RU2562557C2 - Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease - Google Patents
Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2562557C2 RU2562557C2 RU2013155905/15A RU2013155905A RU2562557C2 RU 2562557 C2 RU2562557 C2 RU 2562557C2 RU 2013155905/15 A RU2013155905/15 A RU 2013155905/15A RU 2013155905 A RU2013155905 A RU 2013155905A RU 2562557 C2 RU2562557 C2 RU 2562557C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- depression
- polymorphism
- patient
- heart disease
- severity
- Prior art date
Links
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно к использованию клинического и молекулярно-генетического подходов в области кардиологии и психосоматической медицины, и может быть использовано для прогнозирования тяжести депрессии у мужчин с ишемической болезнью сердца (ИБС). Использование изобретения позволит выявить пациентов с прогнозом депрессии тяжелой степени и назначить им своевременную дифференцированную психофармакотерапию, что, в свою очередь, может способствовать снижению вероятности неблагоприятного прогноза сердечно-сосудистого заболевания.The invention relates to medicine, namely to the use of clinical and molecular genetic approaches in the field of cardiology and psychosomatic medicine, and can be used to predict the severity of depression in men with coronary heart disease (CHD). The use of the invention will allow to identify patients with a prognosis of severe depression and assign them timely differentiated psychopharmacotherapy, which, in turn, can help reduce the likelihood of an unfavorable prognosis of cardiovascular disease.
Острый инфаркт миокарда или учащение/утяжеление приступов стенокардии часто является причиной развития депрессивных расстройств у пациентов кардиологической сети. Изучение депрессий, коморбидных ишемической болезни сердца (ИБС), представляет большой интерес, что обусловлено их высокой частотой (52-60%), а также прогностической значимостью для исхода основного заболевания. Показано, что именно депрессия, формирующаяся после кардиологических катастроф, увеличивает в несколько раз риск неблагоприятного сердечно-сосудистого исхода [Grace SL, Abbey SE, Kapral MK et al. Am J Cardiol 2005. 96:1179 -1185; de Jonge P, van den Brink RH, Spijkerman T. et al. J AmColl Cardiol. 2006. 48: 2204-2208]. В свою очередь, риск летального исхода сердечно-сосудистого заболевания нарастает с увеличением тяжести депрессии (Оганов Р.Г., Погосова Г.В., Колтунов И.Е. и др. Кардиология. 2011; 51(2): 59-66).Acute myocardial infarction or worsening / worsening of angina attacks is often the cause of the development of depressive disorders in patients of the cardiac network. The study of depression, comorbid coronary heart disease (CHD), is of great interest, due to their high frequency (52-60%), as well as prognostic significance for the outcome of the underlying disease. It was shown that it is the depression that forms after cardiological disasters that increases the risk of an adverse cardiovascular outcome several times [Grace SL, Abbey SE, Kapral MK et al. Am J Cardiol 2005. 96: 1179 -1185; de Jonge P, van den Brink RH, Spijkerman T. et al. J AmColl Cardiol. 2006. 48: 2204-2208]. In turn, the risk of fatal outcome of cardiovascular disease increases with increasing severity of depression (Oganov R.G., Pogosova G.V., Koltunov I.E. et al. Cardiology. 2011; 51 (2): 59-66) .
В связи с изложенным очевидна необходимость разработки способа прогнозирования тяжести депрессии у больных с ИБС. Своевременная оценка тяжести депрессии позволит принять меры по обеспечению лечебных мероприятий для таких больных как со стороны психиатров, так и со стороны кардиологов. Однако в патентной и научной литературе описаны лишь способы оценки риска депрессии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями без учета ее тяжести. Например, известен способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных с инфарктом миокарда (Патент РФ 2338194 2008.11.10), который заключается в определении в первые сутки активности каспазы-3, а также уровней норадреналина и дофамина. При величине значений норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активности каспазы-3 выше 1,02±0,041 пмоль/мин/мл прогнозируют развитие тревожно-депрессивных расстройств в первый месяц постинфарктного периода.In connection with the foregoing, the need for developing a method for predicting the severity of depression in patients with coronary heart disease is obvious. Timely assessment of the severity of depression will make it possible to take measures to ensure therapeutic measures for such patients both by psychiatrists and cardiologists. However, the patent and scientific literature describe only methods for assessing the risk of depression in patients with cardiovascular disease without regard to its severity. For example, there is a method for predicting anxiety-depressive disorders in patients with myocardial infarction (RF Patent 2338194 2008.11.10), which consists in determining the activity of caspase-3, as well as the levels of norepinephrine and dopamine on the first day. When the values of norepinephrine are 0.77 ± 0.02 μg / L and higher, dopamine 0.51 ± 0.01 μg / L and higher, caspase-3 activity is higher than 1.02 ± 0.041 pmol / min / ml, the development of anxiety is predicted depressive disorders in the first month of the post-infarction period.
Недостатком этого способа является то, что он направлен на прогноз тревожно-депрессивного расстройства только у больных с инфарктом миокарда и не может быть применен к больным, у которых имели место другие проявления ИБС (например, приступ нестабильной стенокардии). Определение биохимических показателей строго привязано к началу инфаркта, что в значительной степени ограничивает возможности способа. Биохимические показатели не позволяют учесть индивидуальные генетически детерминированные особенности больного при прогнозировании депрессии. Известный способ направлен на диагностику тревожно-депрессивного расстройства, но не может прогнозировать степень его тяжести.The disadvantage of this method is that it is aimed at predicting anxiety and depressive disorder only in patients with myocardial infarction and cannot be applied to patients who have had other manifestations of coronary heart disease (for example, an attack of unstable angina). The determination of biochemical parameters is strictly tied to the onset of a heart attack, which greatly limits the capabilities of the method. Biochemical parameters do not allow to take into account the individual genetically determined characteristics of the patient in predicting depression. The known method is aimed at diagnosing anxiety-depressive disorder, but can not predict the severity of it.
Известен способ прогноза депрессии у больных после операции коронарного шунтирования, предусматривающий определение у них высокоактивного варианта (аллеля) гена моноаминоокидазы типа A [Phillips-Bute В, Mathew JP, Blumenthal JA et al. Psychosom Med. 2008; 70(9):953-959].A known method for predicting depression in patients after coronary artery bypass surgery is to determine their highly active variant (allele) of the A type monoamine oxidase gene [Phillips-Bute B, Mathew JP, Blumenthal JA et al. Psychosom Med. 2008; 70 (9): 953-959].
Согласно этому способу, у носителей высокоактивного аллеля риск депрессии возрастает в 2.0 раза. Известен также способ прогноза депрессии у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предусматривающий определение у них короткого (S) аллеля гена переносчика серотонина (полиморфизм 5-HTTLPR). Носительство этого аллеля увеличивает риск депрессии в 1.6 раза (Otte С, McCaffery J, АН S. et al. Am J Psychiatry 2007; 164:1379-1384).According to this method, in carriers of a highly active allele, the risk of depression increases 2.0 times. There is also a method for predicting depression in patients with cardiovascular disease, which involves determining their short (S) allele of the serotonin transporter gene (5-HTTLPR polymorphism). Carriage of this allele increases the risk of depression by 1.6 times (Otte C, McCaffery J, AN S. et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 1379-1384).
К недостаткам двух указанных выше способов относится низкая эффективность (величины риска составляют 1.6-2.0 раза), связанная с тем, что прогноз оценивают на основании изучения только одного гена. Также не учитывается взаимодействие генетического варианта с другими факторами, влияющими на прогноз депрессии, например стрессовым воздействием средового фактора, в качестве которого может выступать ИБС, или личностными особенностями больного, предрасполагающим к возникновению депрессии.The disadvantages of the two above methods are low efficiency (risk values are 1.6-2.0 times), due to the fact that the prognosis is estimated based on the study of only one gene. Also, the interaction of the genetic variant with other factors influencing the prognosis of depression is not taken into account, for example, the stressful influence of the environmental factor, which can be IHD, or the personality traits of the patient predisposing to the occurrence of depression.
Наиболее близким к предлагаемому является способ прогнозирования депрессии тяжелой степени у мужчин с ИБС, предусматривающий установление временной и структурной связи между ИБС и признаками депрессии с использованием клинического подхода и определение полиморфизма 5-HTTLPR гена переносчика серотонина (Голимбет с соавт. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2012. №8. С. 63-69).Closest to the proposed one is a method for predicting severe depression in men with coronary artery disease, which involves establishing a temporary and structural relationship between coronary artery disease and signs of depression using a clinical approach and determining the polymorphism of the 5-HTTLPR serotonin transporter gene (Golimbet et al. Journal of Neurology and Psychiatry named after S.S. Korsakova. 2012. No. 8. P. 63-69).
Депрессию тяжелой степени прогнозируют при носительстве аллеля S по полиморфизму 5-HTTLPR и установлении временной и структурной связи между ИБС и признаками депрессии. В количественном выражении риск депрессии тяжелой степени повышается в 7 раз. Увеличение эффективности способа достигается за счет учета взаимодействия генетического и средового факторов. К недостаткам способа можно отнести то, что, во-первых, для прогнозирования используют только один генетический вариант, а, во-вторых, не рассматривается взаимный эффект между генетическим вариантом и таким важным для развития любого психического заболевания фактором, как личностные особенности пациента, что не обеспечивает достаточную эффективность прогноза.Severe depression is predicted with the carriage of the S allele by 5-HTTLPR polymorphism and the establishment of a temporary and structural relationship between IHD and signs of depression. In quantitative terms, the risk of severe depression increases by 7 times. An increase in the efficiency of the method is achieved by taking into account the interaction of genetic and environmental factors. The disadvantages of the method include the fact that, firstly, only one genetic variant is used for forecasting, and secondly, the mutual effect between the genetic variant and such an important factor for the development of any mental illness as the patient’s personal characteristics is not considered, which does not provide sufficient forecast efficiency.
Цель предлагаемой заявки заключается в повышении эффективности способа прогнозирования депрессии тяжелой степени.The purpose of the proposed application is to increase the effectiveness of the method for predicting severe depression.
Поставленная цель достигается тем, что устанавливают временную и структурную связь между ИБС и признаками депрессии, измеряют уровень личностной тревожности с помощью теста Спилбергера-Ханина и при уровне личностной тревожности менее 45 баллов определяют полиморфизмы 5-HTTLPR гена переносчика серотонина, -1438A/G гена рецептора серотонина типа 2А и Val66Met гена нейротрофического мозгового фактора, после чего у больных, являющихся носителями аллеля S полиморфизма 5-HTTLPR, аллеля G полиморфизма -1438A/G и генотипа ValVal полиморфизма Val66Met, прогнозируют депрессию тяжелой степени.This goal is achieved by establishing a temporary and structural relationship between coronary heart disease and signs of depression, measuring the level of personal anxiety using the Spielberger-Hanin test, and when the level of personal anxiety is less than 45 points, polymorphisms of the 5-HTTLPR gene of the serotonin transporter gene, -1438A / G of the receptor gene are determined serotonin type 2A and Val66Met gene of neurotrophic brain factor, after which, in patients who are carriers of the S allele of 5-HTTLPR polymorphism, G allele of -1438A / G polymorphism and ValVal genotype of Val66Met polymorphism, depress is predicted This is a serious degree.
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
При наличии у пациента симптомов, указывающих на возможность развития депрессии, проводится обследование врачом-психиатром, который устанавливает общность психопатологических нарушений с ИБС путем выявления временной и структурной связи (основной паттерн депрессии, возникшей вслед за коронарной катастрофой - болезнь сердца и связанные с этим опасения за здоровье, страх последствия заболевания). В случае установления указанной связи пациенту предлагают заполнить тест Спилбергера-Ханина, предусматривающий самооценку личностной тревожности. Если уровень тревожности оказывается ниже среднего (45 баллов), то проводят забор биологического материала (кровь, слюна), выделяют геномную ДНК и определяют полиморфизмы 5-HTTLPR, 5-HTR2A -1438A/GhBDNF Val66Met.If the patient has symptoms that indicate the possibility of developing depression, a psychiatrist examines the patient and establishes a community of psychopathological disorders with coronary heart disease by identifying a temporary and structural relationship (the main pattern of depression that arose after a coronary catastrophe is heart disease and related concerns for health, fear of the consequences of the disease). If this relationship is established, the patient is asked to complete the Spielberger-Hanin test, which provides for self-assessment of personal anxiety. If the anxiety level is below average (45 points), then biological material is collected (blood, saliva), genomic DNA is isolated and 5-HTTLPR, 5-HTR2A-1438A / GhBDNF Val66Met polymorphisms are determined.
Тест Спилбергера-Ханина на самооценку личностной тревожности включает в себя 20 вопросов. Диапазон первичных оценок составляет от 20 до 80 включительно. В российской популяции оценки в диапазоне от 20 до 34 баллов соответствуют низкому уровню тревожности, от 35 до 45 - среднему, более 46 баллов - высокому.The Spielberger-Hanin test for self-assessment of personal anxiety includes 20 questions. The range of initial estimates is from 20 to 80 inclusive. In the Russian population, ratings in the range from 20 to 34 points correspond to a low level of anxiety, from 35 to 45 to an average, more than 46 points to a high.
Молекулярно-генетическое исследование предусматривает выделение ДНК стандартным методом фенол-хлороформной экстракции и осаждения этанолом. Для генотипирования полиморфизмов генов используют стандартные олигонуклеотидные праймеры. Выделенную геномную ДНК подвергают полимеразной цепной реакции (ПЦР). Для определения полиморфизма 5-HTTLPR ПЦР проводят в 30 мкл реакционной смеси следующего состава: 0.67 М Трис-HCl, рН8.8; 16.7 мМ (NH4)2SO4; 0.01% твин-20; 0.2 мМ каждого dNTP; 0.1 мкг геномной ДНК; 2 ед. Taq полимеразы; MgCl2 в концентрации 2.0 мМ, 5 пмоль каждого праймера. Проводят 35 циклов ПЦР по программе: денатурация при 94°С - 20 с, отжиг праймеров при 68°С - 20 с, синтез продукта при 72°С - 10 с, в том числе предварительная денатурация 94°С 4 мин, заключительный синтез при 72°С -1 мин. Полученные ПЦР продукты разделяют методом электрофореза в 8% полиакриламидном геле. Полиморфизм представлен тремя вариантами (генотипами): LL (на электрофореграмме соответствует фрагменту 529 пар оснований (п.о.), LS (фрагменты 529 и 486 п.о.) и SS (фрагмент 486 п.о.).Molecular genetic research involves the extraction of DNA by the standard method of phenol-chloroform extraction and ethanol precipitation. For genotyping of gene polymorphisms, standard oligonucleotide primers are used. Isolated genomic DNA is subjected to polymerase chain reaction (PCR). To determine the polymorphism of 5-HTTLPR, PCR is carried out in 30 μl of a reaction mixture of the following composition: 0.67 M Tris-HCl, pH8.8; 16.7 mM (NH 4 ) 2 SO 4 ; 0.01% tween-20; 0.2 mM of each dNTP; 0.1 μg of genomic DNA; 2 units Taq polymerase; MgCl 2 at a concentration of 2.0 mM, 5 pmol of each primer. Perform 35 PCR cycles according to the program: denaturation at 94 ° C for 20 s, annealing of primers at 68 ° C for 20 s, product synthesis at 72 ° C for 10 s, including preliminary denaturation of 94 ° C for 4 min, final synthesis at 72 ° C -1 min. The resulting PCR products are separated by electrophoresis in 8% polyacrylamide gel. Polymorphism is represented by three variants (genotypes): LL (on the electrophoregram corresponds to a fragment of 529 base pairs (bp), LS (fragments 529 and 486 bp) and SS (fragment 486 bp).
Для полиморфизма 5-HTR2A A-1438G реакционная смесь объемом 15 мкл содержит 1.5 мМ хлорид магния, 0.2 мМ каждого dNTP, 0.05 ед.полимеразы Taq, 100 нг геномной ДНК, 10 пмоль каждого из праймеров, 10х буфер для Taq-полимеразы. ПЦР проводят по следующей программе: денатурация в течение 2 минут при 94°С, далее 30 циклов амплификации (94°С - 30 с; 59°С - 30 с; 72°С - 35 с), на заключительной стадии образцы прогревают при 72°С - 5 мин. Полученную в результате ПЦР последовательность ДНК длиной 468 пары оснований (п.о.) инкубируют с рестриктазой Mspl (производитель «Сибэнзим») при 37°C с последующим разделением полученных фрагментов в 8% полиакриламидном геле в течение 1 часа при 240 В. Полиморфизм представлен тремя вариантами (генотипами): АА (на электрофореграмме соответствует фрагменту длиной 468 п.о.), GG (фрагменты длиной 224 и 244 п. о.) и AG (фрагменты длиной 468, 224 и 244 п.о.).For 5-HTR2A A-1438G polymorphism, a 15 μl reaction mixture contains 1.5 mM magnesium chloride, 0.2 mM of each dNTP, 0.05 units of Taq polymerase, 100 ng of genomic DNA, 10 pmol of each of the primers, 10x Taq polymerase buffer. PCR is carried out according to the following program: denaturation for 2 minutes at 94 ° C, then 30 amplification cycles (94 ° C for 30 s; 59 ° C for 30 s; 72 ° C for 35 s); at the final stage, the samples are heated at 72 ° C - 5 min. The resulting PCR sequence of DNA with a length of 468 base pairs (bp) is incubated with the restriction enzyme Mspl (manufacturer Sibenzyme) at 37 ° C, followed by separation of the obtained fragments in 8% polyacrylamide gel for 1 hour at 240 V. Polymorphism is presented in three variants (genotypes): AA (on the electrophoregram corresponds to a fragment of 468 bp), GG (fragments of 224 and 244 bp) and AG (fragments of 468, 224 and 244 bp).
Для определения полиморфизма Val66Met используют реакционную смесь объемом 15 мкл, содержащую 2.5 мМ хлорида магния, 0.2 мМ каждого dNTP, 0.05 ед.полимеразы Taq, 100 нг геномной ДНК, 10 пмоль каждого из праймеров, 10х буфер для Taq-полимеразы. Денатурацию проводят в течение 2 минут при 94°С, далее - 30 циклов амплификации (94°С - 15 сек; 60°С - 15 сек; 72°С - 15 сек). На заключительной стадии образцы прогревают при 72°С 4 мин. Полученную в результате ПЦР последовательность ДНК длиной 113 п.о. инкубируют с рестриктазой PcpCI (производитель «Сибэнзим») при 37°С. Результаты рестрикционного анализа ПЦР-продуктов оценивают разделением полученных фрагментов в 8%-ном полиакриламидном геле в течение 1 часа при 240 В. Полиморфизм представлен тремя вариантами (генотипами): MetMet (на электрофореграмме соответствует фрагменту длиной 113 п.о.), ValVal (фрагменты длиной 78 и 35 п.о.) и ValMet (фрагменты длиной 113, 78 и 35 п.о.).To determine Val66Met polymorphism, a 15 μl reaction mixture containing 2.5 mM magnesium chloride, 0.2 mM each dNTP, 0.05 units of Taq polymerase, 100 ng of genomic DNA, 10 pmol of each primer, 10x Taq polymerase buffer was used. Denaturation is carried out for 2 minutes at 94 ° C, then 30 amplification cycles (94 ° C - 15 sec; 60 ° C - 15 sec; 72 ° C - 15 sec). At the final stage, the samples are heated at 72 ° C for 4 min. The resulting PCR DNA sequence of 113 bp in length incubated with restriction enzyme PcpCI (manufacturer "Sibenzym") at 37 ° C. The results of restriction analysis of PCR products are evaluated by separating the obtained fragments in an 8% polyacrylamide gel for 1 hour at 240 V. Polymorphism is represented by three options (genotypes): MetMet (on the electrophoregram corresponds to a 113 bp fragment), ValVal (fragments 78 and 35 bp long) and ValMet (fragments 113, 78 and 35 bp long).
При наличии у пациента генотипов LS или SS (полиморфизм 5-HTTLPR), AG или GG (полиморфизм -1438A/G) и ValMet или MetMet (полиморфизм Val66Met), или сокращенно комбинации S-G-Val, прогнозируют высокий риск депрессии тяжелой степени.If the patient has the genotypes LS or SS (5-HTTLPR polymorphism), AG or GG (-1438A / G polymorphism) and ValMet or MetMet (Val66Met polymorphism), or S-G-Val combinations for short, predict a high risk of severe depression.
Возможность использования предлагаемого способа прогнозирования депрессии тяжелой степени подтверждают результаты исследования 169 мужчин с ИБС в возрасте от 31 до 84 лет, средний возраст 59 (8,8 лет), которые находились на лечении в кардиологических отделениях ГКБ №7 г. Москвы. В выборку включали пациентов с верифицированным диагнозом ИБС, не имеющих диагноза шизофрении, расстройств шизофренического спектра или органического психического расстройства.The possibility of using the proposed method for predicting severe depression is confirmed by the results of a study of 169 men with coronary artery disease from 31 to 84 years old, average age 59 (8.8 years) who were treated in the cardiology departments of the City Clinical Hospital №7 in Moscow. The sample included patients with a verified diagnosis of coronary heart disease who are not diagnosed with schizophrenia, schizophrenic spectrum disorders, or organic mental disorder.
Связь депрессии с ИБС устанавливали на основании опроса больного с использованием клинического подхода. Также учитывали возраст пациента и патогенетические показатели соматического заболевания (возраст начала и длительность ИБС, число инфарктов и обострений ИБС). Для оценки тяжести депрессии использовали психометрический метод (шкала оценки депрессии Гамильтона (HAMD-21)). Степень выраженности депрессии по этой шкале оценивали как: 0-7 баллов - отсутствие депрессии, 8-13 баллов - легкое депрессивное расстройство; 14-18 баллов - депрессивное расстройство средней степени тяжести; 20 баллов и выше - депрессивное расстройство тяжелой степени.The relationship of depression with coronary heart disease was established based on a survey of the patient using a clinical approach. The patient’s age and pathogenetic indicators of somatic disease (the onset and duration of coronary heart disease, the number of heart attacks and exacerbations of coronary heart disease) were also taken into account. The psychometric method (Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-21)) was used to assess the severity of depression. The severity of depression on this scale was evaluated as: 0-7 points - no depression, 8-13 points - mild depressive disorder; 14-18 points - moderate depressive disorder; 20 points or more - severe depressive disorder.
Уровень тревожности оценивали с помощью шкалы самооценки тревожности Спилбергера-Ханина. У всех больных проводили генотипирование по полиморфизмам 5-HTTLPR, 5-HTR2A -1438A/G и BDNF Val66Met.Anxiety level was assessed using the Spielberger-Hanin anxiety self-rating scale. All patients underwent genotyping by polymorphisms 5-HTTLPR, 5-HTR2A-1438A / G and BDNF Val66Met.
Оценку вклада изучаемых факторов в выраженность депрессии проводили с помощью общей линейной модели, включающей в себя суммарные баллы по шкале депрессии Гамильтона в качестве зависимой переменной; в качестве независимых переменных (основные качественные факторы) рассматривали генетический вариант и наличие/отсутствие временной и структурной связи между ИБС и депрессией. В модель также вводили сопутствующие количественные факторы (ковариаты), которые могут оказывать модифицирующее влияние на степень тяжести депрессии. К ним относили демографические показатели (возраст больного), тяжесть ИБС (длительность, число инфарктов в анамнезе и выраженность личностной тревожности). Для уточнения роли значимых ковариат в ассоциации между генотип-средовым взаимодействием и степенью тяжести депрессии выборку делили на две группы: 1-ая группа включала в себя носителей комбинации S-G-Val, у которых проявления депрессии обнаруживали связь с ИБС, а во вторую группу (группа сравнения) вошли все остальные участники исследования (пациенты, у которых депрессия на момент исследования отсутствовала или же не была связана с ИБС во временном или структурном аспектах). Далее в этих группах проводили разделение на подгруппы в соответствии с уровнем личностной тревожности. Разделение проводили по среднему значению, полученному для всей выборки. По уровню тревожности выделяли подгруппу с менее выраженным признаком - 45 баллов и меньше и более выраженным - 46 баллов и больше. В группах сравнивали число людей с выраженностью депрессии от 0 до 13 баллов с числом людей с выраженностью 20 баллов и выше. Значимость различий оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона. Риск депрессии при наличии соответствующего аллельного варианта рассчитывали с помощью показателя отношение шансов (ОШ) с приведением доверительного интервала при вероятности 95% (95% ДИ).The contribution of the studied factors to the severity of depression was assessed using the general linear model, which includes the total points on the Hamilton depression scale as a dependent variable; as independent variables (main qualitative factors), we considered the genetic variant and the presence / absence of a temporary and structural relationship between coronary heart disease and depression. Concomitant quantitative factors (covariates), which can have a modifying effect on the severity of depression, were also introduced into the model. These included demographic indicators (patient's age), severity of coronary heart disease (duration, number of heart attacks in history and severity of personal anxiety). To clarify the role of significant covariates in the association between genotype-environment interaction and the severity of depression, the sample was divided into two groups: the first group included carriers of the SG-Val combination, in which the manifestations of depression showed a connection with IHD, and in the second group (group comparisons) included all other participants in the study (patients in whom depression at the time of the study was absent or was not associated with coronary artery disease in temporal or structural aspects). Further, in these groups division into subgroups was carried out in accordance with the level of personal anxiety. Separation was carried out according to the average value obtained for the entire sample. According to the level of anxiety, a subgroup with a less pronounced sign was distinguished - 45 points and less and more pronounced - 46 points and more. The groups compared the number of people with a severity of depression from 0 to 13 points with the number of people with a severity of 20 points and above. The significance of the differences was evaluated using the Pearson χ 2 criterion. The risk of depression in the presence of the corresponding allelic variant was calculated using the odds ratio indicator (OR) with the confidence interval given at a probability of 95% (95% CI).
Тяжесть депрессии по HAMD-21 варьировала в исследуемой выборке от 2 до 30 баллов. По степени тяжести депрессии больные были разделены на соответствующие подгруппы: у 91 пациента обнаружены проявления депрессии от 0 до 13 баллов (легкая степень), у 40 - от 14 до 19 баллов (средняя степень), у 38 - 20 баллов и выше (тяжелая степень). У 71 (42%) пациента установлена временная и структурная связь между ИБС и депрессией. Значения личностной тревожности варьировали от 29 до 74 баллов (среднее значение от 45,7 (7,8)). Длительность ИБС варьировала от 0 до 16 лет, среднее значение 4,3 (3,6) лет; число инфарктов - от 0 до 3, среднее значение 1.1 (0,6).The severity of depression according to HAMD-21 ranged from 2 to 30 points in the study sample. According to the severity of depression, the patients were divided into the corresponding subgroups: in 91 patients, manifestations of depression from 0 to 13 points (mild degree) were detected, in 40 - from 14 to 19 points (moderate degree), in 38 - 20 points and above (severe degree ) In 71 (42%) patients, a temporary and structural relationship was established between coronary heart disease and depression. Values of personal anxiety ranged from 29 to 74 points (average value from 45.7 (7.8)). The duration of coronary heart disease ranged from 0 to 16 years, the average value of 4.3 (3.6) years; the number of heart attacks is from 0 to 3, the average value is 1.1 (0.6).
При анализе в рамках общей линейной модели влияния факторов на выраженность симптомов депрессии обнаружено, что личностная тревожность, связь депрессии с ИБС и носительство комбинации S-G-Val оказывают значимый эффект (р<0.05) на тяжесть депрессивных симптомов. Оценка взаимодействий между факторами показала, что максимальный эффект достигается при взаимодействии средового фактора, генетического фактора и индивидуальной психологической характеристики пациента. Расчет риска по показателю ОШ продемонстрировал, что при временной и структурной связи депрессии с ИБС у пациента с низким уровнем личностной тревожности и комбинацией генетических вариантов S-G-Val шанс развития депрессии тяжелой степени по сравнению с шансом отсутствия депрессии или проявления ее единичных симптомов выше в 27 раз (χ2=18.9; df=1; р<0.0001; ОШ 27.0, 95% ДИ - 4.3-171.4).When analyzing, within the framework of a general linear model of the influence of factors on the severity of symptoms of depression, it was found that personal anxiety, the relationship of depression with coronary heart disease and S-G-Val combination carriage have a significant effect (p <0.05) on the severity of depressive symptoms. Assessment of the interactions between the factors showed that the maximum effect is achieved when the environmental factor, the genetic factor and the individual psychological characteristics of the patient interact. Calculation of risk by the OS indicator showed that with a temporary and structural relationship between depression and coronary heart disease in a patient with a low level of personal anxiety and a combination of genetic variants of SG-Val, the chance of developing severe depression is 27 times higher than the chance of depression or the manifestation of its individual symptoms (χ2 = 18.9; df = 1; p <0.0001; OR 27.0, 95% CI - 4.3-171.4).
Таким образом, эффективность способа возрастает более чем в три раза по сравнению с прототипом и десятикратно по сравнению с известными ранее способами, описанными в литературе. Такое значительное возрастание можно отнести за счет синергетического эффекта, т.е. когда имеет место превосходство совместного действия нескольких факторов по сравнению с действием каждого из них.Thus, the effectiveness of the method increases by more than three times in comparison with the prototype and ten times in comparison with previously known methods described in the literature. Such a significant increase can be attributed to the synergistic effect, i.e. when there is a superiority of the combined action of several factors compared with the action of each of them.
Ниже приводятся примеры осуществления способа.The following are examples of the method.
Пример 1Example 1
Больной К-ч, возраст 62 года. В кардиологическое отделение поступил в связи с диагнозом трансмуральный инфаркт миокарда. В процессе клинического исследования установлена временная и структурная связь между формированием текущего депрессивного состояния и обострением ИБС. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 42 баллам, уровень оценивается как ниже среднего. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов SL (5-HTTLPR), AG (5-HTR2A -1438A/G) и ValVal (BDNF Val66Met), т.е. вариантов, которые входят в состав комбинации S-G-Val. Таким образом, у пациента присутствуют все факторы риска, поэтому прогноз депрессии тяжелой степени оценивается как неблагоприятный. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 23 балла, что соответствует депрессии тяжелой степени. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии пациенту назначена адекватная тимоаналептическая (антидепрессивная) терапия.Patient K-h, age 62 years. He was admitted to the cardiology department in connection with a diagnosis of transmural myocardial infarction. In the course of the clinical study, a temporary and structural relationship was established between the formation of the current depressive state and the exacerbation of IHD. Personal anxiety according to the results of filling out the Spilberger-Hanin questionnaire by the patient was 42 points, the level is estimated as below average. Examination of the patient's DNA showed that he is a carrier of the genotypes SL (5-HTTLPR), AG (5-HTR2A-1438A / G) and ValVal (BDNF Val66Met), i.e. options that make up the S-G-Val combination. Thus, the patient has all the risk factors, therefore, the prognosis of severe depression is assessed as unfavorable. The Hamilton score for severity of depression was 23, which corresponds to severe depression. Taking into account clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the patient was prescribed adequate thymoanaleptic (antidepressant) therapy.
Пример 2Example 2
Больной К-ев, возраст 54 года. В кардиологическое отделение поступил в связи с диагнозом инфаркт миокарда. В процессе клинического исследования установлена временная и структурная связь между формированием текущего депрессивного состояния и обострением ИБС. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 39 баллам, уровень оценивается как ниже среднего. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов SS (5-HTTLPR), AG (5-HTR2A -1438A/G) и ValVal (BDNF Val66Met), т.е. вариантов, которые входят в состав комбинации S-G-Val. Таким образом, у пациента присутствуют все факторы риска, поэтому прогноз депрессии тяжелой степени оценивается как неблагоприятный. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 20 баллов, что соответствует депрессии тяжелой степени. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии пациенту назначена адекватная антидепрессивная терапия.Patient Kev, age 54 years. He was admitted to the cardiology department in connection with a diagnosis of myocardial infarction. In the course of the clinical study, a temporary and structural relationship was established between the formation of the current depressive state and the exacerbation of IHD. Personal anxiety according to the results of filling out the Spilberger-Hanin questionnaire by the patient was 39 points, the level is estimated as below average. Examination of the patient's DNA showed that he is a carrier of the genotypes SS (5-HTTLPR), AG (5-HTR2A-1438A / G) and ValVal (BDNF Val66Met), i.e. options that make up the S-G-Val combination. Thus, the patient has all the risk factors, therefore, the prognosis of severe depression is assessed as unfavorable. The Hamilton score for depression was 20 points, which corresponds to severe depression. Taking into account clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the patient is prescribed adequate antidepressant therapy.
Пример 3Example 3
Больной Б-ов, возраст 59 лет. В кардиологическое отделение поступил в связи с обострением ИБС (приступ нестабильной стенокардии). В процессе клинического исследования установлена временная и структурная связь между формированием текущего депрессивного состояния и обострением ИБС. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 40 баллам, уровень оценивается как ниже среднего. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов SS (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A -1438A/G) и ValVal (BDNF Val66Met), т.е. вариантов, которые входят в состав комбинации S-G-Val. Таким образом, у пациента присутствуют все факторы риска, поэтому прогноз депрессии тяжелой степени оценивается как неблагоприятный. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 22 балла, что соответствует депрессии тяжелой степени. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии пациенту назначена адекватная антидепрессивная терапия.Patient Bs, age 59 years. He entered the cardiology department in connection with an exacerbation of coronary heart disease (an attack of unstable angina). In the course of the clinical study, a temporary and structural relationship was established between the formation of the current depressive state and the exacerbation of IHD. According to the results of filling out the Spilberger-Khanin questionnaire, personal anxiety was 40 points, the level is estimated as below average. Examination of the patient's DNA showed that he is a carrier of the genotypes SS (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A-1438A / G) and ValVal (BDNF Val66Met), i.e. options that make up the S-G-Val combination. Thus, the patient has all the risk factors, therefore, the prognosis of severe depression is assessed as unfavorable. The Hamilton score for depression was 22 points, which corresponds to severe depression. Taking into account clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the patient is prescribed adequate antidepressant therapy.
Пример 4Example 4
Больной Щ-ов, возраст 74 года. В кардиологическое отделение поступил в связи с обострением ИБС (приступ нестабильной стенокардии). Временной и структурной связи симптомов депрессии с ИБС не установлено. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 52 баллам, уровень оценивается как высокий. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LL (5-HTTLPR), АА (5-HTR2A -1438A/G) и ValVal (BDNF Val66Met), т.е. комбинации L-A-Val. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 7 баллов, что по степени тяжести соответствует легкой степени тяжести. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии назначение тимоаналептической терапии не требуется.Sick Shchs, age 74 years. He entered the cardiology department in connection with an exacerbation of coronary heart disease (an attack of unstable angina). A temporary and structural relationship between the symptoms of depression and coronary heart disease has not been established. Personal anxiety according to the results of filling out the Spilberger-Khanin questionnaire by the patient was 52 points, the level is estimated as high. Examination of the patient’s DNA showed that he is a carrier of the LL (5-HTTLPR), AA (5-HTR2A-1438A / G) and ValVal (BDNF Val66Met) genotypes, i.e. L-A-Val combinations. The Hamilton score for severity of depression was 7 points, which in severity corresponds to mild severity. Given the clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the appointment of thymoanaleptic therapy is not required.
Пример 5Example 5
Больной Т-ов, возраст 53 года. В кардиологическое отделение поступил в связи с обострением ИБС (приступ нестабильной стенокардии, постинфарктный кардиосклероз с нарушением ритма). Временной и структурной связи симптомов депрессии с ИБС не установлено. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 29 баллам, уровень оценивается как низкий. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов SL (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A -1438A/G) и ValMet (BDNF Val66Met), т.е. комбинации S-G-Met. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 3 балла, что соответствует легкой степени депрессии. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии назначение тимоаналептической терапии не требуется.Patient T-s, age 53 years. He entered the cardiology department in connection with an exacerbation of coronary heart disease (an attack of unstable angina, post-infarction cardiosclerosis with rhythm disturbance). A temporary and structural relationship between the symptoms of depression and coronary heart disease has not been established. Personal anxiety according to the results of filling out the Spilberger-Hanin questionnaire by the patient was 29 points, the level is estimated as low. Examination of the patient's DNA showed that he is a carrier of the genotypes SL (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A-1438A / G) and ValMet (BDNF Val66Met), i.e. S-G-Met combinations. An assessment of the severity of depression on the Hamilton scale was 3 points, which corresponds to a mild degree of depression. Given the clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the appointment of thymoanaleptic therapy is not required.
Пример 6Example 6
Больной К-нь, возраст 45 лет. В кардиологическое отделение поступил в связи с диагнозом первичный инфаркт миокарда без Q зубца нижней стенки левого желудочка с распространением на боковую. Установлена временная и структурная связи симптомов депрессии с ИБС. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 34 баллам, уровень оценивается как низкий. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов SS (5-HTTLPR), АА (5-HTR2A -1438A/G) и ValMet (BDNF Val66Met), т.е. комбинации S-A-Met. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 10 баллов, что соответствует средней степени тяжести депрессии. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии пациенту назначена рациональная психотерапия.Patient K-n, age 45 years. In the cardiology department was admitted in connection with the diagnosis of primary myocardial infarction without Q tooth of the lower wall of the left ventricle with spread to the lateral. A temporary and structural relationship between the symptoms of depression and IHD was established. Personal anxiety according to the results of filling out the Spilberger-Hanin questionnaire by the patient was 34 points, the level is estimated as low. Examination of the patient's DNA showed that he is a carrier of the genotypes SS (5-HTTLPR), AA (5-HTR2A-1438A / G) and ValMet (BDNF Val66Met), i.e. S-A-Met combinations. The Hamilton score for severity of depression was 10, which corresponds to a moderate degree of depression. Based on clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the patient is prescribed rational psychotherapy.
Пример 7Example 7
Больной А-ов, возраст 55 лет. В кардиологическое отделение поступил в связи с обострением ИБС (ИБС, стенокардия напряжения III функционального класса. Атеросклеротический кардиосклероз). Установлена временная и структурная связи симптомов депрессии с ИБС. Личностная тревожность по результатам заполнения пациентом опросника Спилбергера-Ханина равнялась 54 баллам, уровень оценивается как высокий. Исследование ДНК пациента показало, что он является носителем генотипов LL (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A -1438A/G) и ValMet (BDNF Val66Met), т.е. комбинации L-G-Met. Оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона составила 14 баллов, что соответствует средней степени тяжести депрессии. С учетом клинико-генетических факторов риска и степени тяжести депрессии пациенту назначена комбинированная противотревожная фармакотерапия и психотерапия.Patient A-s, age 55 years. He entered the cardiology department in connection with an exacerbation of coronary heart disease (CHD, functional angina III functional class. Atherosclerotic cardiosclerosis). A temporary and structural relationship between the symptoms of depression and IHD was established. According to the results of filling out the Spilberger-Khanin questionnaire, personal anxiety was 54 points, the level is estimated as high. Examination of the patient’s DNA showed that he is a carrier of the LL (5-HTTLPR), GG (5-HTR2A-1438A / G) and ValMet (BDNF Val66Met) genotypes, i.e. L-G-Met combinations. The Hamilton score for depression was 14 points, which corresponds to a moderate degree of depression. Taking into account clinical and genetic risk factors and the severity of depression, the patient is prescribed combined anti-anxiety pharmacotherapy and psychotherapy.
Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать депрессию тяжелой степени у мужчин с ИБС с учетом не только данных клинического обследования, но и индивидуальной генетической предрасположенности пациента, что расширяет арсенал диагностических средств, которые могут быть использованы при прогнозировании. К достоинствам способа можно отнести то, что он может быть использован применительно к широкому контингенту больных с ИБС, включает в себя информацию о генетически детерминированных особенностях больного, позволяющих более эффективно прогнозировать депрессию тяжелой степени. Также предлагаемый способ позволяет с наименьшими затратами выявить пациентов с прогнозом депрессии тяжелой степени за счет того, что молекулярно-генетический анализ можно рекомендовать не всем больным, а только тем, у кого выявлены два фактора риска (временная и структурная связь с ИБС и низкий уровень личностной тревожности). Указанные преимущества способа дают основание для рекомендации его использования в рамках персонализированной медицины.Thus, the use of the proposed method allows to predict severe depression in men with coronary artery disease taking into account not only the clinical examination data, but also the individual genetic predisposition of the patient, which expands the arsenal of diagnostic tools that can be used in predicting. The advantages of the method include the fact that it can be used in relation to a wide contingent of patients with coronary artery disease, includes information on the genetically determined characteristics of the patient, allowing more effective prediction of severe depression. Also, the proposed method allows for the lowest cost to identify patients with a prognosis of severe depression due to the fact that molecular genetic analysis can be recommended not to all patients, but only to those who have identified two risk factors (temporary and structural relationship with IHD and a low level of personality anxiety). These advantages of the method provide a basis for recommending its use in the framework of personalized medicine.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155905/15A RU2562557C2 (en) | 2013-12-17 | 2013-12-17 | Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013155905/15A RU2562557C2 (en) | 2013-12-17 | 2013-12-17 | Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013155905A RU2013155905A (en) | 2015-06-27 |
| RU2562557C2 true RU2562557C2 (en) | 2015-09-10 |
Family
ID=53497046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013155905/15A RU2562557C2 (en) | 2013-12-17 | 2013-12-17 | Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2562557C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2685549C1 (en) * | 2018-05-24 | 2019-04-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" | Method for prediction of clinical course of schizophrenia in men with paroxysmal endogenous psychoses manifesting at age from 18 to 25 years |
| RU2727745C1 (en) * | 2019-12-16 | 2020-07-23 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Научно-исследовательский институт - краевая клиническая больница N 1 имени профессора С.В. Очаповского" Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ "НИИ-ККБ N1" МЗ КК) | Method for prediction of postoperative delirium in elderly patients after thoracic operations |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116052877A (en) * | 2022-12-19 | 2023-05-02 | 李珊珊 | Diabetes patient depression risk assessment method and assessment system construction method |
-
2013
- 2013-12-17 RU RU2013155905/15A patent/RU2562557C2/en active IP Right Revival
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BOZZINI S. et al Coronary artery disease and depression: Possible role of brain-derived neurotrophic factor and serotonin transporter gene polymorphisms // Int J Mol Med. 2009, 24(6), р.813-8. GOLIMBET V. et al Emotional distress in parents of psychotic patients is modified by serotonin transporter gene (5-HTTLPR)-brain-derived neurotrophic factor gene interactions // Span J Psychol. 2009 Nov,12(2), р.696-706. TENCOMNAO T. et al No relationship found between -1438A/G polymorphism of the serotonin 2A receptor gene (rs6311) and major depression susceptibility in a northeastern Thai population. // Genet Mol Res. 2010, 22;9(2), р1171-6. JIN C. et al Meta-analysis of association between the -1438A/G (rs6311) polymorphism of the serotonin 2A receptor gene and major depressive disorder // Neurol Res, 2013, Jan, 35(1), р.7-14. SATO K. et al Association between -1438G/A promoter polymorphism in the 5-HT(2A) receptor gene and fluvoxamine response in Japanese patients with major depressive disord * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2685549C1 (en) * | 2018-05-24 | 2019-04-22 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр психического здоровья" | Method for prediction of clinical course of schizophrenia in men with paroxysmal endogenous psychoses manifesting at age from 18 to 25 years |
| RU2727745C1 (en) * | 2019-12-16 | 2020-07-23 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения "Научно-исследовательский институт - краевая клиническая больница N 1 имени профессора С.В. Очаповского" Министерства здравоохранения Краснодарского края (ГБУЗ "НИИ-ККБ N1" МЗ КК) | Method for prediction of postoperative delirium in elderly patients after thoracic operations |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013155905A (en) | 2015-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kang et al. | Association of SLC6A4 methylation with early adversity, characteristics and outcomes in depression | |
| Saunders et al. | Specificity, sensitivity, and predictive value of apolipoprotein-E genotyping for sporadic Alzheimer's disease | |
| Yamada et al. | Identification of CELSR1 as a susceptibility gene for ischemic stroke in Japanese individuals by a genome-wide association study | |
| Serretti et al. | A preliminary investigation of the influence of CREB1 gene on treatment resistance in major depression | |
| Lutz et al. | A genetics-based biomarker risk algorithm for predicting risk of Alzheimer's disease | |
| Berthome et al. | Clinical presentation and follow-up of women affected by Brugada syndrome | |
| McDevitt et al. | Association between GRIN2A promoter polymorphism and recovery from concussion | |
| MX2014004309A (en) | Single nucleotide polymorphisms useful to predict clinical response for glatiramer acetate. | |
| Kim et al. | BDNF methylation and depressive disorder in acute coronary syndrome: The K-DEPACS and EsDEPACS studies | |
| Isaksson et al. | Associations between the FKBP5 haplotype, exposure to violence and anxiety in females | |
| Borkowska et al. | Effect of the 5-HTTLPR polymorphism on affective temperament, depression and body mass index in obesity | |
| Goldberg et al. | The serotonin transporter gene and disease modification in psychosis: Evidence for systematic differences in allelic directionality at the 5-HTTLPR locus | |
| Ocakoğlu et al. | The oxytocin receptor gene polymorphism-rs237902-is associated with the severity of autism spectrum disorder: A pilot study | |
| Karst et al. | X‐linked nonsyndromic sinus node dysfunction and atrial fibrillation caused by emerin mutation | |
| Schneider et al. | Association of Toll-like receptor 4 polymorphism with age-dependent systolic blood pressure increase in patients with coronary artery disease | |
| RU2562557C2 (en) | Method of predicting severity of depressive disorders in men with ischemic heart disease | |
| Sillanpää et al. | Does telomere length predict decline in physical functioning in older twin sisters during an 11-year follow-up? | |
| Shaffer et al. | Polymorphisms in the platelet-specific collagen receptor GP6 are associated with risk of nonfatal myocardial infarction in Caucasians | |
| ES2759507T3 (en) | Method to predict a treatment response to a V1B antagonist in a patient with depressive and / or anxiety symptoms | |
| Li et al. | Diagnostic value of circulating microRNA-208a in differentiation of preserved from reduced ejection fraction heart failure | |
| Jokubaitis et al. | Genotype and phenotype in multiple sclerosis—potential for disease course prediction? | |
| Fatini et al. | S38G single-nucleotide polymorphism at the KCNE1 locus is associated with heart failure | |
| Zheng et al. | Alpha-synuclein gene polymorphism affects risk of dementia in Han Chinese with Parkinson's disease | |
| Wang et al. | Impact of LDB3 gene polymorphisms on clinical presentation and implantable cardioverter defibrillator (ICD) implantation in Chinese patients with idiopathic dilated cardiomyopathy | |
| Golanska et al. | CYP46: a risk factor for Alzheimer's disease or a coincidence? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161218 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20200421 |