RU2539397C2 - Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes - Google Patents
Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes Download PDFInfo
- Publication number
- RU2539397C2 RU2539397C2 RU2012144857/15A RU2012144857A RU2539397C2 RU 2539397 C2 RU2539397 C2 RU 2539397C2 RU 2012144857/15 A RU2012144857/15 A RU 2012144857/15A RU 2012144857 A RU2012144857 A RU 2012144857A RU 2539397 C2 RU2539397 C2 RU 2539397C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- niosomes
- dimethicone
- peg
- transdermal patch
- patch
- Prior art date
Links
- 239000002353 niosome Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 title claims abstract description 27
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 title claims abstract description 27
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims abstract description 10
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 7
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 5
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N methyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC UQDUPQYQJKYHQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000035859 Drug effect increased Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 description 1
- 241001135917 Vitellaria paradoxa Species 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003475 lamination Methods 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 210000005059 placental tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006318 protein oxidation Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940057910 shea butter Drugs 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к трансдермальным терапевтическим системам - пластырям, предназначенным для пролонгированной доставки активных субстанций (АС) через эпидермальный барьер.The invention relates to medicine, in particular to transdermal therapeutic systems - patches, designed for prolonged delivery of active substances (AS) through the epidermal barrier.
Описанное ранее изобретение - трансдермальный пластырь для введения фентанила (Патент РФ 2301059), содержащий подложку и резервуар, расположенный на подложке, соприкасающаяся поверхность резервуара является липкой; причем указанный резервуар состоит из однофазной полимерной композиции, свободной от нерастворенных компонентов, содержащей количество фентанила или его аналога, достаточное для того, чтобы вызвать и поддерживать анальгезию у человека в течение по меньшей мере трех суток.The previously described invention is a transdermal patch for the introduction of fentanyl (RF Patent 2301059) containing a substrate and a reservoir located on the substrate, the contacting surface of the reservoir is sticky; moreover, the specified reservoir consists of a single-phase polymer composition, free from undissolved components, containing an amount of fentanyl or its analogue, sufficient to cause and maintain analgesia in humans for at least three days.
Недостатком вышеописанного изобретения является неудобство практического применения пластыря из-за его толщины (до 0,125 мм) и неравномерности поверхности. Пластыри резервуарного типа имеют резервуар, который придает громоздкий вид пластырю и создает неудобства в эксплуатации (отрывается и повреждается, цепляясь за ткань одежды).The disadvantage of the above invention is the inconvenience of the practical use of the patch due to its thickness (up to 0.125 mm) and uneven surface. Tank-type plasters have a reservoir that gives the cumbersome appearance to the patch and creates inconvenience in operation (it comes off and is damaged, clinging to the fabric of clothing).
В качестве ближайшего аналога может служить техническое решение (WO 2008/136699), где раскрывается способ доставки биологически активных веществ, в частности экстракта стволовых клеток из плаценты свиньи, с использованием трансдермального пластыря матричного типа, содержащего ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона. Инкапсулирование экстракта в ниосомы проводится в этом случае при интенсивном механическом встряхивании. Недостатком прототипа является недостаточно высокий процент включения активных субстанций из-за их крупного размера, что приводит к снижению терапевтической эффективности.A technical solution can serve as the closest analogue (WO 2008/136699), which discloses a method for delivering biologically active substances, in particular stem cell extract from pig placenta, using a matrix-type transdermal patch containing PEG-12 dimethicone-based niosomes. Encapsulation of the extract in niosomes is carried out in this case with intensive mechanical shaking. The disadvantage of the prototype is not a high percentage of inclusion of active substances due to their large size, which leads to a decrease in therapeutic efficacy.
Целью изобретения является разработка трансдермального пластыря с повышенным трансдермальным эффектом внутритканевой доставки активных субстанций в составе ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона. Поставленная цель достигается применением АПВ гомогенизатора, позволяющего получить низкомолекулярные компоненты активных субстанций.The aim of the invention is to develop a transdermal patch with increased transdermal effect of interstitial delivery of active substances in the composition of niosomes based on PEG-12 dimethicone. This goal is achieved by the use of an APR homogenizer, which allows to obtain low molecular weight components of active substances.
В предлагаемом изобретении используется наиболее перспективная модель - матричный пластырь, в котором отсутствует резервуар, и АС непосредственно распределена в клеевой основе, которая контактирует с кожей человека. Отсутствие резервуара позволяет изготовить пластырь более тонким.In the present invention, the most promising model is used - a matrix patch, in which there is no reservoir, and the speaker is directly distributed in the adhesive base, which is in contact with human skin. The lack of a reservoir allows the patch to be made thinner.
Принцип работы матричного пластыря заключается в создании «окклюзивного эффекта», при котором происходит гидратация адгезивного слоя пластыря под действием воды, постоянно испаряющейся с поверхности кожи. Гидратация рогового слоя кожи позволяет провести в дерму крупные молекулы АС.The principle of operation of the matrix patch is to create an “occlusive effect”, in which the adhesive layer of the patch is hydrated under the action of water that constantly evaporates from the skin surface. Hydration of the stratum corneum allows large AS molecules to be introduced into the dermis.
Один из вариантов изготовления пластыря заключается в использовании неионогенного поверхностно-активного вещества (ПАВ) кремнийорганической природы ПЭГ-12 Диметикона (PEG-12 Dimethicone) (Патент РФ №2320323). Амфифильные свойства ПЭГ-12 Диметикона позволяют образовывать бислойные ниосомы.One of the options for the manufacture of the patch is the use of non-ionic surface-active substances (surfactants) of the organosilicon nature of PEG-12 Dimethicone (PEG-12 Dimethicone) (RF Patent No. 2320323). The amphiphilic properties of PEG-12 Dimethicone allow the formation of bilayer niosomes.
АПВ гомогенизация до более мелких размеров приводит к усилению проникновения АС через кожу.ARV homogenization to smaller sizes leads to increased penetration of AS through the skin.
Способ изготовления трансдермального пластыря с ниосомальными АС (далее по тексту - пластыря) осуществляется на специальном оборудовании и состоит из следующих операций:A method of manufacturing a transdermal patch with niosomal speakers (hereinafter referred to as the patch) is carried out on special equipment and consists of the following operations:
- инкапсулирование АС в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона с помощью АПВ гомогенизатора;- encapsulation of AS in niosomes based on PEG-12 dimethicone with the use of an AR recogonizer;
- приготовление клеящей основы с ниосомами на основе ПЭГ-12 диметикона;- preparation of an adhesive base with niosomes based on PEG-12 dimethicone;
- нанесение клеящей основы на подложку;- applying an adhesive base to a substrate;
- удаление растворителя (или реакция полимеризации в случае с катализируемыми полимерами);- solvent removal (or polymerization reaction in the case of catalyzed polymers);
- ламинация (придание пластырю нужной толщины);- lamination (giving the patch the desired thickness);
- стерилизация УФ-облучением;- sterilization by UV radiation;
- нарезка пластырей;- cutting plasters;
- упаковка во влагонепроницаемую упаковку.- packaging in waterproof packaging.
Изготовление ниосомальных АС осуществляется из биодеградируемых материалов, которые при попадании в глубокие слои кожи не оказывают негативного воздействия на организм человека.The manufacture of niosomal AS is carried out from biodegradable materials, which, when ingested in the deeper layers of the skin, do not adversely affect the human body.
Ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона позволяют включать широкий спектр АС, используемых в медицине: анальгетики, антибиотики, антигистаминные, контрацептивные и обезболивающие препараты, гормоны, иммуномодуляторы, вакцины, экстракты растительного и животного происхождения, а также их возможные комбинации.PEG-12 dimethicone-based niosomes make it possible to include a wide range of AS used in medicine: analgesics, antibiotics, antihistamines, contraceptives and painkillers, hormones, immunomodulators, vaccines, plant and animal extracts, as well as their possible combinations.
Перед внесением в раствор полимера ниосомальные АС лиофилизируют (удаляют большую часть влаги) до содержания сухого остатка не менее 90%.Before introducing into the polymer solution, the niosomal ASs are lyophilized (most of the moisture is removed) to a solids content of at least 90%.
Приготовленные ниосомальные АС размером 0,001-50 мкм в количестве 0,1-50% (масс.%) вносят в раствор полимера, используемого для образования клеящего слоя.Prepared niosomal AS with a size of 0.001-50 microns in an amount of 0.1-50% (wt.%) Contribute to the polymer solution used to form the adhesive layer.
Тип микрокапсул зависит от вида полимерной матрицы и состава вспомогательных веществ. Использование липосом в полимере, содержащем растворитель - этилацетат, невозможно, вследствие их деструкции в растворителе, поэтому в этом случае применяют ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона, стойкие к воздействию растворителя.The type of microcapsules depends on the type of polymer matrix and the composition of excipients. The use of liposomes in a polymer containing a solvent of ethyl acetate is impossible, due to their destruction in the solvent, therefore, in this case, solvent-based niosomes based on PEG-12 dimethicone are used.
Включение АС в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона производится путем добавления ниосом к раствору АС в отдельной емкости. Применение АПВ гомогенизатора способствует снижению размеров частиц и позволяет включить высокий процент АС в ниосомы, что приводит к усилению проникновения через кожу.The inclusion of AS in the PEG-12 dimethicone-based niosomes is carried out by adding niosomes to the AS solution in a separate container. The use of the ARV homogenizer helps to reduce particle size and allows you to include a high percentage of AS in niosomes, which leads to increased penetration through the skin.
Для улучшения проникновения ниосомальных АС через эпидермальный барьер вносятся также и вспомогательные вещества - энхансеры (от англ. enhance - усиливать) в количестве 7-35% (масс.%). В качестве энхансеров используют пропиленгликоль, тетрагликоль, поливинилпирролидон, изопропилмиристат, этанол, полиэтиленгликольмонолаурат, глицерин и метиллаурат.To improve the penetration of niosomal AS through the epidermal barrier, auxiliary substances are also introduced - enhancers (from the English enhance - strengthen) in an amount of 7-35% (wt.%). Propylene glycol, tetra-glycol, polyvinylpyrrolidone, isopropyl myristate, ethanol, polyethylene glycol monolaurate, glycerol and methyl laurate are used as enhancers.
Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Трансдермальный пластырь, содержащий подложку, защитную ленту и полимерный слой, расположенный на подложке, причем указанный полимерный слой состоит из однофазной полимерной композиции, характеризующийся 10% содержанием ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с включенными активными субстанциями (АС) и усилителями проникновения (энхансерами).A transdermal patch containing a substrate, a protective tape and a polymer layer located on the substrate, wherein said polymer layer consists of a single-phase polymer composition, characterized by a 10% content of PEG-12 dimethicone niosomes with active substances (AC) and penetration enhancers (enhancers) included .
Предложенный метод получения пластыря обладает хорошей воспроизводимостью и высоким процентом включения активных субстанций в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона за счет применения АПВ гомогенизатора. Инкапсулирование активных субстанций позволяет снизить терапевтическую дозу, одновременно оказав «мягкое» пролонгированное действие. Трансдермальное высвобождение активных субстанций позволяет оградить их от разрушающего действия ферментов и снизить нагрузку на печень снижая токсическое и аллергизирующее действие АС.The proposed method for the preparation of the patch has good reproducibility and a high percentage of the inclusion of active substances in niosomes based on PEG-12 dimethicone due to the use of an APR homogenizer. Encapsulation of active substances can reduce the therapeutic dose, while having a “soft” prolonged effect. Transdermal release of active substances can protect them from the destructive effect of enzymes and reduce the load on the liver by reducing the toxic and allergenic effects of AS.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Технический результат состоит в том, что предлагаемый способ доставки активных субстанций с помощью трансдермального пластыря осуществляется путем улучшения проникновения АС за счет применения АПВ гомогенизатора и может являться основой унифицированной технологии в области косметологии, фармакологии и медицины. При этом обеспечивается сохранение биологической активности и пролонгированность действия АС.The technical result consists in the fact that the proposed method for the delivery of active substances using a transdermal patch is carried out by improving the penetration of AS through the use of an APC homogenizer and can be the basis of a unified technology in the field of cosmetology, pharmacology and medicine. This ensures the preservation of biological activity and prolonged action of AS.
Вышеуказанный технический результат достигается тем, что способ получения трансдермального пластыря включает диспергирование активных субстанций животного (экстракт клеток плаценты) и растительного происхождения (экстракт фенольных соединений, полученный из яблочной кожуры и водно-гликолевый экстракт из масла ши).The above technical result is achieved in that the method for producing a transdermal patch includes dispersing the active substances of the animal (extract of placenta cells) and plant origin (extract of phenolic compounds obtained from apple peel and water-glycol extract from shea butter).
В качестве растительных экстрактов, активизирующих клеточный и гуморальный иммунитет, использовались гомогенизированные экстракты растений, замедляющие процесс окисления протеинов, защищающие клетки от окисления жиров и предотвращающие генетические мутации, вызванные повреждениями ДНК. Их функции связаны с обеспечением защиты от загрязнений окружающей среды, хелатируя тяжелые металлы, предупреждает проникновение в кожу никотина и хлора.As plant extracts that activate cellular and humoral immunity, we used homogenized plant extracts that slow down the process of protein oxidation, protect cells from fat oxidation and prevent genetic mutations caused by DNA damage. Their functions are associated with providing protection against environmental pollution, chelating heavy metals, prevents the penetration of nicotine and chlorine into the skin.
Осуществление способа достоверно подтвердили достижения такого технического результата (табл.1).The implementation of the method reliably confirmed the achievement of such a technical result (table 1).
При исследовании влияния инкапсулированных растительных экстрактов в трансдермальных пластырях, изготовленных различными способами на процессы антителообразования, установлено, что данные средства восстанавливают показатели гуморального и клеточного иммунного ответа у мышей, а также увеличивают фагоцитарный индекс в условиях иммуносупрессии (табл.2). Однако при воздействии пластырей, изготовленных при инкапсулировании растительных экстрактов с помощью АПВ гомогенизации, эти показатели выше, что продемонстрировало факт усиления проникновения АС.When studying the effect of encapsulated plant extracts in transdermal patches made in various ways on the processes of antibody formation, it was found that these agents restore the humoral and cellular immune responses in mice and also increase the phagocytic index under immunosuppression conditions (Table 2). However, when exposed to patches made by encapsulating plant extracts using ARA homogenization, these figures are higher, which demonstrated the fact that AS penetration was enhanced.
В качестве следующего конкретного примера представлены сведения по изготовлению пластыря с ниосомами, содержащими экстракт клеток из плаценты животного происхождения.As a further specific example, information is provided on the manufacture of a patch with niosomes containing an extract of cells from a placenta of animal origin.
Экстракт клеток из плаценты животного происхождения (далее - экстракт) может быть использован для замещения поврежденных клеток кожных и слизистых покровов. Поверхностное нанесение экстракта клеток из плацентарной ткани животного происхождения обеспечивало процессы регенерации и восстановления эпидермиса за счет содержащихся в экстракте факторов роста кератиноцитов, цитокинов и других биологически активных веществ (патент РФ №2310461).The extract of cells from the placenta of animal origin (hereinafter - the extract) can be used to replace damaged cells of the skin and mucous membranes. The surface application of the extract of cells from placental tissue of animal origin provided the processes of regeneration and restoration of the epidermis due to the growth factors of keratinocytes, cytokines and other biologically active substances contained in the extract (RF patent No. 2310461).
Приготовление ниосомальных АС осуществлялось на основе ПЭГ-12 Диметикона (PEG-12 Dimethicone), способного образовывать бислойные везикулы - ниосомы. Включение экстракта в ниосомы на основе ПЭГ-12 диметикона производилось путем добавления 4% ПЭГ-12 диметикона к раствору экстракта в отдельной емкости. Поставленная цель достигалась применением АПВ гомогенизатора, при комнатной температуре в течение 5 минут, позволяющего получить низкомолекулярные дисперсии БАВ. Суспензию ниосом размером 0,001-50 мкм, содержащую 15% экстракта клеток, лиофилизировали до содержания сухого остатка не менее 90%.The preparation of niosomal AS was carried out on the basis of PEG-12 Dimethicone (PEG-12 Dimethicone), capable of forming bilayer vesicles - niosomes. The inclusion of the extract in PEG-12 dimethicone-based niosomes was carried out by adding 4% PEG-12 dimethicone to the extract solution in a separate container. The goal was achieved by the use of an APR homogenizer, at room temperature for 5 minutes, allowing to obtain low molecular weight dispersion of biologically active substances. A niosome suspension of 0.001-50 μm in size containing 15% cell extract was lyophilized to a solids content of at least 90%.
Лиофилизированные ниосомы в количестве 5, 10, 20% (масс.%) вносились в клеевую основу Dow Corning 7-9700 Soft Skin Adhesive®. Для усиления проникновения ниосом через кожный покров вводили 10% (масс.%) пропиленгликоля и 5% (масс.%) изопропилмиристата. Смесь тщательно перешивали в течение 5 минут до равномерного распределения компонентов в полимере и выпаривали под вакуумом на ротационном испарителе до вязкости 1500-2000 сП.Lyophilized niosomes in an amount of 5, 10, 20% (wt.%) Were introduced into the adhesive base Dow Corning 7-9700 Soft Skin Adhesive ® . To enhance the penetration of niosomes through the skin, 10% (wt.%) Propylene glycol and 5% (wt.%) Isopropyl myristate were injected. The mixture was thoroughly alterd for 5 minutes until the components were uniformly distributed in the polymer and evaporated under vacuum on a rotary evaporator to a viscosity of 1500-2000 cP.
Дальнейшие операции осуществляли на специальном оборудовании для производства пластырей. Полученный полимер наносили на подложку из нетканого материала. Нанесение защитной пленки из силиконизированной бумаги со слоем полиэстера производилось сразу после испарения растворителя и производилась ламинация ленты с адгезивом до толщины 220-250 мкм.Further operations were carried out on special equipment for the production of adhesives. The resulting polymer was applied to a nonwoven fabric substrate. A protective film of siliconized paper with a layer of polyester was applied immediately after evaporation of the solvent, and the tape with adhesive was laminated to a thickness of 220-250 microns.
Ленту стерилизовали УФ-облучением в течение 5 минут для устранения возможной контаминации микроорганизмами и направляли на резку пластырей. Размер пластыря составлял 3 см2, что обеспечивало необходимый терапевтический эффект. Нарезанные пластыри упаковывали во влагонепроницаемую упаковку для сохранения потребительских свойств.The tape was sterilized by UV irradiation for 5 minutes to eliminate possible contamination by microorganisms and sent to the cutting of patches. The size of the patch was 3 cm 2 , which provided the necessary therapeutic effect. Cut plasters were packaged in a moisture-proof package to preserve consumer properties.
Представлялось интересным изучить действие пластыря с разным процентным содержанием ниосом на процесс заживления кожи послеоперационной раны и легкого морских свинок.It seemed interesting to study the effect of a patch with different percentage of nios on the healing process of the skin of a postoperative wound and lung of guinea pigs.
Пример 1Example 1
В опытах использовали самцов морских свинок массой 300-350 г в возрасте 10 месяцев. В качестве испытуемого препарата служили пластыри, содержащие 3% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с инкапсулированным экстрактом клеток плаценты животного происхождения. Эксперимент проводили на известной модели операционной раны легкого. Прижизненно оценивали динамику заживления кожного разреза методом планиметрии. Кусочки ткани кожи и легкого из области операционной раны исследовали гистологически при окраске их гематоксилином и эозином. Для изучения клеточного состава грануляционной ткани поврежденного легкого с помощью квадратной сетки, вмонтированной в окуляр микроскопа, в 20 полях зрения каждого препарата подсчитывали число поврежденных клеток, альвеолярных макрофагов (AM), лимфоцитов, фибробластов и вычисляли их процентное соотношение.In the experiments used male guinea pigs weighing 300-350 g at the age of 10 months. Patches containing 3% niosomes based on PEG-12 dimethicone with an encapsulated extract of placental cells of animal origin served as the test drug. The experiment was carried out on a known model of an operational lung wound. In vivo assessed the dynamics of healing of the skin incision by planimetry. Pieces of skin and lung tissue from the area of the surgical wound were examined histologically when stained with hematoxylin and eosin. To study the cellular composition of the granulation tissue of the damaged lung using a square grid mounted in the microscope eyepiece, the number of damaged cells, alveolar macrophages (AM), lymphocytes, fibroblasts was calculated in 20 fields of view of each drug and their percentage ratio was calculated.
Пример 2Example 2
Выполняется аналогично примеру 1, только суспензия ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносилась в количестве 10%.It is carried out analogously to example 1, only a suspension of niosomes based on PEG-12 dimethicone was introduced in an amount of 10%.
Пример 3Example 3
Выполнялся аналогично примеру 1, только суспензия ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона вносилась в количестве 20%.It was carried out analogously to example 1, only a suspension of niosomes based on PEG-12 dimethicone was introduced in an amount of 20%.
Влияние содержания ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с экстрактом клеток в пластыре на площадь раны кожи и соотношение клеточных элементов в ране представлены в таблице 2.The effect of the content of niosomes based on PEG-12 dimethicone with cell extract in the patch on the area of the skin wound and the ratio of cellular elements in the wound are presented in table 2.
Действие 3% ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона с экстрактом клеток в пластыре и физиологического раствора (контроль) на размеры площади раны кожи как в 1-е так и на 7-е сутки после операции было практически одинаковым, что позволило считать эту композицию малоэффективной. Пластырь с 10% содержанием ниосомального экстракта вызывал более выраженное уменьшение площади раны кожи. Так уже в первые сутки после операции наблюдали снижение выраженности отека и красноты, к 7-м суткам этот эффект нарастал (табл.2). Увеличение содержания ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона до 20% не привело к статистическому достоверному уменьшению площади раны кожи.The effect of 3% niosomes based on PEG-12 dimethicone with an extract of cells in a patch and physiological saline (control) on the size of the skin wound area on both the 1st and 7th days after the operation was almost the same, which made this composition ineffective . A patch with a 10% content of niosomal extract caused a more pronounced decrease in the area of skin wounds. So already in the first day after the operation, a decrease in the severity of edema and redness was observed, by the 7th day this effect increased (Table 2). The increase in the content of niosomes based on PEG-12 dimethicone to 20% did not lead to a statistically significant decrease in the area of skin wounds.
Изучение процентного соотношения клеточных элементов в ране легкого в 1-e-7-е сутки после операции показало, что при нанесении пластыря с 3% ниосомальным экстрактом и в контроле и в зоне с грануляцией выявляется идентичное соотношение клеток, что еще раз подтверждает невысокую эффективность ниосом на основе ПЭГ-12 диметикона в малых количествах.A study of the percentage of cellular elements in the wound of the lung on the 1st-7th day after the operation showed that when applying a patch with a 3% niosomal extract and in the control and in the granulation zone, an identical cell ratio is revealed, which once again confirms the low efficiency of niosomes based on PEG-12 dimethicone in small quantities.
У животных 2-й и 3-й групп в 1-е и 7-е сутки AM было достоверно больше, чем в контроле, что, по-видимому, объясняет значительное снижение доли поврежденных клеток и нейтрофилов. Число лимфоцитов на 7-е сутки операции достоверно повысилось, вероятно, за счет регулирующего воздействия лимфоцитов на процессы фагоцитоза и пролиферации. В связи с чем, мы считаем 10% содержание ниосом оптимальным.In animals of the 2nd and 3rd groups, on the 1st and 7th days, AM was significantly higher than in the control, which, apparently, explains the significant decrease in the proportion of damaged cells and neutrophils. The number of lymphocytes on the 7th day of surgery significantly increased, probably due to the regulatory effect of lymphocytes on the processes of phagocytosis and proliferation. In this connection, we consider the 10% nios content to be optimal.
Трансдермальный способ введения АС является альтернативой инъекциям и позволяет дозировать АС в течение продолжительного времени, обеспечивая необходимый терапевтический эффект.The transdermal route of administration of AS is an alternative to injections and allows you to dose AS for a long time, providing the necessary therapeutic effect.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012144857/15A RU2539397C2 (en) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012144857/15A RU2539397C2 (en) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012144857A RU2012144857A (en) | 2014-04-27 |
| RU2539397C2 true RU2539397C2 (en) | 2015-01-20 |
Family
ID=50515259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012144857/15A RU2539397C2 (en) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2539397C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625722C1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-07-18 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Клеточные технологии" | Silicon-organic niosemes with bactericidal and paramagnetic properties |
| CN111093638A (en) * | 2017-09-04 | 2020-05-01 | 罗曼治疗系统股份公司 | Transdermal delivery system comprising an emulsifier |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7440798B2 (en) * | 2000-08-24 | 2008-10-21 | Redding Jr Bruce K | Substance delivery system |
-
2012
- 2012-10-22 RU RU2012144857/15A patent/RU2539397C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7440798B2 (en) * | 2000-08-24 | 2008-10-21 | Redding Jr Bruce K | Substance delivery system |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| AIMAN HOMMOSS "Nanostructured lipid carriers (nlc) in dermal and personal care formulations" Inaugural-Dissertation to obtain the academic degree, Berlin 2008 [онлайн]. [Найдено в Интернет 28.10.2013] . "Гомогенизатор" Версия статьи от 19.10.2012 [онлайн]. [Найдено в Интернет 28.10.] . * |
| KARIM MASUD KAZI "Niosome: A future of targeted drug delivery systems" J Adv Pharm Technol Res. 2010 Oct-Dec; 1(4): 374"380, [онлайн]. [Найдено в Интернет 28.10.2013] * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2625722C1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-07-18 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное объединение "Клеточные технологии" | Silicon-organic niosemes with bactericidal and paramagnetic properties |
| CN111093638A (en) * | 2017-09-04 | 2020-05-01 | 罗曼治疗系统股份公司 | Transdermal delivery system comprising an emulsifier |
| CN111093638B (en) * | 2017-09-04 | 2024-03-26 | 罗曼治疗系统股份公司 | Transdermal delivery system comprising an emulsifier |
| US12383509B2 (en) * | 2017-09-04 | 2025-08-12 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an emulsifier |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012144857A (en) | 2014-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yao et al. | Zn‐MOF encapsulated antibacterial and degradable microneedles array for promoting wound healing | |
| Zagórska-Dziok et al. | Hydrogel-based active substance release systems for cosmetology and dermatology application: A review | |
| Zhou et al. | Rational design of intelligent and multifunctional dressing to promote acute/chronic wound healing | |
| He et al. | Development of hydrogel‐based sprayable wound dressings for second‐and third‐degree burns | |
| Alberti et al. | Nanotechnology: A promising tool towards wound healing | |
| Goh et al. | Advancing burn wound treatment: exploring hydrogel as a transdermal drug delivery system | |
| US20180085486A1 (en) | Multifunctional composite skin or wound dressing as regenerative skin substitute | |
| US20050214376A1 (en) | Hydrogel-containing medical articles and methods of using and making the same | |
| SK131196A3 (en) | Hydrophilic, hot-melt-type pressure-sensitive adhesive | |
| BRPI0717734B1 (en) | METHOD FOR PREPARING A DRY POWDER FROM POLYMERIC NANOParticles, DRY POWDER AND USE | |
| CA3044944C (en) | Film for oral hemostasis and wound protection | |
| CN107432951A (en) | A kind of sodium alginate chitosan dressing for loading tetrahydro curcumin nano particle and preparation method thereof | |
| AU2014257984A1 (en) | Composition for use in reducing scab formation and promoting healing | |
| US20240082118A1 (en) | Topical compositions and methods of preparing the same | |
| WO2014041440A1 (en) | Honey-based dressing for the treatment of wounds and burns | |
| WO2023198086A1 (en) | Antibacterial healing-promoting functionalized dressing and preparation method therefor | |
| RU2539397C2 (en) | Method for making transdermal patch containing peg-12 dimethicone niosomes | |
| US20180303674A1 (en) | Skin-protective hydrogel wound dressing | |
| Issaka | State-of-the-art of synthesized exosomes and NPs-based biomimetic nanoparticles for wound rehabilitation: A review | |
| Miranda et al. | Advanced trends in treatment of wounds | |
| Cortesi et al. | Lipid-based nanosystems for wound healing | |
| KR102457562B1 (en) | Wound healing composition comprising metal-organic framework | |
| Abdelfattah et al. | Vesicular systems used for wound healing | |
| Babickaite et al. | Therapeutic activity of chlorhexidine-poloxamer antiseptic gel on wound healing in rats: a preclinical study | |
| WO2023187632A1 (en) | Composition, application of the composition, cosmetic preparation hydrogel bio-mask in the form of a compress, method of manufacturing the preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FA92 | Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted) |
Effective date: 20140702 |
|
| FZ9A | Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal) |
Effective date: 20140924 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150214 |