RU2559889C1

RU2559889C1 - Method of obtaining 5-methoxypyridinamine-2

Info

Publication number: RU2559889C1
Application number: RU2014133135/04A
Authority: RU
Inventors: Александр Владимирович Семенов; Ирина Вячеславовна Тарасова; Владимир Сергеевич Храмов
Priority date: 2014-08-12
Filing date: 2014-08-12
Publication date: 2015-08-20

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to method of preparative obtaining 5-methoxypyridine amine-2, which is realised by substitution of bromine in 5-bromopyridine amine-2 by means of sodium methoxide under conditions of microwave initiation, with reaction proceeding in methanol with catalysis by microdisperse powder of copper (I) oxide at 120-150°C for 3-4 h.

EFFECT: elaboration of method of preparating obtaining 5-methoxypyridine amine-2 preparative obtaining.

3 ex

Description

Изобретение относится к области препаративного получения 5-метоксиниридинамина-2, который может быть использован в качестве прекурсора в синтезе лекарственных препаратов антиоксидантного типа действия, включающих фрагмент пиридинола-3, и в тонком органическом синтезе.The invention relates to the field of preparative production of 5-methoxyniridinamine-2, which can be used as a precursor in the synthesis of antioxidant drugs of the type of action, including a pyridinol-3 fragment, and in fine organic synthesis.

Известен способ получения 5-метоксипиридинамина-2 действием метоксида натрия на 5-иодпиридинамин-2 при катализе иодидом меди(I) при нагревании в диметилформамиде в течение 3 ч при 80°C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513/14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519/00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo[4,5-b]pyridine-5-ones / B.K.R. Kesteleyn, W.B.J. Schepens; заявитель Tibotec Pharmaceuticals Ltd.; опубл. 11.10.2007].A known method for producing 5-methoxypyridinamine-2 by the action of sodium methoxide on 5-iodopyridinamine-2 by catalysis with copper (I) iodide by heating in dimethylformamide for 3 hours at 80 ° C [WO 2007/113290, A61K 31/4375, C07D 513 / 14, A61K 31/496, C07D 471/22, C07D 495/22, A61K 31/519, A61K 31/444, A61K 31/437, A61K 31/5025, A61K 31/5377, C07D 471/14, C07D 519 / 00, A61P 31/00, HIV inhibiting 3,4-dihydroimidazo [4,5-b] pyridine-5-ones / BKR Kesteleyn, W.B.J. Schepens Applicant Tibotec Pharmaceuticals Ltd .; publ. 10/11/2007].

Однако проведению данной реакции предшествует стадия введения защиты аминогруппы с помощью ацетонилацетона в присутствии n-толуолсульфокислоты при кипячении в толуоле с насадкой Дина-Старка в течение 5 ч, которая после проведения нуклеофильного замещения требует снятия путем кипячения с гидроксиламина гидрохлоридом в присутствии триэтиламина в водно-спиртовом растворе в течение 20 ч. Наличие двух дополнительных стадий существенно снижает выход целевого продукта.However, this reaction is preceded by the stage of introducing the protection of the amino group with acetonylacetone in the presence of n-toluenesulfonic acid when boiling in toluene with a Dean-Stark nozzle for 5 hours, which after nucleophilic substitution requires removal by boiling with hydroxylamine hydrochloride in the presence of triethylamine in water-alcohol solution for 20 hours. The presence of two additional stages significantly reduces the yield of the target product.

Также известны способы получения 5-метоксипиридинамина-2 без использования защитных групп в запаянных ампулах при нагревании 5-галогенпиридинаминов-2 с метоксидом натрия в метаноле в присутствии порошка меди: для 5-иодпиридинамина-2 в течение 48 ч при 160°C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo[2,3-b]- and [2,3-c]pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], для 5-бромпиридинамина-2 - в течение 12 ч при 100°C [Trapani G., Franco М., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo[1,2-a]pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, №19. P. 3109-3118]; либо при нагревании 5-бромпиридинамина-2 c метоксидом натрия в метаноле в присутствии нанодисперсного порошка меди в виалах с завинчивающимися крышками на масляной бане в течение 14 ч при 135°C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4-(6-Iodo-H-imidazo[1,2-a]pyridine-2-yl)-N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].Also known are methods for producing 5-methoxypyridinamine-2 without the use of protecting groups in sealed ampoules by heating 5-halo-pyridinamines-2 with sodium methoxide in methanol in the presence of copper powder: for 5-iodopyridinamine-2 for 48 hours at 160 ° C [Van de Pöel H., Guillaumet G., Viand-Massuard M.-C. Synthesis of Melatonin Analogues Derived from Furo [2,3-b] - and [2,3-c] pyridines by Use of a Palladium-Copper Catalyst System // Heterocycles. 2002. Vol. 57. P. 55-71], for 5-bromopyridinamine-2 - for 12 hours at 100 ° C [Trapani G., Franco M., et al. Synthesis and Binding Affinity of 2-Phenylimidazo [1,2-a] pyridine Derivatives for both Central and Peripheral Benzodiazepine Receptors. A New Series of High-Affinity and Selective Ligands for the Peripheral Type // J. Med. Chem. 1997. Vol. 40, No. 19. P. 3109-3118]; or by heating 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide in methanol in the presence of nanodispersed copper powder in vials with screw caps in an oil bath for 14 hours at 135 ° C [Cai L., Cuevas J., Temme S. et al. Synthesis and Strucrure - Affinity Relationships of New 4- (6-Iodo-H-imidazo [1,2-a] pyridine-2-yl) -N-dimethylbenzeneamine Derivatives as Ligands for Human β-Amyloid Plagues // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50. P. 4746-4758].

Существенным недостатком известных способов является длительность и жесткие условия проведения реакций, что сопровождается осмолением реакционных смесей и требует последующей очистки продукта методом колоночной хроматографии. В результате выход полевого продукта во всех описанных методах не превышает 36%.A significant disadvantage of the known methods is the duration and stringent conditions of the reactions, which is accompanied by the grinding of the reaction mixtures and requires subsequent purification of the product by column chromatography. As a result, the yield of the field product in all the described methods does not exceed 36%.

Наиболее близким техническим решением к заявляемому является способ получения 5-метоксипиридинамина-2 [US 8703096, МПК A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis; заявитель Department of Health and Human Services USA; опубл. 22.04.2014] путем взаимодействия 5-бромпиридинамина-2 с метоксидом натрия в диметилформамиде в присутствии нанодисперсного порошка меди в специальных ампулах под давлением при микроволновом инициировании в течение 30 мин при 140°C.The closest technical solution to the claimed is a method for producing 5-methoxypyridinamine-2 [US 8703096, IPC A61M 36/14, A61P 25/28, A61K 38/00, A61K 31/00. Beta-amyloid pet imaging agents / L. Cai, V.W. Pike, R.B. Innis Applicant, Department of Health and Human Services USA; publ. 04/22/2014] by the interaction of 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide in dimethylformamide in the presence of nanodispersed copper powder in special ampoules under pressure during microwave initiation for 30 min at 140 ° C.

Недостатком известного способа является то, что наряду с основной реакцией протекает процесс метанолиза растворителя, приводящий к образованию побочных соединений - метилформиата и диметиламина - в значительных количествах. Это существенно осложняет выделение целевого 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси и требует его дополнительной очистки колоночной хроматографией, что снижает его выход до 17%.The disadvantage of this method is that along with the main reaction, the process of methanolysis of the solvent proceeds, leading to the formation of side compounds - methyl formate and dimethylamine - in significant quantities. This substantially complicates the isolation of the desired 5-methoxypyridinamine-2 from the reaction mixture and requires additional purification by column chromatography, which reduces its yield to 17%.

Технический результат заключается в усовершенствовании способа синтеза 5-метоксипиридинамина-2, позволяющем достичь высокого выхода целевого продукта с высокой степенью чистоты без дополнительной очистки.The technical result consists in improving the synthesis method of 5-methoxypyridinamine-2, which allows to achieve a high yield of the target product with a high degree of purity without additional purification.

Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения 5-метоксипиридинамина-2 путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 посредством метоксида натрия в условиях микроволнового инициирования реакция идет в метаноле при катализе микродисперсным порошком оксида меди(I) при 120-150°C в течение 3-4 ч.The essence of the invention lies in the fact that in the method for producing 5-methoxypyridinamine-2 by substituting bromine in 5-bromopyridinamine-2 with sodium methoxide under microwave initiation, the reaction proceeds in methanol catalysed by microdispersed copper oxide powder (I) at 120-150 ° C within 3-4 hours

Способ осуществляется в специальных герметичных сосудах путем замещения брома в 5-бромпиридинамине-2 на метоксигруппу действием метоксида натрия в метаноле в присутствии микродисперсного порошка оксида меди(I) в качестве катализатора при 120-150°C в течение 3-4 ч в условиях микроволнового инициирования. Реакция может сопровождаться образованием в незначительных количествах побочного продукта - 2-метоксипиридина - в результате процесса дебромирования и последующего процесса нуклеофильного замещения аминогруппы в пиридинамине-2 на метоксигруппу. Выделение 5-метоксипиридинамина-2 из реакционной смеси проводится путем добавления к ней дихлорметана, фильтрования смеси через слой оксида алюминия с последующим упариванием маточного раствора на роторном испарителе, растворения твердого остатка в воде и экстракции дихлорметаном, высушивания экстракта над безводным сульфатом магния и упаривания растворителя на роторном испарителе. Полученное коричневое масло может содержать до 2% побочного продукта 2-метоксипиридина и при необходимости может быть дополнительно очищено путем вакуумной перегонки.The method is carried out in special sealed vessels by replacing bromine in 5-bromopyridinamine-2 with a methoxy group by the action of sodium methoxide in methanol in the presence of microdispersed copper oxide powder (I) as a catalyst at 120-150 ° C for 3-4 hours under microwave initiation conditions . The reaction may be accompanied by the formation of minor amounts of a by-product, 2-methoxypyridine, as a result of the debromination process and subsequent nucleophilic substitution of the amino group in pyridinamine-2 with a methoxy group. Isolation of 5-methoxypyridinamine-2 from the reaction mixture is carried out by adding dichloromethane to it, filtering the mixture through a layer of aluminum oxide followed by evaporation of the mother liquor on a rotary evaporator, dissolving the solid residue in water and extraction with dichloromethane, drying the extract over anhydrous magnesium sulfate and evaporating the solvent on rotary evaporator. The resulting brown oil may contain up to 2% of a by-product of 2-methoxypyridine and, if necessary, can be further purified by vacuum distillation.

Пример 1. Металлический натрий (0.2 г) растворяют в 5,35 см³ метанола, после прекращения выделения газа добавляют 2,9 ммоль микродисперсного порошка оксида меди(I) и 2.9 ммоль (0.5 г) 5-бромпиридинамина-2. Реакцию осуществляют в микроволновом реакторе в герметичном сосуде (давление 2-3 атм) при 140°C в течение 3,5 ч. По окончании реакции в реакционную смесь добавляют 15 см³ дихлометана, затем отфильтровывают через слой оксида алюминия. Маточный раствор упаривают досуха на роторном испарителе, твердый остаток растворяют в 20 см³ воды и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают досуха на роторном испарителе. Получают 0,35 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 98% от теоретического. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 98%. Спектр ЯМР ¹H (CHCl₃-d, δ, м.д.): 3.73 с (3H, OCH₃), 4.21 с.ш (2H, NH₂); 6.44 д (J=8.71 Гц, 1H, H³); 7.06 д.д (J=5.95, 2.75 Гц, 1H, H⁴); 7.71 д. (J=3.20 Гц, 1H, H⁶). Спектр ЯМР ¹³C (CHCl₃-d, δ, м.д.): 56.4 (ОСН₃), 109.5 (С³); 125.8 (С⁴); 133.2 (С⁶); 149.5 (С⁵); 153.1 (С²).Example 1. Metallic sodium (0.2 g) was dissolved in 5.35 cm ^{3 of} methanol, after gas evolution ceased, 2.9 mmol of microdispersed copper oxide powder (I) and 2.9 mmol (0.5 g) of 5-bromopyridinamine-2 were added. The reaction is carried out in a microwave reactor in an airtight vessel (pressure 2-3 atm) at 140 ° C for 3.5 hours. At the end of the reaction, 15 cm ^{3 of} dichlomethane are added to the reaction mixture, then filtered through a layer of alumina. The mother liquor is evaporated to dryness on a rotary evaporator, the solid residue is dissolved in 20 cm ^{3 of} water and extracted with dichloromethane. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness on a rotary evaporator. 0.35 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 98% of theoretical. The content of the main product according to HPLC 98%. ¹ H NMR Spectrum (CHCl ₃ -d, δ, ppm): 3.73 s (3H, OCH ₃ ), 4.21 s (2H, NH ₂ ); 6.44 d (J = 8.71 Hz, 1H, H ³ ); 7.06 dd (J = 5.95, 2.75 Hz, 1H, H ⁴ ); 7.71 d. (J = 3.20 Hz, 1H, H ⁶ ). ¹³ C NMR spectrum (CHCl ₃ -d, δ, ppm): 56.4 (OCH ₃ ), 109.5 (C ³ ); 125.8 (C ⁴ ); 133.2 (C ⁶ ); 149.5 (C ⁵ ); 153.1 (C ² ).

Пример 2. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, уменьшив время реакции до 3 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта по данным ВЭЖХ 72%, реакционная смесь также содержит 26% исходного 5-бромпиридинамина-2 и 2% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,24 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 66% от теоретического.Example 2. Under the conditions of example 1, nucleophilic substitution of bromine for a methoxy group is carried out, reducing the reaction time to 3 hours, the isolation of the target product is carried out similarly. The content of the main product according to HPLC 72%, the reaction mixture also contains 26% of the original 5-bromopyridinamine-2 and 2% by-produced 2-methoxypyridine. After further purification by vacuum distillation, 0.24 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 66% of theoretical.

Пример 3. В условиях примера 1 проводят нуклеофильное замещение брома на метоксигруппу, увеличив время реакции до 4 ч, выделение целевого продукта ведется аналогично. Содержание основного продукта но данным ВЭЖХ 83%, реакционная смесь также содержит 17% побочно образующегося 2-метоксипиридина. После дополнительной очистки вакуумной перегонкой получают 0,29 г 5-метоксипиридинамина-2 в виде коричневого масла. Выход 80% от теоретического.Example 3. Under the conditions of example 1, nucleophilic substitution of bromine for a methoxy group is carried out, increasing the reaction time to 4 hours, the isolation of the target product is carried out similarly. The main product content was 83% by HPLC; the reaction mixture also contained 17% of the by-produced 2-methoxypyridine. After further purification by vacuum distillation, 0.29 g of 5-methoxypyridinamine-2 is obtained in the form of a brown oil. Yield 80% of theoretical.

По сравнению с известными решениями заявляемый способ позволяет получить 5-бромпиридинамин-2 высокой степени чистоты без дополнительной очистки с высоким выходом (98%) при времени реакции 3,5 ч в более мягких условиях без использования защитных групп и достичь высокой энергоэффективности реакции.Compared with the known solutions, the claimed method allows to obtain high purity 5-bromopyridinamine-2 without additional purification with a high yield (98%) at a reaction time of 3.5 hours under milder conditions without the use of protective groups and to achieve high energy efficiency of the reaction.

Claims

A method of producing 5-methoxypyridinamine-2 by substituting bromine in 5-bromopyridinamine-2 by sodium methoxide under microwave initiation, characterized in that the reaction proceeds in methanol when catalyzed by microdispersed copper oxide powder (I) at 120-150 ° С for 3 -4 hours