RU2551359C1 - Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon - Google Patents
Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- RU2551359C1 RU2551359C1 RU2013152842/04A RU2013152842A RU2551359C1 RU 2551359 C1 RU2551359 C1 RU 2551359C1 RU 2013152842/04 A RU2013152842/04 A RU 2013152842/04A RU 2013152842 A RU2013152842 A RU 2013152842A RU 2551359 C1 RU2551359 C1 RU 2551359C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylimidazol
- pyridin
- methyl
- phenyl
- amino
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к органической химии и касается новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, которая может быть использована в фармацевтической промышленности и медицине в качестве противолейкозного цитостатического препарата при терапии онкологических заболеваний.The invention relates to organic chemistry and relates to a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidine -2-yl) amino] benzamide (nilotinib) hydrochloride monohydrate, a method for its preparation and a pharmaceutical composition based on it, which can be used in the pharmaceutical industry and medicine as an anti-leukemic cytostatic drug in the treatment of cancer.
Известны замещенные пиримидиниламинобензамиды и их фармацевтические приемлемые соли - ингибиторы тирозинкиназ, способы их получения и содержащие их композиции для лечения опухолевых заболеваний и, в частности, лейкемии (Патент RU №2348627 C2 от 04.07.2003 г.).Substituted pyrimidinylaminobenzamides and their pharmaceutically acceptable salts are known - tyrosine kinase inhibitors, methods for their preparation and compositions containing them for the treatment of tumor diseases and, in particular, leukemia (Patent RU No. 2348627 C2 dated 04.07.2003).
Однако в данном патенте не описаны конкретные соли или гидраты солей или их сольваты. Кроме того, синтезируемые вещества не охарактеризованы на предмет их принадлежности к той или иной полиморфной модификации и не определены параметры получаемых порошков. Эти свойства, в конечном итоге, определяют биологическую активность получаемых субстанций.However, this patent does not describe specific salts or hydrates of salts or solvates thereof. In addition, the synthesized substances were not characterized for their belonging to a particular polymorphic modification and the parameters of the obtained powders were not determined. These properties ultimately determine the biological activity of the resulting substances.
Известны кристаллические соли 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида и их модификации, такие как нилотиниб монофосфат, нилотиниб дифосфат, нилотиниб сульфат, нилотиниб метансульфонат, нилотиниб этансульфонат, нилотиниб бензолсульфонат, нилотиниб n-толуолсульфонат, нилотиниб цитрат, нилотиниб гентизат, нилотиниб малонат, нилотиниб тартрат и другие (WO 2004/005281 A1 от 15.01.2004, RU 2434864 C2 от 18.07.2006), нилотиниб дигидрохлорид (WO 2011/033307 от 24.03.2011), нилотиниб тригидрохлорид (WO 2010/009402 A9 от 21.01.2010), а также их сольваты, гидраты и безводные формы (WO 2007/015870 от 8.02.2007 и WO 2007/015871 от 18.07.2006). Известны кристаллические формы свободного иматиниба основания (US №60/701405 от 20.06.2005 и Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010).The crystalline salts of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide and their modifications, such as nilotinib monophosphate, nilotinib diphosphate, nilotinib sulfate, nilotinib methanesulfonate, nilotinib benzenesulfonate, nilotinib n-toluenesulfonate, nilotinib citrate, nilotinitonotinbentholitrobenzoate, 2004, RU 2434864 C2 dated July 18, 2006), nilotinib dihydrochloride (WO 2011/033307 dated March 24, 2011), nilotinib trihydrochloride (WO 2010/009402 A9 dated January 21, 2010), and solvates, hydrates and anhydrous forms thereof (WO 2007/015870 dated 02/08/2007 and WO 2007/015871 dated 07/18/2006). Known crystalline forms of free imatinib base (US No. 60/701405 from 06/20/2005 and Patent EPO 013464 B1 from 04/30/2010).
Однако все эти модификации отличаются от 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата химическим составом.However, all these modifications differ from 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino ] benzamide hydrochloride monohydrate chemical composition.
Известны кристаллические модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида, такие как: А (дигидрат), AI (моногидрат), AII (безводный), B (моногидрат), BI (безводный), SB (дисольват метанола), SB I (моносольват метанола), C (моногидрат), CI (безводный), SC (моносольват метанола), SE (сольват с диметилформамидом), смеси форм D (безводный) и B (Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010, Заявка ЕПВ 201000145 A1 от 30.06.2010), Т1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, Т11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19 (WO 2010/054056 A2 от 14.05.2010), а также дополнительная кристаллическая модификация (WO 2011/086541 A1 от 21.07.2011).Known crystalline modifications of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride such as: A (dihydrate), A I (monohydrate), A II (anhydrous), B (monohydrate), B I (anhydrous), S B (methanol disolvate), S B I (methanol monosolvate), C (monohydrate ), C I (anhydrous), S C (methanol monosolvate), S E (solvate with dimethylformamide), mixtures of forms D (anhydrous) and B (EPO Patent 013464 B1 dated 04/30/2010, EPO Application 201000145 A1 dated 06/30/2010) , T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13, T14, T15, T16, T17, T18, T19 (WO 2010/054056 A2 from 05/14/2010), as well as an addition crystalline modification (WO 2011/086541 A1 of 07/21/2011).
Известные кристаллические модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата характеризуются химическими и физико-химическими методами такими, как: определение воды методом К. Фишера, ЯМР, ВЭЖХ, методом рентгенофазового анализа (РФА) - наборами углов 2θ, ° и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или непосредственно рентгенограммами (получение дифрактограмм авторы вышеприведенных патентов проводили на CuKα-излучении); ИК-, КР - спектрометрическими методами анализа, термоаналитическими исследованиями - определенными значениями экзотермических эффектов, температур плавления и зависимостей потери массы от температуры и другими.Known crystalline modifications of nilotinib hydrochloride monohydrate are characterized by chemical and physico-chemical methods such as: determination of water by K. Fisher, NMR, HPLC, X-ray phase analysis (XRD) - sets of angles 2θ, ° and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) or directly by X-ray diffraction patterns (the authors of the above patents carried out diffraction patterns using CuKα radiation); IR, Raman spectrometry - analysis methods, thermoanalytical studies - specific values of exothermic effects, melting points and temperature loss dependences of mass loss and others.
Однако известные кристаллические модификации нилотиниба гидрохлорида хорошо закристаллизованы, о чем свидетельствуют их рентгенограммы.However, the known crystalline modifications of nilotinib hydrochloride are well crystallized, as evidenced by their X-ray diffraction patterns.
Наиболее близкую по внешнему виду дифрактограмму рентгенофазового анализа (РФА) имеет рентгеноаморфная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида, которая характеризуется рентгеноаморфным гало (Патент ЕПВ 013464 B1 от 30.04.2010, заявка ЕПВ 201000145 A1 от 30.06.2010).The X-ray diffraction pattern (XRD) closest in appearance has the X-ray amorphous modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3 -ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride, which is characterized by an X-ray amorphous halo (EPO Patent 013464 B1 dated 04/30/2010, EPO Application 201000145 A1 dated 06/30/2010).
Однако на рентгенограмме аморфной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата отсутствуют дифракционные максимумы. Кроме того, ни одну из рассмотренных модификаций не получают в чистом виде с размером кристаллитов менее 150 нм (в наноразмерном виде). Поэтому полученная нами модификация была названа наноразмерной. Термин «слабо закристаллизованная» был представлен в названии новой модификации в связи с тем, что физико-химические исследования полученной нами соли показали, что уширение дифракционных максимумов 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата связано как раз с уменьшением размера полученных кристаллитов до уровня наноразмерности. Если бы полученный нами порошок был аморфизован, то на термоаналитических кривых четких пиков не было бы. Было бы смещение базовой линии ДСК - кривых, связанных со стеклованием [http://wvm.pslc.ws/russian/dsc.htm].However, there are no diffraction maxima on the radiograph of the amorphous modification of nilotinib hydrochloride monohydrate. In addition, none of the considered modifications is obtained in pure form with a crystallite size of less than 150 nm (in nanoscale form). Therefore, the modification we obtained was called nanoscale. The term “weakly crystallized” was introduced in the name of the new modification due to the fact that physicochemical studies of the salt we obtained showed that the broadening of the diffraction maxima of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5 - (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide monohydrate hydrochloride is associated precisely with a decrease in the size of the obtained crystallites to the level of nanoscale. If the powder obtained by us were amorphized, then there would be no clear peaks on the thermoanalytical curves. There would be a shift in the baseline of DSC - curves associated with glass transition [http://wvm.pslc.ws/russian/dsc.htm].
Рассмотренные выше модификации нилотиниба получают одну из другой «мокрыми методами», варьируя тип растворителей, условия приготовления растворов и эмульсий: изотермических выдержек, охлаждения, нагрева, а также условий выделения из органических растворителей или их смесей различными методами, такими, как кристаллизацией из растворов, заменой растворителей, вакуумной сушкой, сушкой распылением и другими.The above modifications of nilotinib are obtained one from the other by “wet methods”, varying the type of solvent, the conditions for the preparation of solutions and emulsions: isothermal extracts, cooling, heating, as well as the conditions for isolation from organic solvents or their mixtures by various methods, such as crystallization from solutions, solvent replacement, vacuum drying, spray drying and others.
Наиболее близким по технической сущности является способ получения модификаций сушкой распылением, заключающимся в том, что готовят раствор в метаноле 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида и подвергают его распылительной сушке при 65°C (Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010, Патент ЕА 016856 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010).The closest in technical essence is the method of obtaining modifications by spray drying, which consists in preparing a solution in methanol of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3- [(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride and spray-dried it at 65 ° C (Patent EPO 013464 B1 of 04/30/2010, Patent EA 016856 B1 of 08/30/2012, WO 2010/054056 A2 dated 05/14/2010).
Сходство заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фе-нил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино] бензамида гидрохлорида моногидрата, с известными рентгеноаморфной и кристаллическими модификациями нилотиниба гидрохлорида заключается в идентичности их химических составов.The similarity of the claimed nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl ) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, with known X-ray amorphous and crystalline modifications of nilotinib hydrochloride, is the identity of their chemical compositions.
Отличие заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фе-нил]-3-[(4-пиридин-3-илпири-мидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата от известных рентгеноаморфной и кристаллических модификаций заключается в различии их физико-химических свойств: определенного набора межплоскостных расстояний (d, Å) (углов 2θ, °) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %), определенными значениями 3х эндотермических эффектов и их температур, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью менее 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.The difference of the claimed nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyri-midin-2 -yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate from known X-ray amorphous and crystalline modifications consists in the difference in their physicochemical properties: a certain set of interplanar distances (d, Å) (angles 2θ, °) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%), determined by the values of 3 x endothermic effects and their temperatures, particle size less than 150 nm, their specific surface area its 30 m 2 / g and the density of the powder in a free filling less than 0,024 g / cm 3 .
Отличие способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, от известных рентгеноаморфной и кристаллических форм состоит в том, что раствор нилотиниба гидрохлорида при температуре от 25°C до 100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин и подвергают сублимационной сушке в течение 22-27 часов.The difference in the method of obtaining the claimed nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl ) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, from known X-ray amorphous and crystalline forms, consists in the fact that a solution of nilotinib hydrochloride at a temperature of 25 ° C to 100 ° C is frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min and subjected to freeze-drying for 22- 27 hours.
Отличие заявляемой фармацевтической композиции, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний, содержащей 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, от известной композиции (Патент RU №2434864 C2 от 27.11.2011) состоит в том, что в качестве действующего вещества используется терапевтически эффективное количество наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.The difference of the claimed pharmaceutical composition having a protein kinase inhibitor activity, which can be used as an anti-leukemic cytostatic drug for the treatment of cancer containing 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, from the known composition (Patent RU No. 2434864 C2 of 11/27/2011) consists in the fact that it is used therapeutically as an active substance effective amount of nanoscale weakly close tallizovannoy modification nilotinib hydrochloride monohydrate.
Целью изобретения является получение ранее неизвестной наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, разработка способа ее получения и фармацевтической композиции на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.The aim of the invention is to obtain a previously unknown nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2 -yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, development of a method for its preparation and a pharmaceutical composition based on it, having a protein kinase inhibitor activity that can be used as an anti-leukemic cytostatic drug for the treatment of cancer.
Поставленная цель достигнута настоящим изобретением, а именно получением наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, характеризующейся следующим набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iот,=Ii/Imax×100, %): 14,70-27,8%; 12,94-19,4%; 11,43-22,2%; 7,474-26,4; 6,480-25,0%; 6,217-26,4%; 6,040-52,8%; 5,134-19,4%; 4,824-16,7%; 4,489-25,0%; 4,367-25,0%; 4,156-30,6%; 4,092-30,6%; 3,738-30,6%; 3,656-34,7%; 3,528-41,7%; 3,468-44,4%; 3,165-52,8%; 3,053-36,1%; 2,999-100%; 2,869-22,2%; 2,823-69,4%; 2,653-33,3%; 2,524-22,2%; 2,383-22,2%; 2,348-22,2%; 2,203-20,8%; 2,151-22,2%; 2,020-19,4%; 1,932-22,2%; 1,849-26,4%; 1,841-25,0%; 1,763-22,2%, а также тремя эндотермическими эффектами, равными: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.This object was achieved by the present invention, namely, obtaining a nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3- ilpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, characterized by the following set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I from , = I i / I max × 100,%): 14.70-27.8% ; 12.94-19.4%; 11.43-22.2%; 7.474-26.4; 6.480-25.0%; 6.217-26.4%; 6.040-52.8%; 5.134-19.4%; 4.824-16.7%; 4.489-25.0%; 4.367-25.0%; 4.156-30.6%; 4.092-30.6%; 3.738-30.6%; 3.656-34.7%; 3,528-41.7%; 3.468-44.4%; 3.165-52.8%; 3,053-36.1%; 2,999-100%; 2.869-22.2%; 2.823-69.4%; 2.653-33.3%; 2.524-22.2%; 2.383-22.2%; 2,348-22.2%; 2.203-20.8%; 2.151-22.2%; 2.020-19.4%; 1.932-22.2%; 1.849-26.4%; 1.841-25.0%; 1.763-22.2%, as well as three endothermic effects equal to: (97.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.6 ± 0.5) ° C, (54.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.7 ± 0.5) ° C, (215.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.4 ± 0.5) ° C, particle size less than 150 nm, their a specific surface area of more than 30 m 2 / g and a powder density in a free backfill of less than 0.024 g / cm 3 .
Поставленная цель достигнута также разработкой способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, который состоит в том, что водный раствор нилотиниба гидрохлорида при температуре от 25°C до 100°C, замораживают при скорости охлаждения не ниже 60 град/мин с последующей сублимационной сушкой в течение 22-27 часов.This goal was also achieved by the development of a method for producing the claimed nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidine -2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, which consists in the fact that an aqueous solution of nilotinib hydrochloride at a temperature of 25 ° C to 100 ° C is frozen at a cooling rate of at least 60 deg / min, followed by freeze-drying for 22- 27 hours.
Кроме того, поставленная цель достигнута также предложенной фармацевтической композицией, где в качестве действующего вещества используют ранее не известную наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, обладающую активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.In addition, the goal was also achieved by the proposed pharmaceutical composition, where the previously unknown nano-sized weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] is used as the active ingredient. -3 - [(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide (nilotinib) monohydrate hydrochloride having a protein kinase inhibitor activity that can be used as an anti-leukemia cytostatic drug for the treatment of cancer.
Из патентной и научно-технической литературы не известна наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида (нилотиниба) гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.From the patent and scientific literature is not known nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3- ilpyrimidin-2-yl) amino] benzamide (nilotinib) monohydrate hydrochloride, a method for its preparation and a pharmaceutical composition based on it having a protein kinase inhibitor activity that can be used as an anti-leukemia cytostatic drug for the treatment of cancer.
Нами обнаружена новая, не известная ранее, наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, характеризующаяся индивидуальными, присущими только ей, набором межплоскостных расстояний (d, Å) и соответствующих им интенсивностей (Iотн.=I/Imax×100, %) (табл.1, рис. 4); значениями трех эндотермических эффектов и их температур (рис. 5), размером частиц менее 150 нм, их удельной поверхностью более 30 м2/г и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3, предложены способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе, обладающая активностью ингибитора протеинкиназы, которая может применяться в качестве противолейкозного цитостатического препарата для терапии онкологических заболеваний.We discovered a new, previously unknown, nano-sized weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidine -2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, characterized by an individual, unique to it, set of interplanar distances (d, Å) and their corresponding intensities (I rel. = I / I max × 100,%) (Table 1, Fig. . four); the values of three endothermic effects and their temperatures (Fig. 5), particle sizes of less than 150 nm, their specific surface area of more than 30 m 2 / g and the density of the powder in a free backfill of less than 0.024 g / cm 3 , a method for its preparation and a pharmaceutical composition for it a base having a protein kinase inhibitor activity, which can be used as an anti-leukemia cytostatic drug for the treatment of cancer.
Заявляемая новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата представляет собой легкий, пушистый порошок от желтоватого до белого цвета.The claimed new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino ] Benzamide hydrochloride monohydrate is a light, fluffy powder from yellowish to white.
Для пояснения сущности заявляемого технического решения к описанию приложены следующие таблицы и рисунки:To clarify the essence of the claimed technical solution, the following tables and figures are attached to the description:
Таблица 1. Углы 2Θ, межплоскостные расстояния (d, Å) и их интенсивности (Iотн., %) новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.Table 1. 2Θ angles, interplanar distances (d, Å) and their intensities (I rel. ,%) Of the new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- ( trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Рис. 1. ЯМР 13C (1) и ЯМР 1H (2) - спектры исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида моногидрата (кристаллическая A - модификация).Fig. 1. 13 C (1) NMR and 1 H (2) NMR are the spectra of the starting substance nilotinib hydrochloride monohydrate (crystalline A modification).
Рис. 2. ЯМР 13C (1) и ЯМР 1H (2) - спектры наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.Fig. 2. 13 C (1) NMR and 1 H (2) NMR are the spectra of a nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate.
Рис. 3. Дифрактограмма исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - A - модификация.Fig. 3. The diffraction pattern of the initial substance nilotinib hydrochloride - A - modification.
Рис.4. Типичная дифрактограмма наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата - А) и после устранения «шума» при помощи программы «Origin» - Б).Fig. 4. A typical diffraction pattern of a nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate - A) and after eliminating the "noise" using the program "Origin" - B).
Рис. 5. Термограмма исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - A - модификации.Fig. 5. Thermogram of the initial substance nilotinib hydrochloride - A - modification.
Рис. 6. Типичная термограмма наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.Fig. 6. A typical thermogram of a nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate.
Рис. 7. Микрофотография наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, полученная с помощью сканирующей электронной микроскопии.Fig. 7. A micrograph of a nano-sized weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate obtained by scanning electron microscopy.
Рис. 8. Микрофотография наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, полученная с помощью просвечивающей электронной микроскопии.Fig. 8. A microphotograph of a nano-sized weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate obtained by transmission electron microscopy.
Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа.A complex of physicochemical methods of analysis was carried out to identify the obtained substance.
Первоначально методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР - спектроскопия), определения количества воды методом Карла Фишера и высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) была установлена идентичность химических формул исходной субстанции формы А нилотиниба гидрохлорида и полученной из нее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата.Initially, by the methods of nuclear magnetic resonance (NMR spectroscopy), determination of the amount of water by Karl Fischer and high performance liquid chromatography (HPLC), the chemical formulas of the initial substance of form A of nilotinib hydrochloride were identical with the new nano-sized weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate obtained from it.
Определение химических сдвигов исходной субстанции (модификация А нилотиниба гидрохлорида) и полученного из него вещества было проведено в их насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D6) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы ″VARIAN″ (США). Полученные данные приведены на рис. 1 (1) - ЯМР 13C спектр, 1 (2) - ЯМР 1H - спектр и 2 (1) - ЯМР 13C спектр, 2 (2) - ЯМР 1H - спектр, соответственно. Сравнение результатов, представленных рис. 1 (1), рис. 1 (2) (исходная субстанция нилотиниба гидрохлорида - А - модификация), с данными, приведенными на рис. 2 (1), рис. 2 (2) (наноразмерная слабо закристаллизованная модификация нилотиниба гидрохлорида моногидрата), показывает, что ЯМР 13C и ЯМР 1H - спектры исходного и полученного нами вещества практически идентичны [за исключением химических сдвигов, отвечающих за наличие молекул воды в исходной формуле формы A, а именно: 5,7…2,8 ppm рис. 1 (2)], т.е. полученное вещество является 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом.The chemical shifts of the initial substance (modification A of nilotinib hydrochloride) and the substance obtained from it were determined in their saturated solution in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-D 6 ) on a VXR-400 high-resolution NMR spectrometer from VARIAN (USA). The data obtained are shown in Fig. 1 (1) NMR 13 C spectrum, 1 (2) NMR 1 H spectrum and 2 (1) NMR 13 C spectrum, 2 (2) NMR 1 H spectrum, respectively. Comparison of the results presented in Fig. 1 (1), fig. 1 (2) (the initial substance of nilotinib hydrochloride - A - modification), with the data shown in Fig. 2 (1), fig. 2 (2) (a nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate), shows that 13 C NMR and 1 H NMR spectra of the initial and obtained substances are almost identical [with the exception of chemical shifts responsible for the presence of water molecules in the initial formula A, namely: 5.7 ... 2.8 ppm rice. 1 (2)], i.e. the resulting substance is 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Результаты определения количества воды методом К. Фишера в полученном нами веществе на установке ″Mettler Toledo С 20 coulometric KF titrator″ показали, что в полученной нами наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата содержится (4,2±0,2) масс. % H2O. Это значение отвечает наличию одной молекулы воды в химической формуле исследуемого вещества. Наличие незначительного избытка количества воды связано, по нашему мнению, с высокой удельной поверхностью полученного нами вещества и как следствие этого - наличие в порошке адсорбированной воды.The results of determining the amount of water by the K. Fisher method in the substance we obtained on a ″ Mettler Toledo
Хроматографическую подвижность исходной субстанции (форма А нилотиниба гидрохлорида) и полученной из нее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата определяли методом ВЭЖХ на хроматографе Agilent Tech 1200 с колонкой длиной 150 мм, диаметром 4,5 мм, сорбентом Pronto SIL-120-5-C18 с одновременным детектированием при длинах волн 210,8 и 267,4 нм. В качестве элюента использовали смесь (40%-50%) ацетонитрил - буферный раствор с pH=3 при 42°C и скорости 1 мл/мин. Объем испытуемой пробы составил 2 мкл с концентрацией 1,0 мг/мл. Оказалось, что хроматограммы исходной субстанции (форма A нилотиниба гидрохлорида) и полученной из нее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата содержат по одному пику основного компонента с характерными временами удерживания 6,380 мин и 6,417 мин, соответственно. Эти величины времен удерживания формы A нилотиниба гидрохлорида и новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата в пределах ошибки определения - 0,3% одинаковы. Содержание основного вещества в исходной субстанции равно 99,86%, а в полученном из нее веществе - 99,77%. Эти эксперименты, проведенные методом ВЭЖХ, свидетельствуют о том, что при модифицировании исходного нилотиниба гидрохлорида распад вещества не происходит.The chromatographic mobility of the starting substance (form A of nilotinib hydrochloride) and the nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate obtained from it was determined by HPLC on an Agilent Tech 1200 chromatograph with a
Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии и ВЭЖХ хроматографии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом.Thus, the experimental results obtained by NMR spectroscopy and HPLC chromatography clearly indicate that the obtained substance is 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Для подтверждения того, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом были проведены рентгенофазовый анализ (РФА), термоаналитические исследования, определение размера частиц методами сканирующей и просвечивающей микроскопии, определение удельной поверхности и насыпной массы в свободной засыпке (плотность порошка).To confirm that the obtained substance is a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3- ilpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, X-ray phase analysis (XRD), thermal analysis, particle size determination by scanning and transmission microscopy, determination of specific surface area and bulk density in free filling (powder density) were carried out.
Результаты рентгенофазового анализа (РФА), проведенного на дифрактометре Rigaku D/MAX-2500 (Rigaku, Япония) на CuKα излучении (λ=1,54056 Å), представлены на рис. 3. Там же, для большей наглядности, приведена отредактированная (убрали «шум») с помощью программы «Origin» дифрактограмма. Числовые значения полученных результатов РФА даны в табл. 1. На рис. 4 приведены результаты рентгенофазового анализа исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида - формы А. Сравнение результатов, приведенных на рис. 3 и в табл. 1, с данными, представленными на рис. 4, и с литературными источниками [Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010. Патент ЕА 016464 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010, WO 2011/086541 А1 от 21.07.2011] свидетельствует о том, что полученное вещество является не известной ранее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом, которая характеризуется своим индивидуальным набором дифракционных максимумов (2θ,° или d, Å) и их интенсивностью (Iотн, %) (табл. 1) и отличается от других известных кристаллических модификаций А, AI, AII, В, BI, SB, SB I С, CI, SC, SE, смеси форм D и В, T1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, T11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19, дополнительная кристаллическая модификация, которые характеризуются своими определенными наборами дифракционных максимумов (d, Å) (и/или углов 2θ,°) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) или углов 2θ,°, а также от рентгеноаморфной модификация нилотиниба гидрохлорида, которая характеризуется рентгеноаморфным гало на дифрактограмме.The results of X-ray phase analysis (XRD) performed on a Rigaku D / MAX-2500 diffractometer (Rigaku, Japan) using CuKα radiation (λ = 1.54056 Å) are shown in Fig. 3. In the same place, for greater clarity, the edited (removed "noise") using the "Origin" diffractogram is shown. The numerical values of the obtained XRD results are given in table. 1. In fig. Figure 4 shows the results of an X-ray phase analysis of the initial substance nilotinib hydrochloride - Form A. Comparison of the results shown in Fig. 3 and tab. 1, with the data presented in Fig. 4, and with literary sources [Patent EPO 013464 B1 dated 30.04.2010. Patent EA 016464 B1 of 08/30/2012, WO 2010/054056 A2 of 05/14/2010, WO 2011/086541 A1 of 07/21/2011] indicates that the substance obtained is a previously unknown new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N - [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoro-methyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, which is characterized by its individual the set of diffraction maxima (2θ, ° or d, Å) and their intensity (I rel ,%) (Table 1) and differs from other known crystalline modifications A, A I , A II , B, B I , S B , S B I C C I , S C , S E , mixtures of forms D and B, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13, T14, T15, T16, T17, T18 , T19, additional crystalline modification, which are characterized by their specific sets of diffraction maxima (d, Å) (and / or angles 2θ, °) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) or angles 2θ, °, as well as from the X-ray amorphous modification of nilotinib hydrochloride, which is characterized by the X-ray amorphous halo in the diffractogram.
Термоаналитические исследования полученной нами не известной ранее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом и исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (А - формы) проводили на термоанализаторе STA 449 С Jupiter (NETZSCH) в токе аргона при скорости повышения температуры 10 град/мин. В качестве держателей образцов использовали алюминиевые кюветы. Навески проб составляли 3,2-4,7 мг. Полученные данные приведены на рис. 5 и рис. 6, соответственно. Сравнение результатов, приведенных на рис. 5, с данными, представленными на рис. 6, и с литературными источниками [Патент ЕПВ 013464 В1 от 30.04.2010. Патент ЕА 015856 В1 от 30.08.2012, WO 2010/054056 А2 от 14.05.2010, WO 2011/086541 А1 от 21.07.2011] свидетельствует о том, что полученная нами новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпири-мидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата характеризуется ярко выраженными своими индивидуальными 3мя эндотермическими эффектами, равными: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°С, (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°С, (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°С. У известных модификаций, а именно: А, AI, AII, В, BI, SB, SB I С, CI, SC, SE, смеси форм D и В, T1, Т2, Т3, Т4, Т5, Т6, Т7, Т8, Т9, Т10, T11, Т12, Т13, Т14, Т15, Т16, Т17, Т18, Т19, дополнительной кристаллической модификации и у рентгеноаморфной формы такая совокупность эндотермических эффектов отсутствует.Thermoanalytical studies of our previously unknown new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3 -ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate and the initial substance nilotinib hydrochloride (A - form) were carried out on a STA 449 C Jupiter (NETZSCH) thermal analyzer in argon flow at a temperature increase rate of 10 deg / min. Aluminum cuvettes were used as sample holders. Sample weights were 3.2-4.7 mg. The data obtained are shown in Fig. 5 and fig. 6, respectively. Comparison of the results shown in Fig. 5, with the data presented in Fig. 6, and with literary sources [Patent EPO 013464 B1 dated 30.04.2010. Patent EA 015856 B1 dated 08/30/2012, WO 2010/054056 A2 dated 05/14/2010, WO 2011/086541 A1 dated 07/21/2011] indicates that we have obtained a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ilpiri Midin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate is characterized by pronounced their individual effects endothermic 3 mja equal to: (97.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.6 ± 0.5) ° C, (54.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.7 ± 0, 5) ° С, (215.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.4 ± 0.5) ° С. The known modifications, namely: A, A I , A II , B, B I , S B , S B I C, C I , S C , S E , a mixture of forms D and B, T1, T2, T3, T4 , T5, T6, T7, T8, T9, T10, T11, T12, T13, T14, T15, T16, T17, T18, T19, additional crystalline modification and in the X-ray amorphous form such a combination of endothermic effects is absent.
Удельную поверхность определяли методом низкотемпературной адсорбции аргона и рассчитывали по БЭТ при измерении количества адсорбированного аргона в одной точке (P/Ps~0,3) (Single Point). Измерения проводили газохроматографическим методом с использованием в качестве газа-носителя гелия. Оказалось, что удельная поверхность полученной нами новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата равна (34±3) м2/г. Расчет среднего диаметра частиц по полученной величине удельной поверхности показал, что размер кристаллитов порошка равен ~122±12 нм.The specific surface was determined by the method of low-temperature adsorption of argon and was calculated by BET when measuring the amount of adsorbed argon at one point (P / P s ~ 0.3) (Single Point). The measurements were carried out by gas chromatography using helium as a carrier gas. It turned out that the specific surface area of our new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidine -2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate is equal to (34 ± 3) m 2 / g. The calculation of the average particle diameter from the obtained specific surface area showed that the crystallite size of the powder is ~ 122 ± 12 nm.
Определение размера частиц порошка новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата проводили на сканирующем электронном микроскопе высокого разрешения LEO Supra 50 VP ( Германия) с ускоряющим напряжением 100 В - 300 кВ, с увеличением от ×12 до ×900000 крат и сверхвысоким разрешением до 1 нм (при 20 кВ) и на просвечивающем электронном микроскопе LEO 912 АВ (фирмы Zeiss, Германия) с катодом на основе LaB6, с ускоряющим напряжением 120 кВ, увеличением от ×80 до ×500000 крат и разрешением 0,34 нм. Полученные данные приведены на рис. 7 и рис. 8, соответственно. Из полученных данных видно, что полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм.The particle size of the powder of a new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate was determined using a
Определение плотности порошка новой, не известной ранее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата проводили прибавлением кристаллитов в откалиброванный по объему сосуд с последующим его взвешиванием. Результаты вычисляли по следующей формуле: ρпор.=(mΣ-mтара)/Vтары. Оказалось, что плотность порошка новой не известной ранее наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата менее 0,024 г/см3.Determination of the powder density of a new, previously unknown nano-sized weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate was carried out by adding crystallites to a volume-calibrated vessel with its subsequent weighing. The results were calculated by the following formula: ρ then. = (m Σ -m packaging ) / V packaging . It turned out that the powder density of a new previously unknown nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib monohydrate hydrochloride is less than 0.024 g / cm 3 .
Таким образом, экспериментальные результаты рентгенофазового анализа, термоаналитических исследований, определения удельной поверхности, размера частиц и плотности порошка в свободной засыпке однозначно свидетельствуют о том, что полученное нами вещество является не известной ранее, новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом. Она характеризуется отличными от других: определенным набором углов 2θ°, межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) - рис. 3, табл.1, индивидуальными, присущими только ей, тремя эндотермическими эффектами: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C: (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C - рис. 5, удельной поверхностью более 30 м2/г, размером частиц менее 150 нм (рис. 7 и 8) и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.Thus, the experimental results of x-ray phase analysis, thermoanalytical studies, determination of the specific surface area, particle size and powder density in a free backfill clearly indicate that the substance we obtained is a previously unknown, new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3 - (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate. It is characterized by different ones from others: a certain set of angles 2θ °, interplanar distances (d, Å) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) - Fig. 3, Table 1, by the individual, inherent only to her, three endothermic effects: (97.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.6 ± 0.5) ° C; (54.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.7 ± 0.5) ° C: (215.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.4 ± 0.5) ° C - fig. 5, with a specific surface area of more than 30 m 2 / g, a particle size of less than 150 nm (Figs. 7 and 8) and a powder density in the free backfill of less than 0.024 g / cm 3 .
Определение активности новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата осуществляли по скорости растворения в дистиллированной воде, подкисленной до pH=40,1 н соляной кислотой. Эксперименты проводили в сравнении с исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (кристаллическая форма А). Такого сорта опыты весьма важны для дальнейшего прогнозирования поведения препарата в биологической среде и усвоения его в организме.Determination of the activity of a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate was carried out according to the dissolution rate in distilled water, acidified to pH = 40.1 N hydrochloric acid. The experiments were carried out in comparison with the initial substance nilotinib hydrochloride (crystalline form A). This kind of experiment is very important for further prediction of the behavior of the drug in the biological environment and its assimilation in the body.
Определение времени растворения исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида (формы А) и полученной из нее новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации в подкисленной дистиллированной воде проводили по следующей методике. Навеску препарата 2 мг помещали при перемешивании магнитной мешалкой при 50 об/мин в 5 мл подкисленной дистиллированной воды и секундомером определяли время растворения. Оказалось, что для исходной субстанции нилотиниба гидрохлорида время растворения в воде составило 40-50 с, а для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации - 2-3 с, т.е. скорость растворения новой модификации в 15-20 раз выше, чем для известной модификации А.The time of dissolution of the initial substance nilotinib hydrochloride (Form A) and the new nano-sized weakly crystallized modification obtained in it in acidified distilled water were determined according to the following procedure. A weighed sample of 2 mg was placed with stirring with a magnetic stirrer at 50 rpm in 5 ml of acidified distilled water, and the dissolution time was determined with a stopwatch. It turned out that for the initial substance nilotinib hydrochloride, the dissolution time in water was 40-50 s, and for a new nanoscale weakly crystallized modification, 2-3 s, i.e. the dissolution rate of the new modification is 15-20 times higher than for the known modification A.
Проведенные эксперименты по определению времени растворения в подкисленной до pH=4 дистиллированной воде показали, что новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация нилотиниба гидрохлорида моногидрата более активна по сравнению с исходной субстанцией, что должно повлиять на уменьшение времени всасывания ее в организм, увеличить ее биологическую активность.The experiments on determining the dissolution time in distilled water acidified to pH = 4 showed that a new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate is more active than the original substance, which should affect the reduction of its absorption into the body and increase its biological activity.
Отличиями предложенного способа получения заявляемой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата являются: температура водного раствора нилотиниба гидрохлорида от 25°C до 100°C, скорость замораживания не ниже 60 град/мин и время сублимационной сушки в течение 22-27 часов.The differences in the proposed method for producing the claimed nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2- il) amino] benzamide hydrochloride monohydrate are: the temperature of an aqueous solution of nilotinib hydrochloride from 25 ° C to 100 ° C, the freezing rate is not lower than 60 deg / min and the time of freeze-drying for 22-27 hours.
Приготовление раствора нилотиниба гидрохлорида при повышенных температурах было использовано для ускорения процесса растворения нилотиниба гидрохлорида.The preparation of nilotinib hydrochloride solution at elevated temperatures was used to accelerate the dissolution of nilotinib hydrochloride.
Уменьшение температуры водного раствора нилотиниба гидрохлорида ниже комнатной температуры - 25°C не целесообразно, поскольку требует дополнительных затрат энергии на охлаждение системы.Reducing the temperature of an aqueous solution of nilotinib hydrochloride below room temperature - 25 ° C is not advisable, since it requires additional energy for cooling the system.
Увеличение температуры водного раствора нилотиниба гидрохлорида выше 100°C также не целесообразно из-за необходимости применения специального оборудования.An increase in the temperature of an aqueous solution of nilotinib hydrochloride above 100 ° C is also not advisable because of the need to use special equipment.
Уменьшение скорости замораживания ниже 60 град/мин скорость криокристаллизации раствора нилотиниба гидрохлорида уменьшается и приближается к равновесному процессу. Это приводит к получению уже известных модификаций. Новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата в чистом виде получить не удается.A decrease in the freezing rate below 60 deg / min, the cryocrystallization rate of the nilotinib hydrochloride solution decreases and approaches the equilibrium process. This leads to the already known modifications. New nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate in its pure form cannot be obtained.
Уменьшение времени сублимационной сушки меньше 22 ч приводит к получению невысохшего продукта: «порошок нилотиниба гидрохлорида моногидрата - его замороженный раствор». Система при комнатной температуре плавится, порошок частично растворяется, перекристаллизовывается, образуя известные модификации. Новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата в чистом виде получить не удается.Reducing the freeze-drying time of less than 22 hours results in a non-dried product: “nilotinib hydrochloride monohydrate powder - its frozen solution”. The system melts at room temperature, the powder partially dissolves, recrystallizes, forming known modifications. New nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate in its pure form cannot be obtained.
Увеличение времени сублимационной сушки нецелесообразно, так как не приводит к увеличению выхода целевого продукта - новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата и лишь удорожает производство.An increase in the time of freeze-drying is impractical, since it does not increase the yield of the target product — a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3- [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate and only increases the cost of production.
Возможность осуществления предлагаемого изобретения иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими.The possibility of carrying out the invention is illustrated by the following examples, but is not limited to.
Пример 1. 100 мл водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 42 мг (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при комнатной температуре (25°C) наливают в поддон из нержавеющей стали и замораживают его со скоростью 60 град/мин погружением дна поддона в смесь ацетон - сухой лед (T=-78°C). Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере (8-6)·10-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 41,5 мг (98,8 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны: (97,1±0,4) Дж/г при температуре (92,3±0,5)°С; (54,3±0,4) Дж/г при температуре (173,5±0,5)°С; (216,0±0,4) Дж/г при температуре (273,8±0,5)°С, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд=30,5 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,020 г/см. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-Т-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.Example 1. 100 ml of an aqueous solution containing the starting substance 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidine- 2-yl) amino] benzamide hydrochloride 42 mg (in terms of nilotinib hydrochloride monohydrate) at room temperature (25 ° C) is poured into a stainless steel tray and frozen at a speed of 60 deg / min by immersing the bottom of the tray in an acetone-dry ice mixture (T = -78 ° C). The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -50 ... -55 ° C; on the product -78 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (8-6) · 10 -2 Torr for 22 hours. The product yield was 41.5 mg (98.8 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 3, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate, are presented in table. 1. The results of thermoanalytical studies show that the values of the three endothermic effects are equal: (97.1 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.3 ± 0.5) ° С; (54.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.5 ± 0.5) ° С; (216.0 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.8 ± 0.5) ° С, which coincides with the values of endothermic effects and their temperatures characteristic of a new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate. The determination of the specific surface (S beats ) of the obtained powder showed that S beats = 30.5 m 2 / g According to scanning and transmission electron microscopy, the resulting substance is an agglomerated powder with a particle size of less than 150 nm. The determination of the density of the powder in the free filling showed that it is equal to 0.020 g / cm. The results of physicochemical analysis indicate that the obtained substance is a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-T- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4 -pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Пример 2. 350 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3 -(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пири-дин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 0,1485 г (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 100°C замораживают со скоростью 3×102 град/мин вливанием раствора в предварительно охлажденный и наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C) поддон из нержавеющей стали. Полученный замороженный продукт на поддоне переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50…-55°C; на продукте 78…+30°C и остаточном давлении в камере (5-6)·10-2 Торр в течение 27 ч. Выход продукта составил 0,1472 г (99,1 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C; (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=32 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,024 г/см3. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.Example 2. 350 g of an aqueous solution containing the starting substance 4-methyl-N- [3 - (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3- ilpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride 0.1485 g (in terms of nilotinib hydrochloride monohydrate) at 100 ° C are frozen at a rate of 3 × 10 2 deg / min by pouring the solution into pre-cooled and filled with liquid nitrogen (T boiling = - 196 ° C) stainless steel tray. The obtained frozen product on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -50 ... -55 ° C; on the product 78 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (5-6) · 10 -2 Torr for 27 hours. The product yield was 0.1472 g (99.1 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 3, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate, are presented in table. 1. The results of thermoanalytical studies show that the values of the three endothermic effects are (97.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.6 ± 0.5) ° C; (54.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.7 ± 0.5) ° C; (215.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.4 ± 0.5) ° C, which coincides with the values of endothermic effects and their temperatures characteristic of the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate. Determination of the specific surface (S beats ) of the obtained powder showed that S beats. = 32 m 2 / g. According to scanning and transmission microscopy, the resulting substance is an agglomerated powder with a particle size of less than 150 nm. Determination of the density of the powder in the free filling showed that it is equal to 0.024 g / cm 3 . The results of physicochemical analysis indicate that the obtained substance is a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4 -pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Пример 3. 200 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пири-дин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 60,0 мг (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 60°C замораживают со скоростью примерно 105 град/мин резким выливанием тонкого слоя раствора в предварительно охлажденный до температуры -196°C поддон из нержавеющей стали. Полученный на поддоне замороженный продукт переносят в сублимационную камеру и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -75…-80°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере 8-10-3 Торр в течение 24 ч. Выход продукта составил 59,3 мг (98,8 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (97,5±0,4) Дж/г при температуре (92,7±0,5)°C; (54,6±0,4) Дж/г при температуре (173,8±0,5)°C: (215,4±0,4) Дж/г при температуре (273,2±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=36 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,018 г/см. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпирими-дин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.Example 3. 200 g of an aqueous solution containing the starting substance 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3- ilpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride 60.0 mg (in terms of nilotinib hydrochloride monohydrate) at 60 ° C are frozen at a rate of approximately 10 5 deg / min by sharp pouring of a thin layer of the solution into a tray pre-cooled to -196 ° C from stainless steel. The frozen product obtained on a pallet is transferred to a freeze-drying chamber and subjected to freeze-drying at temperatures: on a condenser -75 ... -80 ° C; on the product -78 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber of 8-10 -3 Torr for 24 hours. The product yield was 59.3 mg (98.8 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 3, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate, are presented in table. 1. The results of thermoanalytical studies show that the values of the three endothermic effects are (97.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.7 ± 0.5) ° C; (54.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.8 ± 0.5) ° C: (215.4 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.2 ± 0.5) ° C, which coincides with the values of endothermic effects and their temperatures characteristic of the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate. Determination of the specific surface (S beats ) of the obtained powder showed that S beats. = 36 m 2 / g. According to scanning and transmission microscopy, the resulting substance is an agglomerated powder with a particle size of less than 150 nm. Determination of the density of the powder in the free filling showed that it is equal to 0.018 g / cm The results of physicochemical analysis indicate that the obtained substance is a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4 -pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Пример 4. 1500 г водного раствора с содержанием исходной субстанции 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпи-римидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида 0,65 г (в пересчете на нилотиниб гидрохлорид моногидрат) при 80°C замораживают со скоростью примерно 103 град/мин распылением раствора пневматической форсункой при избыточном давлении 0,7 кг/см2 в реактор, наполненный жидким азотом (Ткип=-196°C). Полученные криогранулы замороженного раствора переносят в поддон из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -42…-47°C; на продукте -78…+30°C и остаточном давлении в камере (2-3)·10-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта составил 0,628 г (96,6 масс. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется типичной дифрактограммой, представленной на рис. 3, и набором межплоскостных расстояний и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата, представленными в табл. 1. Результаты термоаналитических исследований показывают, что величины трех эндотермических эффектов равны (96,9±0,4) Дж/г при температуре (92,5±0,5)°C; (54,1±0,4) Дж/г при температуре (173,3±0,5)°C; (215,2±0,4) Дж/г при температуре (273,5±0,5)°C, что совпадает с величинами эндотермических эффектов и их температурами, характерными для новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата. Определение удельной поверхности (Sуд.) полученного порошка показали, что Sуд.=35,5 м2/г. По данным сканирующей и просвечивающей микроскопии полученное вещество представляет собой агломерированный порошок с размером частиц менее 150 нм. Определение плотности порошка в свободной засыпке показало, что она равна 0,022 г/см3. Результаты физико-химического анализа свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата.Example 4. 1500 g of an aqueous solution containing the starting substance 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpi- rimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride 0.65 g (in terms of nilotinib hydrochloride monohydrate) at 80 ° C are frozen at a rate of about 10 3 deg / min by spraying the solution with a pneumatic nozzle at an overpressure of 0.7 kg / cm 2 in a liquid nitrogen filled reactor (T bp = -196 ° C). The obtained cryogranules of the frozen solution are transferred to a stainless steel tray and subjected to freeze-drying at temperatures: on the condenser -42 ... -47 ° C; on the product -78 ... + 30 ° C and a residual pressure in the chamber (2-3) · 10 -2 Torr for 26 hours. The product yield was 0.628 g (96.6 wt.%). According to XRD data, the obtained substance is characterized by a typical diffractogram shown in Fig. 3, and a set of interplanar distances and their intensities coinciding with the corresponding values for the new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate, are presented in table. 1. The results of thermoanalytical studies show that the values of the three endothermic effects are (96.9 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.5 ± 0.5) ° C; (54.1 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.3 ± 0.5) ° C; (215.2 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.5 ± 0.5) ° C, which coincides with the values of endothermic effects and their temperatures characteristic of a new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate. Determination of the specific surface (S beats ) of the obtained powder showed that S beats. = 35.5 m 2 / g. According to scanning and transmission microscopy, the resulting substance is an agglomerated powder with a particle size of less than 150 nm. Determination of the density of the powder in the free filling showed that it is equal to 0.022 g / cm 3 . The results of physicochemical analysis indicate that the obtained substance is a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4 -pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate.
Пример 5. Фармацевтическая композиция. Для приготовления 10,0 г известной композиции (Инструкция по применению препарата Тасигна), включающей в качестве действующего вещества нилотиниба гидрохлорид моногидрат и вспомогательные вещества в соотношении (масс. %):Example 5. The pharmaceutical composition. For the preparation of 10.0 g of the known composition (Instructions for use of the drug Tasigna), which includes as an active substance nilotinib hydrochloride monohydrate and excipients in the ratio (wt.%):
5,515 г порошка новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификации нилотиниба гидрохлорида моногидрата смешивают в течение 5 минут в агатовой ступке с вспомогательными веществами: 0,080 г неионогенным поверхностно-активным веществом полоксамером 188 (по BASF Corporetion Webssite Retrieved 2008-12-09 ″BASF - Product information the chemicals catalog - Pluronics″); 3,903 г лактозы моногидрата (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0,398 г кросповидона (по фармакопее США и Европейской фармакопее), 0.052 г кремния диоксида коллоидного (по фармакопее США и Европейской фармакопее) и 0,052 г магния стеарата (по ТУ 6-09-16-1533-90). Полученную смесь подвергали биологическим методам анализа. Эксперименты проводили на кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. Для получения надежных результатов в параллельных сериях опытов использовали не менее 5ти кроликов. Определение времени появления нилотиниба гидрохлорида в крови проводили методом in vivo при пероральном введении композиции с последующим забором плазмы из ушной раковины. Во всех случаях количество вводимого в животное действующего вещества (в пересчете на нилотиниб) составляло 5,0 мг (10,0 мг смеси). Оказалось, что для композиции, содержащей новую наноразмерную слабо закристаллизованную модификацию 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифтор-метил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, время появления нилотиниба в крови кроликов равно 15±4 мин, а для известной композиции, содержащей в качестве действующего вещества исходный нилотиниб гидрохлорид (форму А) - 26±4 мин.5.515 g of powder of a new nanoscale weakly crystallized modification of nilotinib hydrochloride monohydrate is mixed for 5 minutes in an agate mortar with excipients: 0.080 g of nonionic surfactant Poloxamer 188 (according to BASF Corporetion Webssite Retrieved 2008-12-09 ″ BASF - Product information the chemicals catalog - Pluronics ″); 3.903 g of lactose monohydrate (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.398 g of crospovidone (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia), 0.052 g of colloidal silicon dioxide (according to the US Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia) and 0.052 g of magnesium stearate (according to TU 6-09- 16-1533-90). The resulting mixture was subjected to biological analysis methods. The experiments were carried out on male rabbits weighing 2.0-2.5 kg. To obtain reliable results, parallel series of experiments using not less than 5 five rabbits. Determination of the time of occurrence of nilotinib hydrochloride in the blood was carried out in vivo by oral administration of the composition, followed by collection of plasma from the auricle. In all cases, the amount of active substance introduced into the animal (in terms of nilotinib) was 5.0 mg (10.0 mg of the mixture). It turned out that for a composition containing a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoro-methyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3 -ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, the time of occurrence of nilotinib in the blood of rabbits is 15 ± 4 minutes, and for a known composition containing the original nilotinib hydrochloride (form A) as 26 ± 4 minutes.
Таким образом, экспериментальные результаты физико-химических методов исследования: рентгенофазового анализа, термоаналитических исследований, определения удельной поверхности, размера частиц и плотности порошка в свободной засыпке однозначно свидетельствуют о том, что полученное нами вещество является, не известной ранее, новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамидом гидрохлоридом моногидратом. Она характеризуется отличными от других: определенным набором углов 2θ°, межплоскостных расстояний (d, Å) и их интенсивностью (Iот,=Ii/Imax×100, %) - рис. 3, табл.1, индивидуальными, присущими только ей, тремя эндотермическими эффектами: (97,3±0,4) Дж/г при температуре (92,6±0,5)°C; (54,5±0,4) Дж/г при температуре (173,7±0,5)°C: (215,6±0,4) Дж/г при температуре (273,4±0,5)°C - рис. 5, удельной поверхностью более 30 м2/г, размером частиц менее 150 нм (рис. 7 и 8) и плотностью порошка в свободной засыпке менее 0,024 г/см3.Thus, the experimental results of physicochemical research methods: X-ray phase analysis, thermoanalytical studies, determination of specific surface area, particle size and powder density in a free filling clearly indicate that the substance we obtained is a previously unknown new nanoscale weakly crystallized modification 4 -methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate. It is characterized by different ones from others: a certain set of angles 2θ °, interplanar distances (d, Å) and their intensity (I from , = I i / I max × 100,%) - Fig. 3, Table 1, by the individual, inherent only to her, three endothermic effects: (97.3 ± 0.4) J / g at a temperature of (92.6 ± 0.5) ° C; (54.5 ± 0.4) J / g at a temperature of (173.7 ± 0.5) ° C: (215.6 ± 0.4) J / g at a temperature of (273.4 ± 0.5) ° C - fig. 5, with a specific surface area of more than 30 m 2 / g, a particle size of less than 150 nm (Figs. 7 and 8) and a powder density in the free backfill of less than 0.024 g / cm 3 .
Кроме того, предлагаемая фармацевтическая композиция с использованием в качестве действующего вещества новой наноразмерной слабо закристаллизованной модификацией 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата отличается улучшенной биодоступностью.In addition, the proposed pharmaceutical composition using as the active substance a new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4- pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate is characterized by improved bioavailability.
Из вышеизложенного можно сделать вывод о том, что заявляемая новая наноразмерная слабо закристаллизованная модификация 4-метил-N-[3-(4-метилимидазол-1-ил)-5-(трифторметил)фенил]-3-[(4-пиридин-3-илпиримидин-2-ил)амино]бензамида гидрохлорида моногидрата, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе являются новыми и удовлетворяют критериям «изобретательский уровень» и «промышленная применимость».From the foregoing, we can conclude that the claimed new nanoscale weakly crystallized modification of 4-methyl-N- [3- (4-methylimidazol-1-yl) -5- (trifluoromethyl) phenyl] -3 - [(4-pyridin- 3-ylpyrimidin-2-yl) amino] benzamide hydrochloride monohydrate, the method for its preparation and the pharmaceutical composition based on it are new and satisfy the criteria of "inventive step" and "industrial applicability".
**) Относительную интенсивность Iотн. рассчитывали относительно сглаженной линии. *) No. p / p - the number is presented in accordance with Fig. 3.
**) Relative intensity I rel. calculated relative to the smoothed line.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152842A RU2551359C9 (en) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152842A RU2551359C9 (en) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2551359C1 true RU2551359C1 (en) | 2015-05-20 |
| RU2551359C9 RU2551359C9 (en) | 2021-08-20 |
Family
ID=53294395
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013152842A RU2551359C9 (en) | 2013-11-28 | 2013-11-28 | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2551359C9 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007015871A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
| EA015102B1 (en) * | 2005-06-03 | 2011-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Nanoparticulate imatinib mesylate formulations |
| WO2011086541A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate |
| WO2012055351A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-05-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | A crystal form of nilotinib hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2012164578A1 (en) * | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib |
| RU2499592C2 (en) * | 2008-04-21 | 2013-11-27 | Отономи, Инк. | Pharmaceutical composition for treating ear diseases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0607537A2 (en) * | 2005-04-12 | 2009-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | nanoparticulate quinazoline derivative formulations |
| GT200600315A (en) * | 2005-07-20 | 2007-03-19 | CRYSTAL FORMS OF 4-METHYL-N- [3- (4-METHYL-IMIDAZOL-1-ILO) -5-TRIFLUOROMETILO-PHENYL] -3- (4-PYRIDINA-3-ILO-PIRIMIDINA-2-ILOAMINO) -BENZAMIDA |
-
2013
- 2013-11-28 RU RU2013152842A patent/RU2551359C9/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA015102B1 (en) * | 2005-06-03 | 2011-06-30 | Элан Фарма Интернэшнл Лтд. | Nanoparticulate imatinib mesylate formulations |
| WO2007015871A1 (en) * | 2005-07-20 | 2007-02-08 | Novartis Ag | Salts of 4-methyl-n-[3-(4-methyl-imidazol-1-yl)-5-trifluoromethyl-phenyl]-3-(4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzamide |
| RU2499592C2 (en) * | 2008-04-21 | 2013-11-27 | Отономи, Инк. | Pharmaceutical composition for treating ear diseases |
| WO2011086541A1 (en) * | 2010-01-15 | 2011-07-21 | Generics [Uk] Limited | Novel polymorph of nilotinib monohydrochloride monohydrate |
| WO2012055351A1 (en) * | 2010-10-27 | 2012-05-03 | 浙江九洲药业股份有限公司 | A crystal form of nilotinib hydrochloride and preparation method thereof |
| WO2012164578A1 (en) * | 2011-06-02 | 2012-12-06 | Hetero Research Foundation | Compositions and methods for preparing immediate release formulations of nilotinib |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| & RU2434864 C2. * |
| & US 20060275372 A1 . * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2551359C9 (en) | 2021-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6381016B2 (en) | Solid form of selective CDK4 / 6 inhibitor | |
| AU2019202144A1 (en) | Solid forms of {(5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino}acetic acid, compositions, and uses thereof | |
| UA73422C2 (en) | Tartrate salts of 5,8,14-triazatetracyclo[10.3.1.02,11.04,9]-hexadeca-2(11),3,5,7,9-pentaene and pharmaceutical composition | |
| WO2016191295A1 (en) | Solid forms of a compound for modulating kinases | |
| KR20130132630A (en) | Crystalline and non-crystalline forms of tofacitinib, and a pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer | |
| KR20190138676A (en) | Glycopyrrolate salts | |
| JPWO2011115066A1 (en) | Crystal of diamine derivative and method for producing the same | |
| CN114728899A (en) | Novel triphenyl compound salt | |
| TW201109334A (en) | PLK inhibitor salts | |
| EP2752414A1 (en) | Crystalline form of apixaban | |
| UA124433C2 (en) | Compositions and methods related to pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists | |
| RU2551359C1 (en) | Nanosize weakly crystalline modification of 4-methyl-n-[3-(4-methylimidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-pyridin-3-ylpyrimidin-2-yl)amino]benazamide hydrochloride monohydrate, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| US20210015817A1 (en) | Solid-state forms of abemaciclib, their use and preparation | |
| US20220251091A1 (en) | Amorphous umbralisib monotosylate | |
| RU2577518C2 (en) | CRYSTALLINE ANHYDROUS γ-MODIFICATION OF 4-(3'-CHLOR-4'-FLUORANILINO)-7-METHOXY-6-(3-MORPHOLINOPROPOXY)QUINAZOLINE, METHOD FOR PRODUCING IT AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| WO2019246479A1 (en) | Form of ponatinib | |
| EA030029B1 (en) | STABLE POLYMORPH OF THE SALT OF (2R)-4-OXO-4-[3-(TRIFLUOROMETHYL)-5,6-DIHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-α]PYRAZIN-7(8H)-YL]-1-(2,4,5-TRIFLUOROPHENYL)BUTAN-2-AMINE WITH L-TARTARIC ACID | |
| TWI225787B (en) | Stabilized formulations of 6-hydroxy-3-(4-[2-(piperidin-1-yl)ethoxy]phenoxy)-2-(4-methoxyphenyl)benzo [b] thiophene and salts thereof | |
| RU2711106C2 (en) | Crystalline μ-modification of 1-[(3r)-3-[4-amino-3-(4-phenoxy-phenyl)-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]-1-piperidyl]-2-propenyl-1-one, method for production thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2610337C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF N-(3-ETHYLPHENYL)-6,7-BIS(2 METHOXYETHOXY)QUINAZOLINE-4-AMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2616976C1 (en) | CRYSTALLINE β-MODIFICATION OF 3-(4-AMINO-1-OXO-1,3-DIHYDRO-2H-ISOINDOL-2-YL)-PIPERIDINE-2,6-DIONE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2567535C1 (en) | CRYSTALLINE ε-MODIFICATION OF N-[2-(DIETHYLAMINO)ETHYL]-5-[(Z)-(5-FLUOR-1,2-DIHYDRO-2-OXO-3H-INDOL-3-YLIDENE)METHYL]-2,4-DIMETHYL-1H-PYRROL-3-CARBOXAMIDE MALATE, METHOD FOR PRODUCING SAME AND BASED PHARMACEUTICAL COMPOSITION | |
| RU2656228C1 (en) | WEAKLY CRYSTALLISED β-MODIFICATION OF (S)-ISOPROPYL 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-DIOXO-3,4-DIHYDROPYRIMIDIN-(2H)-YL)-4-FLUORO-3-HYDROXY-4-METHYLTETRAHYDROFURAN-2-YL)METHOXY)-(PHENOXY)PHOSPHORYLAMINO)PROPANOATE, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| RU2603943C1 (en) | CRYSTALLINE γ-MODIFICATION OF N-{3-CHLORO-4-[(3-FLUOROBENZYL)OXY]PHENYL}-6-[5-({[2-(METHYLSULFONYL)ETHYL]AMINO}METHYL)-2-FURYL]-4-QUINOLINE AMINE OF BIS (4-METHYLBENZENESULFONATE) MONOHYDRATE, METHOD OF ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED THEREON | |
| WO2024009977A1 (en) | 5h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6(7h)-one and crystal of salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180529 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20200324 |
|
| TH4A | Reissue of patent specification |