RU2558242C1 - Peptide having curative effect against alzheimer disease - Google Patents

Peptide having curative effect against alzheimer disease Download PDF

Info

Publication number
RU2558242C1
RU2558242C1 RU2014126483/10A RU2014126483A RU2558242C1 RU 2558242 C1 RU2558242 C1 RU 2558242C1 RU 2014126483/10 A RU2014126483/10 A RU 2014126483/10A RU 2014126483 A RU2014126483 A RU 2014126483A RU 2558242 C1 RU2558242 C1 RU 2558242C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ml
gly
dmf
mmol
solution
Prior art date
Application number
RU2014126483/10A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Наталья Викторовна Бобкова
Татьяна Даниловна Волкова
Ольга Марковна Вольпина
Анна Владимировна Камынина
Дмитрий Отарович Короев
Александр Николаевич Самохин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН)
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биофизики клетки Российской академии наук (ИБК РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН), Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биофизики клетки Российской академии наук (ИБК РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН)
Priority to RU2014126483/10A priority Critical patent/RU2558242C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2558242C1 publication Critical patent/RU2558242C1/en

Links

Images

Abstract

FIELD: biotechnology.
SUBSTANCE: biologically active peptide is obtained, which has curative effect against Alzheimer disease, and consisting of the amino acid sequence Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala.
EFFECT: invention enables to use the resulting peptide to create a drug effective in the therapy of Alzheimer disease.
1 dwg, 2 ex

Description

Изобретение относится к области биохимии, конкретно к новому биологически активному соединению - пептиду, обладающему лечебным действием против болезни Альцгеймера, и может быть использовано для создания препарата для терапии болезни Альцгеймера. The invention relates to the field of biochemistry and particularly to a new biologically active compound - a peptide having therapeutic activity against Alzheimer's disease, and can be used to create a drug for the treatment of Alzheimer's disease.

Болезнь Альцгейметра (БА) представляет собой тяжелое нейродегенеративное заболевание, приводящее к потере памяти, психическим расстройствам и неизбежной смерти. Altsgeymetra (BA) The disease is a severe neurodegenerative disorder leading to loss of memory, mental disorders and imminent death. В настоящее время в медицинской практике применяют препараты для симптоматического лечения БА методами компенсаторной терапии. Currently in clinical practice using drugs for the symptomatic treatment of AD compensatory methods of therapy. Использование этих препаратов позволяет в некоторой мере задержать процесс прогрессирования болезни, но не излечить ее. Use of these drugs allows a certain extent delay the progression of the disease but does not cure it.

Наиболее широко применяемым классом препаратов являются ингибиторы холинэстераз (ИХЭ). The most widely used class of drugs are cholinesterase inhibitors (ChEIs). ИХЭ увеличивают время действия нейромедиатора ацетилхолина на постсинаптические рецепторы, что ведет к увеличению холинергической иннервации. ChEI increase the effect of the neurotransmitter acetylcholine at postsynaptic receptors, leading to an increase in cholinergic innervation. Эффективность применения ИХЭ существенно снижается на поздних стадиях БА. Efficacy of ChEI significantly reduced in the later stages of AD. ИХЭ характеризуются достаточно высокой токсичностью и рядом других побочных эффектов [Watkins, PB et all. ChEIs are characterized by relatively high toxicity and several other side effects [Watkins, PB et all. J. Am. J. Am. Med. Med. Assoc. Assoc. 1994. V. 271. P. 992-998]. 1994. V. 271. P. 992-998]. Известен препарат другого класса для симптоматического лечения БА - модулятор глутаматэргической системы, мемантин [Raina P. at all // Ann. Another class of known drug for the symptomatic treatment of asthma - a modulator of glutamatergic system, memantine [Raina P. at all // Ann. Intern. Intern. Med. Med. 2008. V. 148 (5). 2008. V. 148 (5). P. 379-397]. P. 379-397]. Наилучшие результаты дает его применение у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа, вместе с тем, препарат не обеспечивает полного излечивания БА. The best results are obtained by its use in patients with mild to moderate dementia of the Alzheimer type, however, the drug does not provide a complete cure of asthma. Важным недостатком компенсаторной терапии является то, что разрабатываемые внутри данного направления методы не воздействуют на механизм развития БА. An important drawback of compensatory therapy is that developed in this direction methods do not affect the mechanism of AD. Поэтому интенсивные исследования ведутся по поиску лекарств для радикальной терапии БА, способные не только компенсировать симптоматические нарушения, но и излечивать заболевание. Therefore, intensive research is underway to find a medication for asthma radical therapy can not only compensate for the symptomatic disorders, but also to cure the disease.

Одна из современных гипотез предполагает, что пептиды β-амилоидного ряда, в частности βА-(1-42) в результате нарушения обменных процессов способны образовывать скопления в центральной нервной системе в виде амилоидных бляшек, что приводит к разрушению мозговой ткани [Hardy J., Selkoe DJ The amyloid hypothesis of Alzheimer′s disease: progress and problems on the road to therapeutics. One of the current hypotheses suggests that β-amyloid peptides series, in particular βA- (1-42) as a result of metabolic disorders can form clusters in the central nervous system in the form of amyloid plaques which leads to the destruction of brain tissue [Hardy J., Selkoe DJ the amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. Science. 2002. V. 297 (5580). 2002. V. 297 (5580). P. 353-356]. P. 353-356].

В последние годы активно разрабатывались иммунотерапевтические методы предотвращения развития БА, направленные на коррекцию содержания в организме βА. In recent years, we developed immunotherapeutic methods to prevent the development of asthma, aimed at correcting the content in the body βA. Инъекции препаратами на основе βА вызывают образование специфических антител, которые способствуют удалению βА из мозга [Shenk D., Barbour R., Dunn W. Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. Injection formulations based on βA induce the formation of specific antibodies which promote removal of βA brain [Shenk D., Barbour R., Dunn W. Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse. // Nature. // Nature. 1999. V. 400( 6740). 1999. V. 400 (6740). P. 173-177]. P. 173-177]. Ведущими западными фирмами разработано несколько препаратов [www.affiris.com/press_releases/press_release_mimoVAX_dec_11_06.pdf; Leading Western companies developed several drugs [www.affiris.com/press_releases/press_release_mimoVAX_dec_11_06.pdf; www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00411580], однако, ни один из них не прошел успешно клинические испытания. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00411580], however, none of them was successful in clinical trials. Исследования были приостановлены в связи с тем, что у 6% пациентов, которые получали инъекцию бета-амилоида, обнаружился асептический менингоэнцефалит [Shenk D. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer′s disease: the end of the beginning. Studies have been suspended due to the fact that 6% of patients who received an injection of beta-amyloid, showed aseptic meningoencephalitis [Shenk D. Amyloid-β immunotherapy for Alzheimer's disease: the end of the beginning. // Nat. // Nat. Rev. Rev. Neurosci. Neurosci. 2002. V. 3 (10). 2002. V. 3 (10). P. 824-828; P. 824-828; Senior K. Dosing in Phasell trial of Alzheimer′s vaccine suspended. Senior K. Dosing in Phasell trial of Alzheimer's vaccine suspended. Lancet. Lancet. Neurol. Neurol. 2002. V. 1 (1). 2002. V. 1 (1). P. 3; P. 3; Orgogozo JM, Gilman S., Dartigues JF, Laurent В., Puel M., Kirby LC, Jouanny P., Dubois В., Eisner L., Flitman S., Michel BF, Boada M., Frank A., Hock C. Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ 1-42 immunization. Orgogozo JM, Gilman S., Dartigues JF, Laurent B., Puel M., Kirby LC, Jouanny P., Dubois V., Eisner L., Flitman S., Michel BF, Boada M., Frank A., Hock C . Subacute meningoencephalitis in a subset of patients with AD after Aβ 1-42 immunization. Neurology. Neurology. 2003. V. 61 (1). 2003. V. 61 (1). P. 46-54]. P. 46-54]. Данные результаты ставят под сомнение безопасность использования препаратов на основе βА в качестве иммунотерапевтических средств. These results cast doubt on the safety of use on the basis of βA preparations as immunotherapeutic agents.

Принципиально новым подходом является использование фрагментов белка рецептора конечных продуктов гликозилирования (RAGE) для лечения БА. A fundamentally new approach is the use of fragments of the receptor protein glycosylation end products (RAGE) for the treatment of asthma. Рецептор RAGE характеризуется многофункциональностью, способен специфически связываться со многими лигандами, участвует в процессах роста клеток нервной системы, а при гиперэкспрессии в пожилом возрасте способствует развитию ряда патологий, таких как сахарный диабет, рост опухолей, болезнь Альцгеймера. Receptor RAGE characterized versatility, capable of specifically binding with many ligands involved in cell growth processes of the nervous system, while overexpression in the elderly promotes a number of pathologies such as diabetes, growth of tumors, Alzheimer's disease. Предполагают, что связывание рецептора RAGE с β-амилоидом способствует проникновению последнего через гематоэнцефалический барьер центральной нервной системы и накоплению в виде амилоидных бляшек - основной причины болезни Альцгеймера [Leclerc Е., Sturchler Е., Vetter S. The S100B/RAGE Axis in Alzheimer′s Disease. It is believed that the binding with RAGE receptor β-amyloid promotes penetration of the latter through the blood-brain barrier of the central nervous system and accumulate in the form of amyloid plaques - the underlying cause of Alzheimer's disease [Leclerc E., Sturchler E., Vetter S. The S100B / RAGE Axis in Alzheimer ' s Disease. Cardiovasc. Cardiovasc. Psychiatry Neurol. Psychiatry Neurol. 2010. V. 2010. P. 1-11]. 2010. V. 2010. P. 1-11]. Помимо RAGE, закрепленного в мембране и связывающегося с бета-амилоидом на поверхности нейронов мозга, в крови имеется также растворимая форма RAGE, состоящая из внеклеточной части белка. In addition to RAGE, anchored in the membrane and binds to beta-amyloid on the surface of neurons in the brain, in the blood, there is also a soluble form of RAGE, consisting of the extracellular portion of the protein. Растворимый RAGE, связывая бета-амилоид и препятствуя его проникновению в мозг, проявляет протективное действие и восстанавливает состояние пространственной памяти у экспериментальных животных. Soluble the RAGE, binding of beta-amyloid and preventing its penetration into the brain, showing a protective effect and restores the state of spatial memory in experimental animals. [Deane R., Du Yan S, Submamaryan RK, LaRue B, Jovanovic S, Hogg E, Welch D, Manness L, Lin C, Yu J, Zhu H, Ghiso J, Frangione B, Stern A, Schmidt AM, Armstrong DL, Arnold B, Liliensiek B, Nawroth P, Hofman F, Kindy M, Stern D, Zlokovic B. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. [Deane R., Du Yan S, Submamaryan RK, LaRue B, Jovanovic S, Hogg E, Welch D, Manness L, Lin C, Yu J, Zhu H, Ghiso J, Frangione B, Stern A, Schmidt AM, Armstrong DL , Arnold B, Liliensiek B, Nawroth P, Hofman F, Kindy M, Stern D, Zlokovic B. RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain. Nature medicine. Nature medicine. 2003. V. 9. P. 907-913]. 2003. 9. V. P. 907-913]. Эти данные служат теоретическим обоснованием нашей гипотезы о том, что введенный в организм фрагмент RAGE будет способен восстанавливать пространственную память животных с экспериментально индуцированной формой болезни Альцгеймера. These data serve as the theoretical basis of our hypothesis that the introduction into the body fragment of RAGE will be able to restore the spatial memory of the animals with experimentally induced form of Alzheimer's disease.

Изобретение решает задачу расширения ассортимента препаратов, обладающих лечебным действием против болезни Альцгеймера. The invention solves the problem of expanding the range of products that have therapeutic activity against Alzheimer's disease.

Поставленная задача решается за счет пептида, обладающего лечебным действием против болезни Альцгеймера, формулы The stated object is achieved by a peptide having therapeutic activity against Alzheimer's disease, of formula

Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala. Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala.

Сущностью изобретения является новый пептидный фрагмент белка RAGE формулы Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala (I), получаемый с помощью стандартных методик пептидного синтеза. The essence of the invention is a new peptide fragment of the protein RAGE formula Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala (I), obtained by standard peptide synthesis methods. Предлагаемый препарат относится к терапевтическим средствам лечения БА. Proposed formulation relates to therapeutic agents of asthma treatment. При интраназальном введении заявляемый синтетический пептид связывается с β-амилоидом и препятствует формированию комплекса, способного проникать через гематоэнцефалический барьер. In intranasal administration the claimed synthetic peptide binds to β-amyloid and prevents the formation of complex able to penetrate the blood-brain barrier. Техническим результатом изобретения является отсутствие побочных эффектов при использовании пептида, высокая терапевтическая эффективность. The technical result of the invention is the lack of side effects using the peptide, a high therapeutic efficacy.

Интраназальное введение заявляемого препарата (I) препятствует ухудшению пространственной памяти у числа животных с экспериментально индуцированной формой БА. Intranasal administration of the claimed preparation (I) prevents deterioration of spatial memory in animals with experimentally induced asthma form. Вместе с тем введение данного пептида не приводит к ухудшению пространственной памяти у контрольных животных. However, administration of this peptide does not lead to deterioration of spatial memory in the control animals.

В качестве модели БА используют мышей, перенесших операцию удаления обонятельных луковиц головного мозга (ольфакторной бульбэктомии), после которой у животных развиваются морфологические и поведенческие признаки БА. As an asthma model using mice undergoing surgery removing the olfactory bulb of the brain (olfactory bulbektomii), after which the animals develop morphological and behavioral symptoms of AD.

Синтез целевого продукта осуществляют твердофазным методом с использованием алкоксибензильного полимера. Synthesis of the desired product is carried out by solid phase method using alkoxybenzyl polymer. Конденсации осуществляют при помощи гексафторфосфата бензтриазол-1-ил-N-окси-бис(диметиламино)урония. Condensation is carried out using hexafluorophosphate, benzotriazol-1-yl-N-oxy-bis (dimethylamino) uronium. Для отделения пептида от полимерного носителя и конечного деблокирования используют трифторуксусную кислоту с добавкой тиоанизола, фенола, этандитиола, триизопропилсилана и воды. For separating the peptide from the resin and final deprotection using trifluoroacetic acid with the addition of thioanisole, phenol, ethanedithiol, triisopropylsilane, and water.

Структуру и гомогенность целевого продукта подтверждают данными аминокислотного анализа, масс-спектра и высокоэффективной жидкостной хроматографии. The structure and the homogeneity of the target product was confirmed by amino acid analysis, mass spectrum and high performance liquid chromatography.

Пример 1. Синтез пептида Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala. Example 1. Peptide Synthesis Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala.

Операция 1. Operation 1.

0,3 г алкоксибензильного полимера с содержанием ОН-групп 0,5 ммоль/г полимера помещают в проточный реактор, промывают диметилформамидом (2×10 мл), снова добавляют 10 мл диметилформамида и оставляют набухать в течение 5-10 мин, затем диметилформамид удаляют. Alkoxybenzyl 0.3 g of polymer with a content of OH-groups of 0.5 mmol / g of polymer is placed in a flow reactor, washed with DMF (2 × 10 ml) was added again 10 ml of dimethylformamide and allowed to swell for 5-10 minutes, then dimethylformamide was removed . Синтез пептида ведут в проточном реакторе при комнатной температуре. Peptide synthesis is carried out in a flow reactor at room temperature.

Операция 2. Получение Fmoc-Ala - полимера (I). Step 2: Preparation of Fmoc-Ala - polymer (I).

В 4 мл диметилформамида растворяют 0,467 г (1,5 ммоль) Fmoc-Ala-OH, добавляют 116 мкл (0,75 ммоль) N,N′-диизопропилкарбодиимида и 1,8 мг (0,015 ммоль) 4-диметиламинопиридина. In 4 ml of dimethylformamide was dissolved 0.467 g (1.5 mmol) Fmoc-Ala-OH, was added 116 .mu.l (0.75 mmol) N, N'-diisopropylcarbodiimide and 1.8 mg (0.015 mmol) of 4-dimethylaminopyridine. Раствор перемешивают при температуре 0°C. The solution was stirred at 0 ° C. Через 10 мин раствор добавляют к алкоксибензильному полимеру, находящемуся в проточном реакторе. After 10 min, the solution was added to alkoxybenzyl polymer present in the flow reactor. Полученную смесь выдерживают при периодическом перемешивании 12 часов. The resulting mixture was allowed to stand with occasional stirring 12 hours. Полученный Fmoc-Ala-полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл) и снова диметилформамидом (2×10 мл). The resulting Fmoc-Ala-resin was washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml) and again with DMF (2 × 10 mL). Непрореагировавшие аминогруппы ацилируют смесью 2 мл уксусного ангидрида, 2 мл пиридина и 6 мл диметилформамида в течение 2 ч. Промывки повторяют. Unreacted amino group acylated with 2 ml acetic anhydride and 2 ml of pyridine and 6 ml dimethylformamide for 2 hours. The washes were repeated. Содержание Fmoc-Ala в продукте составляет 1,05 ммоль на 0,3 г полимера. Fmoc-Ala content in the product was 1.05 mmol per 0.3 g of polymer.

Операция 3. Получение Fmoc-Val-Ala-полимера (II). Step 3: Preparation of Fmoc-Val-Ala-polymer (II).

а) Полученный Fmoc-Ala - полимер (I) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Preparation of Fmoc-Ala - polymer (I) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,153 г (0,45 ммоль) Fmoc-Val-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.153 g (0.45 mmol) Fmoc-Val-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 4. Получение Fmoc-Ser(Bu t )-Val-Ala-полимера (III). Step 4: Preparation of Fmoc-Ser (Bu t) -Val -Ala- polymer (III).

а) Fmoc-Val-Ala-полимер (II) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Val-Ala-polymer (II) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml) again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,173 г (0,45 ммоль) Fmoc-Ser(Bu t )-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.173 g (0.45 mmol) Fmoc-Ser (Bu t) -OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 5. Получение Gmoc-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (IV). Step 5. Preparation Gmoc-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (IV).

а) Ser(Bu t )-Val-Ala-полимер (III) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Ser (Bu t) -Val- Ala- polymer (III) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,185 г (0,45 ммоль) Fmoc-Asp(Bu t )-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.185 g (0.45 mmol) Fmoc-Asp (Bu t) -OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 6. Получение Fmoc-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (V). Step 6 Preparation of Fmoc-Trp-Asp (Bu t ) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (V).

а) Fmoc-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (IV) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (IV) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 mL) solution in dioxane water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,192 г (0,45 ммоль) Fmoc-Trp-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.192 g (0.45 mmol) Fmoc-Trp-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полученный полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). b) The resulting polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml) and again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 7. Получение Fmoc-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (VI). Step 7. Preparation of Fmoc-Trp-Asp (Bu t ) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VI).

а) Fmoc-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (V) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (V) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml) solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,152 г (0,45 ммоль) Fmoc-Pro-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.152 g (0.45 mmol) Fmoc-Pro-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 8. Получение Fmoc-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (VII). Step 8 Preparation of Fmoc-Gly-Pro-Trp- Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VII).

а) Fmoc-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (VI) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VI) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml) , a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,134 г (0,45 ммоль) Fmoc-Gly-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.134 g (0.45 mmol) Fmoc-Gly-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 9. Получение Fmoc-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (VIII). Step 9 Preparation of Fmoc-Gly-Gly-Pro- Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VIII).

а) Fmoc-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (VII) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Gly-Pro-Trp -Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VII) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,134 г (0,45 ммоль) Fmoc-Gly-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.134 g (0.45 mmol) Fmoc-Gly-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 10. Получение Fmoc-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (IX). Operation 10 Preparation of Fmoc-Gly-Gly-Gly- Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (IX).

а) Fmoc-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (VIII) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Gly-Gly-Pro -Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (VIII) was treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,134 г (0,45 ммоль) Fmoc-Gly-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.134 g (0.45 mmol) Fmoc-Gly-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) JV-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) JV-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 11. Получение Fmoc-Gly-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (X). Operation 11 Preparation of Fmoc-Gly-Gly-Gly- Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (X).

a)Fmoc-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (IX) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Gly-Gly- Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (IX) was treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,166 г (0,45 ммоль) Fmoc-Gln-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.166 g (0.45 mmol) Fmoc-Gln-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 12. Получение Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (XI). Operation 12 Preparation of Fmoc-Pro-Gly-Gly- Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XI).

а) Fmoc-Gln-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (X) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Gln-Gly-Gly -Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (X) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,152 г (0,45 ммоль) Fmoc-Pro-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.152 g (0.45 mmol) Fmoc-Pro-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 13. Получение Fmoc-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )Val-Ala - полимера (XII). Operation 13 Preparation of Fmoc-Ser (Bu t) -Pro -Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) Val-Ala - polymer (XII).

а) Fmoc-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XI) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Pro-Gln-Gly -Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XI) is treated with 10 ml of a 20% strength piperidine solution in dimethylformamide 20 min, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,172 г (0,45 ммоль) Fmoc-Ser(Bu t )-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.172 g (0.45 mmol) Fmoc-Ser (Bu t) -OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 14. Получение Fmoc-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (XIII). Operation 14 Preparation of Fmoc-Leu-Ser (Bu t ) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XIII).

а) Fmoc-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XII) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XII) is treated with 10 ml of 20% - strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,159 г (0,45 ммоль) Fmoc-Leu-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.159 g (0.45 mmol) Fmoc-Leu-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 15. Получение Fmoc-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (XIV). Operation 15 Preparation of Fmoc-Val-Leu-Ser ( Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XIV) .

а) From-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XIII) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) From-Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XIII) is treated with 10 ml of 20 % strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,153 г (0,45 ммоль) Fmoc-Val-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.153 g (0.45 mmol) Fmoc-Val-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 16. Получение Fmoc-Lys(Boc)-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-SerBu t )-Val-Ala - полимера (XV). Operation 16 Preparation of Fmoc-Lys (Boc) -Val- Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -SerBu t) -Val-Ala - polymer (XV).

a) Fmoc-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XIV) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Val-Leu- Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XIV) is treated with 10 ml of 20% solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,211 г (0,45 ммоль) Fmoc-Lys(Boc)-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.211 g (0.45 mmol) Fmoc-Lys (Boc) -OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 17. Получение Fmoc-Trp-Lys(Boc)-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (XVI). Operation 17 Preparation of Fmoc-Trp-Lys (Boc) -Val-Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val -Ala - polymer (XVI).

a) Fmoc-Lys(Boc)-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XV) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Lys (Boc) -Val-Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XV) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 ml) .

б) 0,192 г (0,45 ммоль) Fmoc-Trp-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.192 g (0.45 mmol) Fmoc-Trp-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°C в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают раствором 43 мкл (0,45 ммоль) уксусного ангидрида и 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина в 4 мл диметилформамида в течение 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), этанолом (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer solution was treated with 43 .mu.l (0.45 mmol) of acetic anhydride and 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine in 4 ml of dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), ethanol (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

Операция 18. Получение H-Ala-Trp-Lys(Boc)-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Тrp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимера (XVII). Operation 18 Preparation of H-Ala-Trp-Lys ( Boc) -Val-Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro- Trp-Asp (Bu t) -Ser ( Bu t) -Val-Ala - polymer (XVII).

a) Fmoc-Trp-Lys(Boc)-Val-Leu-Ser(Bu t )-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp(Bu t )-Ser(Bu t )-Val-Ala - полимер (XVI) обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). a) Fmoc-Trp-Lys ( Boc) -Val-Leu-Ser (Bu t) -Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp (Bu t) -Ser (Bu t) -Val-Ala - polymer (XVI) is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 mL).

б) 0,140 г (0,45 ммоль) Fmoc-Ala-OH и 0,145 г (0,45 ммоль) TBTU растворяют в 4 мл диметилформамида. b) 0.140 g (0.45 mmol) Fmoc-Ala-OH and 0.145 g (0.45 mmol) TBTU was dissolved in 4 ml of dimethylformamide. В раствор добавляют 77 мкл (0,45 ммоль) N-этилдиизопропиламина и перемешивают при 0°С в течение 10 мин. The solution was added 77 .mu.l (0.45 mmol) N-ethyldiisopropylamine and stirred at 0 ° C for 10 min. Раствор добавляют к полимеру и при периодическом перемешивании оставляют на 2 ч. Полимер промывают диметилформамидом (2×10 мл). The solution was added to the resin and left with occasional stirring for 2 hours. The resin was washed with DMF (2 × 10 mL).

в) Полимер обрабатывают 10 мл 20%-ного раствора пиперидина в диметилформамиде 20 мин, промывают диметилформамидом (2×10 мл), раствором диоксана в воде (2:1) (2×10 мл), снова диметилформамидом (2×10 мл). c) The polymer is treated with 10 ml of a 20% strength solution of piperidine in dimethylformamide for 20 minutes, washed with DMF (2 × 10 ml), a solution of dioxane in water (2: 1) (2 × 10 ml), again with DMF (2 × 10 ml) .

Операция 19. Получение целевого пептида Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala (XVII). Operation 19. Preparation of the title peptide Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala (XVII). 0,3 г пептидил-полимера (XVI) обрабатывают 4 мл смеси трифторуксусная кислота-тиоанизол-фенол-вода-этандитиол-триизопропилсилан в объемном соотношении 81,5:5:5:5:2,5:1 в течение 2 ч. Полимер отфильровывают, раствор упаривают, сухой остаток промывают сухим диэтиловым эфиром (2×50 мл). 0.3 g of peptidyl-resin (XVI) is treated with 4 ml of trifluoroacetic acid-thioanisole-phenol-water-triisopropylsilane-ethanedithiol in a volume ratio of 81.5: 5: 5: 5: 2.5: 1 for 2 hours polymer. otfilrovyvayut, the solution is evaporated, the dry residue is washed with dry diethyl ether (2 × 50 mL). Растворяют в 10-% уксусной кислоте и очищают на препаративной ВЭЖХ при следующих условиях: колонка Phenomenex (США) Jupiter 10µ С18 300А (250×10 мм), растворитель А: 0,1%-ная трифторуксусная кислота в воде, растворитель Б: 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент растворителя А в Б - 10-70% за 1 ч, скорость потока элюента - 3 мл/мин, выход пептида регистрируют при оптической длине волны 226 нм. Dissolve in 10% acetic acid and purified by preparative HPLC under the following conditions: Phenomenex column (USA) Jupiter 10μ C18 300A (250 × 10 mm), solvent A: 0.1% trifluoroacetic acid cent in water, solvent B: 0 , -s 1% trifluoroacetic acid in acetonitrile, solvent gradient a to B - 10-70% at 1 h, the flow rate of the eluent - 3 ml / min, peptide output register at an optical wavelength 226 nm. Собранную после ВЭЖХ фракцию, содержащую целевой продукт лиофилизуют. The collected after HPLC fraction containing the desired product were lyophilized.

Данные аминокислотного анализа Asp 1,0 (1), Ser 1,8 (2), Glu 1,1 (1), Pro 1,7 (2), Gly 3,3 (3), Ala 1,8 (2), Val 2,0 (2), Leu 1,0 (1), Lys 1,0(1). The amino acid analysis Asp 1,0 (1), Ser 1,8 (2), Glu 1,1 (1), Pro 1,7 (2), Gly 3,3 (3), Ala 1,8 (2) , Val 2,0 (2), Leu 1,0 (1), Lys 1,0 (1).

По данным масс-спектрометрии MH+1755. According to mass spectrometry, MH + 1755. По данным аналитической ВЭЖХ время удерживания составляет 23,65 мин, условия: колонка Phenomenex (США) Jupiter 5µ С18 300А (250×4,6 мм), растворитель А: 0,1%-ная трифторуксусная кислота в воде, растворитель Б: 0,1%-ная трифторуксусная кислота в ацетонитриле, градиент растворителя А в Б - 10-70% за 1 ч, скорость потока элюента - 1 мл/мин, выход пептида регистрируют при оптической длине волны 226 нм. According to analytical HPLC retention time of 23.65 min conditions: Phenomenex column (USA) Jupiter 5μ C18 300A (250 × 4,6 mm), solvent A: 0.1% trifluoroacetic acid cent in water, solvent B: 0 , -s 1% trifluoroacetic acid in acetonitrile, solvent gradient a to B - 10-70% at 1 h, the eluent flow rate - 1 mL / min, yield the peptide were recorded at an optical wavelength 226 nm.

Пример 2. Проведение биологических испытаний. Example 2. Carrying out biological tests. Эксперименты проводят на мышах NMRI весом 20-30 г. The experiments were carried out on NMRI mice weighing 20-30 g

а) Операцию ольфакторной бульбэктомии проводят в стерильных условиях под гексеналовым наркозом (40 мг/кг внутрибрюшинно) с применением 0,5% раствора новокаина для местного обезболивания при скальпировании. a) Operation olfactory bulbektomii performed under sterile conditions under hexenal anesthesia (40 mg / kg i.p.) with 0.5% novocaine solution for local anesthesia for scalping. Двустороннее удаление обонятельных луковиц проводят путем аспирации через трепанационное отверстие. Bilateral removal of the olfactory bulbs carried by aspiration through the burr hole. Контрольных животных подвергают аналогичной манипуляции, но без удаления обонятельных луковиц. Control animals are subjected to similar manipulations, but without removal of the olfactory bulbs.

б) Из пептида, полученного по изобретению, готовят раствор в концентрации 5 мг/мл в физрастворе и через две недели после операции ольфакторной бульбэктомии начинают вводить мышам интраназально в объеме 4 мкл на одно животное ежедневно. b) The peptide was prepared according to the invention, a solution is prepared at a concentration of 5 mg / ml in saline and two weeks after surgery olfactory bulbektomii is administered intranasally to mice in a volume of 4 l per animal daily.

в) Через 4 недели после операции ольфакторной бульбэктомии проводят обучение животных в водном лабиринте Морриса. c) 4 weeks after surgery bulbektomii olfactory learning in animals is carried Morris water maze. Экспериментальная камера представляет собой пластиковый круглый бассейн с диаметром 80 см, заполненный на 30 см водой с температурой 23°С. The experimental chamber is a plastic circular pool with a diameter of 80 cm, 30 cm filled with water of 23 ° C. Площадь бассейна условно делится на четыре равных сектора, в одном из которых находится спасательная платформа диаметром 5 см. Вода забеляется молоком для того, чтобы животные не могли визуально обнаружить спасательную платформу. The swimming pool area is divided into four equal sectors, one of which is a rescue platform with a diameter of 5 cm. Water zabelyaetsya milk to animals can not visually detect a rescue platform.

Для опытов отбирают мышей, умеющих хорошо плавать и быстро находить спасательную платформу. For the experiments, mice were taken, who can swim well and quickly find a rescue platform. В течение 5 дней проводят по четыре сеанса обучения ежедневно. Within 5 days, spend four day training session. В результате всех животных обучают находить спасательную платформу менее, чем за 10 сек. As a result, all the animals are trained to find a rescue platform in less than 10 seconds. Затем в течение одной минуты у животных тестируют уровень пространственной памяти при отсутствии спасательной платформы. Then, within one minute the animals tested level of spatial memory in the absence of a rescue platform. Состояние пространственной памяти каждого животного оценивают по его способности помнить отсек обучения и выделять его из 3-х других отсеков. Status of the spatial memory of each animal is evaluated for its ability to remember the training compartment and set it apart from other 3 compartments. В течение 1 минуты учитывают время пребывания животных в каждом отсеке. Within 1 minute, take into account the residence time of the animals in each compartment. Обучившимися считают животных, время нахождения которых в отсеке обучения достоверно превышает время нахождения в каждом из других отсеков. Trained to find the animals, finding time in the compartment where education was significantly greater than the time spent in each of the other compartments.

Результаты биологических испытаний заявляемого препарата приведены на рис. The results of biological testing of the claimed formulation are shown in Fig. 1. one.

В ходе биологических испытаний показано, что бульбэктомированные мыши, интраназально получавшие дозу исследуемого пептида (I) выделяли (находили) сектор со спасательной платформой (сектор 3) достоверно чаще по сравнению с бульбэктомированными мышами, не получавшими дозу пептида (I). In the biological tests show that bulbektomirovannye mice received intranasal dose of the test peptide (I) was isolated (found) sector with the rescue platform (Sector 3) significantly more often than with bulbektomirovannymi mice not treated with the peptide dose (I). Аналогичные результаты получены при измерении времени нахождения животных в секторе 3. Также показано, что интраназальное введение пептида (I) не ухудшает пространственную память ложнооперированным мышам. Similar results were obtained by measuring the residence time of the animals in the sector 3. It is also shown that intranasal administration of peptide (I) does not degrade the spatial memory sham operated mice.

г) Токсичность полученного пептида исследуют на экспериментальных животных в системе in vivo. g) Toxicity resulting peptide tested in experimental animals in the system in vivo. Исследование проводят на линейных мышах линии Balb/c весом 20 г с использованием максимальной дозы пептида 1 мг, вводимой подкожно. The study was performed on the linear line of mice Balb / c weight 20 g using a maximum dose of 1 mg of peptide administered subcutaneously. Животных держат под наблюдением в течение суток. The animals are kept under observation for a day. По результатам наблюдения острой токсичности исследуемого препарата не выявлено. According to the results of observation of acute toxicity study drug were found.

Таким образом, получен новый пептид формулы Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala, который обладает лечебным действием против болезни Альцгеймера. Thus, new derived peptide of formula Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala, which has a therapeutic activity against Alzheimer's disease.

Claims (1)

  1. Пептид, обладающий лечебным действием против болезни Альцгеймера, формулы: Peptide having therapeutic activity against Alzheimer's disease, of formula:
    Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala. Ala-Trp-Lys-Val-Leu-Ser-Pro-Gln-Gly-Gly-Gly-Pro-Trp-Asp-Ser-Val-Ala.
RU2014126483/10A 2014-06-30 2014-06-30 Peptide having curative effect against alzheimer disease RU2558242C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014126483/10A RU2558242C1 (en) 2014-06-30 2014-06-30 Peptide having curative effect against alzheimer disease

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2014126483/10A RU2558242C1 (en) 2014-06-30 2014-06-30 Peptide having curative effect against alzheimer disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2558242C1 true RU2558242C1 (en) 2015-07-27

Family

ID=53762754

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014126483/10A RU2558242C1 (en) 2014-06-30 2014-06-30 Peptide having curative effect against alzheimer disease

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2558242C1 (en)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2626972C2 (en) * 2016-03-11 2017-08-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Peptide with treatment action against alzheimer's disease
RU2677296C2 (en) * 2018-03-21 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Peptide having therapeutic effect against alzheimer's disease

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2372355C1 (en) * 2008-06-27 2009-11-10 Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Peptide with protective action against alzheimer's disease
US8323651B2 (en) * 2008-05-09 2012-12-04 Abbott Laboratories Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8323651B2 (en) * 2008-05-09 2012-12-04 Abbott Laboratories Antibodies to receptor of advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof
RU2372355C1 (en) * 2008-06-27 2009-11-10 Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Peptide with protective action against alzheimer's disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
БОБКОВА Н.В. и др., Экспериментальная разработка новых методов профилактики и лечения болезни Альцгеймера, основанных на иммунологической защите рецепторов, опосредующих токсический эффект бета-амилоида, Фундаментальные науки - медицине. Тезисы докладов на конференциях и семинарах по научным направлениям Программы в 2013 году, составители: Угрюмов М. В. и др., М. Фирма "Слово", 2013, 280 с. DEANE R. et al., RAGE mediates amyloid-beta peptide transport across the blood-brain barrier and accumulation in brain, Nat. Med., 2003, v.9, n.7, p.907-913. *
ВОЛЬПИНА О.М. и др. Новые подходы к иммунотерапии болезни Альцгеймера с использованием синтетических фрагментов альфа7-субъединицы ацетилхолинового рецептора, Биоорганическая химия, 2008, т.34, N1, с.50-55 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2626972C2 (en) * 2016-03-11 2017-08-02 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Peptide with treatment action against alzheimer's disease
RU2677296C2 (en) * 2018-03-21 2019-01-16 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (ИБХ РАН) Peptide having therapeutic effect against alzheimer's disease

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2549070T3 (en) Prevention and treatment of disease synucleinopathic
ES2280090T3 (en) Beta amyloid protein (globular assembly and their uses).
EP1959991B1 (en) Therapeutic vaccine
KR100879810B1 (en) Novel method for down-regulation of amyloid
AU2002325199B2 (en) Beta-amyloid-analogue-T-cell epitop vaccine
DE60114157T2 (en) A method for down-regulating amyloid
CN101372511B (en) Immunogenic peptide composition for the prevention and treatment of alzheimer's disease
US20110020237A1 (en) Compositions and Methods for Inhibiting Drusen Formation and for Diagnosing or Treating Drusen-Related Disorders
AT500483B1 (en) Set for prevention or treatment of Alzheimer's disease
CN1191272C (en) Conjugates of lipophilic moieties and fragments of vasoactive intestinal peptide (VIP)
JP4496183B2 (en) Glucagon-like peptide-2, as well as the use of the therapeutic
KR100623104B1 (en) Gamma-Glutamyl and Beta-Aspartyl Containing Immunomodulator Compounds and Methods Therewith
JP2682702B2 (en) Vip or topical administration composition for impotence conjugate and male and active fragments thereof and a hydrophobic moiety
US20060153772A1 (en) Contextual fear conditioning for predicting immunotherapeutic efficacy
JP5717210B2 (en) Method for inducing an immune response against β- secretase cleavage site of the immunizing compositions and amyloid precursor protein
RU2390350C2 (en) Active immunisation for creating soluble a-beta antibodies
JP2003516419A (en) Chimeric peptide as an immunogen, immunization method using antibodies, and chimeric peptides or antibodies thereto
CN103096915A (en) Immunosuppression modulating compounds
US6211149B1 (en) Inhibitors of formation of protease resistant prion protein
CN101420983A (en) Methods and compositions comprising supramolecular constructs
CA2466841A1 (en) Synthetic immunogenic but non-deposit-forming polypeptides and peptides homologous to amyloid .beta., prion protein, amylin, .alpha.-synuclein, or polyglutamine repeats for induction of an immune response thereto
JP5461009B2 (en) Non-peptide and neuronal survival promoting method using a peptide bdnf neurotrophin analogues
KR20040108747A (en) Immunological methods and compositions for the treatment of alzheimer's disease
Bellavite et al. Immunology and homeopathy. 3. Experimental studies on animal models
CN101039691B (en) Compositions and methods for treating neurological disorders