RU2560314C2 - Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer - Google Patents
Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2560314C2 RU2560314C2 RU2013143091/14A RU2013143091A RU2560314C2 RU 2560314 C2 RU2560314 C2 RU 2560314C2 RU 2013143091/14 A RU2013143091/14 A RU 2013143091/14A RU 2013143091 A RU2013143091 A RU 2013143091A RU 2560314 C2 RU2560314 C2 RU 2560314C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bladder
- treatment
- month
- course
- intravesical
- Prior art date
Links
Landscapes
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии, а именно к онкоурологии, и может быть использовано в комплексном эндоуретральном лечении мышечно-неинвазивных (Та, T1, Tis) форм рака мочевого пузыря (РМП), в том числе высокого риска прогрессии, а также в профилактике рецидивов после трансуретрального удаления опухолей. Способ может быть использован как в условиях стационара, так и при амбулаторном лечении.The invention relates to medicine, in particular to oncology, namely to oncourology, and can be used in the complex endourethral treatment of muscular non-invasive (Ta, T1, Tis) forms of bladder cancer (RMP), including a high risk of progression, and in the prevention of relapse after transurethral removal of tumors. The method can be used both in a hospital and in outpatient treatment.
В настоящее время основным методом лечения больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря (понятия-синонимы - немышечно-инвазивный рак мочевого пузыря, поверхностный рак мочевого пузыря, рак мочевого пузыря без инвазии в мышечный слой) является хирургическое лечение в объеме трансуретральной резекции (ТУР).Currently, the main method of treating patients with muscularly non-invasive bladder cancer (synonyms - non-muscularly invasive bladder cancer, superficial bladder cancer, bladder cancer without invasion of the muscle layer) is surgical treatment in the amount of transurethral resection (TUR).
К сожалению, результаты только хирургического лечения не удовлетворяют урологов: частота возникновения рецидивов после трансуретральной резекции (ТУР) крайне высока и составляет в среднем 80% [1, 2, 11]. У 20% больных мышечно-неинвазивным раком мочевого пузыря (РМП), с течением времени, отмечается прогрессия основного заболевания, т.е. появление инвазивного роста и/или увеличение степени злокачественности опухоли [1, 2, 11]. Согласно современным представлениям, лечение мышечно-неинвазивного РМП состоит из этапов удаления опухоли, профилактики рецидивов и предупреждения прогрессии опухоли [1, 3, 10, 12].Unfortunately, the results of only surgical treatment do not satisfy urologists: the frequency of relapses after transurethral resection (TUR) is extremely high and averages 80% [1, 2, 11]. In 20% of patients with non-invasive muscle cancer of the bladder (RMP), over time, there is a progression of the underlying disease, i.e. the appearance of invasive growth and / or an increase in the degree of tumor malignancy [1, 2, 11]. According to modern concepts, the treatment of muscle-non-invasive RMP consists of the steps of removing the tumor, preventing relapse and preventing the progression of the tumor [1, 3, 10, 12].
Известен способ внутрипузырной химиотерапии мышечно-неинвазивного РМП в адъювантном (послеоперационном) режиме, когда после трансуретрального удаления опухоли (ТУР) в мочевой пузырь вводят противоопухолевые химиопрепараты [1]. Внутрипузырная химиотерапия приводит к снижению вероятности развития рецидива на 44%, 39%, 36% и 39% для ТиоТЭФа, адриамицина, митомицина С и эпирубицина соответственно [4].A known method of intravesical chemotherapy of muscle-non-invasive RMP in the adjuvant (postoperative) mode, when after transurethral removal of the tumor (TUR), antitumor chemotherapy drugs are introduced into the bladder [1]. Intravesical chemotherapy reduces the likelihood of relapse by 44%, 39%, 36% and 39% for ThioTEF, adriamycin, mitomycin C and epirubicin, respectively [4].
К недостаткам данного способа следует отнести, то, что он не оказывает влияния на прогрессирование опухолевого процесса у больных с высоким риском прогрессии заболевания.The disadvantages of this method include, that it does not affect the progression of the tumor process in patients with a high risk of disease progression.
Кроме того, наличие повреждения стенки мочевого пузыря во время трансуретральной резекции является противопоказанием к проведению внутрипузырной химиотерапии. А при наличии внебрюшной перфорации стенки мочевого пузыря и экстравазации препарата (проникновения в общий кровоток) возникают тяжелые токсические реакции [5].In addition, the presence of damage to the wall of the bladder during transurethral resection is a contraindication for intravesical chemotherapy. And in the presence of extra-abdominal perforation of the bladder wall and extravasation of the drug (penetration into the general bloodstream), severe toxic reactions occur [5].
В работах J. L. Au et al., 2001 г. [6] доказано, что кислотность мочи напрямую влияет на стабильность химиопрепарата, его поглощение клетками, а также на глубину проникновения. Кроме того, идеальный химиопрепарат для внутрипузырной терапии должен быть липофильным, легко проникать через уротелий и не попадать в системный кровоток. Однако большинство применяемых химиопрепаратов представлено гидрофильными соединениями.In the works of J. L. Au et al., 2001 [6], it was proved that the acidity of urine directly affects the stability of a chemotherapy drug, its absorption by cells, and also the penetration depth. In addition, the ideal chemotherapy drug for intravesical therapy should be lipophilic, easily penetrate urothelium and not enter the systemic circulation. However, most chemotherapeutic agents used are hydrophilic compounds.
К недостаткам данного способа следует отнести высокую стоимость препаратов.The disadvantages of this method include the high cost of drugs.
Известен способ, предложенный в 1976 году A. Morales и соавт. [7], включающий внутрипузырное введении вакцины БЦЖ в разовой дозе от 100-120 мг один раз в неделю. Курс иммунопрофилактики состоит из 6 еженедельных внутрипузырных инстилляций и поддерживающей иммунотерапии по 100-120 мг 1 раз в 3 месяца до 2 лет.A known method proposed in 1976 by A. Morales et al. [7], including the intravesical administration of BCG vaccine in a single dose of 100-120 mg once a week. The course of immunization consists of 6 weekly intravesical instillations and maintenance immunotherapy 100-120 mg once every 3 months up to 2 years.
Контролируемые сравнительные исследования продемонстрировали превосходство внутрипузырной БЦЖ-терапии перед введением химиопрепаратов (тиоТЭФ, или доксорубицина, или митомицина С) [4]. Девять рандомизированных исследований [4] доказали, что полная регрессия опухоли наступает у 51,0% больных, получавших внутрипузырную химиотерапию доксорубицином, и у 68,1% больных, получавших инстилляции вакциной БЦЖ.Controlled comparative studies have demonstrated the superiority of intravesical BCG therapy over the administration of chemotherapy (thioTEF, or doxorubicin, or mitomycin C) [4]. Nine randomized trials [4] proved that complete tumor regression occurs in 51.0% of patients who received intraperitoneal chemotherapy with doxorubicin, and 68.1% of patients who received instillation of BCG vaccine.
Однако, несмотря на высокую противоопухолевую эффективность, этот способ имеет недостатки.However, despite the high antitumor efficacy, this method has disadvantages.
К недостаткам данного способа следует отнести: выраженные дизурические явления и цистит, появление которых отмечается у 80% больных; макрогематурию, которая наблюдается у 40% пациентов [1, 8], и вследствие этого - тяжелое общее состояние больного, невозможность проведения повторных курсов внутрипузырной иммунотерапии чаще, чем через 3-4 недели, отсюда снижение эффективности лечения. Осложнения при проведении данного способа внутрипузырной БЦЖ-терапии возникают после 2-3 введений вакцины и начинаются через 2-3 часа после инстилляции, длятся в течение 1-2 суток и требуют дополнительного лечения, а в некоторых случаях и госпитализации пациента. С увеличением количества инстилляций выраженность побочных проявлений нарастает. Появление макрогематурии увеличивает риск попадания вакцины БЦЖ в общий кровоток, что приводит к развитию системных поражений. У 20% пациентов в результате выраженной дизурии, не проходящей к моменту следующей инстилляции, лечение прерывается или откладывается. После окончания лечения мочевой инфекции БЦЖ-терапия может быть продолжена, но уже со снижением дозы на 30%. При тяжелых циститах, длящихся более 10 дней, лечение прекращается, назначаются фторхинолоны в течение 3-6 недель; могут быть назначены стероидные гормоны, если симптомы сохраняются более 2 недель. У 3-5% возникают локальные осложнения в виде симптоматических гранулематозных циститов, простатитов, эпидидимитов. У 40% пациентов в день инстилляции повышается температура тела до 38,5°C. Доказано, что наиболее чаще осложнения БЦЖ-терапии возникают у больных пожилого и старческого возраста, в связи с чем поддерживающая терапия у данной категории больных проводится с ограничениями. Некоторой сложностью известного способа является необходимость длительного удержания вакцины БЦЖ в просвете мочевого пузыря, в течение 2 часов.The disadvantages of this method include: severe dysuric phenomena and cystitis, the appearance of which is observed in 80% of patients; macrohematuria, which is observed in 40% of patients [1, 8], and as a result - the patient’s serious general condition, the impossibility of repeated courses of intravesical immunotherapy more often than after 3-4 weeks, hence the decrease in the effectiveness of treatment. Complications of this method of intravesical BCG therapy occur after 2-3 injections of the vaccine and begin 2-3 hours after instillation, last for 1-2 days and require additional treatment, and in some cases hospitalization of the patient. With an increase in the number of instillations, the severity of side effects increases. The appearance of macrohematuria increases the risk of BCG vaccine entering the general bloodstream, which leads to the development of systemic lesions. In 20% of patients, as a result of severe dysuria that does not pass by the time of the next instillation, treatment is interrupted or delayed. After treatment for urinary infection, BCG therapy can be continued, but with a dose reduction of 30%. With severe cystitis lasting more than 10 days, treatment is discontinued, fluoroquinolones are prescribed for 3-6 weeks; steroid hormones may be prescribed if symptoms persist for more than 2 weeks. 3-5% have local complications in the form of symptomatic granulomatous cystitis, prostatitis, epididymitis. In 40% of patients, the temperature of the body rises to 38.5 ° C on the day of instillation. It is proved that the most common complications of BCG therapy occur in elderly patients, and therefore maintenance therapy in this category of patients is carried out with limitations. Some complexity of the known method is the need for long-term retention of BCG vaccine in the lumen of the bladder, for 2 hours.
Наиболее близким аналогом, принятым за прототип, является способ послеоперационной терапии мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря ([9], патент RU 2443423, оп. 27.02.2012), включающий проведение после трансуретральной резекции мочевого пузыря (ТУР) адъювантной внутрипузырной терапии противоопухолевыми химиопрепаратами, предварительно разведенными в водном растворе Тизоля. Сущность способа заключается в инстилляциях лекарственной композиции состава: 40% водного раствора Тизоль и химиопрепарат (доксорубицин 50 мг или митомицин 40 мг) через катетер, установленный в мочевом пузыре у больных мышечно-неинвазивным РМП с низким (Та, G1, первичные, единичные, размером <3 см) и промежуточным (Та, T1, G1, G2, ≤1 рецидива в год, число опухолей от 2 до 7, размером <3 см) риском рецидива и прогрессии, в следующем режиме: однократная инстилляция химиопрепарата - цитостатика непосредственно тотчас после оперативного лечения ТУР с последующим 6-недельным курсом введения химиопрепаратов с частотой - 1 раз в неделю.The closest analogue adopted for the prototype is a method of postoperative treatment of muscle-non-invasive bladder cancer ([9], patent RU 2443423, op. 27.02.2012), which includes adjuvant intravesical chemotherapy after transurethral resection of the bladder (TUR), previously diluted in an aqueous solution of Tolis. The essence of the method consists in instillations of a drug composition of: 40% aqueous solution of Tizol and a chemotherapeutic drug (doxorubicin 50 mg or mitomycin 40 mg) through a catheter installed in the bladder in patients with low-invasive muscular-non-invasive RMP (Ta, G1, primary, single, size <3 cm) and intermediate (Ta, T1, G1, G2, ≤1 relapse per year, the number of tumors from 2 to 7, size <3 cm), the risk of relapse and progression, in the following mode: a single instillation of a chemotherapy drug - cytostatic immediately immediately after surgical treatment of TUR conductive 6-week course of administration of chemotherapy with the frequency - 1 weekly.
Однако этот способ имеет ограничения. Несмотря на то что способ повышает переносимость противоопухолевых химиопрепаратов, клиническая эффективность способа специфична только у больных с низким и промежуточным риском рецидива (более благоприятные клинические формы мышечно-неинвазивного РМП) и не предотвращает прогрессирования опухоли мочевого пузыря у больных с высоким риском прогрессии (T1, G3, множественные более 8, размером ≥3 см, часто рецидивирующие опухоли) и carcinoma in situ.However, this method has limitations. Despite the fact that the method increases the tolerance of antitumor chemotherapy drugs, the clinical efficacy of the method is specific only in patients with a low and intermediate risk of relapse (more favorable clinical forms of muscle-non-invasive RMP) and does not prevent the progression of a bladder tumor in patients with a high risk of progression (T1, G3 , multiple more than 8, ≥3 cm in size, often recurring tumors) and carcinoma in situ.
К недостаткам известного прототипа следует отнести длительное время удержания раствора противоопухолевого химиопрепарата внутри полости мочевого пузыря - не менее одного часа, что вызывает существенный дискомфорт у больного, особенно непосредственно после оперативного вмешательства. В первые часы у больного возникает проблема удержания мочи с противоопухолевым препаратом в полости мочевого пузыря в результате послеоперационного болевого синдрома, массивной перфузии жидкости почками и форсированного поступления мочи в мочевой пузырь.The disadvantages of the known prototype include the long retention time of the anticancer chemotherapy solution inside the bladder cavity - at least one hour, which causes significant discomfort in the patient, especially immediately after surgery. In the first hours, the patient has the problem of retaining urine with an antitumor drug in the bladder cavity as a result of postoperative pain, massive fluid perfusion by the kidneys and forced urine flow into the bladder.
Существенным недостатком прототипа является использование стандартного оперативного лечения, проводимого у больных мышечно-неинвазивными (поверхностными) формами рака мочевого пузыря - трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря в монополярном режиме, широко используемой в клинической практике в Российской Федерации. К недостаткам монополярной хирургии относят: глубокое термическое повреждение тканей, что затрудняет применение данного метода у больных с опухолью мочевого пузыря, близко расположенной к устью мочеточника или в проекции запирательного нерва; невозможность применения данного метода у больных с кардиостимулятором; при опухолях больших размеров, что связано с ограничением времени проведения операции, обусловленным высоким риском развития ТУР-синдрома.A significant disadvantage of the prototype is the use of standard surgical treatment in patients with muscularly non-invasive (superficial) forms of bladder cancer - transurethral resection (TUR) of the bladder in monopolar mode, which is widely used in clinical practice in the Russian Federation. The disadvantages of monopolar surgery include: deep thermal damage to tissues, which makes it difficult to use this method in patients with a tumor of the bladder close to the mouth of the ureter or in the projection of the obturator nerve; the impossibility of using this method in patients with a pacemaker; with large tumors, which is associated with a limited time for the operation, due to the high risk of developing TUR syndrome.
Указанные недостатки снижают эффективность лечения мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря.These shortcomings reduce the effectiveness of the treatment of non-invasive muscle cancer of the bladder.
Задачей, на решение которой направлено заявляемое изобретение, является повышение эффективности лечения рака мочевого пузыря, уменьшение токсичности лечения, снижение количества осложнений лекарственной терапии, сокращение частоты рецидивирования и прогрессирования рака мочевого пузыря, уменьшение времени удержания противоопухолевого препарата в полости мочевого пузыря без изменения разовой дозы противоопухолевого препарата, увеличение длительности безрецидивного периода и продолжительности жизни, а также улучшение качества жизни пациентов.The problem to which the invention is directed is to increase the effectiveness of treatment of bladder cancer, reduce the toxicity of treatment, reduce the number of complications of drug therapy, reduce the frequency of recurrence and progression of bladder cancer, decrease the retention time of an antitumor drug in the bladder cavity without changing a single dose of the antitumor the drug, an increase in the duration of the relapse-free period and life expectancy, as well as improving the quality of life Know the patients.
Для решения поставленной задачи в способе комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря, включающем трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря и последующее проведение внутрипузырной терапии противоопухолевым препаратом с добавлением Тизоля, согласно изобретению осуществляют биполярную трансуретральную резекцию опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе (0,9% NaCl), затем на 25-30-е сутки проводят один раз в неделю 1,5-2-месячный индукционный курс внутрипузырной иммунотерапии лекарственной композицией, содержащей противоопухолевый препарат -вакцину БЦЖ Имурон и гель Тизоль, и далее через 1 месяц перерыва после индукционного курса при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводят первый курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев, по окончании делают перерыв в течение 1 месяца, далее при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводят второй курс поддерживающей внутрипузырной терапии указанной лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев, при этом лекарственную композицию готовят непосредственно перед введением в мочевой пузырь путем механического перемешивания вакцины БЦЖ Имурон 100-120 мг и геля Тизоль 10 г в физиологическом растворе 50 мл (0,9% NaCl) и время выдержки лекарственной композиции в мочевом пузыре составляет 30 минут.To solve the problem in a method of complex endourethral treatment and prophylaxis of relapse of muscle-non-invasive forms of bladder cancer, including transurethral resection of a bladder tumor and subsequent intravesical therapy with an antitumor drug with addition of Tolys, according to the invention, a bipolar transurethral resection of the tumor in the physiological tumor is performed 0.9% NaCl), then on the 25-30th day, once a week, a 1.5-2-month induction course of intravesical immunotherapy with a drug composition containing the BCG vaccine Imuron vaccine and Tizol gel, and then 1 month after the induction course, in the absence of a relapse of the bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment, the first course of maintenance intravesical therapy with the specified drug composition is carried out once a month for 12 months, at the end of a break for 1 month, then in the absence of relapse of a tumor of the bladder and satisfactory treatment tolerance, a second course of maintenance intravesical therapy with the indicated drug composition is carried out once a month for a period of 12 months, while the drug composition is prepared immediately before administration to the bladder by mechanical stirring of BCG Imuron vaccine 100-120 mg and Tizol gel 10 g in physiological saline 50 ml (0 , 9% NaCl) and the exposure time of the drug composition in the bladder is 30 minutes.
В качестве противоопухолевого препарата используют вакцину БЦЖ Имурон.The BCG vaccine Imuron is used as an antitumor drug.
Отличительные приемы заявляемого способа заключаются в том, что внутрипузырная лекарственная терапия проводится после эндоуретрального оперативного лечения - биполярной трансуретральной резекции мочевого пузыря в физиологическом растворе (0,9% NaCl). Принципиальное отличие биполярного от монополярного электрического воздействия заключается в том, что ток при нем не проходит через весь организм больного, а ограничивается расстоянием между электродами (активным и пассивным).Distinctive techniques of the proposed method are that intravesical drug therapy is carried out after endourethral surgical treatment - bipolar transurethral resection of the bladder in physiological saline (0.9% NaCl). The fundamental difference between bipolar and monopolar electrical exposure is that the current does not pass through the patient’s entire body, but is limited by the distance between the electrodes (active and passive).
Биполярная трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе (0,9% NaCl) не вызывает глубокого термического повреждения тканей, поэтому может быть использована у больных с опухолью мочевого пузыря, близко расположенной к устью мочеточника и в проекции запирательного нерва, при опухолях больших размеров, а также у больных с наличием кардиостимулятора. Кроме того, биполярная трансуретральная резекция опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе не вызывает развития ТУР-синдрома. Отличительными преимуществами биполярной трансуретральной резекции мышечно-неинвазивного РМП в физиологическом растворе перед монополярной трансуретральной резекцией является сокращение продолжительности оперативного вмешательства и обеспечение более качественного интраоперационного гемостаза. Применение биполярной резекции в физиологическом растворе повышает радикальность эндоуретрального оперативного лечения мышечно-неинвазивного РМП.Bipolar transurethral resection of a bladder tumor in physiological saline (0.9% NaCl) does not cause deep thermal damage to tissues, therefore it can be used in patients with a bladder tumor located close to the mouth of the ureter and in the projection of the obturator nerve, with large tumors, as well as in patients with a pacemaker. In addition, bipolar transurethral resection of a bladder tumor in physiological saline does not cause the development of TUR syndrome. The distinctive advantages of bipolar transurethral resection of muscularly non-invasive RMP in physiological saline over monopolar transurethral resection are the reduction in the duration of surgery and the provision of better intraoperative hemostasis. The use of bipolar resection in physiological saline increases the radicalness of endourethral surgical treatment of muscularly non-invasive RMP.
Другим отличительным признаком заявляемого способа является то, что при внутрипузырной лекарственной терапии используется более эффективный противоопухолевый препарат - вакцина БЦЖ Имурон. Вакцина БЦЖ - это взвесь жизнеспособных бацилл Кальметта-Герена (Calmette-Guerin), внутриклеточно размножаясь, они стимулируют местный иммунитет, в котором задействованы макрофаги, Т-лимфоциты и цитокины. Несмотря на то что механизм противоопухолевого действия вакцины окончательно не изучен, доказано, что внутрипузырная БЦЖ-терапия наиболее эффективна при поверхностных опухолях мочевого пузыря с достаточно высоким риском рецидивирования и прогрессирования по сравнению с внутрипузырной химиотерапией. БЦЖ-терапия после трансуретральных операций обладает собственно лечебным эффектом в отношении мышечно-неинвазивных форм РМП. БЦЖ-терапия имеет преимущества перед химиотерапией, так как снижает темпы прогрессирования, что объясняется более глубоким течением воспалительной реакции на введение иммунопрепарата.Another distinguishing feature of the proposed method is that with intravesical drug therapy, a more effective antitumor drug is used - BCG vaccine Imuron. The BCG vaccine is a suspension of viable Calmette-Guerin bacilli, propagating intracellularly, they stimulate local immunity in which macrophages, T-lymphocytes and cytokines are involved. Despite the fact that the mechanism of the antitumor effect of the vaccine has not been fully studied, it has been proved that intravesical BCG therapy is most effective for superficial bladder tumors with a rather high risk of recurrence and progression compared with intravesical chemotherapy. BCG therapy after transurethral surgeries has a proper therapeutic effect in relation to muscular-non-invasive forms of RMP. BCG therapy has advantages over chemotherapy, as it reduces the rate of progression, which is explained by a deeper course of the inflammatory reaction to the introduction of an immunotherapy.
В отличие от прототипа заявляемый способ может быть использован при лечении carcinoma in situ, а также быть альтернативой противоопухолевого лечения рака мочевого пузыря у больных, плохо переносящих внутрипузырную химиотерапию.Unlike the prototype, the inventive method can be used in the treatment of carcinoma in situ, as well as an alternative to antitumor treatment of bladder cancer in patients poorly tolerating intravesical chemotherapy.
Комбинация вакцины БЦЖ Имурон и геля Тизоль при внутрипузырном адъювантном лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря снижает частоту рецидивирования опухоли у больных с низким, промежуточным и высоким риском рецидива, уменьшает токсичность вакцины БЦЖ Имурон. Биоадгезивные свойства геля Тизоль сокращают время удержания вакцины БЦЖ Имурон в полости мочевого пузыря до 30 минут, что способствует уменьшению риска развития выраженных общих токсических и локальных осложнений, не снижая высокую противоопухолевую эффективность вакцины. Таким образом, заявленный способ является одним из возможных путей преодоления токсичности внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ Имурон без уменьшения разовой дозы основного противоопухолевого препарата.The combination of Imuron BCG vaccine and Tizol gel with intravesical adjuvant treatment of muscle-non-invasive bladder cancer reduces the rate of tumor recurrence in patients with a low, intermediate and high risk of relapse, and reduces the toxicity of the BCG Imuron vaccine. The bioadhesive properties of Tizol gel reduce the retention time of the BCG Imuron vaccine in the bladder cavity by up to 30 minutes, which helps to reduce the risk of severe general toxic and local complications without reducing the high antitumor efficacy of the vaccine. Thus, the claimed method is one of the possible ways to overcome the toxicity of intravesical immunotherapy with BCG vaccine Imuron without reducing a single dose of the main antitumor drug.
Применяемый в способе гель Тизоль используется в качестве основного по массе компонента. Гель Тизоль, смешиваясь с противоопухолевым препаратом основного действия - вакциной БЦЖ Имурон, усиливает ее связывание со слизистой оболочкой мочевого пузыря, потенцирует ее проницаемость в стенку мочевого пузыря для развития местной иммунной реакции, сокращает время удержания вакцины БЦЖ Имурон в полости мочевого пузыря, снижает частоту общих токсических и локальных осложнений и улучшает качество жизни пациентов. Вакцина БЦЖ и гель Тизоль биологически совместимы, что позволяет вводить их в полость мочевого пузыря совместно и обладает большей эффективностью по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ.The Tizol gel used in the method is used as the main component by weight. Tizol gel, mixed with the main action antitumor drug - BCG Imuron vaccine, enhances its binding to the mucous membrane of the bladder, potentiates its permeability into the bladder wall to develop a local immune response, reduces the retention time of BCG vaccine Imuron in the bladder cavity, reduces the frequency of general toxic and local complications and improves the quality of life of patients. BCG vaccine and Tizol gel are biocompatible, which allows you to enter them into the bladder cavity together and is more effective than monotherapy with BCG vaccine.
Использование в заявляемом способе биполярной трансуретральной резекции мышечно-неизвазивной опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе по сравнению с монополярной ТУР способствует сокращению: продолжительности оперативного вмешательства, частоты хирургических осложнений, сроков послеоперационной катетеризации мочевого пузыря и количества койко-дней.The use of the bipolar transurethral resection of a muscle-non-invasive bladder tumor in physiological saline in the inventive method as compared with monopolar TUR helps to reduce: the duration of surgery, the frequency of surgical complications, the duration of postoperative catheterization of the bladder and the number of hospital days.
Технические и методологические аспекты применения биполярной трансуретральной резекции мышечно-неинвазивного РМП в физиологическом растворе по сравнению с монополярной ТУР позволяют добиться большей надежности и безопасности эндоуретрального оперативного вмешательства у большинства пациентов, повысить радикальность оперативного лечения: снизить частоту рецидивирования, увеличить длительность безрецидивного периода и пятилетней выживаемости.Technical and methodological aspects of the use of bipolar transurethral resection of muscularly non-invasive RMP in physiological saline as compared with monopolar TUR allow to achieve greater reliability and safety of endourethral surgery in most patients, increase the radicalness of surgical treatment: reduce the frequency of relapse, increase the duration of the relapse-free period and five-year survival.
Заявляемый способ отличается от прототипа также тем, что внутрипузырную лекарственную терапию проводят на 25-30 сутки после оперативного вмешательства. За этот промежуток времени у больного в послеоперационной ране появляется грануляционный вал, препятствующий массивному попаданию препарата в кровь. Отсутствует макрогематурия. Проведение внутрипузырной лекарственной терапии на 25-30 сутки снижает частоту осложнений и способствует улучшению качества жизни пациентов, больных раком мочевого пузыря.The inventive method differs from the prototype also in that intravesical drug therapy is carried out on 25-30 days after surgery. During this period of time, the patient in the postoperative wound appears granulation shaft, preventing the massive entry of the drug into the blood. There is no macrohematuria. Conducting intravesical drug therapy for 25-30 days reduces the frequency of complications and helps to improve the quality of life of patients with bladder cancer.
Предлагаемая схема проведения внутрипузырной иммунотерапии вакциной противоопухолевым препаратом БЦЖ Имурон с добавлением Тизоля, при которой на 25-30-е сутки проводят 1,5-2-месячный индукционный курс внутрипузырной иммунотерапии указанной лекарственной композицией один раз в неделю и далее через 1 месяц перерыва после индукционного курса при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимости лечения проводят поддерживающую внутрипузырную терапию из двух курсов указанной лекарственной композицией однократно ежемесячно продолжительностью 12 месяцев каждый, с перерывом между курсами в 1 месяц с сохранением времени выдержки лекарственной композиции в мочевом пузыре 30 минут, позволяет достичь сокращения времени удержания вакцины БЦЖ Имурон в полости мочевого пузыря (с 2 часов до 30 минут), что способствует уменьшению риска развития выраженных токсических и локальных осложнений, не снижая высокую противоопухолевую эффективность вакцины; уменьшение частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, увеличивает безрецидивную выживаемость и длительность безрецидивного периода, а также способствует улучшению качества жизни больных.The proposed scheme for carrying out intravesical immunotherapy with BCG vaccine Imuron with the addition of Toliz, in which on the 25-30th day a 1.5-2-month induction course of intravesical immunotherapy with the specified drug composition is carried out once a week and then 1 month after the induction course in the absence of recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment, supportive intravesical therapy is carried out from two courses of the indicated medicinal composition odnra By taking monthly periods of 12 months each, with a 1-month interval between courses, preserving the exposure time of the drug composition in the bladder for 30 minutes, it is possible to reduce the retention time of BCG Imuron vaccine in the bladder cavity (from 2 hours to 30 minutes), which helps to reduce the risk of developing severe toxic and local complications without compromising the high antitumor efficacy of the vaccine; reducing the frequency of recurrence and progression of non-invasive muscle cancer of the bladder increases the disease-free survival and the duration of the disease-free period, and also improves the quality of life of patients.
В проанализированной авторами научно-медицинской и патентной литературе не найдена заявляемая в изобретении совокупность существенных признаков, следовательно, изобретение соответствует критерию «новизна».In the scientific medical and patent literature analyzed by the authors, the set of essential features claimed in the invention was not found, therefore, the invention meets the “novelty” criterion.
В ходе поиска не выявлено решений, имеющих признаки, совпадающие с отличительными признаками заявляемого изобретения, указанные отличительные признаки для специалиста явным образом не следуют из уровня техники, следовательно, заявляемое изобретение обладает критерием «изобретательский уровень»During the search, no solutions were found that have features that match the distinguishing features of the claimed invention, these distinctive features for the specialist do not explicitly follow from the prior art, therefore, the claimed invention has the criterion of "inventive step"
Данный способ прошел клинические испытания в ГБОУ ВПО Иркутский государственный медицинский университет и ГБОУ ИГМАПО Минздрава России, г. Иркутск. Изобретение "Способ комплексного лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивных форм рака мочевого пузыря" является промышленно применимым, так как может быть использован в здравоохранении, в научно-исследовательских онкологических институтах, в онкодиспансерах и других медицинских учреждениях, занимающихся лечением рака мочевого пузыря.This method has passed clinical trials at the SBEI HPE Irkutsk State Medical University and the SBEI IGMAPO of the Ministry of Health of Russia, Irkutsk. The invention "A method for the complex treatment and prevention of relapse of muscle-non-invasive forms of bladder cancer" is industrially applicable, as it can be used in healthcare, cancer research institutes, cancer dispensaries and other medical institutions involved in the treatment of bladder cancer.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения «новизна», «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».Thus, this technical solution meets the criteria of the invention of "novelty", "inventive step" and "industrial applicability".
Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.
Проводят операцию - биполярную трансуретральную резекцию (TURis) опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе (0,9% NaCl) под спинномозговой анестезией на генераторе OLYMPUS VES-40 Surg. Master. Окончательную стадию онкологического процесса определяют на основании морфологического исследования операционного материала. На 25-30-е сутки в условиях медицинского учреждения, соответствующего санитарно-эпидемиологическим правилам СП 3.3.2.1120-02, проводят внутрипузырную иммунотерапию лекарственной композицией, содержащей противоопухолевый препарат - вакцину БЦЖ Имурон 100-120 г, гель Тизоль 10 г, разведенные в 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). В ходе процедуры в асептических условиях мочевой пузырь катетеризируют тонким уретральным катетером Нелатона диаметром 12 Fr., освобождают от мочи и дважды промывают физиологическим раствором (0,9% NaCl) с целью максимального удаления электролитов мочи и контроля отсутствия в промывной жидкости примеси крови. После этого в одноразовом шприце смешивают вакцину БЦЖ Имурон (100-120 мг), гель Тизоль (10 г) и 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Готовую лекарственную композицию в виде суспензии после механического перемешивания вводят по катетеру в мочевой пузырь. Лекарственную композицию удерживают в мочевом пузыре в течение 30 минут. Пациенту предлагают менять положение тела для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря. Через 30 минут мочевой пузырь опорожняется в емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин). Рекомендуемая разовая доза вакцины БЦЖ Имурон - 100-120 мг. Введение лекарственной композиции осуществляют 1 раз в неделю в течение 1,5-2 месяцев. Суммарная доза вакцины БЦЖ Имурон составляет 600-720 мг÷800-960 мг. Через 4 недели после окончания основного (индукционного) 1,5-2-месячного курса проводят контрольную фиброуретроцистоскопию. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводятся на поддерживающую терапию, состоящую из двух курсов. Первый курс поддерживающей терапии заключается в том, что через 1 месяц перерыва после основного (индукционного) курса иммунотерапии внутрипузырно вводят лекарственную композицию состава вакцины БЦЖ Имурон (120 мг) и геля Тизоль (10 г), разведенные в 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) один раз в месяц в течение 12 месяцев. По завершении первого курса поддерживающей терапии делают перерыв в течение 1 месяца и всем больным проводят контрольное обследование, включающее: ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря; эндоскопическое исследование мочевого пузыря с целью определения состояния стенок органа и верхних мочевыводящих путей. Из участков очаговой гиперемии в мочевом пузыре берут биопсию. Всем больным проводят цитологическое исследование мочи. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводятся на второй курс поддерживающей терапии. Второй курс поддерживающей терапии указанной лекарственной композицией состава: вакцина БЦЖ Имурон (120 мг) и гель Тизоль (10 г) с разведением физиологическим раствором (50 мл) 1 раз в месяц в течение 12 месяцев. Контрольное обследование проводят после окончания курса лечения и каждые 3 месяца в течение 2 лет, при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря - ежегодно.An operation is performed - bipolar transurethral resection (TURis) of a bladder tumor in physiological saline (0.9% NaCl) under spinal anesthesia using an OLYMPUS VES-40 Surg generator. Master The final stage of the oncological process is determined on the basis of the morphological study of the surgical material. On the 25-30th day in the conditions of a medical institution that complies with the sanitary and epidemiological rules of SP 3.3.2.1120-02, an intravesical immunotherapy is carried out with a drug composition containing an antitumor drug - BCG vaccine Imuron 100-120 g, Tizol gel 10 g, diluted in 50 ml of physiological saline (0.9% NaCl). During the procedure, under aseptic conditions, the bladder is catheterized with a thin Nelaton urethral catheter with a diameter of 12 Fr., freed from the urine and washed twice with physiological saline (0.9% NaCl) in order to maximize the removal of urine electrolytes and to control the absence of blood impurities in the wash fluid. After that, the BCG vaccine Imuron (100-120 mg), Tizol gel (10 g) and 50 ml of physiological saline (0.9% NaCl) are mixed in a disposable syringe. The finished drug composition in the form of a suspension after mechanical stirring is introduced through a catheter into the bladder. The drug composition is held in the bladder for 30 minutes. The patient is offered to change the position of the body for uniform contact of the vaccine with the walls of the bladder. After 30 minutes, the bladder is emptied into a container containing at least 500 ml of a disinfectant solution (5% chloramine). The recommended single dose of BCG Imuron vaccine is 100-120 mg. The introduction of the medicinal composition is carried out 1 time per week for 1.5-2 months. The total dose of BCG vaccine Imuron is 600-720 mg ÷ 800-960 mg. 4 weeks after the end of the main (induction) 1.5-2-month course, control fibrourethrocystoscopy is performed. Patients with no recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment are transferred to maintenance therapy, consisting of two courses. The first course of maintenance therapy is that after 1 month break after the main (induction) course of immunotherapy, the drug composition of the BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g), diluted in 50 ml of physiological saline (0.9) % NaCl) once a month for 12 months. At the end of the first course of maintenance therapy, a break is taken for 1 month and all patients undergo a follow-up examination, including: ultrasound examination of the kidneys, bladder; endoscopic examination of the bladder in order to determine the state of the walls of the organ and upper urinary tract. A biopsy is taken from the sites of focal hyperemia in the bladder. All patients undergo a cytological examination of urine. Patients with no recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment are transferred to the second course of maintenance therapy. The second course of maintenance therapy with the indicated drug composition: BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g) diluted with saline (50 ml) once a month for 12 months. A follow-up examination is carried out after the end of the course of treatment and every 3 months for 2 years, in the absence of relapse of a bladder tumor - annually.
Авторами были проведены клинические исследования.The authors conducted clinical studies.
Пример 1. В период с 2004 по 2010 гг. в исследование были включены 120 больных мышечно-неинвазивным РМП, находившиеся на обследовании и лечении в ГБУЗ «Областной онкологический диспансер». Из них 82 мужчин и 38 женщин в возрасте от 41 до 82 лет (средний возраст составил 56,6±1,0). Критериями отбора больных в исследование служило наличие у них гистологически верифицированного мышечно-неинвазивного переходно-клеточного РМП с неблагоприятным (категория Т1, низкая степень дифференцировки - G3, множественные, часто рецидивирующие опухоли, наличие рака in situ) и промежуточным (категория Та, высокая - G1 или средняя - G2 степень дифференцировки, множественные рецидивные опухоли диаметром >3 см) прогнозом, отсутствие уретерогидронефроза, отдаленных либо регионарных метастазов, а также информированное согласие пациента на лечение и участие в исследовании. Перед включением в протокол пациенты проходили стандартное обследование. После выполнения биполярной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря в физиологическом растворе (TURis) под спинномозговой анестезией и получения гистологического заключения об отсутствии мышечной инвазии и соответствии критериям включения проводилась рандомизация. Больные разделялись на 2 группы: первая контрольная группа (n=60) - у которых адъювантная внутрипузырная лекарственная терапия применялась в виде инстилляций композиции химиопрепаратов (доксорубицин 50 мг или митомицин С 40 мг) и 40% водного раствора Тизоль через катетер, установленный в мочевом пузыре, в течение часа после операции, и вторая основная группа (n=60) - на 30-е сутки после TURis назначался 1,5-месячный индукционный курс внутрипузырных инстилляций лекарственной композиции - вакцина БЦЖ Имурон 120 мг и гель Тизоль 10 г в 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) один раз в неделю.Example 1. In the period from 2004 to 2010 The study included 120 patients with muscular-non-invasive RMP who were being examined and treated at the Regional Oncology Center. Of these, 82 men and 38 women aged 41 to 82 years (average age was 56.6 ± 1.0). The criteria for selecting patients for the study were the presence of a histologically verified muscle-non-invasive transitional cell-mediated RMP with unfavorable (category T1, low differentiation - G3, multiple, often recurring tumors, cancer in situ) and intermediate (category Ta, high - G1 or medium - G2 degree of differentiation, multiple recurrent tumors with a diameter> 3 cm) prognosis, the absence of ureterohydronephrosis, distant or regional metastases, as well as informed consent of the patient in the treatment participation and participation in the study. Before inclusion in the protocol, patients underwent a standard examination. After performing a bipolar transurethral resection of a bladder tumor in physiological saline (TURis) under spinal anesthesia and obtaining a histological conclusion on the absence of muscle invasion and compliance with the inclusion criteria, randomization was performed. Patients were divided into 2 groups: the first control group (n = 60) - in which adjuvant intravesical drug therapy was used as instillations of a chemotherapeutic composition (doxorubicin 50 mg or mitomycin C 40 mg) and a 40% Tizol aqueous solution through a catheter placed in the bladder , within an hour after surgery, and the second main group (n = 60) - on the 30th day after TURis a 1.5-month induction course of intravesical instillations of the drug composition was prescribed - BCG vaccine Imuron 120 mg and Tizol gel 10 g in 50 ml physiological solution (0.9% NaCl) once a week.
Контрольное обследование пациентов проводилось через 3 месяца после операции, затем каждые 3 месяца в течение первых 2 лет наблюдения, затем каждые 6 месяцев. При контрольном обследовании проводили цитологическое исследование мочи, диагностическую уретроцистоскопию, ультразвуковое исследование, рентгенологическое исследование грудной клетки, сцинтиграфию костей скелета с целью выявления рецидива и отдаленных метастазов. В случае обнаружения рецидивирования и прогрессирования заболевания проводилось соответствующее лечение по показаниям. Ранним признавался рецидив, наступивший в течение первого года наблюдения.Control examination of patients was carried out 3 months after surgery, then every 3 months during the first 2 years of observation, then every 6 months. During the follow-up examination, urine cytology, diagnostic urethrocystoscopy, ultrasound, chest x-ray, skeleton bone scintigraphy were performed to detect relapse and distant metastases. In case of recurrence and progression of the disease, appropriate treatment was carried out according to indications. Relapse that occurred during the first year of observation was recognized as early.
Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью внутрипузырной иммунотерапии переводились на первый курс поддерживающей терапии. Первый курс поддерживающей терапии заключался в том, что через 1 месяц перерыва после основного (индукционного) курса иммунотерапии внутрипузырно вводили лекарственную композицию состава вакцины БЦЖ Имурон (120 мг) и геля Тизоль (10 г), разведенные в 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl) один раз в месяц в течение 12 месяцев. По завершении первого курса поддерживающей терапии и перерыва в течение 1 месяца больным проводили контрольное обследование. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводились на второй курс поддерживающей терапии. Второй курс поддерживающей терапии указанной лекарственной композицией: вакцину БЦЖ Имурон (120 мг) и гель Тизоль (10 г) с разведением физиологическим раствором (50 мл) вводили 1 раз в месяц в течение 12 месяцев. Контрольное обследование проводили после окончания курса лечения и каждые 3 месяца в течение последующих 2 лет, при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря - ежегодно.Patients with no recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of intravesical immunotherapy were transferred to the first course of maintenance therapy. The first course of maintenance therapy was that after 1 month break after the main (induction) course of immunotherapy, the drug composition of the BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g) diluted in 50 ml of physiological saline (0.9 % NaCl) once a month for 12 months. At the end of the first course of maintenance therapy and a break for 1 month, the patients underwent a control examination. Patients with no recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment were transferred to the second course of maintenance therapy. The second course of maintenance therapy with the indicated medicinal composition: BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g) diluted with saline (50 ml) was administered 1 time per month for 12 months. A follow-up examination was carried out after completion of the course of treatment and every 3 months for the next 2 years, in the absence of relapse of a bladder tumor - annually.
Медиана наблюдения для всей когорты пациентов составила 30,9 месяцев. В течение этого периода рецидивы выявлены у 26 (43,3%) больных в первой, у 8 (13,3%) - во второй группе.The median follow-up for the entire cohort of patients was 30.9 months. During this period, relapses were detected in 26 (43.3%) patients in the first, in 8 (13.3%) - in the second group.
При оценке выживаемости во второй группе трехлетняя безрецидивная выживаемость оказалась выше (78,5±6,8%), чем в первой (62,6±6,3%), различия признаны статистически не значимыми (Dks=0,43; р-value=0,999), λэмп=0,43<1,36=λкр.When assessing survival in the second group, the three-year disease-free survival was higher (78.5 ± 6.8%) than in the first (62.6 ± 6.3%), the differences were recognized as statistically insignificant (Dks = 0.43; p- value = 0.999), λ emp = 0.43 <1.36 = λ cr .
Прогрессирование наблюдалось у 11 (9,7%) больных: у 9 (15,0%) - в первой группе и у 2 (7,0%) - из второй группе. Достоверных различий в выживаемости до прогрессирования в группах не выявлено (p-value=0,83). Полный курс лечения закончили 44 (73,3%) больных первой группы и 57 (95%) - второй группы. Курс лечения был прерван из-за развившихся осложнений у 16 (26,6%) больных в первой группе, у 3 (5,0%) больных - во второй.Progression was observed in 11 (9.7%) patients: in 9 (15.0%) in the first group and in 2 (7.0%) from the second group. There were no significant differences in survival before progression in the groups (p-value = 0.83). A full course of treatment was completed by 44 (73.3%) patients of the first group and 57 (95%) of the second group. The course of treatment was interrupted due to complications in 16 (26.6%) patients in the first group, in 3 (5.0%) patients in the second.
Из системных побочных эффектов зарегистрированы 2 случая аллергической реакции в первой группе. Гипертермия >38,5°С наблюдалась у 5 (8,3%) больных первой группы и у 1 (1,7%) - второй группы. Развитие легочных осложнений в виде БЦЖ-пневмонита зафиксировано у 1 (1,7%) пациента во второй группе. В данном случае потребовалось назначение длительной противотуберкулезной терапии.Of the systemic side effects, 2 cases of an allergic reaction in the first group were recorded. Hyperthermia> 38.5 ° C was observed in 5 (8.3%) patients of the first group and in 1 (1.7%) - of the second group. The development of pulmonary complications in the form of BCG pneumonitis was recorded in 1 (1.7%) patient in the second group. In this case, the appointment of long-term anti-TB therapy was required.
Среди местных токсических проявлений внутрипузырной терапии отмечены дизурические явления у 11 (18,3%) пациентов первой группы и у 2 (3,3%) больных из второй группы. Гематурия развилась соответственно у 5 (8,3%) и 1 (1,7%) пациентов первой и второй групп. Сравнение числа осложнений в группах с учетом степени токсичности и общего количества осложнений показало статистически значимые различия между группами (p-value=0,011 и p-value=0,045, соответственно). Сравнение частоты осложнений в исследуемых группах показало, что в группе с использованием лекарственной композиции состава: вакцина БЦЖ + гель Тизоль наблюдалось меньшее число осложнений, причем это различие было статистически значимо (p-value=0,024). Кроме того, отмечено статистически значимое различие в частоте осложнений II-III степени токсичности в пользу второй группы по сравнению с химиотерапией в комбинации с Тизолем (p-value=0,013).Among the local toxic manifestations of intravesical therapy, dysuric phenomena were noted in 11 (18.3%) patients of the first group and in 2 (3.3%) patients from the second group. Hematuria developed in 5 (8.3%) and 1 (1.7%) patients of the first and second groups, respectively. A comparison of the number of complications in the groups, taking into account the degree of toxicity and the total number of complications, showed statistically significant differences between the groups (p-value = 0.011 and p-value = 0.045, respectively). Comparison of the frequency of complications in the study groups showed that in the group using the drug composition: BCG vaccine + Tizol gel, fewer complications were observed, and this difference was statistically significant (p-value = 0.024). In addition, there was a statistically significant difference in the frequency of complications of the II-III degree of toxicity in favor of the second group compared with chemotherapy in combination with Tizol (p-value = 0.013).
Выводы. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что основными клиническими преимуществами внутрипузырной адъювантной иммунотерапии лекарственной композицией вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль, используемой в эндоуретральном лечении больных мышечно-неинвазивным РМП, перед адъювантной внутрипузырной лекарственной химиотерапией для большинства пациентов являются: сокращение местных и системных токсических проявлений; уменьшение частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, а также увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости.Findings. Thus, the studies demonstrated that the main clinical advantages of intravesical adjuvant immunotherapy with the drug composition of BCG vaccine (Imuron) and Tizol gel used in the endourethral treatment of patients with muscle-non-invasive RMP over adjuvant intravesical drug chemotherapy for the majority of patients are: manifestations; a decrease in the rate of recurrence and progression of muscle-non-invasive bladder cancer, as well as an increase in three-year relapse-free survival.
Пример 2. В период с 2004 по 2011 гг. в исследование было включено 95 больных, получавших лечение по поводу переходно-клеточного мышечно-неинвазивного РМП: TaN0M0 - у 48 (50,5%), T1N0M0 - у 42 (44,2%) на базе ГБУЗ «Областной онкологический диспансер» г. Иркутска. Степень дифференцировки опухоли G1 диагностирована у 18 (18,9%), G2 - у 30 (31,6%) и G3 - у 46 (48,4%) пациентов. Размер опухоли МП варьировался от 3,5 см до 6,3 см.Example 2. In the period from 2004 to 2011 The study included 95 patients who received treatment for transitional-cell muscle-non-invasive RMP: TaN0M0 - in 48 (50.5%), T1N0M0 - in 42 (44.2%) on the basis of the Regional Oncological Dispensary GBUZ g. Irkutsk The degree of G1 tumor differentiation was diagnosed in 18 (18.9%), G2 in 30 (31.6%), and G3 in 46 (48.4%) patients. The tumor size of the MP ranged from 3.5 cm to 6.3 cm.
В соответствии с критериями включения проводилась рандомизация, больные разделялись на 2 группы. В группе А (n=45) пациенты получали предлагаемый нами новый способ иммунотерапии комбинацией вакцины БЦЖ и геля Тизоль. На 25-30-е сутки после проведенной биполярной трансуретральной резекции (TURis) в физиологическом растворе (0,9% NaCl) по поводу мышечно-неинвазивного РМП (генератор OLYMPUS VES-40 Surg. Master) проводили внутрипузырную иммунотерапию лекарственной композицией, содержащей противоопухолевый препарат - вакцину БЦЖ Имурон 100-120 г, гель Тизоль 10 г, разведенные в 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). В ходе процедуры в асептических условиях мочевой пузырь катетеризировали тонким уретральным катетером Нелатона диаметром 12 Fr., освобождали от мочи и дважды промывали физиологическим раствором (0,9% NaCl) с целью максимального удаления электролитов мочи и контроля отсутствия в промывной жидкости примеси крови. После этого в одноразовом шприце смешивали вакцину БЦЖ Имурон (100-120 мг), гель Тизоль (10 г) и 50 мл физиологического раствора (0,9% NaCl). Готовую лекарственную композицию в виде суспензии после механического перемешивания вводили по катетеру в мочевой пузырь. Лекарственную композицию предлагали пациенту удерживать в полости мочевого пузыря в течение 30 минут. Для равномерного контакта вакцины со стенками мочевого пузыря пациенту предлагали менять положение тела. Через 30 минут мочевой пузырь предлагали опорожнить в емкость, содержащую не менее 500 мл дезинфицирующего раствора (5% хлорамин). Рекомендуемая разовая доза вакцины БЦЖ Имурон - 100-120 мг. Введение лекарственной композиции осуществляют 1 раз в неделю в течение 1,5-2 месяцев. Суммарная доза вакцины БЦЖ Имурон составляла 600-720 мг÷800-960 мг. Через 4 недели после окончания основного (индукционного) 1,5-2-месячного курса проводили контрольную фиброуретроцистоскопию. Пациентов с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводили на поддерживающую терапию, состоящую из двух курсов. Первый курс поддерживающей терапии заключается в том, что через 1 месяц перерыва после основного (индукционного) курса иммунотерапии внутрипузырно вводили лекарственную композицию состава вакцины БЦЖ Имурон (120 мг) и геля Тизоль (10 г), разведенные в 50 мл физиологического раствореа (0,9% NaCl) один раз в месяц в течение 12 месяцев. По завершении первого курса поддерживающей терапии и перерыва в течение 1 месяца больным проводили контрольное обследование, включающее: ультразвуковое исследование почек, мочевого пузыря; эндоскопическое исследование мочевого пузыря с целью определения состояния стенок органа и верхних мочевыводящих путей. Из участков очаговой гиперемии в мочевом пузыре брали биопсию для исключения рецидива. Пациенты с отсутствием рецидива опухоли мочевого пузыря и удовлетворительной переносимостью лечения переводятся на второй курс поддерживающей терапии. Второй курс поддерживающей терапии указанной лекарственной композицией: вакцина БЦЖ Имурон (120 мг) и гель Тизоль (10 г) с разведением физиологическим раствором (50 мл) 1 раз в месяц в течение 12 месяцев. Контрольное обследование проводили после окончания курса лечения и каждые 3 месяца в течение 2 лет, при отсутствии рецидива опухоли мочевого пузыря - ежегодно.In accordance with the inclusion criteria, randomization was performed, patients were divided into 2 groups. In group A (n = 45), patients received our proposed new method of immunotherapy with a combination of BCG vaccine and Tizol gel. On the 25-30th day after a bipolar transurethral resection (TURis) in physiological saline (0.9% NaCl) for muscular-non-invasive RMP (OLYMPUS VES-40 Surg. Master generator), intravesical immunotherapy was performed with a drug composition containing an antitumor drug - BCG vaccine Imuron 100-120 g, Tizol gel 10 g, diluted in 50 ml of physiological saline (0.9% NaCl). During the procedure, under aseptic conditions, the bladder was catheterized with a thin Nelaton urethral catheter with a diameter of 12 Fr., freed from the urine and washed twice with physiological saline (0.9% NaCl) in order to maximize the removal of urine electrolytes and to control the absence of blood impurities in the wash fluid. After that, the BCG vaccine Imuron (100-120 mg), Tizol gel (10 g) and 50 ml of physiological saline (0.9% NaCl) were mixed in a disposable syringe. The finished drug composition in the form of a suspension after mechanical stirring was introduced via a catheter into the bladder. The drug composition was suggested that the patient be kept in the cavity of the bladder for 30 minutes. For uniform contact of the vaccine with the walls of the bladder, the patient was asked to change the position of the body. After 30 minutes, the bladder was suggested to be emptied into a container containing at least 500 ml of a disinfectant solution (5% chloramine). The recommended single dose of BCG Imuron vaccine is 100-120 mg. The introduction of the medicinal composition is carried out 1 time per week for 1.5-2 months. The total dose of BCG Imuron vaccine was 600-720 mg ÷ 800-960 mg. 4 weeks after the end of the main (induction) 1.5-2-month course, control fibrourethrocystoscopy was performed. Patients with no bladder tumor recurrence and satisfactory tolerance of treatment were transferred to two-course maintenance therapy. The first course of maintenance therapy is that after 1 month break after the main (induction) course of immunotherapy, the drug composition of the BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g) diluted in 50 ml of physiological saline (0.9 % NaCl) once a month for 12 months. At the end of the first course of maintenance therapy and a break for 1 month, the patients underwent a follow-up examination, including: ultrasound examination of the kidneys, bladder; endoscopic examination of the bladder in order to determine the state of the walls of the organ and upper urinary tract. A biopsy was taken from the sites of focal hyperemia in the bladder to exclude relapse. Patients with no recurrence of a bladder tumor and satisfactory tolerance of treatment are transferred to the second course of maintenance therapy. The second course of maintenance therapy with the indicated medicinal composition: BCG vaccine Imuron (120 mg) and Tizol gel (10 g) diluted with saline (50 ml) once a month for 12 months. A follow-up examination was carried out after completion of the course of treatment and every 3 months for 2 years, in the absence of a relapse of a bladder tumor - annually.
Больным из группы Б (n=50) после проведения биполярной трансуретральной резекции на 25-30 сутки назначался стандартный 6-недельный индукционный курс внутрипузырных инстилляций 120 мг вакцины БЦЖ (один раз в неделю) и поддерживающий курс: 12 внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ (120 мг) 1 раз в месяц с интервалом 4 недели и затем, после очередного контрольного обследования, последующие 12 инстилляций по 120 мг вакцины БЦЖ 1 раз в месяц. Время удержания вакцины в полости МП составляло 2 часа.After a bipolar transurethral resection on days 25-30, patients from group B (n = 50) were given a standard 6-week induction course of intravesical instillations of 120 mg BCG vaccine (once a week) and a maintenance course: 12 intravesical instillations of BCG vaccine (120 mg ) 1 time per month with an interval of 4 weeks and then, after the next control examination, the following 12 instillations of 120 mg of BCG vaccine 1 time per month. The retention time of the vaccine in the MP cavity was 2 hours.
Возраст 95 больных, включенных в исследование, среди которых 59 (62,1%) мужчин и 36 (37,9%) женщин, представлен следующими данными сводной статистики: среднее 58,7; мода мн.; минимум 40; 1-квартиль 52 лет; медиана 60; 3-квартиль 66; максимум 79 [95% (ДИ) 56,9-60,6].The age of 95 patients included in the study, including 59 (62.1%) men and 36 (37.9%) women, is represented by the following summary statistics: average 58.7; fashion many .; at least 40; 1st quartile 52 years old; median 60; 3-quartile 66; maximum 79 [95% (CI) 56.9-60.6].
Медиана наблюдения за больными составила 36,8 мес. Полный курс лечения закончили 44 (97,8%) пациента из группы А и 31 (62,0%) из группы Б.The median follow-up was 36.8 months. A full course of treatment was completed by 44 (97.8%) patients from group A and 31 (62.0%) from group B.
Непосредственные и отдаленные результаты лечения больных мышечно-неинвазивным РМП в исследуемых группах при использовании различных методик адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ анализировали путем сравнения частоты и характера локальных и системных побочных явлений, особенностей переносимости лечения, влияния инстилляций на частоту рецидивирования и прогрессирования РМП, а также 3-летнюю выживаемость (общую, скорректированную, безрецидивную и безрецидивную скорректированную).The immediate and long-term results of treatment of patients with muscle-non-invasive RMP in the study groups using various adjuvant intravesical immunotherapy BCG vaccine methods were analyzed by comparing the frequency and nature of local and systemic side effects, treatment tolerance, the effect of instillations on the frequency of recurrence and progression of RMP, as well as 3 -year survival (general, adjusted, relapse-free and relapse-free adjusted).
Гематурия значительно реже возникала в группе А - у 4 (8,9%) наблюдаемых, в группе Б - в 16 (32,0%) случаев. Сравнение частоты возникновения гематурии в исследуемых группах показало статистически значимые различия между группами (р(χ2)=0,00001).Hematuria occurred much less frequently in group A - in 4 (8.9%) cases, in group B - in 16 (32.0%) cases. Comparison of the incidence of hematuria in the studied groups showed statistically significant differences between the groups (p (χ 2 ) = 0.00001).
Системные побочные эффекты адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ в нашем исследовании встречались значительно реже, чем местные. После проведения иммунотерапии вакциной БЦЖ мы зарегистрировали 57 различных системных осложнений у 38 (40,0%) больных, из них у 15 (33,3%) пациентов из группы А и у 23 (46,0%) из группы Б (р(χ2)=0,0004). Systemic side effects of adjuvant intravesical immunotherapy with BCG vaccine in our study were much less common than local ones. After immunotherapy with BCG vaccine, we registered 57 different systemic complications in 38 (40.0%) patients, of which 15 (33.3%) patients from group A and 23 (46.0%) from group B (p ( χ 2 ) = 0,0004).
Аллергические реакции в виде кожной сыпи отмечены в 2 (2,1%) случаях после второй и третьей инстилляции вакцины БЦЖ, что потребовало временного назначения Н2-гистаминоблокаторов. Все аллергические реакции возникли в группе клинического сравнения Б (4,0%).Allergic reactions in the form of a skin rash were noted in 2 (2.1%) cases after the second and third instillations of BCG vaccine, which required the temporary administration of H 2 histamine blockers. All allergic reactions arose in clinical comparison group B (4.0%).
Комбинация вакцины БЦЖ и геля Тизоль показала статистически значимо более низкую токсичность по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ в отношении частоты развития локальных урогенитальных (группа А - 28,9% и группа Б - 82,0%, р=0,0012) и системных осложнений (группа А - 42,2% и группа Б - 76,0%, р=0,042).The combination of BCG vaccine and Tizol gel showed a statistically significantly lower toxicity compared to monotherapy with BCG vaccine with respect to the incidence of local urogenital (group A - 28.9% and group B - 82.0%, p = 0.0012) and systemic complications (group A - 42.2% and group B - 76.0%, p = 0.042).
Критерий χ2 подтвердил статистически значимое уменьшение частоты рецидивирования (группа А - 15,6% и группа Б - 42,0%, р=0,0001) и прогрессирования РМП (группа А - не зарегистрировано и группа Б -10,0%, р=0,0023) при использовании вакцины БЦЖ и геля Тизоль по сравнению с монотерапией вакциной БЦЖ.Criterion χ 2 confirmed a statistically significant decrease in the frequency of recurrence (group A - 15.6% and group B - 42.0%, p = 0.0001) and progression of RMP (group A - not registered and group B -10.0%, p = 0.0023) when using BCG vaccine and Tizol gel compared with monotherapy with BCG vaccine.
Анализ эффективности нового метода адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) и гелем Тизоль обеспечивает статистически значимое улучшение на 27,8% безрецидивной (pLog-Rank=0,00759) и на 26,2% - безрецидивной скорректированной (pLog-Rank=0,03420) выживаемости (Рисунок 1 и 2). Наиболее выраженная статистически значимая тенденция к улучшению 3-летней выживаемости (безрецидивной и безрецидивной скорректированной) отмечается при мышечно-неинвазивных опухолях с глубиной инвазии T1N0M0 и степенью дифференцировки G3: группа А - 72,7% и группа Б - 20,0% (pLog-Rank=0,00644).Analysis of the effectiveness of the new method of adjuvant intravesical immunotherapy with BCG vaccine (Imuron) and Tizol gel provides a statistically significant improvement of 27.8% relapse-free (p Log-Rank = 0.00759) and 26.2% - relapse-free adjusted (p Log-Rank = 0.03420) survival (Figure 1 and 2). The most pronounced statistically significant tendency to improve 3-year survival (relapse-free and relapse-free corrected) is observed in muscle-non-invasive tumors with an invasion depth of T1N0M0 and a differentiation degree of G3: group A - 72.7% and group B - 20.0% (p Log -Rank = 0.00644).
Таким образом, использование в комплексном лечении 45 больных мышечно-неинвазивным РМП промежуточного и высокого риска рецидивирования и прогрессирования новой методики адъювантной внутрипузырной лекарственной терапии вакциной БЦЖ (Имурон) и аквакомплексом глицеросольвата титана - гелем Тизоль позволило добиться статистически значимого (р(χ2)=0,0012) снижения частоты локальных осложнений в 2,8 раза (28,9%) по сравнению с группой клинического сравнения Б (82,0%), где использовался стандартный курс внутрипузырных инстилляций 120 мг вакцины БЦЖ (Имурон).Thus, the use in the complex treatment of 45 patients with muscle-non-invasive RMP of intermediate and high risk of recurrence and progression of a new technique of adjuvant intravesical drug therapy with BCG vaccine (Imuron) and the titanium glycerol solvate complex - Tizol gel allowed us to achieve a statistically significant (p (χ 2 ) = 0 , 0012) a 2.8-fold decrease in the rate of local complications (28.9%) compared with clinical comparison group B (82.0%), where a standard course of intravesical instillations of 120 mg BCG vaccine was used (They ron).
Назначение в качестве адъювантной лекарственной терапии внутрипузырных инстилляций вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль обеспечило снижение частоты рецидивирования мышечно-неинвазивного РМП в 2,7 раза по сравнению с традиционной методикой внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (группа А - 15,6% и группа Б - 42,0%, р(χ2)=0,0001).The administration of BCG vaccine (Imuron) and Tizol gel as adjuvant drug therapy resulted in a 2.7-fold decrease in the recurrence rate of muscle-non-invasive RMP by 2.7 times compared with the traditional method of BCG vaccine immunotherapy (group A - 15.6% and group B - 42.0%, p (χ 2 ) = 0.0001).
Внедрение в клиническую практику новой методики внутрипузырной лекарственной иммунотерапии в комбинации вакцины БЦЖ и геля Тизоль оказало существенное влияние на показатель безрецидивной и безрецидивной скорректированной 3-летней вероятности выживания мышечно-неинвазивного РМП (Та, Т1).The introduction into clinical practice of a new method of intravesical drug immunotherapy in combination with BCG vaccine and Tizol gel had a significant impact on the rate of relapse-free and relapse-free corrected 3-year survival probability of muscular-non-invasive RMP (Ta, T1).
Анализ эффективности нового метода адъювантной внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ (Имурон) и гелем Тизоль, проведенный в сравнении с результатами использования традиционного метода иммунотерапии вакциной БЦЖ, позволил выявить в отдаленном трехлетнем периоде наблюдения следующие преимущества метода:An analysis of the effectiveness of the new method of adjuvant intravesical immunotherapy with BCG vaccine (Imuron) and Tizol gel, carried out in comparison with the results of using the traditional method of immunotherapy with BCG vaccine, revealed the following advantages of the method in a long three-year follow-up period:
- статистически значимое улучшение на 27,8% безрецидивной (группа А - 77,8%, группа Б - 50,0%, pLog-Rank=0,00759) и на 26,2% - безрецидивной скорректированной (группа А - 82,2%, группа Б - 56,0%, pLog-Rank=0,03420) трехлетней выживаемости;- a statistically significant improvement of 27.8% relapse-free (group A - 77.8%, group B - 50.0%, p Log-Rank = 0.00759) and 26.2% - relapse-free adjusted (group A - 82 , 2%, group B - 56.0%, p Log-Rank = 0.03420) three-year survival;
- наиболее выраженная статистически значимая тенденция к улучшению 3-летней выживаемости (безрецидивной и безрецидивной скорректированной) отмечалась при мышечно-неинвазивных опухолях с глубиной инвазии T1N0M0 и степенью дифференцировки G3. Указанная тенденция прослеживается в течение всего периода динамического наблюдения, начиная с первого года после завершения лечения.- the most pronounced statistically significant tendency to improve 3-year survival (relapse-free and relapse-free adjusted) was observed in muscle-non-invasive tumors with a depth of invasion T1N0M0 and a degree of differentiation G3. This trend is observed throughout the entire period of dynamic observation, starting from the first year after completion of treatment.
Выводы. Таким образом, проведенные исследования продемонстрировали, что основными клиническими преимуществами внутрипузырной адъювантной иммунотерапии лекарственной композицией вакцины БЦЖ (Имурон) и геля Тизоль, используемой в эндоуретральном лечении больных мышечно-неинвазивным РМП, перед адъювантной внутрипузырной лекарственной химиотерапией для большинства пациентов являются: сокращение местных и системных токсических проявлений; уменьшение частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, а также увеличение трехлетней безрецидивной выживаемости.Findings. Thus, the studies demonstrated that the main clinical advantages of intravesical adjuvant immunotherapy with the drug composition of BCG vaccine (Imuron) and Tizol gel used in the endourethral treatment of patients with muscle-non-invasive RMP over adjuvant intravesical drug chemotherapy for the majority of patients are: manifestations; a decrease in the rate of recurrence and progression of muscle-non-invasive bladder cancer, as well as an increase in three-year relapse-free survival.
Заявляемый способ комплексного эндоуретрального лечения и профилактики рецидивов мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря позволяет получить значительный клинический эффект, проводя лечение в интенсивном режиме, добиваясь максимального положительного результата при минимальном количестве осложнений, снижается частота рецидивирования и прогрессии рака мочевого пузыря у больных с низким, промежуточным и высоким риском рецидива, уменьшается токсичность вакцины БЦЖ Имурон.The inventive method of complex endourethral treatment and prevention of relapse of non-invasive muscle cancer of the bladder allows you to obtain a significant clinical effect by conducting intensive treatment, achieving the maximum positive result with a minimum of complications, and the rate of recurrence and progression of bladder cancer in patients with low, intermediate and high risk of relapse, the toxicity of BCG Imuron vaccine is reduced.
Биоадгезивные свойства геля Тизоль сокращают время удержания вакцины БЦЖ Имурон в полости мочевого пузыря до 30 минут, что способствует уменьшению риска развития выраженных токсических осложнений, не снижая высокую противоопухолевую эффективность вакцины.The bioadhesive properties of Tizol gel reduce the retention time of the BCG Imuron vaccine in the bladder cavity to 30 minutes, which helps to reduce the risk of severe toxic complications without reducing the high antitumor efficacy of the vaccine.
Заявляемый способ является одним из возможных путей преодоления токсичности внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ Имурон без уменьшения разовой дозы основного противоопухолевого препарата.The inventive method is one of the possible ways to overcome the toxicity of intravesical immunotherapy with BCG vaccine Imuron without reducing a single dose of the main antitumor drug.
Новым не очевидным эффектом применения способа является отсутствие дизурических расстройств и болевого синдрома.A new not obvious effect of the application of the method is the absence of dysuric disorders and pain.
Способ может быть использован при лечении больных с высоким риском прогрессии рака мочевого пузыря (T1, G3, множественные, часто рецидивирующие опухоли) и carcinoma in situ.The method can be used in the treatment of patients with a high risk of progression of bladder cancer (T1, G3, multiple, often recurring tumors) and carcinoma in situ.
Способ является альтернативой противоопухолевому лечению рака мочевого пузыря у больных, плохо переносящих внутрипузырную химиотерапию и имеющих противопоказания к проведению радикальной цистэктомии.The method is an alternative to antitumor treatment of bladder cancer in patients poorly tolerating intravesical chemotherapy and having contraindications for radical cystectomy.
Таким образом, достигаемый технический результат заявляемого способа заключается в уменьшении длительности оперативного вмешательства и обеспечении более качественного интраоперационного гемостаза, сокращении количества послеоперационных осложнений, снижении продолжительности дренирования полости мочевого пузыря уретральным катетером и числа дней, проводимых пациентом на лечении в стационаре, сокращении времени удержания противоопухолевого препарата в полости мочевого пузыря, что снижает риск развития выраженных токсических осложнений, не изменяя высокую противоопухолевую эффективность вакцины БЦЖ Имурон, уменьшении частоты рецидирования и прогрессирования мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря, увеличении длительности безрецидивного периода и трехлетней выживаемости, а также способствует улучшению качества жизни пациентов.Thus, the achieved technical result of the proposed method is to reduce the duration of surgical intervention and provide better intraoperative hemostasis, reduce the number of postoperative complications, reduce the duration of the drainage of the bladder cavity with an urethral catheter and the number of days a patient spent on treatment in a hospital, reduce the retention time of an antitumor drug in the cavity of the bladder, which reduces the risk of developing severe toxic slozhneny without changing the high antitumor efficacy of BCG vaccine Imuron, decreasing the frequency and progression retsidirovaniya musculo-non-invasive bladder cancer, increasing the duration of disease-free interval and survival of three years, and also improves the quality of life of patients.
ЛитератураLiterature
1. Матвеев Б.П., Фигурин К.М., Карякин О.Б. Рак мочевого пузыря. М.: Вердана, 2001. - 244 с.1. Matveev B.P., Figurin K.M., Karyakin O.B. Bladder cancer M .: Verdana, 2001 .-- 244 p.
2. Herr H.W. Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15 - year outcome. // J. Urol 2000; 163: 60-62.8, 23.2. Herr H.W. Tumor progression and survival of patients with high grade, noninvasive papillary (TaG3) bladder tumors: 15 - year outcome. // J. Urol 2000; 163: 60-62.8, 23.
3. Лопаткин H.A., Мартов А.Г., Крендель Б.М., Гущин Б.Л. и др. Современные подходы в лечении поверхностного рака мочевого пузыря. // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы 4-й Всероссийской науч. конф. - М., 2001. - С. 66-6.3. Lopatkin H.A., Martov A.G., Pretzel B.M., Gushchin B.L. et al. Modern approaches in the treatment of superficial bladder cancer. // Actual issues of the treatment of oncourological diseases: Materials of the 4th All-Russian Scientific. conf. - M., 2001 .-- S. 66-6.
4. Kamat A.M., Lamm D.L. Intravesical therapy for bladder cancer. // Urology. 2000 Feb; 55 (2): 161-8.4. Kamat A.M., Lamm D.L. Intravesical therapy for bladder cancer. // Urology. 2000 Feb; 55 (2): 161-8.
5. Oosterlinck W., Solsona E., van der Meijden A.P., Sylvester R., Bohle A., Rintala E., Lobel B. European Association of Urology. EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. // Eur Urol. 2004 Aug; 46(2): 147-54.5. Oosterlinck W., Solsona E., van der Meijden A.P., Sylvester R., Bohle A., Rintala E., Lobel B. European Association of Urology. EAU guidelines on diagnosis and treatment of upper urinary tract transitional cell carcinoma. // Eur Urol. 2004 Aug; 46 (2): 147-54.
6. Au J. L., Badalament R.A., Wientjes M. G. Methods to Improve Efficacy of Intravesical Mitomycin C: Results of a Randomized Phase III Trial. // J. Natl Cancer inst 2001; 93 (8): 597-604.6. Au J. L., Badalament R.A., Wientjes M. G. Methods to Improve Efficacy of Intravesical Mitomycin C: Results of a Randomized Phase III Trial. // J. Natl Cancer inst 2001; 93 (8): 597-604.
7. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of superi cial bladder tumors. // J. Urol. - 1976. - Vol. 116. - P. 180.7. Morales A., Eidinger D., Bruce A. Intracavitary Bacillus Calmette-Guerin in the treatment of supercial bladder tumors. // J. Urol. - 1976. - Vol. 116.- P. 180.
8. Ткачук B.H., Аль-Хани Ф.М. Иммунотерапия рецидивов рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. // Пленум Всероссийского общества урологов: Тезисы докладов. - Кемерово, 1995. - С. 290-29.8. Tkachuk B.H., Al-Hani F.M. Immunotherapy for relapse of bladder cancer after transurethral resection. // Plenum of the All-Russian Society of Urology: Abstracts. - Kemerovo, 1995 .-- S. 290-29.
9. Замятин А. В., Магер В.О., Берзин С.А. Адъювантная внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря промежуточной группы риска с использованием традиционной методики инстилляций и с применением 40% водного раствора Тизоля / А.В. Замятин, B.О. Магер, С.А. Берзин и др. // Материалы III Конгресса Российского общества онкоурологов. - М.: Российское общество онкоурологов. - 2008. - C. 96-97.9. Zamyatin A.V., Mager V.O., Berzin S.A. Adjuvant intravesical chemotherapy of patients with superficial bladder cancer of an intermediate risk group using a traditional instillation technique and using a 40% aqueous solution of Toliz / A.V. Zamyatin, B.O. Mager, S.A. Berzin et al. // Materials of the III Congress of the Russian Society of Oncourologists. - M.: Russian Society of Oncourologists. - 2008 .-- C. 96-97.
10. Althausen A.F., Prout G.R.Jr., Daly J.J. Non-invasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. // J. Urol. 1976 Nov; 116(5): 575-80.10. Althausen A.F., Prout G.R. J., Daly J.J. Non-invasive papillary carcinoma of the bladder associated with carcinoma in situ. // J. Urol. 1976 Nov; 116 (5): 575-80.
11. Lutzeyer W., Rubben H., Dahm H. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: an analysis of 315 cases. // J. Urol. 1982 Feb; 127 (2): 250-2.11. Lutzeyer W., Rubben H., Dahm H. Prognostic parameters in superficial bladder cancer: an analysis of 315 cases. // J. Urol. 1982 Feb; 127 (2): 250-2.
12. Oddens J.R., van der Meijden A.P., Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Та, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? // Eur. Urol. 2004 Sep; 46 (3): 336-8.12. Oddens J.R., van der Meijden A.P., Sylvester R. One immediate postoperative instillation of chemotherapy in low risk Ta, T1 bladder cancer patients. Is it always safe? // Eur. Urol. 2004 Sep; 46 (3): 336-8.
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013143091/14A RU2560314C2 (en) | 2013-09-23 | 2013-09-23 | Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2013143091/14A RU2560314C2 (en) | 2013-09-23 | 2013-09-23 | Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2013143091A RU2013143091A (en) | 2015-03-27 |
RU2560314C2 true RU2560314C2 (en) | 2015-08-20 |
Family
ID=53286542
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2013143091/14A RU2560314C2 (en) | 2013-09-23 | 2013-09-23 | Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2560314C2 (en) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2350338C2 (en) * | 2007-05-14 | 2009-03-27 | ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава | Method of treatment of superficial cancer of bladder |
RU2443423C2 (en) * | 2009-02-24 | 2012-02-27 | Областное государственное учреждение здравоохранения Свердловский областной онкологический диспансер | Method of postoperative therapy of non-muscle invasive bladder cancer |
WO2013078393A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating bladder cancer patients and identifying bladder cancer patients responsive to treatment |
-
2013
- 2013-09-23 RU RU2013143091/14A patent/RU2560314C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2350338C2 (en) * | 2007-05-14 | 2009-03-27 | ФГУ Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росздрава | Method of treatment of superficial cancer of bladder |
RU2443423C2 (en) * | 2009-02-24 | 2012-02-27 | Областное государственное учреждение здравоохранения Свердловский областной онкологический диспансер | Method of postoperative therapy of non-muscle invasive bladder cancer |
WO2013078393A1 (en) * | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treating bladder cancer patients and identifying bladder cancer patients responsive to treatment |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ЛЕЛЯВИН К.Б. "Фармакотерапевтическая эффективность Тизоля при внутрипузырной адъювантной лекарственной терапии в комплексном лечении поверхностного рака мочевого пузыря" - автореферат диссертации на соискание ученой степени к.м.н., Улан-Удэ, 2004 . GEAVLETE B et al. "NBI cystoscopy and bipolar electrosurgery in NMIBC management - An overview of daily practice". J Med Life. 2013 Jun 15;6(2):140-5. Epub 2013 Jun 25, реферат, найдено 18.07.2014 из PubMed PMID: 23904872. CHEPUROV AK et al. "Features of BCG-therapy in treating patiens with superficial bladder cancer". Ter Arkh. 2002;74(10):70-2, реферат, найдено 18.07.2014 из PubMed PMID: 12469639 * |
ФИГУРИН К.М. "Внутрипузырная БЦЖ-терапия при мышечно-неинвазивном раке мочевого пузыря" // "Онкоурология", N1, 2012, стр.3-10) . * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2013143091A (en) | 2015-03-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Minashi et al. | Efficacy of endoscopic resection and selective chemoradiotherapy for stage I esophageal squamous cell carcinoma | |
CN110267644B (en) | Pharmaceutical composition of benzenesulfonamide derivatives for treating adenoid cystic carcinoma | |
RU2640180C2 (en) | Method for adjuvant therapy of cancer | |
Cao et al. | Treatment of free-flowing tuberculous pleurisy with intrapleural urokinase | |
JP3507439B2 (en) | Urinary disorder treatment | |
Boardman et al. | Cervical cancer | |
RU2560314C2 (en) | Method of complex treatment and prevention of recurrences of muscular-non-invasive forms of urinary bladder cancer | |
Baum et al. | Orbital exenteration: Symptoms, indications, tumour localizations, pathologies, reconstruction, complications and survival | |
RU2552289C1 (en) | Method of treating locally advanced stomach cancer with high metabolic and proliferative activity | |
RU2443423C2 (en) | Method of postoperative therapy of non-muscle invasive bladder cancer | |
RU2447914C1 (en) | Method of combination treatment of locally advanced rectal cancer | |
Oblakulovich et al. | Improvement of treatment of patients with sphenoiditis in children | |
RU2352270C1 (en) | Method of cancer of rectum treatment | |
RU2685796C1 (en) | Method of treating patients with locally advanced malignant tumors of oral cavity and tongue | |
RU2671403C2 (en) | Method of combined medicinal treatment of patients with essential unresectable regional squamous ib2-iiib cervical cancer | |
Olejniczak et al. | The management of vaginal bleeding in advanced cervical cancer | |
Mazzanti et al. | P17. 02. B correlations between clinical benefit to second line regimens and NADH-flim-based drug response assessment model on recurrent GBM patient-derived organoids | |
Koshariya et al. | Comparative Study of Catheter Drainage versus Needle Aspiration in Management of Liver Abscess | |
RU2418591C1 (en) | Method of treating chronic ductoforitis | |
RU2702607C1 (en) | Method for treating bladder tuberculosis | |
RU2354386C1 (en) | Method of preventing recurrence of superficial urinary bladder cancer | |
Merry et al. | Regional lymphadenitis following BCG vaccination | |
Barboi et al. | COMBINED PH-IMPEDANCE MONITORING-A NECESSARRY TOOL FOR THE GASTROINTESTINAL FUNCTIONAL UNIT. | |
Bollano et al. | Combining Milligan-Morgan Technique with Left Lateral Sphincterotomy for Better Outcomes in Prolapsed Hemorrhoids | |
Das et al. | LAPAROSCOPIC MANAGEMENT OF HEPATIC HYDATID DISEASE-AN OBSERVATIONAL STUDY IN NORTH EAST INDIA |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160924 |