RU2538982C1 - Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application - Google Patents
Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application Download PDFInfo
- Publication number
- RU2538982C1 RU2538982C1 RU2013151510/04A RU2013151510A RU2538982C1 RU 2538982 C1 RU2538982 C1 RU 2538982C1 RU 2013151510/04 A RU2013151510/04 A RU 2013151510/04A RU 2013151510 A RU2013151510 A RU 2013151510A RU 2538982 C1 RU2538982 C1 RU 2538982C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- trimethoxy
- benzofuran
- benzo
- dihydro
- acetamide
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области органической химии, к гетероциклическим соединениям, содержащим пятичленные кольца, конденсированные с другими ядрами, с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, а именно к фуранам, касается производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применения в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.The present invention relates to the field of organic chemistry, to heterocyclic compounds containing five-membered rings condensed with other nuclei, with one oxygen atom as a heteroatom, namely, furans, relates to the derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3 '-Trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5', 6 ': 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide and its use as an active component of antitumor drugs for cancer treatment.
В настоящее время онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти во всем мире. В 2007 году зарегистрировано 7,9 миллиона случаев смерти от этой болезни. По прогнозам, число случаев смерти от онкологических заболеваний в мире будет продолжать расти и в 2030 году достигнет 12 миллионов. В связи с этим, синтез новых соединений и создание на их основе противоопухолевых препаратов, обладающих улучшенными фармакокинетическими свойствами, является актуальной задачей здравоохранения.Oncological diseases are currently one of the leading causes of death worldwide. In 2007, 7.9 million deaths from this disease were reported. According to forecasts, the number of deaths from cancer in the world will continue to grow and will reach 12 million in 2030. In this regard, the synthesis of new compounds and the creation on their basis of antitumor drugs with improved pharmacokinetic properties is an urgent public health problem.
Известны химические соединения, противоопухолевое действие которых заключается в ингибировании митоза активно пролиферирующих опухолевых клеток.Chemical compounds are known whose antitumor effect is to inhibit mitosis of actively proliferating tumor cells.
Цитотоксическая и противоопухолевая активность известных антимитотических соединений обусловлена нарушением обратимости процесса полимеризации и деполимеризации белковых молекул α- и β-тубулина, что приводит к нарушению формирования митотического веретена, образование которого предшествует делению клетки (Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 138).The cytotoxic and antitumor activity of known antimitotic compounds is caused by a violation of the reversibility of the polymerization and depolymerization of protein molecules of α- and β-tubulin, which leads to a disruption in the formation of the mitotic spindle, the formation of which precedes cell division (Biochem. Pharmacol., 1976, 25, 138).
Известно достаточно большое количество химических соединений, обладающих цитотоксической активностью по отношению ко многим видам опухолевых клеток. К таким соединениям относятся алкалоиды ряда колхицина, комбретастатин А-4 и его производные, 4-арилкумарины, а также индольные производные аллоколхицина. Однако каждый из них имеет недостатки.A fairly large number of chemical compounds with cytotoxic activity in relation to many types of tumor cells are known. Such compounds include alkaloids of the colchicine series, combretastatin A-4 and its derivatives, 4-arylcoumarins, as well as indole derivatives of allocholchicine. However, each of them has disadvantages.
Недостатком комбретастатина А-4 (US 4996237 (A), опубл. 1991.02.26, кл. C07C 43/23, C07D 317/64, A61K 31/075) и его производных (US 2009186857 (A1), опубл. 2009.07.23, кл. A61K 31/66) является низкая эффективность за счет нежелательных побочных эффектов при применении in vivo вследствие их самопроизвольного превращения из активной цис-формы в неактивную транс-форму (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370).The disadvantage of combretastatin A-4 (US 4996237 (A), publ. 1991.02.26, class C07C 43/23, C07D 317/64, A61K 31/075) and its derivatives (US 2009186857 (A1), publ. 2009.07.23 , class A61K 31/66) is low due to undesirable side effects when used in vivo due to their spontaneous conversion from the active cis form to the inactive trans form (Curr. Opin. Pharmacol., 2001, 1, 370).
4-арилкумарины проявляют низкую антипролиферацинную и апоптозиндуцирующую активность по сравнению с производными комбретастатина и колхицина [J. Med. Chem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153].4-arylcoumarins exhibit low antiproliferacin and apoptosin-inducing activity compared with derivatives of combretastatin and colchicine [J. Med. Chem. 2003, 46, 5437; J. Med. Chem. 2011, 54, 3153].
Недостатком колхицина и его производных (например: WO 2011022805 (A1), опубл. 2011.03.03, кл. A61K 31/165, A61P 35/00, C07C 233/32; WO 2010105172 (A1), опубл. 2010.09.16, кл. A01N 37/18, A61K 31/16; EP 2056812 A1, опубл. 2009.05.13, кл. A61K 31/165, A61P 35/04; US 2004204370 (A1), опубл. 2004.10.14, кл. C07C 323/41, C07C 323/42, C07C 323/60) является возникновение побочных эффектов при их применении, в частности, значительная неспецифическая токсичность (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Chem. Nat. Prod. 1998, 34, 343), что делает невозможным их использование в качестве противоопухолевых препаратов.The disadvantage of colchicine and its derivatives (for example: WO 2011022805 (A1), publ. 2011.03.03, class A61K 31/165, A61P 35/00, C07C 233/32; WO 2010105172 (A1), publ. 2010.09.16, class A01N 37/18, A61K 31/16; EP 2056812 A1, publ. 2009.05.13, cl. A61K 31/165, A61P 35/04; US 2004204370 (A1), publ. 2004.10.14, cl. C07C 323 / 41, C07C 323/42, C07C 323/60) is the occurrence of side effects when applied, in particular, significant non-specific toxicity (Med. Res. Rev. 2008, 28, 155-183; Chem. Nat. Prod. 1998, 34 , 343), which makes it impossible to use them as antitumor drugs.
Индольное производное аллоколхицина известно по N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096, представлено формулой:The indole derivative of allocolchicine is known by N.S. Sitnikjov et al., Chem. Eur. J. 2012, 18, 12096, represented by the formula:
Известное индольное производное аллоколхицина представляет собой карбоциклическое соединение, содержащее конденсированное триметоксизамещенное бензольное кольцо, циклогептановое кольцо с ацетамидной группой и индольный фрагмент.The known indole derivative of allocolchicine is a carbocyclic compound containing a fused trimethoxy substituted benzene ring, a cycloheptane ring with an acetamide group and an indole fragment.
Известное индольное производное аллоколхицина обладает всеми вышеперечисленными недостатками.The well-known indole derivative of allocolchicine has all of the above disadvantages.
В задачу изобретения положено создание нового производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида и его применение в качестве активного компонента противоопухолевых лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.The objective of the invention is the creation of a new derivative of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide and its use as an active component of antitumor drugs for the treatment of cancer.
Технический результат от использования изобретения заключается в повышении активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.The technical result from the use of the invention is to increase activity in inhibiting the proliferation of tumor cells.
Это достигается тем, что производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида представлено общей формулой:This is achieved by the fact that the derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2- f] benzofuran-1-yl) acetamide is represented by the general formula:
где R - заместитель, R=Ph, 2-пиридинил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me, CH2N(C2H5)2; при R=Ph производное представляет собой N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=2-пиридинил производное представляет собой N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH(CH3)OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2OAc производное представляет собой N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=(CH2)8CO2Me производное представляет собой N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид; при R=CH2N(CH2CH3)2 производное представляет собой N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.where R is a substituent, R = Ph, 2-pyridinyl, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 OAc, (CH 2 ) 8 CO 2 Me, CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 ; at R = Ph, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -phenyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5.4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = 2-pyridinyl, the derivative is N - ((1S) -2 ″ - (pyridin-2-yl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′ 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = CH 2 OH, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -hydroxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5, 4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = CH (CH 3 ) OH, the derivative is N - ((1S) -2 ″ - (1-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = CH 2 CH 2 OH, the derivative is N - ((1S) -2 ″ - (2-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′ 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = CH 2 OAc, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -acetoxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5, 4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; when R = (CH 2) 8 CO 2 Me derivative is N - ((1S) -2 " - (8- ( methoxycarbonyl) octyl) -1 ', 2', 3'-trimethoxy-6,7-dihydro- 1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide; at R = CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -diethylaminomethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
Это достигается также тем, что производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида применяют в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний.This is also achieved by the fact that the derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide is used as an active component of an antitumor drug for the treatment of cancer.
На фиг.1 представлена общая схема получения производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида, в котором группа R соответствует Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(C2H5)2 группам, гдеFigure 1 presents the General scheme for the derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3 2-f] benzofuran-1-yl) acetamide, wherein the group R corresponds Ph, pyridin-2-yl, CH 2 OH, CH (CH 3) OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 OAc, (CH 2 ) 8 CO 2 Me or CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 groups, where
1a - N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует фенильной группе (Ph);1a - N - ((1S) -2 ″ -phenyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the phenyl group (Ph);
1b - N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует пиридин-2-ил группе;1b - N - ((1S) -2 ″ - (pyridin-2-yl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5.4 ] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the pyridin-2-yl group;
1c - N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует гидроксиметильной группе (CH2OH);1c - N - ((1S) -2 ″ -hydroxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to a hydroxymethyl group (CH 2 OH);
1d - N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 1-гидроксиэтильной группе (CH(CH3)OH);1d - N - ((1S) -2 ″ - (1-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the 1-hydroxyethyl group (CH (CH 3 ) OH);
1e - N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 2-гидроксиэтильной группе (CH2CH2OH);1e - N - ((1S) -2 ″ - (2-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to a 2-hydroxyethyl group (CH 2 CH 2 OH);
1f - N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует ацетоксиметильной группе (CH2OAc);1f - N - ((1S) -2 ″ -acetoxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the acetoxymethyl group (CH 2 OAc);
1g - N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует 8-(метоксикарбонил)октильной группе ((CH2)8CO2Me);1g - N - ((1S) -2 ″ - (8- (methoxycarbonyl) octyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5, 4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the 8- (methoxycarbonyl) octyl group ((CH 2 ) 8 CO 2 Me);
1h - N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид, в котором группа R соответствует (диметиламино)метильной группе (CH2N(CH2CH3)2).1h - N - ((1S) -2 ″ -diethylaminomethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl) acetamide in which the R group corresponds to the (dimethylamino) methyl group (CH 2 N (CH 2 CH 3 ) 2 ).
На фиг.2 представлена Таблица 1 «Результаты биологических испытаний, отражающие активность при ингибировании пролиферации опухолевых клеток и апоптозиндуцирующую активность производных N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида по отношению к клеткам HEK-T, L-929, Jurkat и AcPc-1».Figure 2 presents Table 1 “The results of biological tests, reflecting the activity in inhibiting the proliferation of tumor cells and the apoptosis-inducing activity of derivatives of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide with respect to HEK-T, L-929, Jurkat and AcPc-1 cells. ”
На фиг.3 представлен график определения эффективной концентрации, подавляющей 50% пролиферации клеток, методом MTT, где кривые тирования - индексы подавления пролиферации (ИПП) клеток HEK-293 препаратами 1c, 1d и 1e; звездочки - уровни 50% эффекта, подсчитываемые от верхнего плато до нулевого значения; вертикальные линии аппроксимируют к эффективной концентрации препаратов; наиболее активным является препарат 1с, наименее активным - 1e.Figure 3 presents a graph of determining the effective concentration that suppresses 50% of cell proliferation by the MTT method, where the curves of ticking are the indices of suppression of proliferation (IPP) of HEK-293 cells with
Производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-1]бензофуран-1-ил)ацетамида представлено общей формулой:Derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-1] benzofuran-1 -yl) acetamide is represented by the general formula:
где R - заместитель.where R is a substituent.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него фенильной группы R=Ph производное представляет собой N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a phenyl group R = Ph the derivative is N - ((1S) -2 ″ -phenyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [ 5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него пиридин-2-ил группы R=пиридин-2-ил производное представляет собой N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a pyridin-2-yl group R = pyridin-2-yl derivative is N - ((1S) -2 ″ - (pyridin-2-yl) -1 ′, 2 ′, 3 '-Trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5', 6 ': 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него гидроксиметильной группы R=CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a hydroxymethyl group R = CH 2 OH, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -hydroxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 1-гидроксиэтильной группы R=CH(CH3)OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a 1-hydroxyethyl group R = CH (CH 3 ) OH, the derivative is N - ((1S) -2 ″ - (1-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy -6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 2-гидроксиэтильной группы R=CH2CH2OH производное представляет собой N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a 2-hydroxyethyl group R = CH 2 CH 2 OH the derivative represents N - ((1S) -2 ″ - (2-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy- 6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него ацетоксиметильной группы R=CH2OAc производное представляет собой N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it an acetoxymethyl group R = CH 2 OAc, the derivative is N - ((1S) -2 ″ -acetoxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него 8-(метоксикарбонил) октильной группы R=(CH2)8CO2Me производное представляет собой N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it an 8- (methoxycarbonyl) octyl group R = (CH 2 ) 8 CO 2 Me derivative is N - ((1S) -2 ″ - (8- (methoxycarbonyl) octyl) -1 ′ , 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
При синтезе N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида путем введения в него диэтиламиноэтильной группы R=CH2H(CH2CH3)2 производное представляет собой N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид.In the synthesis of N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide by introducing into it a diethylaminoethyl group R = CH 2 H (CH 2 CH 3 ) 2 the derivative is N - ((1S) -2 ″ -diethylaminomethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6 , 7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide.
Применяют производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида в качестве активного компонента противоопухолевого лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний. Получение производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида осуществляют следующим образом.The derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran is used 1-yl) acetamide as an active component of an antitumor drug for the treatment of cancer. Preparation of the Derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide is as follows.
Сначала синтезируют колхицеин. Для этого раствор колхицина (1.5 г, 3.75 ммоль) в 15 мл уксусной кислоты смешивают с 90 мл 0.1 М раствора HCl. Полученную смесь перемешивают при 100°C в течение трех часов. Затем раствор охлаждают до комнатной температуры и добавляют Na2CO3 (тв.) до исчезновения запаха уксусной кислоты (pH=6). Полученный желтый раствор трижды экстрагируют CHCl3, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя и удаления всех летучих веществ в вакууме получают 1.42 г (3.63 ммоль, 98%) колхицеина в виде зеленоватой пены, который затем используют без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.63 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J=11.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).Colchicinein is first synthesized. For this, a solution of colchicine (1.5 g, 3.75 mmol) in 15 ml of acetic acid is mixed with 90 ml of a 0.1 M HCl solution. The resulting mixture was stirred at 100 ° C for three hours. Then the solution was cooled to room temperature and Na 2 CO 3 (tv) was added until the odor of acetic acid disappeared (pH = 6). The resulting yellow solution was extracted three times with CHCl 3 , the organic layer was washed with NaCl and dried over Na 2 SO 4 . After evaporation of the solvent and the removal of all volatile substances in vacuo, 1.42 g (3.63 mmol, 98%) of colchicine are obtained in the form of a greenish foam, which is then used without further purification. 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.80 ( s, 1H), 4.43-4.27 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.35-1.89 (m, 4H), 1.87 (s, 3H) .
Tпл=150°C. Tпл. лит=150°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82, 1585).T melt = 150 ° C. T pl. lit = 150 ° C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82, 1585 )
Затем синтезируют йодоколхинол. Для этого раствор колхицеина (1.42 г, 3.63 ммоль) в 29 мл воды охлаждают до 0°C, затем к раствору добавляют NaOH (1.45 г, 36.3 ммоль) с последующим добавлением по каплям раствора йода (2.82 г, 11.1 ммоль) и NaI (15.83 г, 85.1 ммоль) в 143 мл воды в течение часа. Полученный раствор перемешивают 90 минут при температуре 0-5°C. Затем полученный желто-коричневый раствор доводят до комнатной температуры и добавляют эквивалентное количество Na2SO3 для нейтрализации избытка йода, цвет раствора изменяется на оранжевый. После этого добавляют HCl (конц.) до pH=2, при этом выпадают желто-зеленые кристаллы, которые отделяют фильтрованием, промывают водой и сушат под вакуумом. Оставшийся маточный раствор трижды экстрагируют EtOAc, органический слой промывают NaCl и сушат над Na2SO4. После упаривания растворителя полученные желтоватые кристаллы добавляют к кристаллам, выделенным ранее фильтрованием. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 3:1:1) йодколхинол получают в виде светло-желтого порошка (1.25 г, 2.6 ммоль, 70%).Then iodocolquinol is synthesized. For this, a solution of colchicinein (1.42 g, 3.63 mmol) in 29 ml of water is cooled to 0 ° C, then NaOH (1.45 g, 36.3 mmol) is added to the solution, followed by the dropwise addition of a solution of iodine (2.82 g, 11.1 mmol) and NaI ( 15.83 g, 85.1 mmol) in 143 ml of water for an hour. The resulting solution was stirred for 90 minutes at a temperature of 0-5 ° C. Then the resulting tan solution was brought to room temperature and an equivalent amount of Na 2 SO 3 was added to neutralize the excess iodine, the color of the solution changed to orange. After this, HCl (conc.) Was added to pH = 2, yellow-green crystals precipitated, which were separated by filtration, washed with water and dried under vacuum. The remaining mother liquor was extracted three times with EtOAc, the organic layer was washed with NaCl and dried over Na 2 SO 4 . After evaporation of the solvent, the resulting yellowish crystals are added to the crystals previously isolated by filtration. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 3: 1: 1), iodoquinquinol was obtained as a light yellow powder (1.25 g, 2.6 mmol, 70%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 10.28 (s, 1H), 8.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.23-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.23-1.87 (m, 4H), 1.87 (s, 3H).
Tпл=238°C. Tпл. лит=238°C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82,1585).T pl = 238 ° C. T pl. lit = 238 ° C (Nicolaus, N., Reball, J., Sitnikov, N., Velder, J., Termath, A., Fedorov, A., Schmalz, H.-G. Heterocycles, 2011, 82.1585 )
Синтез N-((1S)-2″-фенил-1′,2′3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1a) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.06 ммоль), 0.7 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.43 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 39.3 мг K3PO4 (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 8.14 мкл фенилацетилена (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-фенил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде желто-коричневых кристаллов (24 мг, 86%). 1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (dd, J=7.3, 4.1 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (td, J=12.1, 5.8 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.91 (s, 3H).Synthesis of N - ((1S) -2 ″ -phenyl-1 ′, 2′3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2-f ] benzofuran-1-yl) acetamide (1a) is as follows. Into a flask containing 30 mg of iodoquinquinol (0.06 mmol), 0.7 mg Pd (OAc) 2 (0.003 mmol), 2.43 mg PPh 3 (0.009 mmol), 1.2 mg CuI (0.006 mmol) and 39.3 mg K 3 PO 4 (0.186 mmol) ) in an argon atmosphere, MeCN distilled under argon is added. Then 8.14 μl of phenylacetylene (0.074 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 5: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ -phenyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide is obtained in the form of yellow-brown crystals (24 mg, 86%). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.56 (s, 1H ), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 7.3, 4.1 Hz , 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.18 (td, J = 12.1, 5.8 Hz, 2H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.91 ( s, 3H).
13C ЯМР (101 MHz, ДМСО) δ 168.45, 155.10, 153.72, 152.34, 150.39, 140.61, 138.24, 134.77, 129.89, 129.27, 129.05, 128.71, 127.00, 124.63, 124.54, 121.96, 108.05, 105.75, 102.03, 60.59, 60.53, 55.83, 48.50, 38.35, 30.68, 30.05, 22.71. 13 C NMR (101 MHz, DMSO) δ 168.45, 155.10, 153.72, 152.34, 150.39, 140.61, 138.24, 134.77, 129.89, 129.27, 129.05, 128.71, 127.00, 124.63, 124.54, 121.96, 108.05, 105.75, 102.03, 60.59, 60.53, 55.83, 48.50, 38.35, 30.68, 30.05, 22.71.
Найдено (%): C, 73.48; H, 5.96. C28H27NO5. Вычислено (%): C, 73.51; H, 5.95.Found (%): C, 73.48; H, 5.96. C 28 H 27 NO 5 . Calculated (%): C, 73.51; H, 5.95.
Tпл=140°C.T pl = 140 ° C.
Синтез N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1b) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 60 мг йодколхинола (0.123 ммоль), 1.37 мг Pd(OAc)2 (0.006 ммоль), 4.7 мг PPh3 (0.018 ммоль), 2.4 мг CuI (0.012 ммоль) и 36.6 мг KOAc (0.372 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 15.1 мкл этинилпиридина (0.147 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-(пиридин-2-ил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде коричневых кристаллов (47 мг, 83%).Synthesis of N - ((1S) -2 ″ - (pyridin-2-yl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5.4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide (1b) is as follows. Into a flask containing 60 mg of iodoquinquinol (0.123 mmol), 1.37 mg of Pd (OAc) 2 (0.006 mmol), 4.7 mg of PPh 3 (0.018 mmol), 2.4 mg of CuI (0.012 mmol) and 36.6 mg of KOAc (0.372 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 15.1 μl of ethynylpyridine (0.147 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 4: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ - (pyridin-2-yl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6, 7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide was obtained as brown crystals (47 mg, 83%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.69 (d, J=4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J=8.6, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (dt, J=11.9, 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.19 (td, J=11.9, 5.7 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.64 (dt, J = 11.9, 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.19 (td, J = 11.9, 5.7 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.94 (s, 3H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.52, 154.78, 154.12, 152.39, 150.41, 150.00, 148.33, 140.62, 139.22, 137.35, 134.78, 129.55, 126.57, 124.45, 123.43, 122.65, 119.41, 108.07, 106.00, 104.89, 60.61, 60.57, 55.83, 48.60, 38.25, 30.03, 22.71. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.52, 154.78, 154.12, 152.39, 150.41, 150.00, 148.33, 140.62, 139.22, 137.35, 134.78, 129.55, 126.57, 124.45, 123.43, 122.65, 119.41, 108.07, 106.00, 104.89, 60.61, 60.57, 55.83, 48.60, 38.25, 30.03, 22.71.
Найдено (%): C, 70.79; H, 5.69. C28H26N2O5. Вычислено (%): C, 70.73; H, 5.72.Found (%): C, 70.79; H, 5.69. C 28 H 26 N 2 O 5 . Calculated (%): C, 70.73; H, 5.72.
Tпл=140°C.T pl = 140 ° C.
Синтез N-((1S)-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1c) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.06 ммоль), 0.7 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.43 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 18.3 мг KOAc (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 4.5 мкл пропаргилового спирта (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-гидроксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов кремового цвета (21.6 мг, 86%).Synthesis of N - ((1S) -hydroxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran -1-yl) acetamide (1c) is as follows. Into a flask containing 30 mg of iodoquinquinol (0.06 mmol), 0.7 mg Pd (OAc) 2 (0.003 mmol), 2.43 mg PPh 3 (0.009 mmol), 1.2 mg CuI (0.006 mmol) and 18.3 mg KOAc (0.186 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 4.5 μl of propargyl alcohol (0.074 mmol) is added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 4: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ -hydroxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide is obtained in the form of cream crystals (21.6 mg, 86%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.16 (dd, 2H), 2.05 (dd, J=12.6, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.64-4.68 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.16 (dd, 2H), 2.05 (dd, J = 12.6, 6.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.39, 158.42, 153.73, 152.23, 150.37, 140.59, 137.42, 134.75, 128.69, 126.18, 124.73, 121.81, 108.01, 105.52, 103.21, 60.59, 60.45, 56.22, 54.91, 48.40, 38.37, 30.05, 22.67. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.39, 158.42, 153.73, 152.23, 150.37, 140.59, 137.42, 134.75, 128.69, 126.18, 124.73, 121.81, 108.01, 105.52, 103.21, 60.59, 60.45, 56.22, 54.91, 48.40, 38.37, 30.05, 22.67.
Найдено (%): C, 67.05; H, 6.21. C23H25NO6. Вычислено (%): C, 67.14; H, 6.12.Found (%): C, 67.05; H, 6.21. C 23 H 25 NO 6 . Calculated (%): C, 67.14; H, 6.12.
Tпл=110°C.T pl = 110 ° C.
Синтез N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1d) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.3 мкл 3-бутин-2-ола (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 4:1:1) N-((1S)-2″-(1-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов кремового цвета (32.6 мг, 74%).Synthesis of N - ((1S) -2 ″ - (1-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [ 3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide (1d) is carried out as follows. Into a flask containing 50 mg of iodoquinquinol (0.103 mmol), 1.13 mg of Pd (OAc) 2 (0.005 mmol), 4.03 mg of PPh 3 (0.015 mmol), 2 mg of CuI (0.01 mmol) and 30.3 mg of KOAc (0.309 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 9.3 μl of 3-butyn-2-ol (0.123 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 4: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ - (1-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7- dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide was obtained in the form of cream crystals (32.6 mg, 74%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.39 (dd, J=12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J=12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J=12.6, 6.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.65-4.52 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.91 (t, J = 6.6 Hz , 2H), 2.39 (dd, J = 12.8, 6.0 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 12.3, 6.2 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 1H), 1.90 (s, 3H), 1.88-1.81 (m, 1H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.37, 156.91, 153.46, 152.18, 150.36, 140.59, 136.65, 134.75, 128.49, 126.69, 124.85, 121.21, 107.99, 105.25, 102.91, 60.60, 60.48, 59.03, 55.80, 48.38, 38.41, 31.93, 30.06, 22.67. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.37, 156.91, 153.46, 152.18, 150.36, 140.59, 136.65, 134.75, 128.49, 126.69, 124.85, 121.21, 107.99, 105.25, 102.91, 60.60, 60.48, 59.03, 55.80, 48.38, 38.41, 31.93, 30.06, 22.67.
Найдено (%): C, 67.81; H, 6.38. C24H27NO6. Вычислено (%): C, 67.75; H, 6.40.Found (%): C, 67.81; H, 6.38. C 24 H 27 NO 6 . Calculated (%): C, 67.75; H, 6.40.
Tпл=125°C.T pl = 125 ° C.
Синтез N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1е) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.3 мкл 3-бутин-1-ола (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-(2-гидроксиэтил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов бежевого цвета (40.9 мг, 93%).Synthesis of N - ((1S) -2 ″ - (2-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [ 3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide (1e) is carried out as follows. To a flask containing 50 mg yodkolhinola (0.103 mmol), 1.13 mg of Pd (OAc) 2 (0.005 mmol), 4.03 mg PPh 3 (0.015 mmol), 2 mg of CuI (0.01 mmol) and 30.3 mg KOAc (0.309 mmol) under an atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 9.3 μl of 3-butyn-1-ol (0.123 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 5: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ - (2-hydroxyethyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7- dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide was obtained in the form of beige crystals (40.9 mg, 93%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.45 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.16 (dd, J=12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J=12.5, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J=10.7 Hz, 3H), 1.85 (dd, J=12.2, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.16 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 12.5, 6.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.85 (dd, J = 12.2, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 108.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 56.03, 55.83, 48.43, 22.68, 22.03, 18.56. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 03.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 56.03, 55.83, 48.43, 22.68, 22.03, 18.56.
Найдено (%): C, 67.78; H, 6.39. C24H27NO6. Вычислено (%): C, 67.75; H, 6.40.Found (%): C, 67.78; H, 6.39. C 24 H 27 NO 6 . Calculated (%): C, 67.75; H, 6.40.
Tпл=80°C.T pl = 80 ° C.
Синтез N-((1S)2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-риметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1f) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 40 мг йодколхинола (0.082 ммоль), 0.92 мг Pd(OAc)2 (0.004 ммоль), 3.24 мг PPh3 (0.012 ммоль), 1.6 мг CuI (0.008 ммоль) и 24.2 мг KOAc (0.247 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 9.9 мкл пропаргилацетата (0.1 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 6:1:1) N-((1S)-2″-ацетоксиметил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов светло-бежевого цвета (14 мг, 37%).Synthesis of N - ((1S) 2 ″ -acetoxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-rimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2-f ] benzofuran-1-yl) acetamide (1f) is as follows. Into a flask containing 40 mg of iodoquinquinol (0.082 mmol), 0.92 mg of Pd (OAc) 2 (0.004 mmol), 3.24 mg of PPh 3 (0.012 mmol), 1.6 mg of CuI (0.008 mmol) and 24.2 mg of KOAc (0.247 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 9.9 μl of propargyl acetate (0.1 mmol) are added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 6: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ -acetoxymethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide is obtained in the form of light beige crystals (14 mg, 37%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.47 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06-2.01 (m, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 108.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 55.83, 48.43, 38.39, 30.06 22.68, 22.03. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.43, 162.01, 153.48, 152.24, 150.39, 140.61, 137.24, 134.77, 128.65, 126.17, 124.79, 121.79, 03.03, 105.55, 101.22, 62.33, 60.60, 60.46, 55.83, 48.43, 38.39, 30.06 22.68, 22.03.
Найдено (%): C, 66.15; H, 6.09. C25H27NO7. Вычислено (%): C, 66.21; H, 6.00.Found (%): C, 66.15; H, 6.09. C 25 H 27 NO 7 . Calculated (%): C, 66.21; H, 6.00.
Tпл=82°C.T pl = 82 ° C.
Синтез N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1g) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 50 мг йодколхинола (0.103 ммоль), 1.13 мг Pd(OAc)2 (0.005 ммоль), 4.03 мг PPh3 (0.015 ммоль), 2 мг CuI (0.01 ммоль) и 30.3 мг KOAc (0.309 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 26.7 мкл метилового эфира ундецин-1-оновой кислоты (0.123 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 6:1:1) N-((1S)-2″-(8-(метоксикарбонил)октил)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде коричневого масла (36.8 мг, 65%). Synthesis of N - ((1S) -2 ″ - (8- (methoxycarbonyl) octyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5.4 ] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide (1g) is carried out as follows. Into a flask containing 50 mg of iodoquinquinol (0.103 mmol), 1.13 mg of Pd (OAc) 2 (0.005 mmol), 4.03 mg of PPh 3 (0.015 mmol), 2 mg of CuI (0.01 mmol) and 30.3 mg of KOAc (0.309 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then, 26.7 μl of undecin-1-one acid methyl ester (0.123 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 6: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ - (8- (methoxycarbonyl) octyl) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6 , 7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide was obtained as a brown oil (36.8 mg, 65%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.15 (td, J=12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.86 (dd, J=12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.68 (dd, J=14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 10H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.63-4.54 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.15 (td, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.89 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.86 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, 1H), 1.68 ( dd, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.41-1.18 (m, 10H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 173.35, 168.36, 159.13, 153.46, 152.18, 150.36, 140.58, 136.61, 134.76, 131.52, 128.80, 128.68, 128.49, 126.64, 124.84, 121.19, 107.99, 105.23, 101.97, 60.57, 60.46, 55.81, 51.14, 48.35, 33.25, 28.56, 28.50, 28.42, 27.69, 27.21, 24.41, 22.68. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 173.35, 168.36, 159.13, 153.46, 152.18, 150.36, 140.58, 136.61, 134.76, 131.52, 128.80, 128.68, 128.49, 126.64, 124.84, 121.19, 107.99, 105.23, 101.97, 60.57, 60.46, 55.81, 51.14, 48.35, 33.25, 28.56, 28.50, 28.42, 27.69, 27.21, 24.41, 22.68.
Найдено (%): C, 69.70; H, 7.45. C32H41NO7. Вычислено (%): C, 69.67; H, 7.49.Found (%): C, 69.70; H, 7.45. C 32 H 41 NO 7 . Calculated (%): C, 69.67; H, 7.49.
Синтез N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо [5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида (1h) осуществляют следующим образом. В колбу, содержащую 30 мг йодколхинола (0.062 ммоль), 0.97 мг Pd(OAc)2 (0.003 ммоль), 2.4 мг PPh3 (0.009 ммоль), 1.2 мг CuI (0.006 ммоль) и 18.3 мг КОАс (0.186 ммоль) в атмосфере аргона, приливают перегнанный под аргоном MeCN. Затем по каплям прибавляют 10.3 мкл N,N-диэтилпропаргиламина (0.074 ммоль). Полученный раствор перемешивают в течение 3 часов при 60°C, а затем поднимают температуру до 80°C и перемешивают еще 12 часов. Ход реакции контролируют методом TCX. После окончания реакции раствор доводят до комнатной температуры, растворитель удаляют при пониженном давлении. После проведения колоночной хроматографии на силикагеле (элюент ПЭ/ЭА/EtOH 5:1:1) N-((1S)-2″-диэтиламинометил-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамид получают в виде кристаллов светло-коричневого цвета (20 мг, 72%).Synthesis of N - ((1S) -2 ″ -diethylaminomethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2- f] benzofuran-1-yl) acetamide (1h) as follows. Into a flask containing 30 mg of iodoquinquinol (0.062 mmol), 0.97 mg of Pd (OAc) 2 (0.003 mmol), 2.4 mg of PPh 3 (0.009 mmol), 1.2 mg of CuI (0.006 mmol) and 18.3 mg of KOAc (0.186 mmol) in the atmosphere argon, surpass distilled under argon MeCN. Then 10.3 μl of N, N-diethylpropargylamine (0.074 mmol) was added dropwise. The resulting solution was stirred for 3 hours at 60 ° C, and then the temperature was raised to 80 ° C and stirred for another 12 hours. The progress of the reaction is monitored by the TCX method. After completion of the reaction, the solution was brought to room temperature, and the solvent was removed under reduced pressure. After column chromatography on silica gel (eluent PE / EA / EtOH 5: 1: 1) N - ((1S) -2 ″ -diethylaminomethyl-1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H- benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran-1-yl) acetamide is obtained in the form of light brown crystals (20 mg, 72%).
1H ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 8.45 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.13 (dd, J=12.3, 6.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J=12.5, 7.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.02 (t, J=7.1 Hz, 6H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.61-4.53 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.13 (dd, J = 12.3, 6.1 Hz, 2H), 2.03 (dd, J = 12.5, 7.1 Hz, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.86 (s, 2H), 1.82 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
13C ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ 168.41, 156.02, 153.73, 152.22, 150.35, 140.57, 137.19, 134.76, 128.63, 126.17, 124.75, 121.55, 120.59, 108.02, 105.52, 104.90, 84.81, 62.78, 60.57, 60.51, 55.83, 48.90, 48.38, 46.47, 30.05, 22.70, 12.07. 13 C NMR (400 MHz, DMSO) δ 168.41, 156.02, 153.73, 152.22, 150.35, 140.57, 137.19, 134.76, 128.63, 126.17, 124.75, 121.55, 120.59, 108.02, 105.52, 104.90, 84.81, 62.78, 60.57, 60.51, 55.83, 48.90, 48.38, 46.47, 30.05, 22.70, 12.07.
Найдено (%): C, 69.43; H, 7.39. C27H34N2O5. Вычислено (%): C, 69.50; H, 7.35.Found (%): C, 69.43; H, 7.39. C 27 H 34 N 2 O 5 . Calculated (%): C, 69.50; H, 7.35.
Tпл=148°C.T pl = 148 ° C.
Биологические испытанияBiological tests
Заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида было испытано с целью определения его активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток колориметрическим методом с использованием красителя MTT (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолиум бромид). При добавлении красителя в культуры окрашиваются живые клетки за счет восстановления молекулы MTT до нерастворимой формы формазана. Эксперимент проводится в 96-луночном плоскодонном планшете (Costar, USA). Для анализа активности производного использовали клетки человека AsPC-1 (протоковая аденокарцинома поджелудочной железы), HEK-293 (эпителий почки) и линии мышиных клеток L929 (фибробласты мыши), Jurkat (тимома мыши). Набор линий различного происхождения и из разных организмов позволяет исключить случайные эффекты, когда какая-то из линий оказывается более резистентной к препаратам. Эксперименты проводили трижды в разные дни для повышения достоверности данных. Эксперименты проводили в двух форматах: препараты добавляли сразу при засеве клеток или разносили клетки, давали им прикрепляться в течение 12 часов (для эпителиальных клеток и фибробластов), затем разносили препараты в различных концентрациях. Диапазон концентраций составил от 100 мкМ до 1 нМ. Клетки инкубировали с препаратами 72 ч для определения кумулятивного цитотоксичного и цитостатичного эффектов. Анализ проводили с помощью планшетного ридера после растворения кристаллов формазана диметилсульфоксидом при длине волны 540 нм. Активность приведена в виде индексов подавления пролиферации (ИПП), которые подсчитывали по формуле ИПП=1-ОПо/ОПк, где ОПо и ОПк означают оптическую плотность в опыте и контроле соответственно. Примеры ИПП для различных клеточных линий приведены в таблице 1 (Фиг.2). Расчет эффективной концентрации, подавляющей 50% пролиферации (IC50), подсчитывали по концентрации, соответствующей 50% между верхним и нижним плато. Пример определения IC50 и объяснение метода подсчета приведены на Фиг.3. Данные по всем линиям и препаратам по IC50 суммированы в таблице 1 (Фиг.2).The inventive derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide was tested to determine its activity in inhibiting the proliferation of tumor cells by the colorimetric method using the MTT dye (3- (4,5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide). When dye is added to the culture, living cells are stained by reducing the MTT molecule to an insoluble form of formazan. The experiment is conducted in a 96-well flat-bottom plate (Costar, USA). To analyze the activity of the derivative, human cells AsPC-1 (ductal adenocarcinoma of the pancreas), HEK-293 (kidney epithelium) and the mouse cell line L929 (mouse fibroblasts), Jurkat (mouse thymoma) were used. A set of lines of various origins and from different organisms eliminates random effects when one of the lines is more resistant to drugs. The experiments were carried out three times on different days to increase the reliability of the data. The experiments were carried out in two formats: the preparations were added immediately when cells were seeded or the cells were spread, they were allowed to attach for 12 hours (for epithelial cells and fibroblasts), then the preparations were carried in various concentrations. The concentration range was from 100 μM to 1 nm. Cells were incubated with preparations for 72 h to determine the cumulative cytotoxic and cytostatic effects. The analysis was performed using a plate reader after dissolving the crystals of formazan with dimethyl sulfoxide at a wavelength of 540 nm. The activity is given in the form of proliferation suppression indices (IPP), which were calculated by the formula IPP = 1-OPO / OPK, where OPO and OPK mean optical density in the experiment and control, respectively. Examples of PPI for various cell lines are shown in table 1 (Figure 2). The calculation of the effective concentration suppressing 50% proliferation (IC 50 ) was calculated by the concentration corresponding to 50% between the upper and lower plateaus. EXAMPLE IC 50 determination and counting the explanation of the method shown in Figure 3. Data for all lines and preparations for IC 50 are summarized in table 1 (Figure 2).
Приведенные данные демонстрируют, что заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида 1c и 1d обладает более высокими значениями активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток по сравнению с прототипом - индольным аналогом аллоколхицина.The data demonstrate that the claimed derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohept [3,2 -f] benzofuran-1-yl)
Заявляемое производное N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида может быть использовано для лечения онкологических заболеваний, связанных с неоваскуляризацией новообразований. Это относится, в частности, к лимфомам, к солидным (твердым) опухолям типа карцином и аденокарцином молочной железы, раку легких и т.д. Кроме того, они могут применяться в терапии в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, а также после хирургических операций и при облучении.The inventive derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran- 1-yl) acetamide can be used to treat cancer associated with neovascularization of neoplasms. This applies, in particular, to lymphomas, to solid (solid) tumors such as carcinomas and adenocarcinomas of the breast, lung cancer, etc. In addition, they can be used in therapy in combination with other chemotherapeutic drugs, as well as after surgery and radiation.
Применение предложенного производного N-((1S)-1′,2′,3′-триметокси-6,7-дигидро-1H-бензо[5′,6′:5,4]циклогепта[3,2-f]бензофуран-1-ил)ацетамида в качестве активного компонента лекарственного средства для лечения онкологических заболеваний обеспечивает повышение активности при ингибировании пролиферации опухолевых клеток.The use of the proposed derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran -1-yl) acetamide as an active component of the drug for the treatment of cancer provides increased activity in inhibiting the proliferation of tumor cells.
Claims (10)
где R - заместитель, R=Ph, пиридин-2-ил, CH2OH, CH(CH3)OH, CH2CH2OH, CH2OAc, (CH2)8CO2Me или CH2N(C2H5)2.1. The derivative N - ((1S) -1 ′, 2 ′, 3′-trimethoxy-6,7-dihydro-1H-benzo [5 ′, 6 ′: 5,4] cyclohepta [3,2-f] benzofuran -1-yl) acetamide of the general formula
where R is a substituent, R = Ph, pyridin-2-yl, CH 2 OH, CH (CH 3 ) OH, CH 2 CH 2 OH, CH 2 OAc, (CH 2 ) 8 CO 2 Me or CH 2 N (C 2 H 5 ) 2 .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013151510/04A RU2538982C1 (en) | 2013-11-19 | 2013-11-19 | Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013151510/04A RU2538982C1 (en) | 2013-11-19 | 2013-11-19 | Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2538982C1 true RU2538982C1 (en) | 2015-01-10 |
Family
ID=53288234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013151510/04A RU2538982C1 (en) | 2013-11-19 | 2013-11-19 | Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2538982C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2593998C1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | 1',2',3'-TRIMETOXIBENZO[5',6:5,4]-1H-6,7-DIHYDROCYCLOGEPTA[3,2-f]BENZOFURAN DERIVATIVE AND ITS APPLICATION |
| RU2678440C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | DERIVATIVE OF 1",2",3"-TRIMETHOXIBENZO[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-ACETAMIDO-6',7'-DIHYDROCYCLOHEPTA[2',3'-f]-2,3-DIHYDROFURAN AND ITS APPLICATION |
| RU2809516C1 (en) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | (S)-4-OXO-N-(1,2,3,10-TETRAMETHOXY-9-OXO-5,6,7,9-TETRAHYDROBENZO[a]HEPTALEN-7-yl)PENTANAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996237A (en) * | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| RU2184112C2 (en) * | 1996-12-03 | 2002-06-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Piperidine derivatives and pharmaceutical preparation based on thereof |
| UA45958U (en) * | 2009-10-30 | 2009-11-25 | Дочернее предприятие "Имидж Холдинг" акционерной компании "Имидж Холдинг АпС" | closing device with sliding dispensing unit |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
-
2013
- 2013-11-19 RU RU2013151510/04A patent/RU2538982C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4996237A (en) * | 1987-01-06 | 1991-02-26 | Arizona Board Of Regents | Combretastatin A-4 |
| RU2184112C2 (en) * | 1996-12-03 | 2002-06-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Piperidine derivatives and pharmaceutical preparation based on thereof |
| WO2011022805A1 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Alberta Health Services | Novel colchicine derivatives, methods and uses thereof |
| UA45958U (en) * | 2009-10-30 | 2009-11-25 | Дочернее предприятие "Имидж Холдинг" акционерной компании "Имидж Холдинг АпС" | closing device with sliding dispensing unit |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| N.Sitnikov et al, Chemistry-A European J., 2012,v.18, no.38,p.12096-12102. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2593998C1 (en) * | 2015-06-23 | 2016-08-10 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | 1',2',3'-TRIMETOXIBENZO[5',6:5,4]-1H-6,7-DIHYDROCYCLOGEPTA[3,2-f]BENZOFURAN DERIVATIVE AND ITS APPLICATION |
| RU2678440C1 (en) * | 2018-07-23 | 2019-01-29 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | DERIVATIVE OF 1",2",3"-TRIMETHOXIBENZO[5",6":5',4']1H-(aR,1S)-1-ACETAMIDO-6',7'-DIHYDROCYCLOHEPTA[2',3'-f]-2,3-DIHYDROFURAN AND ITS APPLICATION |
| RU2809516C1 (en) * | 2022-11-23 | 2023-12-12 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского" | (S)-4-OXO-N-(1,2,3,10-TETRAMETHOXY-9-OXO-5,6,7,9-TETRAHYDROBENZO[a]HEPTALEN-7-yl)PENTANAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Brahmachari | Room temperature one-pot green synthesis of coumarin-3-carboxylic acids in water: a practical method for the large-scale synthesis | |
| Fang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of D-ring opened galantamine analogs as multifunctional anti-Alzheimer agents | |
| CN103524592B (en) | Biogenic salt of a kind of tripterine derivate, this derivative and preparation method thereof and purposes | |
| Arancibia et al. | Synthesis, characterization and anti-Trypanosoma cruzi evaluation of ferrocenyl and cyrhetrenyl imines derived from 5-nitrofurane | |
| CN103781783A (en) | Piperazine-substituted benzothiophene derivatives as antipsychotic agents | |
| JP5769726B2 (en) | SHIP1 modulator and related methods | |
| KR20150000901A (en) | Histone deacetylases(hdacs) inhibitors | |
| Shareef et al. | Investigation of podophyllotoxin esters as potential anticancer agents: synthesis, biological studies and tubulin inhibition properties | |
| Santos et al. | Diastereoselective synthesis of biologically active cyclopenta [b] indoles | |
| Zhou et al. | Synthesis and characterization of planar chiral cyclopalladated ferrocenylimines: DNA/HSA interactions and in vitro cytotoxic activity | |
| Shen et al. | Cytotoxic activity and DNA-binding properties of xanthone derivatives | |
| Kowalski et al. | Ferrocenyl derivatives of pterocarpene and coumestan: Synthesis, structure and anticancer activity studies | |
| JP2019523230A (en) | Anti-metastatic 2H-selenopheno [3,2-h] chromene, their synthesis, and methods of using the same | |
| RU2538982C1 (en) | Derivant of acetamid n-(1s)-1',2',3'-trimethoxy-6,7-dihydro-1h-benzo[5',6':5,4]cyclohepta-[3,2-f]benzofuran-1-il) and its application | |
| Zhu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of vinyl selenone derivatives as novel microtubule polymerization inhibitors | |
| Xie et al. | Anti‐Tumor Activity of New Artemisinin–Chalcone Hybrids | |
| TW201704206A (en) | Cyclic compounds | |
| Ostrowska et al. | Anticancer effects of O-aminoalkyl derivatives of alloxanthoxyletin and seselin | |
| Perez et al. | Synthesis and biological evaluation of new securinine analogues as potential anticancer agents | |
| Wang et al. | Garcinol and its analogues: Synthesis, cytotoxic activity and mechanistic investigation | |
| Ali et al. | One-pot synthesis, crystal structure and antimicrobial activity of 6-benzyl-11-(p-tolyl)-6H-indolo [2, 3-b] quinoline | |
| RU2593998C1 (en) | 1',2',3'-TRIMETOXIBENZO[5',6:5,4]-1H-6,7-DIHYDROCYCLOGEPTA[3,2-f]BENZOFURAN DERIVATIVE AND ITS APPLICATION | |
| Lisiecki et al. | Unusual visible-light photolytic cleavage of tertiary amides during the synthesis of cyclolignans related to podophyllotoxin | |
| RU2686675C1 (en) | Taxane compounds and also the production method and use thereof | |
| RU2707972C1 (en) | 4-(2,4-dimethoxyphenyl)-2-(2-hydroxyphenyl)-5,6-dihydro-4n-benzo[h]chromene-3-carboxylic acid, having cytotoxic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201120 |