещенный циклоС1-С5алкил, C1-С5алкил, гидроксигруппа, C1-С5алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоль, диэфир метандиола), цианогруппа, С1-С5алкилоксикарбонил (метил, этил), алкилтиогруппа (метилтио), карбоксигруппа, аминокарбонил."Substituents of the cyclic system" may be representatives of aryl groups, preferably phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. Preferred cyclic substituents are hydrogen, halogens (chlorine, fluorine, bromine), optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, optionally substituted cycloC 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkyloxy group ( methoxy, ethoxy, propoxy, ethylene glycol diester, methanediol diester), cyano, C 1 -C 5 alkyloxycarbonyl (methyl, ethyl), alkylthio group (methylthio), carboxy group, aminocarbonyl.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту), например «заместитель алкильный», «заместитель аминогруппы», «заместитель карбамоильный», «заместитель циклической системы», значения которых определены в данном разделе.“Substituent” means a chemical radical that binds to a molecular skeleton (scaffold, fragment), for example, “substituent alkyl”, “substituent of amino group”, “substituent of carbamoyl”, “substituent of cyclic system”, the meanings of which are defined in this section.

«Заместители гетероцикла» могут быть представителями арильных групп, предпочтительно фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. Предпочтительными заместителями циклической системы являются водород, галогены (хлор, фтор, бром), необязательно замещенный C1-С5алкил, необязательно замещенный циклоС1-С5алкил, C1-С5алкил, гидроксигруппа, С1-С5алкилоксигруппа (метокси, этокси, пропокси, диэфир этиленгликоля).“Heterocycle substituents” may be representatives of aryl groups, preferably phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle. Preferred cyclic substituents are hydrogen, halogens (chlorine, fluorine, bromine), optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, optionally substituted cycloC 1 -C 5 alkyl, C 1 -C 5 alkyl, hydroxy, C 1 -C 5 alkyloxy group ( methoxy, ethoxy, propoxy, ethylene glycol diester).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for treatment and disease prevention, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and more.

«Воспаление» - (лат. inflammatio) - это комплексный, местный и общий патологический процесс, возникающий в ответ на повреждение (alteratio) клеточных структур организма или действие патогенного раздражителя и проявляющийся в реакциях (exudatio и др.), направленных на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов (раздражителей), а также приводящий к максимальному для данных условий восстановлению (proliferatio и др.) в зоне повреждения.“Inflammation” - (Latin inflammatio) is a complex, local and general pathological process that occurs in response to damage (alteratio) of the body’s cell structures or the action of a pathogenic irritant and manifests itself in reactions (exudatio and others) aimed at eliminating damage products and, if possible, then agents (irritants), as well as leading to the maximum recovery for these conditions (proliferatio, etc.) in the damage zone.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы I и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula I and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial Gent, fungicides, lubricants, and prolonged delivery controllers, the choice and suitable proportions of which depend on the nature and way of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal such as ointments and creams, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (Detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Цель настоящего изобретения заключается в создании новых селективных ингибиторов циклооксигеназы-2.An object of the present invention is to provide novel selective cyclooxygenase-2 inhibitors.

Поставленная цель достигается новыми селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 общей формулы 1, их фармацевтичеки приемлемыми солями или кристаллическими формами.This goal is achieved by new selective cyclooxygenase-2 inhibitors of general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms.

Предметом данного изобретения являются новые 2-арилзамещенные N-арилимидазолины общей формулы 1, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формы:The subject of this invention is the novel 2-aryl substituted N-arylimidazolines of general formula 1, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms:

Figure 00000003
Figure 00000003

гдеWhere

R представляет собой (C1-C3) алкил или аминогруппу,R represents a (C 1 -C 3 ) alkyl or amino group,

R′ представляет собой водород или (C1-C3) алкил,R ′ represents hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl,

Ar представляет собой необязательно замещенный галогеном, (C1-C3) алкилом, (C1-C3) алкокси группой, CF3 арил или 5- или 6-членный гетарил, содержащий один атом азота, кислорода или серы в цикле.Ar is optionally substituted with halogen, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) alkoxy group, CF 3 aryl or 5- or 6-membered hetaryl containing one nitrogen, oxygen or sulfur atom in the ring.

Более предпочтительными являются 2-арилзамещенные 1-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.1, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формыMore preferred are 2-aryl substituted 1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] imidazolines of the general formula 1.1, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms

Figure 00000004
Figure 00000004

2-арилзамещенные 1-[4-(аминосульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.2, их фармацевтичеки приемлемые соли или кристаллические формы2-aryl-substituted 1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] imidazolines of the general formula 1.2, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms

Figure 00000005
Figure 00000005

где R′ имеет вышеуказанное значение.where R ′ has the above meaning.

Более предпочтительными 2-арилзамещенными N-арилимидазолинами являются:More preferred 2-aryl substituted N-arylimidazolines are:

2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.1);2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.1);

2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.2);2- (4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.2);

2-(4-фторфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.3);2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.3);

2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.4);2- (4-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.4);

2-(3-бромфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.5);2- (3-bromophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.5);

2-(3-бромфенил)-4-метил-1-[4-(метил-сульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.6);2- (3-bromophenyl) -4-methyl-1- [4- (methyl-sulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.6);

2-(3-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.7);2- (3-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.7);

2-(3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.8);2- (3-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.8);

2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.9);2- (3-tolyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.9);

2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.10);2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.10);

2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.11);2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.11);

2-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1.1.12);2- (4-methoxy-3-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.12);

2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.13);2- (3,4-difluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.13);

2-(3,4-дихлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.14);2- (3,4-dichlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.14);

2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол (1.1.15);2- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.15);

4-[2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.1);4- [2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.1);

4-[2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.2);4- [2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.2);

4-[2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.3);4- [2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.3);

4-[2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.4);4- [2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.4);

4-[2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.5);4- [2- (3-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.5);

4-[2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензол сульфамид (1.2.6);4- [2- (3-bromophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzene sulfamide (1.2.6);

4-[2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.7);4- [2- (3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.7);

4-[2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.8);4- [2- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.8);

4-[2-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.9);4- [2- (3-methylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.9);

4-[2-(4-метокси-3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.10);4- [2- (4-methoxy-3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.10);

4-[2-(3-метокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.11);4- [2- (3-methoxy-4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.11);

4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.12);4- [2- (4-methoxy-3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.12);

4-[2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.13);4- [2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.13);

4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14);4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.14);

4-[2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.15);4- [2- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.15);

Figure 00000006
Figure 00000006

Figure 00000007
Figure 00000007

Figure 00000008
Figure 00000008

Figure 00000009
Figure 00000009

Предметом данного изобретения является способ получения соединений общей формулы 1.1 и 1.2, их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, который заключается во взаимодействии соединения общей формулы 3 с замещенным этилендиамином общей формулы 4, последующими взаимодействиями соединения общей формулы 5:The subject of this invention is a method for producing compounds of general formulas 1.1 and 1.2, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms, which consists in reacting a compound of general formula 3 with substituted ethylenediamine of general formula 4, subsequent interactions of a compound of general formula 5:

с соединением общей формулы 6 с образованием соединения 1.1;with a compound of general formula 6 to form compound 1.1;

с соединением общей формулы 7 с образованием соединения 1.2 через промежуточную стадию снятия защитной группы в соединении общей формулы 8, как показано на Схеме 1with a compound of general formula 7 to form compound 1.2 through an intermediate deprotection step in a compound of general formula 8 as shown in Scheme 1

Figure 00000010
Figure 00000010

Предметом данного изобретения является способ ингибирования циклооксигеназы-2 контактированием циклооксигеназы-2 с соединениями общей формулы 1 по любому из пп. 1-3 их фармацевтически приемлемыми солями или кристаллическими формами.The subject of this invention is a method for inhibiting cyclooxygenase-2 by contacting cyclooxygenase-2 with compounds of general formula 1 according to any one of claims. 1-3 of their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms.

Предметом данного изобретения является активный компонент, обладающий свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, представляющий собой 2-арилзамещенные N-арилимидазолины общей формулы 1, а также их фармацевтически приемлемые соли или кристаллические формы, для фармацевтических композиций и лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.The subject of this invention is an active component having the properties of selective cyclooxygenase-2 inhibitors, which is 2-aryl-substituted N-arylimidazolines of general formula 1, as well as their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms, for pharmaceutical compositions and drugs for the treatment and prevention of inflammatory diseases and acute pain, such diseases as: articular syndrome with rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, oste oarthrosis, sciatica, inflammation of the ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain, inflammation associated with inflammation caused by sunburn, damage to the skin due to ultraviolet light, various forms of cancer of the skin.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, обладающая селективной ингибирущей активностью по отношению к циклооксигеназе-2 и содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или кристаллической формы.The subject of this invention is a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory diseases and acute pain, having selective inhibitory activity against cyclooxygenase-2 and containing as an active ingredient a pharmaceutically effective amount of a compound of general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt or crystalline form thereof.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль.The subject of this invention is a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory diseases and acute pain, characterized in that the diseases are selected from: articular syndrome with rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, radiculitis, inflammatory processes of ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний и острой боли, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.The subject of this invention is a pharmaceutical composition for the treatment of inflammatory diseases and acute pain, characterized in that the diseases are selected from: inflammation associated with inflammation caused by sunburn, damage to the skin by ultraviolet light, various forms of cancer of the skin.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с активным компонентом, представляющим собой соединения общей формулы 1 по настоящему изобретению, может включать и другие активные ингредиенты при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов, например аллергических реакций.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition, along with the active component constituting the compounds of general formula 1 of the present invention, may include other active ingredients, provided that they do not cause undesirable effects, for example, allergic reactions.

При необходимости использования фармацевтических композиций по настоящему изобретению в клинической практике они могут смешиваться для изготовления различных форм, при этом они могут включать в свой состав традиционные фармацевтические носители, например пероральные формы (такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, растворы или суспензии); местные формы (такие как мази или растворы).If it is necessary to use the pharmaceutical compositions of the present invention in clinical practice, they can be mixed for the manufacture of various forms, and they may include traditional pharmaceutical carriers, for example, oral forms (such as tablets, gelatine capsules, pills, solutions or suspensions); local forms (such as ointments or solutions).

Носители, используемые в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в местных формах (мазях и кремах) используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.The carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; in local forms (ointments and creams), bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения фармацевтической композиции, который заключается в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одного активного компонента общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы.A subject of the present invention is also a method for preparing a pharmaceutical composition, which comprises admixing with an inert excipient and / or solvent at least one active ingredient of the general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt or crystalline form thereof.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли.The subject of this invention is also a medicament in the form of tablets or capsules placed in a pharmaceutically acceptable package comprising a new active ingredient or a new pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory diseases and acute pain.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме мази, помещенной в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли.The subject of this invention is also a medicament in the form of an ointment, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a new active ingredient or a new pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory diseases and acute pain.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство в форме таблеток, или капсул, или мази, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав новый активный компонент или новую фармацевтическую композицию, предназначенное для лечения и предупреждения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.The subject of this invention is also a medicament in the form of tablets, or capsules, or ointments, placed in a pharmaceutically acceptable package, comprising a new active ingredient or a new pharmaceutical composition for the treatment and prevention of inflammatory diseases and acute pain, such as diseases: joint syndrome with rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, radiculitis, inflammatory processes of ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain, inflammation associated with inflammation caused by sunburn, damage to the skin under the influence of ultraviolet light, various forms of cancer of the skin.

Предметом настоящего изобретения также является способ лечения воспалительных заболеваний и острой боли, таких заболеваний как: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль, воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами, повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова, путем введения человеку или теплокровному животному фармакологически эффективного количества лекарственного начала общей формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли, или кристаллической формы, или лекарственного средства, или фармацевтической композиции, содержащих указанное выше лекарственное начало.The subject of the present invention is also a method for treating inflammatory diseases and acute pain, diseases such as: articular syndrome with rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, radiculitis, inflammatory processes of ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain, inflammation, associated with inflammation caused by sunburn, damage to the skin under the influence of ultraviolet light, various forms of cancer of the skin, by administering to a human or warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of a drug substance of the general formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a crystalline form, or a medicine, or pharmaceutical composition containing the above drug substance.

Клиническая дозировка фармацевтической композиции или лекарственного средства, содержащих в качестве активного начала соединения общей формулы 1, у пациентов может корректироваться в зависимости от: терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно 50~300 мг. Поэтому во время приготовления фармацевтических композиций по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг (до 1000 мг для мази) соединения общей формулы 1, предпочтительно - 50~300 мг (до 1000 мг для мази). В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно от одного до шести раз).The clinical dosage of a pharmaceutical composition or medicine containing as an active principle a compound of general formula 1 in patients can be adjusted depending on: the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, and also depending on age, the sex and stage of the patient’s disease, wherein the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, during the preparation of the pharmaceutical compositions of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage should be taken into account, with each dosage unit of the preparation containing 10 ~ 500 mg (up to 1000 mg for ointment) of a compound of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg ( up to 1000 mg for ointment). In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Изобретение поясняется чертежом.The invention is illustrated in the drawing.

Фиг. 1. Противовоспалительная активность соединения 1.2.14, приведенная в Примере 37, измеренная в модели индуцированной каррагинаном опухоли конечности мыши при интраперитонеальной дозировке 3,7 мг/кг соединения в сравнении с контролем (т.е. без дозировки соединения). Ниже изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.FIG. 1. The anti-inflammatory activity of compound 1.2.14, shown in Example 37, measured in a model of a carrageenan-induced tumor of a limb of a mouse at an intraperitoneal dosage of 3.7 mg / kg of compound in comparison with a control (ie, without dosage of the compound). Below the invention is illustrated, but not limited to the following examples.

Пример 1. Общая методика 1 синтеза соединений общей формулы 5. Этилендиамин 4 (10,5 ммоль) добавляют к перемешиваемому раствору альдегида 3 (10,0 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при 0°C, полученный раствор перемешивают в течение 20 мин. N-Бромсукцинимид (10.5 ммоль) добавляют порциями в течение 10 мин. Реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение 12 ч. Добавляют раствор КОН (1М, 50 мл, 50 ммоль), в результате чего образовавшийся осадок растворяется. Органический слой отделяют, сушат над безводным MgSO4, фильтруют и упаривают в вакууме. Аналитически чистый имидазолин 5 получают быстрой перекристаллизацией остатка из этилацетата в гексане.Example 1. General procedure 1 for the synthesis of compounds of general formula 5. Ethylene diamine 4 (10.5 mmol) is added to a stirred solution of aldehyde 3 (10.0 mmol) in dichloromethane (50 ml) at 0 ° C, the resulting solution is stirred for 20 min . N-Bromosuccinimide (10.5 mmol) was added in portions over 10 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature and stirred for 12 hours. A KOH solution (1M, 50 ml, 50 mmol) was added, as a result of which the precipitate formed dissolved. The organic layer was separated, dried over anhydrous MgSO 4 , filtered and evaporated in vacuo. Analytically pure imidazoline 5 is obtained by rapid recrystallization of the residue from ethyl acetate in hexane.

Пример 2. Общая методика 2 синтеза соединений общей формулы 1.1 или 8. В толстостенную пробирку с завинчивающейся крышкой помещают суспензию исходного имидазолина 5 (3,0 ммоль), 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола 6 (для получения соединений общей формулы 1.1) или 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида 7 (3.0 ммоль) (для получения соединений общей формулы 8), Cs2CO3 (3.0 ммоль) и толуол (15 мл). Pd(OAc)2 (0.12 ммоль) и BINAP (0.24 ммоль) отвешивают в виалу объемом 10 мл, добавляют толуол (8 мл) и полученную суспензию нагревают при перемешивании при 110°C, пока не получат прозрачный бордовый раствор. Последний быстро переносят в горячем виде в основную толстостенную пробирку при помощи пастеровской пипетки. Реакционный сосуд заполняют аргоном и реакционную смесь интенсивно перемешивают при 110°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют через подушку целлита. Последнюю промывают этилацетатом. Объединенные органические растворы упаривают. Остаток фракционируют на колонке с силикагелем (CH2Cl2:МеОН, 95:5), а фракции, содержащие N-арил 2-имидазолин, объединяют и упаривают. Остаток повторно очищают на колонке и получают соединения 1.1.1-1.1.15 (из реакций с участием 6). Соединения общей формулы 8 (полученные из реакций с участием 7) не подвергают дальнейшей очистке, а подвергают реакции снятия защитной группы DMB по Общей методике 3, описанной в Примере 3.Example 2. General procedure 2 for the synthesis of compounds of general formula 1.1 or 8. In a thick-walled tube with a screw cap, a suspension of the initial imidazoline 5 (3.0 mmol), 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene 6 (to obtain compounds of the general formula 1.1 ) or 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzenesulfamide 7 (3.0 mmol) (to obtain compounds of the general formula 8), Cs 2 CO 3 (3.0 mmol) and toluene (15 ml). Pd (OAc) 2 (0.12 mmol) and BINAP (0.24 mmol) are weighed into a 10 ml vial, toluene (8 ml) is added and the resulting suspension is heated with stirring at 110 ° C until a clear burgundy solution is obtained. The latter is quickly transferred hot to the main thick-walled tube using a Pasteur pipette. The reaction vessel was filled with argon and the reaction mixture was stirred vigorously at 110 ° C. for 20 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered through a pad of celite. The latter is washed with ethyl acetate. The combined organic solutions were evaporated. The residue was fractionated on a silica gel column (CH 2 Cl 2 : MeOH, 95: 5), and the fractions containing N-aryl 2-imidazoline were combined and evaporated. The residue was re-purified on a column to give compounds 1.1.1-1.1.15 (from reactions involving 6). Compounds of general formula 8 (obtained from reactions involving 7) are not subjected to further purification, but are subjected to the deprotection reaction of DMB according to General Procedure 3 described in Example 3.

Пример 3. Общая методика 3 синтеза соединений общей формулы 1.2. К раствору DMB-защищенных сульфамидов 8, полученных по общей методике 2 синтеза соединений общей формулы 1.1 и 8, в CH2Cl2 (10 мл) при 0°C, добавляют по каплям трифторуксусную кислоту (3 мл). Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30-60 мин. Избыток ТФУК нейтрализуют добавлением насыщенного раствора NaHCO3, органический слой отделяют и сушат над безводным MgSO4. Фильтруют и упаривают, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используют подходящий градиент МеОН в дихлорметане. Получают соединения 1.2.1-1.2.15.Example 3. General procedure 3 for the synthesis of compounds of General formula 1.2. Trifluoroacetic acid (3 ml) was added dropwise to a solution of DMB-protected sulfamides 8 obtained by the general procedure 2 for synthesizing compounds of the general formulas 1.1 and 8 in CH 2 Cl 2 (10 ml) at 0 ° C. The mixture is stirred at the same temperature for 30-60 minutes. The excess TFA was neutralized by the addition of a saturated solution of NaHCO 3 , the organic layer was separated and dried over anhydrous MgSO 4 . It is filtered and evaporated, the residue is purified by silica gel column chromatography, and a suitable gradient of MeOH in dichloromethane is used. Compounds 1.2.1-1.2.15 are obtained.

Пример 4. Получение 2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.1).Example 4. Obtaining 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.1).

Получают по общей методике 2 из 2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.Obtained by the General method 2 of 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 544 мг (52%).Yield 544 mg (52%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.43 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.76 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.39-4.32 (м, 1Н), 4.20 (т, J=9.2 Гц, 1Н), 3.70 (дд, J=9.2, 7.9 Гц, 1Н), 3.01 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.76 (d , J = 8.8 Hz, 2H), 4.39-4.32 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H) 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 158.5, 146.8, 136.7, 133.2, 129.9, 129.1, 128.9, 128.3, 120.2, 60.0, 59.9, 44.6,21.8. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 158.5, 146.8, 136.7, 133.2, 129.9, 129.1, 128.9, 128.3, 120.2, 60.0, 59.9, 44.6,21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18ClN2O2C (М+Н)+ 349.0772 найдено 349.0768.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 ClN 2 O 2 C (M + H) + 349.0772 found 349.0768.

Пример 5. Получение 2-(4-фторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.4).Example 5. Obtaining 2- (4-fluorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.4).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла. Obtained by the General method 2 of 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 792 мг (83%).Yield 792 mg (83%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.51-7.43 (м, 2Н), 7.07-7.00 (м, 2Н), 6.77 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (м, 3Н), 2.99 (с, 2Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 3H), 2.99 (s, 2H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 163.8 (д, JC-F=251.4 Гц), 159.8, 146.8, 133.1, 130.5 (д, JC-F=8.6 Гц), 128.7, 128.2, 127.9, 126.8 (д, JC-F=3.4 Гц), 126.7, 120.3, 117.9, 115.8 (д, JC-F=21.9 Гц), 53.1,53.0, 44.5. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 163.8 (d, J CF = 251.4 Hz), 159.8, 146.8, 133.1, 130.5 (d, J CF = 8.6 Hz), 128.7, 128.2, 127.9, 126.8 (d, J CF = 3.4 Hz), 126.7, 120.3, 117.9, 115.8 (d, J CF = 21.9 Hz), 53.1.53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H16FN2O2C (М+Н)+ 319.0911 найдено 319.0977.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 16 FN 2 O 2 C (M + H) + 319.0911 found 319.0977.

Пример 6. Получение 2-(4-фторфенил)-4-метил-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.3).Example 6. Obtaining 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.3).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene in the form of a white crystalline substance.

Выход 619 мг (62%). Т ПЛ.=63-65°C.Yield 619 mg (62%). T PL. = 63-65 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.48 (дд, J=8.6, 5.5 Гц, 2Н), 7.04 (дд, J=8.6, 5.5 Гц, 2Н), 6.76 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.37-4.28 (м, 1Н), 4.19 (т, J=9.2 Гц, 1H), 3.70 (дд, J=9.2, 7.9 Гц, 1Н), 3.00 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 2H) , 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37-4.28 (m, 1H), 4.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.2, 7.9 Hz, 1H), 3.00 ( s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 163.9 (д, JC-F=251.4 Гц), 158.5, 146.9, 133.1, 130.7 (д, JC-F=8.6 Гц), 128.3, 126.8, 120.2, 115.8 (д, JC-F=21.9 Гц), 59.9, 59.8, 44.6, 21.8. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 163.9 (d, J CF = 251.4 Hz), 158.5, 146.9, 133.1, 130.7 (d, J CF = 8.6 Hz), 128.3, 126.8, 120.2, 115.8 (d, J CF = 21.9 Hz), 59.9, 59.8, 44.6, 21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18FN2O2C (М+Н)+ 333.1068 найдено 333.1063.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 FN 2 O 2 C (M + H) + 333.1068 found 333.1063.

Пример 7. Получение 2-(4-хлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.2).Example 7. Obtaining 2- (4-chlorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.2).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.Obtained by the General method 2 of 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 593 мг (59%).Yield 593 mg (59%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.69 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.41 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 7.33 (д, J=8.5 Гц, 2Н), 6.78 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 4.17-4.01 (м, 4Н), 3.00 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 4.17-4.01 (m, 4H), 3.00 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.8, 146.8, 136.6, 133.3, 129.8, 129.2, 128.9, 128.3, 120.3, 53.2, 53.0, 44.5. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.8, 146.8, 136.6, 133.3, 129.8, 129.2, 128.9, 128.3, 120.3, 53.2, 53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H16ClN2O2C (М+Н)+ 335.0916 найдено 335.0611.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 16 ClN 2 O 2 C (M + H) + 335.0916 found 335.0611.

Пример 8. Получение 2-(3-бромфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.5).Example 8. Obtaining 2- (3-bromophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.5).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a light yellow crystalline substance.

Выход 352 мг, 31%; Т ПЛ.=66-68°C.Yield 352 mg, 31%; T PL. = 66-68 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.75-7.68 (м, 3Н), 7.61-7.54 (м, 1Н), 7.35-7.30 (м, 1Н), 7.21 (т, J=7.9 ГЦ, 1H), 6.79 (д, J=8.2 Гц, 2Н), 4.18-4.02 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75-7.68 (m, 3H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.18-4.02 (m, 4H), 3.01 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.5, 146.6, 133.6, 133.4, 132.8, 131.4, 130.1, 128.4, 127.0, 122.7, 120.3, 53.3, 53.0, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.5, 146.6, 133.6, 133.4, 132.8, 131.4, 130.1, 128.4, 127.0, 122.7, 120.3, 53.3, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H16BrN2O2C (М+Н)+ 379.0110 найдено 379.0105.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 16 BrN 2 O 2 C (M + H) + 379.0110 found 379.0105.

Пример 9. Получение 2-(3-бромфенил)-4-метил-1-(4(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.6).Example 9. Obtaining 2- (3-bromophenyl) -4-methyl-1- (4 (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.6).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3-bromophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a white crystalline substance.

Выход 283 мг (24%); Τ ПЛ.=118-120°С.Yield 283 mg (24%); Τ PL. = 118-120 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.74 (с, 1H), 7.70 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.58-7.54 (м, 1Н), 7.34-7.30 (м, 1Н), 7.20 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 6.77 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.42-4.33 (м, 1H), 4.20 (т, J=9.2 Гц, 1Н), 3.70 (дд, J=9.2, 8.0 Гц, 1H), 3.01 (с, 3Н), 1.41 (д, J=6.6 Гц, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.20 ( t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.42-4.33 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 9.2 , 8.0 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 158.1, 146.7, 133.6, 133.3, 132.8, 131.5, 130.1, 128.3, 127.1, 122.8, 120.1, 60.1, 59.8, 44.6, 21.8. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 158.1, 146.7, 133.6, 133.3, 132.8, 131.5, 130.1, 128.3, 127.1, 122.8, 120.1, 60.1, 59.8, 44.6, 21.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18BrN2O2C (М+Н)+ 393.0267 найдено 393.0261.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 BrN 2 O 2 C (M + H) + 393.0267 found 393.0261.

Пример 10. Получение 2-(3-фторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.7).Example 10. Obtaining 2- (3-fluorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.7).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a light yellow crystalline substance.

Выход 239 мг (25%); Τ ПЛ.=119-121°С.Yield 239 mg (25%); Τ PL. = 119-121 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.69 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 7.36-7.29 (м, 1Н), 7.25-7.19 (м, 2Н), 7.16-7.10 (м, 1Н), 6.78 (д, J=7.7 Гц, 2Н), 4.17-4.05 (м, 4Н), 3.00 (с, 1Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.36-7.29 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.17-4.05 (m, 4H), 3.00 (s, 1H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 162.5 (д, JC-F=247.6 Гц), 159.7, 146.7, 133.3, 132.9 (д, JC-F=7.8 Гц), 130.4 (д, JC-F=8.2 Гц), 128.3, 124.2 (д, JC-F=3.2 Гц), 120.3, 117.6 (д, JC-F=21.2 Гц), 115.6 (д, JC-F=23.2 Гц), 53.3, 53.0, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 162.5 (d, J CF = 247.6 Hz), 159.7, 146.7, 133.3, 132.9 (d, J CF = 7.8 Hz), 130.4 (d, J CF = 8.2 Hz), 128.3, 124.2 (d, J CF = 3.2 Hz), 120.3, 117.6 (d, J CF = 21.2 Hz), 115.6 (d, J CF = 23.2 Hz), 53.3, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H16FN2O2C (М+Н)+ 319.0911 найдено 319.0903.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 16 FN 2 O 2 C (M + H) + 319.0911 319.0903 found.

Пример 11. Получение 2-(3-хлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.1.8).Example 11. Obtaining 2- (3-chlorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.8).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-оранжевого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene in the form of a light orange crystalline substance.

Выход 471 мг (47%); Τ ПЛ.=131-133°С.Yield 471 mg (47%); Τ PL. = 131-133 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.71 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.56 (с, 1H), 7.44-7.40 (м, 1H), 7.32-7.26 (м, 2Н), 6.80 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.18-4.07 (м, 4Н), 3.02 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 6.80 ( d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18-4.07 (m, 4H), 3.02 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.6, 146.6, 134.7, 133.3, 132.6, 130.6, 129.8, 128.5, 128.3, 126.5, 120.2, 53.2, 53.0, 44.6 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.6, 146.6, 134.7, 133.3, 132.6, 130.6, 129.8, 128.5, 128.3, 126.5, 120.2, 53.2, 53.0, 44.6

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H16ClN2O2C (М+Н)+ 335.0616 найдено 335.0607.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 16 ClN 2 O 2 C (M + H) + 335.0616 found 335.0607.

Пример 12. Получение 2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазола (1.1.9).Example 12. Obtaining 2- (3-tolyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.9).

Получен по общей методике 2 из 2-(м-толил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (m-tolyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a pale yellow crystalline substance.

Выход 725 мг (77%); Τ ПЛ.=74-74°С.Yield 725 mg (77%); Τ PL. = 74-74 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.40 (с, 1Н), 7.28-7.15 (м, 3Н), 6.81 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.17-4.06 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н), 2.35 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H) 4.17-4.06 (m, 4H), 3.01 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 161.0, 146.7, 138.6, 131.3, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 128.1, 125.4, 120.1, 52.8, 52.7, 44.5, 21.2. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 161.0, 146.7, 138.6, 131.3, 128.9, 128.8, 128.4, 128.1, 128.1, 125.4, 120.1, 52.8, 52.7, 44.5, 21.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H19N2O2C (М+Н)+ 315.1162 найдено 315.1154.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 19 N 2 O 2 C (M + H) + 315.1162 found 315.1154.

Пример 13. Получение 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.10).Example 13. Obtaining 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.10).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.Obtained by the General method 2 of 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 556 мг (53%).Yield 556 mg (53%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.71 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 7.27-7.18 (м, 2Н), 6.94-6.90 (м, 1H), 6.82 (д, J=8.9 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (м, 4Н), 3.92 (с, 3Н), 3.02 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.71 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.27-7.18 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.82 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m, 4H), 3.92 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.6, 151.8 (д, JC-F=247.6 Гц), 149.6, 149.5, 147.1, 133.2, 128.2, 125.0 (д, JC-F=3.7 Гц), 123.3, 120.4, 116.3 (д, JC-F=19.9 Гц), 113.1, 113.0, 56.2, 43.1, 43.2, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.6, 151.8 (d, J CF = 247.6 Hz), 149.6, 149.5, 147.1, 133.2, 128.2, 125.0 (d, J CF = 3.7 Hz), 123.3, 120.4, 116.3 (d, J CF = 19.9 Hz), 113.1, 113.0, 56.2, 43.1, 43.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18FN2O3C (М+Н)+ 349.1017 найдено 349.1007.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 FN 2 O 3 C (M + H) + 349.1017 found 349.1007.

Пример 14. Получение 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.11).Example 14. Obtaining 2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.11).

Получен по общей методике 2 из 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.Obtained by the General method 2 of 2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 543 мг (52%).Yield 543 mg (52%).

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.68 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.23-7.17 (м, 1H), 7.03-6.96 (м, 1Н), 6.92-6.86 (м, 1Н), 6.79 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.14-4.03 (м, 4Н), 3.82 (с, 3Н), 2.99 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.14-4.03 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 160.0, 153.6 (д, JC-F=251.3 Гц), 147.8 (д, JC-F=10.9 Гц), 146.9, 133.2, 128.2, 127.0 (д, JC-F=4.4 Гц), 121.4 (д, JC-F=7.2 Гц), 120.4, 116.1 (д, JC-F=19 Гц), 113.6 (д, JC-F=2.1 Гц), 56.2, 53.1, 53.0, 44.5. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 160.0, 153.6 (d, J CF = 251.3 Hz), 147.8 (d, J CF = 10.9 Hz), 146.9, 133.2, 128.2, 127.0 (d, J CF = 4.4 Hz ), 121.4 (d, J CF = 7.2 Hz), 120.4, 116.1 (d, J CF = 19 Hz), 113.6 (d, J CF = 2.1 Hz), 56.2, 53.1, 53.0, 44.5.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18FN2O3C (М+Н)+ 349.1017 найдено 349.1008.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 FN 2 O 3 C (M + H) + 349.1017 found 349.1008.

Пример 15. Получение 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.12).Example 15. Obtaining 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.12).

Получен по общей методике 2 из 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого масла.Obtained by the General method 2 of 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow oil.

Выход 633 мг (58%).Yield 633 mg (58%).

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.72 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.60 (д, J=2.1 Гц, 1Н), 7.29 (дд, J=8.5, 2.1 Гц, 1Н), 6.88 (д, J=8.5 Гц, 1Н), 6.83 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.15-4.03 (m 4Н), 3.93 (с, 3Н), 3.02 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.15-4.03 (m 4H), 3.93 (s, 3H), 3.02 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.4, 147.1, 133.2, 130.4, 128.3, 128.2, 123.7, 122.8, 120.4, 111.6, 56.2, 53.1, 53.0, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.4, 147.1, 133.2, 130.4, 128.3, 128.2, 123.7, 122.8, 120.4, 111.6, 56.2, 53.1, 53.0, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H18ClN2O3C (М+Н)+ 365.0721 найдено 365.0712.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 18 ClN 2 O 3 C (M + H) + 365.0721 found 365.0712.

Пример 16. Получение 2-(3,4-дифторфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.13).Example 16. Obtaining 2- (3,4-difluorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.13).

Получен по общей методике 2 из 2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulphonyl) benzene as a pale yellow crystalline substance.

Выход 494 мг (49%); Τ ПЛ.=125-126°С.Yield 494 mg (49%); Τ PL. = 125-126 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.72 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.40-7.33 (м, 1Н), 7.24-7.18 (м, 1Н), 7.16-7.10 (м, 1Н), 6.80 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.16-4.04 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16-4.04 (m, 4H), 3.01 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 159.0, 151.7 (дд, JC-F=253.7, 12.5 Гц), 150.2 (дд, JC-F=250.4, 12.9 Гц), 146.7, 133.6, 128.4, 127.7 (дд, JC-F=6.0, 3.9 Гц), 125.1 (дд, JC-F=6.8, 3.8 Гц), 120.5, 117.8 (дд, JC-F=20.3,18.3 Гц), 53.3, 53.2, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.0, 151.7 (dd, J CF = 253.7, 12.5 Hz), 150.2 (dd, J CF = 250.4, 12.9 Hz), 146.7, 133.6, 128.4, 127.7 (dd, J CF = 6.0, 3.9 Hz), 125.1 (dd, J CF = 6.8, 3.8 Hz), 120.5, 117.8 (dd, J CF = 20.3.18.3 Hz), 53.3, 53.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H15F2N2O2C (М+Н)+ 337.0817 найдено 337.0808.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 15 F 2 N 2 O 2 C (M + H) + 337.0817 found 337.0808.

Пример 17. Получение 2-(3,4-дихлорфенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.14).Example 17. Obtaining 2- (3,4-dichlorophenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.14).

Получен по общей методике 2 из 2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде светло-желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulphonyl) benzene as a pale yellow crystalline substance.

Выход 453 мг (41%); Τ ПЛ.=158-160°С.Yield 453 mg (41%); Τ PL. = 158-160 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.72 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 7.68 (д, J=1.7, 1H), 7.41 (д, J=8.4 Гц, 1H), 7.23 (дд, J=8.4, 1.7, 1Н), 6.80 (д, J=8.3 Гц, 2Н), 4.16-4.05 (м, 4Н), 3.01 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.7, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.7, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.16-4.05 (m, 4H), 3.01 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 158.8, 146.6, 134.9, 133.7, 133.1, 130.7, 130.6, 130.4, 128.4, 127.5, 120.5, 53.4, 53.2, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 158.8, 146.6, 134.9, 133.7, 133.1, 130.7, 130.6, 130.4, 128.4, 127.5, 120.5, 53.4, 53.2, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H15Cl2N2O2C (М+Н)+ 369.0226 найдено 369.0216.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 15 Cl 2 N 2 O 2 C (M + H) + 369.0226 found 369.0216.

Пример 18. Получение 2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-1-(4-(метилсульфонил)фенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола (1.1.15).Example 18. Obtaining 2- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -1- (4- (methylsulfonyl) phenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.15).

Получен по общей методике 2 из 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 1-бром-4-(метилсульфонил)бензола в виде желтого кристаллического вещества.Obtained by the General method 2 of 2- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole and 1-bromo-4- (methylsulfonyl) benzene as a yellow crystalline substance.

Выход 289 мг (24%); Τ ПЛ.=153-155°С.Yield 289 mg (24%); Τ PL. = 153-155 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.94 (с, 1Н), 7.74 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.52-7.45 (м, 2Н), 6.81 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.18-4.06 (m. 4Н), 3.01 (с, 3Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H) 4.18-4.06 (m. 4H); 3.01 (s, 3H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 158.8, 146.6, 134.6, 134.1, 132.5, 131.7, 129.6, 129.0 (q, JC-F=31.8 Гц), 128.5, 127.9 (q, JC-F=5.3 Гц), 122.3 (q, JC-F=273.6 Гц), 120.8, 53.4, 53.3, 44.6. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 158.8, 146.6, 134.6, 134.1, 132.5, 131.7, 129.6, 129.0 (q, J CF = 31.8 Hz), 128.5, 127.9 (q, J CF = 5.3 Hz), 122.3 (q, J CF = 273.6 Hz), 120.8, 53.4, 53.3, 44.6.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C17H15ClF3N2O2C (М+Н)+ 403.0489 найдено 403.0478.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 17 H 15 ClF 3 N 2 O 2 C (M + H) + 403.0489 found 403.0478.

Пример 19. Получение 4-(2-(4-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.1).Example 19. Obtaining 4- (2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.1).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамид в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 700 мг (73%); Τ ПЛ.=94-96°С.Yield 700 mg (73%); Τ PL. = 94-96 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 7.69 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.50-7.45 (м, 2Н), 7.07-7.02 (м, 2Н), 6.75 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.91 (шс, 2Н), 4.15-4.03 (м, 4Н). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.91 (br, 2H), 4.15-4.03 (m, 4H).

13С ЯМР (125 МГц, CDCl3) δ 163.9 (д, JC-F=251.4 Гц), 160.1, 146.2, 134.9, 130.6 (д, JC-F=8.6 Гц), 127.4, 126.8 (д, JC-F=3.4 Гц), 120.5, 115.8 (д, JC-F=21.9 Гц), 53.13, 53.11. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 163.9 (d, J CF = 251.4 Hz), 160.1, 146.2, 134.9, 130.6 (d, J CF = 8.6 Hz), 127.4, 126.8 (d, J CF = 3.4 Hz ), 120.5, 115.8 (d, J CF = 21.9 Hz), 53.13, 53.11.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H15FN3O2C (М+Н)+ 320.0864 найдено 320.0860.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 15 FN 3 O 2 C (M + H) + 320.0864 320.0860 found.

Пример 20. Получение 4-(2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.2).Example 20. Obtaining 4- (2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.2).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as yellow crystalline substance.

Выход 360 мг (36%); Τ ПЛ.=157-159°С.Yield 360 mg (36%); Τ PL. = 157-159 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.86-7.82 (м, 2Н), 7.57-7.53 (м, 2Н), 7.26-7.19 (м, 4Н), 4.63-4.53 (м, 2Н), 4.14-4.06 (м, 1H), 1.56-1.51 (м, 3Н), ΝΗ2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.86-7.82 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.26-7.19 (m, 4H), 4.63-4.53 (m, 2H), 4.14- 4.06 (m, 1H), 1.56-1.51 (m, 3H), ΝΗ 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 166.7 (д, JC-F=254.0 Гц), 164.2, 143.3, 142.8, 133.1 (д, JC-F=9.4 Гц), 128.6, 125.5, 117.5 (д, JC-F=22.6 Гц), 61.3, 55.8, 20.9. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 166.7 (d, J CF = 254.0 Hz), 164.2, 143.3, 142.8, 133.1 (d, J CF = 9.4 Hz), 128.6, 125.5, 117.5 (d, J CF = 22.6 Hz), 61.3, 55.8, 20.9.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17FN3O2C (М+Н)+ 334.1020 найдено 334.1016.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 FN 3 O 2 C (M + H) + 334.1020 found 334.1016.

Пример 21. Получение 4-(2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.3).Example 21. Obtaining 4- (2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.3).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a yellow crystalline substance.

Выход 663 мг (66%); Τ ПЛ.=141-143°С.Yield 663 mg (66%); Τ PL. = 141-143 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.81 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.54-7.46 (м, 4Н), 7.08 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.36 (т, J=9.9 Гц, 2Н), 4.14 (т, J=9.9 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 9.9 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 163.9, 145.0, 140.7, 1387, 131.5, 130.1, 128.4, 128.3, 123.7, 54.3,51.1. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 163.9, 145.0, 140.7, 1387, 131.5, 130.1, 128.4, 128.3, 123.7, 54.3.51.1.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H15ClN3O2C (М+Н)+ 336.0568 найдено 336.0564.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 15 ClN 3 O 2 C (M + H) + 336.0568 found 336.0564.

Пример 22. Получение 4-(2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.4).Example 22. Obtaining 4- (2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.4).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде светло-коричневого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a light brown crystalline substance.

Выход 534 мг (51%); Τ ПЛ.=160-162°С.Yield 534 mg (51%); Τ PL. = 160-162 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.85 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.53-7.47 (м, 4Н), 7.26 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 4.67-4.58 (м, 2Н), 4.17-4.09 (м, 1Н), 1.58-1.50 (м, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.67-4.58 (m , 2H), 4.17-4.09 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 3H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 164.3, 143.5, 142.5, 140.5, 132.0, 130.6, 128.6, 125.7, 124.5, 61.3, 55.6, 20.8. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 164.3, 143.5, 142.5, 140.5, 132.0, 130.6, 128.6, 125.7, 124.5, 61.3, 55.6, 20.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17ClN3O2C (М+Н)+ 350.0724 найдено 350.0719.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 ClN 3 O 2 C (M + H) + 350.0724 found 350.0719.

Пример 23. Получение 4-(2-(3-бромфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.5).Example 23. Obtaining 4- (2- (3-bromophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.5).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого твердого вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white solid.

Выход 409 мг (36%); Τ ПЛ.=194-194°С.Yield 409 mg (36%); Τ PL. = 194-194 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.73 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.68-7.64 (м, 2Н), 7.40-7.36 (м, 1Н), 7.31 (т, J=7.8 Гц, 1Н), 6.98 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.20 (tд, J=9.3, 1.2 Гц, 2Н), 4.05 (tд, J=9.3,1.2 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz , 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.20 (td, J = 9.3, 1.2 Hz, 2H), 4.05 (td, J = 9.3.1.2 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 162.6, 146.2, 139.4, 134.8, 134.0, 132.3, 131.5, 128.5, 128.1, 123.5, 122.6, 54.1, 53.3. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 162.6, 146.2, 139.4, 134.8, 134.0, 132.3, 131.5, 128.5, 128.1, 123.5, 122.6, 54.1, 53.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H15BrN3O2C (М+Н)+ 380.0063 найдено 380.0057.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 15 BrN 3 O 2 C (M + H) + 380.0063 found 380.0057.

Пример 24. Получение 4-(2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.6).Example 24. Obtaining 4- (2- (3-bromophenyl) -4-methyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.6).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол47 и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-bromophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazole 47 and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzenesulfamide as white crystalline substance.

Выход 755 мг (64%); Τ ПЛ.=180°С (с разложением).Yield 755 mg (64%); Τ PL. = 180 ° C (with decomposition).

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.91 (д, J=8.7 Гц, 2Н), 7.86-7.83 (м, 1Н), 7.81-7.78 (м, 1H), 7.48-7.37 (м, 4Н), 4.75-4.68 (м, 2Н), 4.32-4.24 (м, 1Н), 1.63-1.60 (м, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 4H) , 4.75-4.68 (m, 2H), 4.32-4.24 (m, 1H), 1.63-1.60 (m, 3H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 164.7, 145.1, 141.0, 138.0, 133.2, 132.2, 129.3, 128.8, 126.7, 125.9, 124.0, 51.5, 54.0, 20.4. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 164.7, 145.1, 141.0, 138.0, 133.2, 132.2, 129.3, 128.8, 126.7, 125.9, 124.0, 51.5, 54.0, 20.4.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17BrN3O2C (М+Н)+ 394.0219 найдено 394.0214.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 BrN 3 O 2 C (M + H) + 394.0219 found 394.0214.

Пример 25. Получение 4-(2-(3-фторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.7).Example 25. Preparation of 4- (2- (3-fluorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.7).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 584 мг (61%); Τ ПЛ.=225-227°С.Yield 584 mg (61%); Τ PL. = 225-227 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.77-7.75 (м, 2Н), 7.48-7.44 (м, 1Н), 7.29 (т, J=7.4 Гц, 2Н), 7.25 (д, J=8.0 Гц, 1H), 6.97-6.96 (м, 2Н), 4.24 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=9.6 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.77-7.75 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz , 1H), 6.97-6.96 (m, 2H), 4.24 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 9.6 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 164.7 (д, JC-F=244.6 Гц), 163.6, 147.1, 140.2, 134.9 (д, JC-F=7.8 Гц), 132.6 (д, JC-F=8.1 Гц), 128.9, 126.5 (д, JC-F=3.2 Гц), 123.5, 117.4 (д, JC-F=23.1 Гц), 119.4 (д, JC-F=21.1 Гц), 54.9, 54.2. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 164.7 (d, J CF = 244.6 Hz), 163.6, 147.1, 140.2, 134.9 (d, J CF = 7.8 Hz), 132.6 (d, J CF = 8.1 Hz) , 128.9, 126.5 (d, J CF = 3.2 Hz), 123.5, 117.4 (d, J CF = 23.1 Hz), 119.4 (d, J CF = 21.1 Hz), 54.9, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H15FN3O2C (М+Н)+ 320.0864 найдено 320.0854.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 15 FN 3 O 2 C (M + H) + 320.0864 found 320.0854.

Пример 26. Получение 4-(2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.8).Example 26. Preparation of 4- (2- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.8).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 794 мг (79%); Τ ПЛ.=188-190°С.Yield 794 mg (79%); Τ PL. = 188-190 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.78-7.76 (м, 2Н), 7.54-7.56 (м, 2Н), 7.44-7.38 (м, 2Н), 6.98-6.96 (м, 2Н), 4.25 (т, J=9.4 Гц, 2Н), 4.10 (т, J=9.7 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 4.25 ( t, J = 9.4 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 9.7 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 163.5, 147.1, 140.2, 136.5, 134.7, 132.6, 132.2, 130.5, 129.0, 128.9, 123.5, 55.0, 54.2. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 163.5, 147.1, 140.2, 136.5, 134.7, 132.6, 132.2, 130.5, 129.0, 128.9, 123.5, 55.0, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H15ClN3O2C (М+Н)+ 336.0568 найдено 336.0560.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 15 ClN 3 O 2 C (M + H) + 336.0568 found 336.0560.

Пример 27. Получение 4-(2-м-толил-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.9).Example 27. Preparation of 4- (2-m-tolyl-4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzene sulfamide (1.2.9).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(м-толил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и 4-бром-N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде кремового кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (m-tolyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and 4-bromo-N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide in the form of a creamy crystalline substance.

Выход 350 мг (37%); Τ ПЛ.=244-246°С.Yield 350 mg (37%); Τ PL. = 244-246 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.73 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 7.37-7.26 (м, 3Н), 7.22-7.18 (м, 1Н), 6.99 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.28 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 4.07 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 2.33 (с, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37-7.26 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz , 2H), 4.28 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 164.7, 145.5, 140.1, 140.0, 133.1, 130.3, 130.2, 129.8, 128.1, 126.9, 123.1, 54.1, 51.4, 21.3. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 164.7, 145.5, 140.1, 140.0, 133.1, 130.3, 130.2, 129.8, 128.1, 126.9, 123.1, 54.1, 51.4, 21.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H18N3O2C (М+Н)+ 316.1114 найдено 316.1107.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 18 N 3 O 2 C (M + H) + 316.1114 found 316.1107.

Пример 28. Получение 4-(2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.10).Example 28. Preparation of 4- (2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.10).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде желтого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a yellow crystalline substance.

Выход 712 мг (68%); Τ ПЛ.=195-197°С.Yield 712 mg (68%); Τ PL. = 195-197 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.78-7.76 (м, 2Н), 7.25 (т, J=7.3 Гц, 2Н), 7.14 (т, J=7.6 Гц, 1Н), 7.00-6.98 (м, 2Н), 4.22 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.06 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 3.95 (с, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.78-7.76 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.98 (m , 2H), 4.22 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 163.6, 153.9 (д, JC-F=245.3 Гц), 152.0 (д, JC-F=10.6 Гц), 147.5, 140.1, 128.9, 127.4 (д, JC-F=3.5 Гц), 124.8 (д, JC-F=7.0 Гц), 123.7, 118.1 (д, JC-F=20.0 Гц), 115.3, 57.6, 55.1, 53.8. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 163.6, 153.9 (d, J CF = 245.3 Hz), 152.0 (d, J CF = 10.6 Hz), 147.5, 140.1, 128.9, 127.4 (d, J CF = 3.5 Hz), 124.8 (d, J CF = 7.0 Hz), 123.7, 118.1 (d, J CF = 20.0 Hz), 115.3, 57.6, 55.1, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17FN3O3C (М+Н)+ 350.0969 найдено 350.0960.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 FN 3 O 3 C (M + H) + 350.0969 found 350.0960.

Пример 29. Получение 4-(2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1 -ил)бензол сульфамида (1.2.11).Example 29. Preparation of 4- (2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzene sulfamide (1.2.11).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(4-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 691 мг (66%); Τ ПЛ.=248-249°С.Yield 691 mg (66%); Τ PL. = 248-249 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.79-7.76(м, 2Н), 7.24 (дд, J=8.1, 1.8 Гц, 1Н), 7.14 (дд, J=13.7, 8.3 Гц, 1Н), 7.01-7.04 (м, 1H), 7.00 (д, J=8.8 Гц, 2Н), 4.25 (т, J=9.4 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=10.3 Гц, 2Н), 3.83 (с, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.79-7.76 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H), 7.01 -7.04 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2Н), 4.25 (t, J = 9.4 Hz, 2Н), 4.09 (t, J = 10.3 Hz, 2Н), 3.83 (s, 3Н) , NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 164.1, 155.8 (д, JC-F=249.1 Гц), 150.0 (д, JC-F=11.3 Гц), 147.3, 140.1, 130.7, 128.8, 123.7, 123.6, 118.0 (д, JC-F=19.0 Гц), 116.2 (д, JC-F=1.8 Гц), 57.6, 54.9, 53.8. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 164.1, 155.8 (d, J CF = 249.1 Hz), 150.0 (d, J CF = 11.3 Hz), 147.3, 140.1, 130.7, 128.8, 123.7, 123.6, 118.0 ( d, J CF = 19.0 Hz), 116.2 (d, J CF = 1.8 Hz), 57.6, 54.9, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17FN3O3C (М+Н)+ 350.09693 найдено 350.0960.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 FN 3 O 3 C (M + H) + 350.09693 found 350.0960.

Пример 30. Получение 4-(2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.12).Example 30. Preparation of 4- (2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.12).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3-chloro-4-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 712 мг (63%); Τ ПЛ.=255-257°С.Yield 712 mg (63%); Τ PL. = 255-257 ° C.

1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.78 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.55 (с, 1Н), 7.38 (д, J=8.6 Гц, 1Н), 7.11 (д, J=8.4 Гц, 1Н), 6.99 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.23 (т, J=9.6 Гц, 2Н), 4.06 (т, J=9.2 Гц, 2Н), 3.97 (с, 3Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 163.5, 159.3, 147.5, 140.1, 132.3, 130.8, 129.0, 125.4, 124.6, 123.6, 114.0, 57.7, 55.1, 53.8. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 163.5, 159.3, 147.5, 140.1, 132.3, 130.8, 129.0, 125.4, 124.6, 123.6, 114.0, 57.7, 55.1, 53.8.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H17ClN3O3C (М+Н)+ 366.0674 найдено 366.0664.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 17 ClN 3 O 3 C (M + H) + 366.0674 found 366.0664.

Пример 31. Получение 4-(2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.13).Example 31. Preparation of 4- (2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.13).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 465 мг (46%); Τ ПЛ.=177-179°С.Yield 465 mg (46%); Τ PL. = 177-179 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.78 (д, J=7.9 Гц, 2Н), 7.46-7.44 (дд, J=10.6, 8.9 Гц, 1Н), 7.38-7.30 (м, 2Н), 6.98 (д, J=8.0 Гц, 2Н), 4.24 (т, J=9.8 Гц, 2Н), 4.09 (т, J=9.7 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.46-7.44 (dd, J = 10.6, 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 9.7 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 162.9, 153.8 (дд, JC-F=251.8, 12.5 Гц), 152.2 (дд, JC-F=248.6, 12.8 Гц), 147.1, 140.3, 129.8 (дд, JC-F=6.3, 4.2 Гц), 129.0, 127.7 (дд, JC-F=6.7, 3.7 Гц), 123.7, 119.9 (д, JC-F=19.0 Гц), 119.7 (д, JC-F=18.0 Гц), 55.1, 54.2. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 162.9, 153.8 (dd, J CF = 251.8, 12.5 Hz), 152.2 (dd, J CF = 248.6, 12.8 Hz), 147.1, 140.3, 129.8 (dd, J CF = 6.3, 4.2 Hz), 129.0, 127.7 (dd, J CF = 6.7, 3.7 Hz), 123.7, 119.9 (d, J CF = 19.0 Hz), 119.7 (d, J CF = 18.0 Hz), 55.1, 54.2.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H14F2N3O2C (М+Н)+ 338.0769 найдено 338.0760.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 14 F 2 N 3 O 2 C (M + H) + 338.0769 found 338.0760.

Пример 32. Получение 4-(2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензолсульфамида (1.2.14).Example 32. Preparation of 4- (2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzenesulfamide (1.2.14).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazole and N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzene sulfamide as a white crystalline substance.

Выход 886 мг (80%); Τ ПЛ.=232-234°С.Yield 886 mg (80%); Τ PL. = 232-234 ° C.

1Η ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.79-7.78 (м, 2Н), 7.70 (с, 1Н), 7.59-7.58 (м, 1H), 7.36-7.38 (м, 1H), 6.99-6.98 (м, 2Н), 4.29-4.19 (м, 2Н), 4.15-4.03 (м, 2Н), ΝΗ2 протоны в обмене. 1 Η NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.79-7.78 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 6.99-6.98 ( m, 2H), 4.29-4.19 (m, 2H), 4.15-4.03 (m, 2H), ΝΗ 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 155.8, 147.0, 140.5, 136.7, 134.7, 133.0, 132.8, 132.6, 130.3, 129.1, 123.7, 55.2, 54.3. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 155.8, 147.0, 140.5, 136.7, 134.7, 133.0, 132.8, 132.6, 130.3, 129.1, 123.7, 55.2, 54.3.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C15H14Cl2N3O2C (М+Н)+ 370.0178 найдено 370.0169.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 15 H 14 Cl 2 N 3 O 2 C (M + H) + 370.0178 found 370.0169.

Пример 33. Получение 4-(2-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-4,5-дигидроимидазол-1-ил)бензол сульфамида (1.2.15).Example 33. Preparation of 4- (2- (4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl) -4,5-dihydroimidazol-1-yl) benzene sulfamide (1.2.15).

Получен по общим методикам 2 и 3 из 2-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-4,5-дигидро-1Н-имидазола и N,N-бис(2,4-диметоксибензил)бензолсульфамида в виде белого кристаллического вещества.Obtained by the general methods 2 and 3 from 2- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole and N, N-bis (2,4-dimethoxybenzyl) benzenesulfamide as a white crystalline substances.

Выход 786 мг (65%); Τ ПЛ.=215-217°С.Yield 786 mg (65%); Τ PL. = 215-217 ° C.

1Н ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7.98 (с, 1Н), 7.79 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 7.66-7.58 (м, 2Н), 7.00 (д, J=8.6 Гц, 2Н), 4.27 (т, J=9.7 Гц, 2Н), 4.12 (т, J=9.6 Гц, 2Н), NH2 протоны в обмене. 1 H NMR (500 MHz, CD 3 OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H ), 4.27 (t, J = 9.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 9.6 Hz, 2H), NH 2 protons in exchange.

13С ЯМР (125 МГц, CD3OD) δ 162.7, 147.0, 140.7, 136.2 (нерасрешенный кв, JC-F=1.9 Гц), 135.5, 133.9, 132.1, 130.5 (кв, JC-F=31.8 Гц), 130.0 (кв, JC-F=5.1 Гц), 129.1, 124.7 (кв, JC-F=271.1 Гц), 123.9, 55.2, 54.4. 13 C NMR (125 MHz, CD 3 OD) δ 162.7, 147.0, 140.7, 136.2 (unresolved q, J CF = 1.9 Hz), 135.5, 133.9, 132.1, 130.5 (q, J CF = 31.8 Hz), 130.0 (q , J CF = 5.1 Hz), 129.1, 124.7 (q, J CF = 271.1 Hz), 123.9, 55.2, 54.4.

МАСС-СПЕКТР ВЫСОКОГО РАЗРЕШЕНИЯ: m/z рассчитано для C16H14ClF3N3O2C (М+Н)+ 404.0442 найдено 404.0431.HIGH RESOLUTION MASS SPECTRUM: m / z calculated for C 16 H 14 ClF 3 N 3 O 2 C (M + H) + 404.0442 found 404.0431.

Пример 34. Измерение ингибирования активности циклооксигеназы соединениями общей формулы 1. Ингибирование овечьей ЦОГ-1 и рекомбинантной ЦОГ-2 человека соединениями 1.1.1-1.1.15 и 1.2.1-1.2.15 (с целью определения % ингибирования при 100 мкмоль/л и значений IC50, выраженных в мкмоль/л) измеряли при помощи коммерческой тест-системы СОХ Fluoreccent Inhibitor Ccreening Ассау Kit (номер в каталоге - 700100, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) в полном соответствии с инструкцией производителя. Стандартные растворы исследуемых соединений приготовляли, растворяя их в минимальном количестве ДМСО. Вкратце: к серии буферных растворов (150 мкл, 100 mM Tric-HCl, рН 8.0), содержащих фермент ЦОГ-1 либо ЦОГ-2 (10 мкл) enzyme в присутствии гема (10 мкл) и флуоресцентного субстрата (10 мкл), добавляли по 10 мкл тестируемых растворов различных концентраций (так, чтобы конечная концентрация, [I]final, составляла между 0.01 и 100 μΜ). Ферментативную реакцию быстро инициировали, добавляя 10 мкл раствора арахидоновой кислоты, и далее инкубировали в течение 2 мин при комнатной температуре. Флуоресценцию резоруфина, образующегося по реакции между PGG2 и флуорогенным субстратом, ADHP (10-ацетил-3,7-дигидроксифеноксазином) измеряли при длинах волн возбуждения и испускания 535 и 590 нм соответственно. Интенсивность наблюдаемой флуоресценции прямо пропорциональна количеству образующегося в реакционной смеси во время инкубирования PGG2. % ингибирования рассчитывали по отношению к 100% первоначальной активности (без ингибитора). Концентрацию тестируемого соединения, вызывающую 50% ингибирование активности ЦОГ-2 (IC50, μΜ), рассчитывали по кривой концентрация - % ингибирования, построенной по данным трехкратных измерений. Результаты эксперимента приведены в Таблице 1.Example 34. Measurement of the inhibition of cyclooxygenase activity by compounds of the general formula 1. Inhibition of sheep COX-1 and recombinant human COX-2 by compounds 1.1.1-1.1.15 and 1.2.1-1.2.15 (to determine% inhibition at 100 μmol / L and IC 50 values, expressed in μmol / L) were measured using a commercial Fluoreccent Inhibitor Ccreening Assau Kit COX test system (catalog number 700100, Cayman Chemical, Ann Arbor, MI) in full accordance with the manufacturer's instructions. Standard solutions of the studied compounds were prepared by dissolving them in a minimum amount of DMSO. Briefly: to a series of buffer solutions (150 μl, 100 mM Tric-HCl, pH 8.0) containing the COX-1 or COX-2 enzyme (10 μl) enzyme in the presence of heme (10 μl) and a fluorescent substrate (10 μl), was added 10 μl of test solutions of various concentrations (so that the final concentration, [I] final , is between 0.01 and 100 μΜ). The enzymatic reaction was quickly initiated by adding 10 μl of arachidonic acid solution, and then incubated for 2 min at room temperature. The fluorescence of resorufin formed by the reaction between PGG 2 and a fluorogenic substrate, ADHP (10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine) was measured at excitation and emission wavelengths of 535 and 590 nm, respectively. The intensity of the observed fluorescence is directly proportional to the amount formed in the reaction mixture during incubation of PGG 2 . % inhibition was calculated with respect to 100% of the initial activity (without inhibitor). The concentration of the test compound, causing 50% inhibition of COX-2 activity (IC 50 , μΜ), was calculated from the concentration -% inhibition curve, constructed according to triple measurements. The experimental results are shown in Table 1.

Figure 00000011
Figure 00000011

Figure 00000012
Figure 00000012

Figure 00000013
Figure 00000013

Figure 00000014
Figure 00000014

Figure 00000015
Figure 00000015

Figure 00000016
Figure 00000016

Figure 00000017
Figure 00000017

Figure 00000018
Figure 00000018

Наряду с указанными соединениями в применявшейся тест-системе были протестированы известные ингибиторы ЦОГ - индометацин и селекоксиб. Они показали 73,5% и 21,7% ингибирование ЦОГ-1 в концентрации 100 мкмоль/л и 87% и 98% ингибирование ЦОГ-2 в концентрации 10 мкмоль/л.Along with the indicated compounds, the well-known COX inhibitors, indomethacin and selecoxib, were tested in the test system used. They showed 73.5% and 21.7% inhibition of COX-1 at a concentration of 100 μmol / L and 87% and 98% inhibition of COX-2 at a concentration of 10 μmol / L.

Пример 35. Определение уровня соединения 1.2.14 в плазме и мозговой ткани мышей.Example 35. Determination of the level of compound 1.2.14 in the plasma and brain tissue of mice.

В отношении соединения (1.2.14) был проведен фармакокинетический эксперимент, в ходе которого определялись уровни данного соединения в плазме и мозговой ткани мышей (самцы С57В1) после перорального дозирования 10 мг/кг данного соединения, в различные промежутки времени после дозирования. Строили кривые концентрация - время и определяли такие фармакокинетические параметры, как время достижения максимальной концентрации (Tmax, min), максимальная концентрациюя (Cmax, min), площадь под кривой (AUC0→240 min, ng·min/mL), время полувыведения (Т1/2, min), объем распределения (Vd, mL/kg) и клиренс (CL, mL/min/kg). Значения полученных параметров приведены в Таблице 2.With respect to compound (1.2.14), a pharmacokinetic experiment was conducted in which the levels of this compound in the plasma and brain tissue of mice (C57B1 males) were determined after oral dosing of 10 mg / kg of this compound, at various time intervals after dosing. The concentration – time curves were constructed and pharmacokinetic parameters such as the time to reach the maximum concentration (T max , min), maximum concentration (C max , min), the area under the curve (AUC 0 → 240 min , ng · min / mL), and time were determined elimination half-life (T 1/2 , min), distribution volume (V d , mL / kg) and clearance (CL, mL / min / kg). The values of the obtained parameters are shown in Table 2.

Figure 00000019
Figure 00000019

Пример 36. Методика фармакокинетического эксперимента. В исследовании использовали самцов мышей С57 В1 ~2-месячного возраста, с весом от 18.1 до 23.6 г и средним весом по всем группам в 20,7 г. Животных случайным образом разделили на группы в соответствии с дизайном фармакокинетического исследования; все животные голодали в течение суток перед проведением эксперимента. Каждая из исследуемых групп включала 4 животных; также оставили группу для контроля плазмы и одну группу без дозирования. Дозирование соединения 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) проводили перорально при помощи специального устройства. После умерщвления у животных забирали кровь через внутрисердечный прокол. Образцы крови собирали в пробирки в ЭДТА в следующих временных точках: непосредственно перед дозированием, через 5, 15, 30, 60, 120 и 240 мин после дозирования. Образцы крови и целого мозга немедленно замораживали при -80°C до момента последующей обработки и биоанализа.Example 36. The technique of the pharmacokinetic experiment. The study used male C57 B1 mice of ~ 2 months of age, weighing 18.1 to 23.6 g and an average weight of all groups of 20.7 g. Animals were randomly divided into groups according to the design of the pharmacokinetic study; all animals were fasted for a day before the experiment. Each of the studied groups included 4 animals; also left a group for plasma control and one group without dosing. The dosage of the compound 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.14) was administered orally using a special device. After sacrifice, blood was collected from the animals through an intracardiac puncture. Blood samples were collected in tubes in EDTA at the following time points: immediately before dosing, 5, 15, 30, 60, 120, and 240 min after dosing. Blood and whole brain samples were immediately frozen at -80 ° C until further processing and bioanalysis.

Анализ образцов плазмы и мозга проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией (ВЭЖХ-МС). Прибор для ВЭЖХ состоял из жидкостного хроматографа с изократическим насосом (Shimadzu LC-10ADvp), автосэмплера (Shimadzu CIL-HTc), инъекционного порта (FCV-14AH) и дегазатора (Shimadzu DGU-14A). Масс-спектрометрический анализ проводили на приборе API 3000 тройного квадруполя АВ Sciex (США) с электроспрей-интерфейсом. Сбор данных и управление системой осуществляли при помощи программного обеспечения Analyct 1.5.2, предоставляемого компанией АВ Sciex. Образцы плазмы (0.050 мл) переносили в пробирки объемом 1,3 мл, смешивали с IC раствором (400 нг/мл, 200 мкл). После тщательного смешивания пятикратным пипетированием с последующим центрифугированием в течение 5 мин при 6,000 об/мин 3 мкл каждого супернатанта вкалывали в ВЭЖХ-МС систему. Взвешенные образцы мозга (около 0,4 г) помещали в пробирки ВМТ-20-С, добавляли пять шариков из нержавеющей стали (5 мм диаметра) и гомогенизирующий растворитель (5 мл 67% метанола). Сразу же после добавления растворителя образцы гомогенизировали при помощи шейкера ULTRA-TURRAX в течение 2 мин при значении скорости 6. После этого 0,75 мл гомогената центрифугировали в течение 5 мин при 5°C и 14 000 об/мин (20817 rcf); 500 мкл супернатанта смешивали в микропробирках с 20 мкл раствора IC (5000 нг/мл в 67% метаноле) пятикратным перемешиванием пипеткой. Для построения калибровочной кривой аликвоты объемом 500 мкл были отобраны из супернатанта мозга мышей без дозирования препарата, смешаны с 20 мкл соответствующего рабочего стандартного раствора и 20 мкл раствора IC.Plasma and brain samples were analyzed by high performance liquid chromatography with mass spectrometry (HPLC-MS). The HPLC instrument consisted of a liquid chromatograph with an isocratic pump (Shimadzu LC-10ADvp), an autosampler (Shimadzu CIL-HTc), an injection port (FCV-14AH) and a degasser (Shimadzu DGU-14A). Mass spectrometric analysis was performed on an API 3000 instrument of the AB Sciex triple quadrupole (USA) with an electrospray interface. Data collection and system management was performed using Analyct 1.5.2 software provided by AB Sciex. Plasma samples (0.050 ml) were transferred into 1.3 ml tubes, mixed with IC solution (400 ng / ml, 200 μl). After thorough mixing by five pipetting followed by centrifugation for 5 minutes at 6,000 rpm, 3 μl of each supernatant was injected into an HPLC-MS system. Weighted brain samples (about 0.4 g) were placed in BMT-20-C tubes, five stainless steel balls (5 mm in diameter) and a homogenizing solvent (5 ml 67% methanol) were added. Immediately after adding solvent, the samples were homogenized using an ULTRA-TURRAX shaker for 2 minutes at a speed value of 6. After that, 0.75 ml of homogenate was centrifuged for 5 minutes at 5 ° C and 14,000 rpm (20817 rcf); 500 μl of the supernatant was mixed in microtubes with 20 μl of IC solution (5000 ng / ml in 67% methanol) by five-fold pipetting. To construct a calibration curve, aliquots of 500 μl were taken from the supernatant of the brain of mice without dosing, mixed with 20 μl of the corresponding working standard solution and 20 μl of IC solution.

Пример 37. Модель опухоли конечности мыши, индуцированной каррагинаном. Опухоль индуцировали в правой задней лапке мыши (AKR) подкожной инъекцией 50 мкл 2% раствора каррагинана в воде. Использовались грызуны обоих полов, исключая беременных самок. Каждая группа состояла из 6-10 животных. Тестируемое соединение - 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14) (0.01 ммоль/кг) суспендировали в воде с несколькими каплями Tween-80 и перемешивали в ступке перед внутрибрюшинным введением одновременно с инъекцией каррагинана. Животных умерщвляли через 3,5 часа после инъекции. Разницу в весе лапки без и с инъекцией каррагинана рассчитывали для каждого животного. Этот вес сравнивали с контрольной группой животных и выражали в % ингибирования опухоли в величинах СРЕ%. Каждый эксперимент проводили дважды, стандартное отклонение составило менее 10%.Example 37. Carrageenan-induced mouse limb tumor model. A tumor was induced in the right hind paw of the mouse (AKR) by subcutaneous injection of 50 μl of a 2% solution of carrageenan in water. Rodents of both sexes were used, excluding pregnant females. Each group consisted of 6-10 animals. The test compound, 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzene sulfamide (1.2.14) (0.01 mmol / kg), was suspended in water with a few drops of Tween- 80 and mixed in a mortar before intraperitoneal administration at the same time as carrageenan injection. Animals were killed 3.5 hours after injection. The difference in paw weight without and with carrageenan injection was calculated for each animal. This weight was compared with the control group of animals and expressed as% tumor inhibition in CPE% values. Each experiment was performed twice, the standard deviation was less than 10%.

Пример 38. Получение лекарственного средства в форме таблеток. Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве активного компонента другие соединения общей формулы 1.Example 38. Obtaining a drug in the form of tablets. 1600 mg of starch, 1600 mg of ground lactose, 400 mg of talc and 1000 mg of 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzene sulfamide (1.2.14) are mixed and pressed into a bar. The resulting bar is crushed into granules and sieved through sieves, collecting granules with a size of 14-16 mesh. The granules obtained are tabletted into a suitable tablet form weighing 560 mg each. According to the invention, drugs are likewise prepared containing other compounds of the general formula 1 as an active component.

Пример 39. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве активного компонента другие соединения общей формулы 1.Example 39. Obtaining a drug in the form of capsules. 4- [2- (3,4-Dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.14) is thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture is packaged in 300 mg in a suitable size gelatin capsule. According to the invention, drugs are likewise prepared containing other compounds of the general formula 1 as an active component.

Пример 40. Получение лекарственного средства в виде мази.Example 40. Obtaining a medicinal product in the form of an ointment.

Требуемое количество гелеобразующего агента (Carbopol 940 Р или альгината натрия или натрий-КМЦ) взвешивают и диспергируют в небольшом количестве дистиллированной воды с образованием гомогенной дисперсии. 1% 4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамида (1.2.14) растворяют в подходящем растворителе (пропиленгликоль или этанол) и добавляют. Полученную мазь упаковывают по 200-300 мг в тубы подходящего размера.The required amount of gelling agent (Carbopol 940 P or sodium alginate or sodium CMC) is weighed and dispersed in a small amount of distilled water to form a homogeneous dispersion. 1% 4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.14) is dissolved in a suitable solvent (propylene glycol or ethanol) and added. The resulting ointment is packaged in 200-300 mg in tubes of a suitable size.

Claims (13)

1. Соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли:
Figure 00000020

где
R представляет собой С1-С3 алкил или аминогруппу,
R′ представляет собой водород или С1-С3 алкил,
Ar представляет собой необязательно замещенный галогеном, С1-С3 алкилом, С1-С3 алкокси группой или CF3 арил; или 5- или 6-членный гетарил, содержащий один атом азота, кислорода или серы в цикле.1. The compounds of General formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts:
Figure 00000020

Where
R represents a C 1 -C 3 alkyl or amino group,
R ′ represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl,
Ar is optionally substituted with halogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy group or CF 3 aryl; or a 5- or 6-membered hetaryl containing one nitrogen, oxygen, or sulfur atom in a ring. 2. Соединения по п. 1
2-арилзамещенные 1-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.1, их фармацевтичеки приемлемые соли
Figure 00000021
и
2-арилзамещенные 1-[4-(аминосульфонил)фенил]имидазолины общей формулы 1.2, их фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000022

где R′ имеет вышеуказанное значение.2. The compounds of claim 1
2-aryl-substituted 1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] imidazolines of the general formula 1.1, their pharmaceutically acceptable salts
Figure 00000021
and
2-aryl-substituted 1- [4- (aminosulfonyl) phenyl] imidazolines of the general formula 1.2, their pharmaceutically acceptable salts
Figure 00000022

where R ′ has the above meaning. 3. Соединения по п. 1, представляющие собой: 2-(4-хлорфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.1);
2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.2);
2-(4-фторфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.3);
2-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.4);
2-(3-бромфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.5);
2-(3-бромфенил)-4-метил-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.6);
2-(3-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.7);
2-(3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.8);
2-(3-толил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.9);
2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.10);
2-(4-фтор-3-метоксифенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.11);
2-(4-метокси-3-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.12);
2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.13);
2-(3,4-дихлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.14);
2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4,5-дигидро-1H-имидазол (1.1.15);
4-[2-(4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.1);
4-[2-(4-фторфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.2);
4-[2-(4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.3);
4-[2-(4-хлорфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.4);
4-[2-(3-бромфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.5);
4-[2-(3-бромфенил)-4-метил-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.6);
4-[2-(3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.7);
4-[2-(3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.8);
4-[2-(3-метилфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.9);
4-[2-(4-метокси-3-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.10);
4-[2-(3-метокси-4-фторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.11);
4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.12);
4-[2-(3,4-дифторфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.13);
4-[2-(3,4-дихлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.14);
4-[2-(3-трифторметил-4-хлорфенил)-4,5-дигидро-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфамид (1.2.15).3. The compounds of claim 1, which are: 2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.1);
2- (4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.2);
2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.3);
2- (4-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.4);
2- (3-bromophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.5);
2- (3-bromophenyl) -4-methyl-1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.6);
2- (3-fluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.7);
2- (3-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.8);
2- (3-tolyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.9);
2- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.10);
2- (4-fluoro-3-methoxyphenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.11);
2- (4-methoxy-3-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.12);
2- (3,4-difluorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.13);
2- (3,4-dichlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.14);
2- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -1- [4- (methylsulfonyl) phenyl] -4,5-dihydro-1H-imidazole (1.1.15);
4- [2- (4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.1);
4- [2- (4-fluorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.2);
4- [2- (4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.3);
4- [2- (4-chlorophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.4);
4- [2- (3-bromophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.5);
4- [2- (3-bromophenyl) -4-methyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.6);
4- [2- (3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.7);
4- [2- (3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.8);
4- [2- (3-methylphenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.9);
4- [2- (4-methoxy-3-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.10);
4- [2- (3-methoxy-4-fluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.11);
4- [2- (4-methoxy-3-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.12);
4- [2- (3,4-difluorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.13);
4- [2- (3,4-dichlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.14);
4- [2- (3-trifluoromethyl-4-chlorophenyl) -4,5-dihydro-1H-imidazol-1-yl] benzenesulfamide (1.2.15). 4. Способ получения соединений общей формулы 1.1 и 1.2, их фармацевтически приемлемых солей или кристаллических форм, заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы 3 с замещенным этилендиамином общей формулы 4, последующими взаимодействиями соединения общей формулы 5: с соединением общей формулы 6 с образованием соединения 1.1; или с соединением общей формулы 7 с образованием соединения 1.2 через промежуточную стадию снятия защитной группы в соединении общей формулы 8
Figure 00000023

где R и R′ имеют вышеуказанные значения с выделением продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей, возможно в форме кристаллов.4. A method for producing compounds of general formulas 1.1 and 1.2, their pharmaceutically acceptable salts or crystalline forms, which comprises reacting a compound of general formula 3 with a substituted ethylenediamine of general formula 4, subsequent interactions of a compound of general formula 5: with a compound of general formula 6 to form compound 1.1; or with a compound of general formula 7 to form compound 1.2 through an intermediate deprotection step in a compound of general formula 8
Figure 00000023

where R and R ′ have the above meanings with the release of the products in free form or in the form of pharmaceutically acceptable salts, possibly in the form of crystals. 5. Активный компонент, обладающий свойствами селективных ингибиторов циклооксигеназы-2, представляющий собой соединения общей формулы 1 по любому из пп. 1-3, их фармацевтически приемлемые соли возможно в кристаллическом виде.5. The active component having the properties of selective cyclooxygenase-2 inhibitors, which is a compound of general formula 1 according to any one of paragraphs. 1-3, their pharmaceutically acceptable salts are possible in crystalline form. 6. Способ ингибирования циклооксигеназы-2 контактированием циклооксигеназы-2 с соединениями общей формулы 1 по любому из пп. 1-3, их фармацевтически приемлемыми солями возможно в кристаллическом виде.6. A method of inhibiting cyclooxygenase-2 by contacting cyclooxygenase-2 with compounds of the general formula 1 according to any one of claims. 1-3, their pharmaceutically acceptable salts are possible in crystalline form. 7. Фармацевтическая композиция для применения для лечения воспалительных заболеваний, содержащая в терапевтически эффективном количестве активный компонент по п. 5.7. A pharmaceutical composition for use in the treatment of inflammatory diseases, containing in a therapeutically effective amount the active ingredient according to claim 5. 8. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: суставной синдром при ревматизме и обострении подагры, ревматоидный артрит, псориатический артрит, остеоартроз, радикулит, воспалительные процессы связок, сухожилий, ишиас, люмбаго, менструальная боль.8. The pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that the diseases are selected from: articular syndrome with rheumatism and exacerbation of gout, rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, osteoarthritis, radiculitis, inflammatory processes of ligaments, tendons, sciatica, lumbago, menstrual pain. 9. Фармацевтическая композиция по п. 7, отличающаяся тем, что заболевания выбраны из: воспаление, связанное с воспалениями, вызванными солнечными ожогами; повреждениями кожного покрова под действием ультрафиолетового света, различными формами онкологических заболеваний кожного покрова.9. The pharmaceutical composition according to claim 7, characterized in that the diseases are selected from: inflammation associated with inflammation caused by sunburn; damage to the skin under the action of ultraviolet light, various forms of cancer of the skin. 10. Способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении с инертным наполнителем и/или растворителем по крайней мере одного активного компонента по п. 5 или его фармацевтически приемлемой соли возможно в кристаллическом виде.10. A method of obtaining a pharmaceutical composition, which consists in mixing with an inert excipient and / or solvent of at least one active ingredient according to claim 5 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, possibly in crystalline form. 11. Лекарственное средство в форме таблеток или капсул, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее в свой состав активный компонент по п. 5 или фармацевтическую композицию по пп. 7-9, предназначенное для лечения воспалительных заболеваний.11. The drug is in the form of tablets or capsules placed in a pharmaceutically acceptable package comprising the active ingredient according to claim 5 or the pharmaceutical composition according to claims. 7-9, intended for the treatment of inflammatory diseases. 12. Лекарственное средство в форме мази, включающее в свой состав активный компонент по п. 5 или фармацевтическую композицию по пп. 7-9, предназначенное для лечения воспалительных заболеваний.12. A medicament in the form of an ointment, comprising the active ingredient according to claim 5 or the pharmaceutical composition according to claims. 7-9, intended for the treatment of inflammatory diseases. 13. Способ лечения воспалительных заболеваний путем введения человеку или теплокровному животному фармакологически эффективного количества активного компонента по п. 5, или его фармацевтически приемлемой соли возможно в кристаллическом виде, или фармацевтической композиции по пп. 7-9 или лекарственного средства по пп. 11 и 12. 13. A method of treating inflammatory diseases by administering to a human or warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the active ingredient according to claim 5, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is possible in crystalline form, or a pharmaceutical composition according to claims. 7-9 or drug according to paragraphs. 11 and 12.
RU2014143174/04A 2014-10-28 2014-10-28 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof RU2565667C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014143174/04A RU2565667C1 (en) 2014-10-28 2014-10-28 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014143174/04A RU2565667C1 (en) 2014-10-28 2014-10-28 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2565667C1 true RU2565667C1 (en) 2015-10-20

Family

ID=54327291

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014143174/04A RU2565667C1 (en) 2014-10-28 2014-10-28 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2565667C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2813694C1 (en) * 2023-06-08 2024-02-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) 2-(3-phenoxyphenyl)imidazoline with cyclooxygenase inhibitory activity

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007115900A (en) * 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) BENZENE DERIVATIVES WITH 2 OR MORE SUBSTITUTES
RU2012108617A (en) * 2009-08-07 2013-09-20 ДАУ АГРОСАЙЕНСИС ЭлЭлСи PESTICIDAL COMPOSITIONS, FIELD OF THE INVENTION

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2007115900A (en) * 2004-10-27 2008-11-10 Дайити Санкио Компани, Лимитед (Jp) BENZENE DERIVATIVES WITH 2 OR MORE SUBSTITUTES
RU2012108617A (en) * 2009-08-07 2013-09-20 ДАУ АГРОСАЙЕНСИС ЭлЭлСи PESTICIDAL COMPOSITIONS, FIELD OF THE INVENTION

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RU 2532470 . *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2813694C1 (en) * 2023-06-08 2024-02-15 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Волгоградский государственный технический университет" (ВолгГТУ) 2-(3-phenoxyphenyl)imidazoline with cyclooxygenase inhibitory activity

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2965404T3 (en) SSAO inhibitor
US10550124B2 (en) Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
CA2736097C (en) Carbazole compounds for inhibition of nf-kb activity
JP5897566B2 (en) Cyclic N, N'-diarylthiourea and N, N'-diarylurea-androgen receptor antagonists, anticancer agents, methods for their preparation and uses
US20200361934A1 (en) Substituted imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylamine compounds, and pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP3641776B1 (en) Atropisomerism for enhanced kinase inhibitor selectivity
JP2009242437A (en) Sulfonamide derivative
JP2009508872A (en) Carbazole derivatives
KR20110067029A (en) Novel imidazolidine compounds as androgen receptor modulators
KR20070045290A (en) Inhibitors of hsp90
Farag et al. Synthesis, 3D pharmacophore, QSAR and docking studies of novel quinazoline derivatives with nitric oxide release moiety as preferential COX-2 inhibitors
JP2004529088A (en) Methods for treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkB kinase (IKK)
EA031671B1 (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of use thereof
SU1156593A3 (en) Method of obtaining benzamide derivatives or their acid-additive salts or optical isomers
RU2114833C1 (en) Aryl condensed 2,4-diazepine compounds, intermediate products, antiarrhythmic agent, and composition
EP3998257A1 (en) Flavagline derivatives
Alam et al. Synthesis and characterization of biologically active flurbiprofen amide derivatives as selective prostaglandin-endoperoxide synthase II inhibitors: In vivo anti-inflammatory activity and molecular docking
FR2930249A1 (en) NOVEL 3-AMINOALKYL-1,3-DIHYDRO-2H-INDOL-2-ONE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF
JP2023531495A (en) Cereblon binding compounds, compositions thereof and methods of treatment therewith
CN115105503B (en) TRPV1 antagonism/COX inhibition double-target drug or pharmaceutically acceptable salt thereof, pharmaceutical preparation and application
RU2565667C1 (en) 2-aryl-substituted n-arylimidazolines, selective cyclooxygenase-2 inhibitors, methods for production and use thereof
EP1908752A1 (en) Novel 2-quinolone derivative
CN114539237B (en) IDO inhibitor, preparation method, pharmaceutical composition and application
US10106518B2 (en) Chromene derivatives as inhibitors of TCR-Nck interaction
JP4336299B2 (en) 6-alkylamino-2,2'-double-substituted-7,8-double-substituted-2H-1-benzopyran derivatives having 5-lipoxygenase inhibitory activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20171029