RU2533435C1 - Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease - Google Patents
Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2533435C1 RU2533435C1 RU2013132028/15A RU2013132028A RU2533435C1 RU 2533435 C1 RU2533435 C1 RU 2533435C1 RU 2013132028/15 A RU2013132028/15 A RU 2013132028/15A RU 2013132028 A RU2013132028 A RU 2013132028A RU 2533435 C1 RU2533435 C1 RU 2533435C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- infliximab
- therapy
- disease
- drug
- tnf
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, а именно иммунологии, педиатрии и гастроэнтерологии и касается способа прогнозирования эффективности терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона.The invention relates to medicine, namely immunology, pediatrics and gastroenterology, and relates to a method for predicting the effectiveness of infliximab therapy in children with Crohn's disease.
Болезнь Крона (БК) - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся трансмуральным гранулематозным воспалением с сегментарным поражением разных отделов пищеварительного тракта. Воспалительный процесс при БК локализуется преимущественно в подвздошной и толстой кишке, однако может поражаться любой отдел желудочно-кишечного тракта.Crohn’s disease (CD) is a chronic relapsing disease characterized by transmural granulomatous inflammation with segmental lesions of different parts of the digestive tract. The inflammatory process in CD is localized mainly in the ileum and colon, but any part of the gastrointestinal tract can be affected.
Известны различные способы прогнозирования эффективности биологической терапии у пациентов с болезнью Крона (БК), включающие анализ клинических, лабораторных, эндоскопических и фармакокинетических данных. Существующие подходы к разработке прогностических критериев условно делятся на две группы: ретроспективная оценка предполагаемых прогностических параметров и динамическое исследование клинико-лабораторных показателей. Ретроспективная оценка предполагаемых прогностических параметров проводится, как правило, до назначения антицитокиновой терапии и включает в себя детальное исследование клинико-анамнестических данных.There are various methods for predicting the effectiveness of biological therapy in patients with Crohn's disease (CD), including the analysis of clinical, laboratory, endoscopic and pharmacokinetic data. Existing approaches to the development of prognostic criteria are conditionally divided into two groups: a retrospective assessment of the proposed prognostic parameters and a dynamic study of clinical and laboratory parameters. A retrospective assessment of the estimated prognostic parameters is carried out, as a rule, before the appointment of anticytokine therapy and includes a detailed study of clinical and anamnestic data.
Известен способ прогнозирования эффективности инфликсимаба у детей с БК, включающий оценку длительности заболевания на момент начала терапии, согласно которому меньшая длительность заболевания является прогностически благоприятным фактором в отношении эффективности препарата (Vermeire S., Louis E., Carbonez A., Van Assche G., Noman M., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97:2357-2363).A known method for predicting the effectiveness of infliximab in children with CD, including assessing the duration of the disease at the time of initiation of therapy, according to which a shorter disease duration is a prognostically favorable factor in relation to the effectiveness of the drug (Vermeire S., Louis E., Carbonez A., Van Assche G., Noman M., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97: 2357-2363).
Способ позволяет лишь однократно составить прогноз эффективности терапии без учета индивидуальной реакции и переносимости препарата.The method allows only once to make a forecast of the effectiveness of therapy without taking into account the individual reaction and tolerance of the drug.
Известен ретроспективный способ прогнозирования эффективности и биологической терапии на основании данных хирургического анамнеза больного и при наличии у пациента хирургического вмешательства по поводу основного заболевания предполагают меньший терапевтический эффект от введения инфликсимаба по сравнению с больными, не оперированными по поводу БК (Orlando A., Colombo E., Kohn A., Biancone L., Rizzello F., Viscido A. et al. (2005) Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 37:577-583).A known retrospective method for predicting efficacy and biological therapy based on the patient’s surgical history and, if the patient has surgery for the underlying disease, suggests a lower therapeutic effect from the administration of infliximab compared with patients not operated on for CD (Orlando A., Colombo E. , Kohn A., Biancone L., Rizzello F., Viscido A. et al. (2005) Infliximab in the treatment of Crohn's disease: predictors of response in an Italian multicentric open study. Dig Liver Dis 37: 577-583).
Недостатком данного метода является невозможность использования его для оценки эффективности антицитокиновой терапии в динамике.The disadvantage of this method is the inability to use it to assess the effectiveness of anticytokine therapy in dynamics.
Известен способ прогнозирования эффекта инфликсимаба, включающий определение фенотипа БК и при диагностировании у больного стенозирующей формы патологии прогнозируют меньший эффект препарата по сравнению с пациентами с иным фенотипом болезни (Vermeire S., Louis Е., Carbonez A., Van Assche G., Noman M., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97:2357-2363).A known method for predicting the effect of infliximab, including determining the phenotype of CD, and when diagnosing a patient with a stenotic form of pathology, they predict a lesser effect of the drug compared with patients with a different phenotype of the disease (Vermeire S., Louis E., Carbonez A., Van Assche G., Noman M ., Belaiche J. et al. (2002) Demographic and clinical parameters influencing the short-term outcome of anti-tumor necrosis factor (Infliximab) treatment in Crohn's disease. J Gastroenterol 97: 2357-2363).
Недостатком данного способа является невозможность применения его у пациентов со смешанным фенотипом болезни и необходимость подтверждения стенозирующей формы патологии высокоинвазивным методом колоноскопии.The disadvantage of this method is the impossibility of using it in patients with a mixed phenotype of the disease and the need to confirm the stenotic form of the pathology with a highly invasive colonoscopy method.
В прогнозировании эффективности блокаторов TNF-A имеет значение локализация воспалительного процесса (Arnott I.D., Mcneill G., Satsangi J. «An analysis of factors influencing short-term and sustained response to infliximab treatment for Crohn's disase» Aliment Pharmacol Ther. 200317:1451-1457). Согласно данным исследований у пациентов с изолированным колитом наблюдается большая эффективность инфликсимаба, чем у детей с другой локализацией воспалительного процесса.The localization of the inflammatory process (Arnott ID, Mcneill G., Satsangi J. “An analysis of factors influencing short-term and sustained response to infliximab treatment for Crohn's disase” Aliment Pharmacol Ther. 200317: 1451- is important in predicting the effectiveness of TNF-A blockers. 1457). According to studies, patients with isolated colitis have a greater efficacy of infliximab than in children with a different localization of the inflammatory process.
Однако определение этого прогностического параметра подразумевает выполнение колоноскопии, что не позволяет использовать его в качестве скринингого метода оценки эффективности инфликсимаба.However, the determination of this prognostic parameter implies colonoscopy, which does not allow using it as a screening method for assessing the effectiveness of infliximab.
Оценка роли наследственной предрасположенности в формировании терапевтического ответа на антицитокиновые препараты позволила разработать ряд прогностических критериев на основании генетического анализа.An assessment of the role of the hereditary predisposition in the formation of a therapeutic response to anticytokine drugs has made it possible to develop a number of prognostic criteria based on genetic analysis.
Известен прогностический способ оценки эффективности инфликсимаба, включающий анализ полиморфизма апоптотических генов (Hiavaty Т., Pierik M., Henckaerts L., Ferrante M., Joossens S., Van Schuerbeek N. et al. «Polymorphisms in apoptosis genes predict response to infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn's disease». Aliment Pharmacol Ther 2005, 22:613-626). Способ включает определение апоптотического фармакогенетического индекса API, вычисляемого на основании выявления в генотипе пациента от одного до трех однонуклеотидных полиморфизмов - Fas ligand-843 С/Т: Fas-670G/A; Caapase 93 С/Т и при значении API≤1 предполагают минимальный терапевтический ответ на инфликсимаб, при API=2 прогнозируют умеренный ответ на антицитокиновую терапию, при API=3 ожидают стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба.A known prognostic method for evaluating the effectiveness of infliximab, including the analysis of polymorphism of apoptotic genes (Hiavaty T., Pierik M., Henckaerts L., Ferrante M., Joossens S., Van Schuerbeek N. et al. "Polymorphisms in apoptosis genes predict response to infliximab therapy in luminal and fistulizing Crohn's disease. "Aliment Pharmacol Ther 2005, 22: 613-626). The method includes determining the apoptotic pharmacogenetic index API, calculated on the basis of the detection of one to three single nucleotide polymorphisms in the patient’s genotype - Fas ligand-843 C / T: Fas-670G / A; Caapase 93 C / T and with an API value of 1 suggest a minimal therapeutic response to infliximab, with API = 2 a moderate response to anticytokine therapy is predicted, with API = 3, a persistent positive effect is expected from the administration of infliximab.
Недостаток способа заключается в однократной оценке прогноза эффективности терапии, что не позволяет учитывать изменения чувствительности пациента к препарату.The disadvantage of this method is a single assessment of the prognosis of the effectiveness of therapy, which does not allow to take into account changes in the patient's sensitivity to the drug.
Кроме того, авторы способа рекомендуют использовать апоптотический фармакогенетический индекс в комбинации с клиническими прогностическими параметрами.In addition, the authors of the method recommend the use of an apoptotic pharmacogenetic index in combination with clinical prognostic parameters.
Известен способ прогнозирования эффективности антицитокиновой терапии, включающий определение сывороточного содержания антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) методом непрямой иммунофлюоресценции и при выявлении у пациента атипичного варианта свечения АНЦА прогнозируют минимальный терапевтический ответ на терапию инфликсимабом (Taylor K.D., Plevy S.E., Yang H., Landers C.J., Barry M.J., Rolter J.I., Targan S.R., ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical responses to anti-TNF antibody treatment in Crohn's disease. Gastroenterology.2001, 120(6): 1347-55).A known method for predicting the effectiveness of anticytokine therapy, including determining the serum content of antineutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA) by indirect immunofluorescence and when an atypical variant of the luminescence is detected in the patient, ANCA predict a minimal therapeutic response to therapy with infliximab (Taylor KD, Plevy SE, Yang H., Landers CJ Barry MJ, Rolter JI, Targan SR, ANCA pattern and LTA haplotype relationship to clinical responses to anti-TNF antibody treatment in Crohn's disease. Gastroenterology. 2001, 120 (6): 1347-55).
Способ не позволяет определить динамические изменения прогноза эффективности инфликсимаба за короткое время в связи с длительной циркуляцией данных антител в системном кровотоке.The method does not allow to determine the dynamic changes in the forecast of the effectiveness of infliximab in a short time due to the long circulation of these antibodies in the systemic circulation.
Известен способ мониторинга и прогнозирования эффективности инфликсимаба, включающий оценку фармакокинетических параметров, а именно остаточной концентрации инфликсимаба в сыворотке крови. Согласно данному способу у пациентов с БК, имеющих значение остаточной концентрации инфликсимаба более 1,40 мкг/мл, не ранее чем после 6 введений препарата прогнозируют стойкий положительный эффект от инфликсимаба (Maser E.A., Villela R., Silverberg M.S., Greenberg G.R. «Association of Trough Serum Infliximab to Clinical Outcome After Scheduled Maintenance Treatment for Crohn's Disease, Clinical Gastroenterology and Hepatology Volume 4, Issue 10, Pages 1248-1254, October 2006).A known method for monitoring and predicting the effectiveness of infliximab, including the assessment of pharmacokinetic parameters, namely the residual concentration of infliximab in serum. According to this method, in patients with CD having a residual infliximab concentration of more than 1.40 μg / ml, no earlier than 6 injections of the drug predict a persistent positive effect of infliximab (Maser EA, Villela R., Silverberg MS, Greenberg GR "Association of Trough Serum Infliximab to Clinical Outcome After Scheduled Maintenance Treatment for Crohn's Disease, Clinical Gastroenterology and
Недостатком данного способа является невозможность прогнозирования эффекта с первых введений препарата для своевременной коррекции терапии.The disadvantage of this method is the inability to predict the effect from the first injections of the drug for the timely correction of therapy.
Наиболее близким к заявляемому является способ прогнозирования эффекта антицитокиновой терапии у взрослых с болезнью Крона, основанный на определении исходной сывороточной концентрации IL-17A, IL-23, IL-12 и при значительном увеличении содержания данных цитокинов до начала терапии прогнозируется неустойчивый эффект от введения инфликсимаба (Kotaro Ogawa' Takayuki Matsumoto, Motohiro Esaki, Takehiro Torisu, Mitsuo Iida - Profiles of circulating cytokines in patients with Crohn's disease under maintenance therapy with infliximab Volume 6, Issue 5, June 2012, Pages 529-535).Closest to the claimed is a method for predicting the effect of anticytokine therapy in adults with Crohn’s disease, based on the determination of the initial serum concentration of IL-17A, IL-23, IL-12 and with a significant increase in the content of these cytokines before the start of therapy, an unstable effect from the introduction of infliximab is predicted ( Kotaro Ogawa 'Takayuki Matsumoto, Motohiro Esaki, Takehiro Torisu, Mitsuo Iida - Profiles of circulating cytokines in patients with Crohn's disease under maintenance therapy with
Недостатком способа является то, что он не включает исследование изменения концентрации цитокинов, играющих важную патогенетическую роль в развитии заболевания, в частности фактора некроза опухоли альфа - TNF-α, а также не позволяет оценить индивидуальную реакцию на введение препарата.The disadvantage of this method is that it does not include the study of changes in the concentration of cytokines, which play an important pathogenetic role in the development of the disease, in particular, tumor necrosis factor alpha - TNF-α, and also does not allow to evaluate the individual reaction to the drug.
Способ выбран в качестве прототипа.The method is selected as a prototype.
Задачей настоящего изобретения является разработка диагностического метода, позволяющего с высокой точностью прогнозировать долгосрочный эффект терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона.The present invention is to develop a diagnostic method that allows you to accurately predict the long-term effect of infliximab therapy in children with Crohn's disease.
Технический эффект осуществления поставленной задачи заключается в повышении достоверности прогнозирования эффективности терапии инфликсимабом у детей с болезнью Крона. Вычисление прогностического коэффициента эффективности позволяет проводить коррекцию схемы введения инфликсимаба.The technical effect of the task is to increase the reliability of predicting the effectiveness of infliximab therapy in children with Crohn's disease. Calculation of the prognostic efficiency coefficient allows the correction of the infliximab administration scheme.
Поставленная задача осуществляется с помощью комплексной диагностической оценки функционального состояния иммунной системы с последующим вычислением прогностического коэффициента эффективности КThe task is carried out using a comprehensive diagnostic assessment of the functional state of the immune system with the subsequent calculation of the prognostic efficiency coefficient K
К=[0,564+0,0076×(SDH-Treg)до-0,0458×(Th17)до+0,0031×(TNF-α)до]+[0,564+0,0076×(SDH-Treg)после-0,0458×(Th17)после+0,0031×(TNF-α)после]/2,K = [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) to -0.0458 × (Th17) to + 0.0031 × (TNF-α) before ] + [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) after -0.0458 × (Th17) after + 0.0031 × (TNF-α) after ] / 2,
где (SDH-Treg)до/после - активность сукцинатдегидрогеназы в регуляторных Т-лимфоцитах (CD3+CD4+CD127low) до / на следующие сутки после инфузии препарата, усл.ед.;where (SDH-Treg) before / after - succinate dehydrogenase activity in regulatory T-lymphocytes (CD3 + CD4 + CD127low) before / on the next day after drug infusion, conventional units;
(Th17)до/после - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата,%;(Th17) before / after - the relative number of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) before / on the next day after drug infusion,%;
(TNF-α), до/после - сывороточная концентрация TNF-α до/ на следующие сутки после инфузии препарата, пг/мл,(TNF-α), before / after - serum concentration of TNF-α before / on the next day after drug infusion, pg / ml,
и при значении коэффициента К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический эффект инфликсимаба, при К=0,5-1,5 прогнозируют умеренный терапевтический эффект, требующий коррекции схемы введения препарата, при К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба.and when the coefficient value K <0.5, the minimal therapeutic effect of infliximab is predicted, when K = 0.5-1.5 a moderate therapeutic effect is predicted that requires correction of the drug administration scheme, and when K is more than 1.5 to 2.5, a persistent positive effect of infliximab administration.
Способ реализуется следующим образом. У детей с болезнью Крона, имеющих клинико-эндоскопические показания к назначению антицитокиновой терапии или уже получающих инфликисмаб проводят определение сывороточной концентрации TNF-α, оценку относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности митохондриального фермента сукцинатдегидрогеназы (SDH) в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD127low) до и на следующие сутки после введения инфликсимаба.The method is implemented as follows. In children with Crohn's disease who have clinical endoscopic indications for anticytokine therapy or who are already receiving inflixism, they determine the serum concentration of TNF-α, assess the relative content of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) and the activity of the mitochondrial enzyme succinate dehydrogenase (SDH) in the regulatory T-cell population (CD3 + CD4 + CD127low) before and the day after infliximab administration.
Определение сывороточной концентрации TNF-α осуществляют мультиплексным количественным методом с использованием наборов FlowCytomix human Th1/Th2 11 plex kits (Bender MedSystems, Austria) и проточного цитометра Beckman Coulter FC 500 (USA). Оценку относительного количества Th17-лимфоцитов (% от CD3+CD4+) проводят с использованием флюоресцентных моноклональных антител к поверхностным клеточным маркерам CD3, CD4, CD161, с помощью проточной цитофлуориметрии (проточный цитометр Beckman Coulter FC 500, USA). Измерение активности сукцинатдегидрогеназы лимфоцитов периферической крови проводят иммуноцитохимическим методом (Патент РФ №2302635). Метод иммуноцитохимии основан на образовании нерастворимых гранул формазана - продукта ферментативной реакции - в пермеабилизиронных клетках при их инкубации со специфическим субстратом - янтарно-кислым натрием - и красителем - п-нитротетразолием фиолетовым. Активность фермента оценивается по изменению коэффициента бокового светорассеяния после проведения ферментативной реакции, увеличение которого пропорционально количеству и плотности образовавшихся гранул. Иммуноцитохимический метод позволяет оценить функциональную активность митохондрий в различных популяциях лимфоцитов.Determination of serum concentration of TNF-α is carried out by a multiplex quantitative method using FlowCytomix human Th1 / Th2 11 plex kits (Bender MedSystems, Austria) and a Beckman Coulter FC 500 flow cytometer (USA). The assessment of the relative number of Th17 lymphocytes (% of CD3 + CD4 +) is carried out using fluorescent monoclonal antibodies to surface cell markers CD3, CD4, CD161, using flow cytometry (flow cytometer Beckman Coulter FC 500, USA). The measurement of the activity of peripheral blood lymphocyte succinate dehydrogenase is carried out by the immunocytochemical method (RF Patent No. 2302635). The method of immunocytochemistry is based on the formation of insoluble granules of formazan - the product of the enzymatic reaction - in permeabilization cells when they are incubated with a specific substrate - succinic acid - and dye - p-nitrotetrazolium violet. The enzyme activity is estimated by changing the lateral light scattering coefficient after the enzymatic reaction, the increase of which is proportional to the number and density of the formed granules. The immunocytochemical method allows us to evaluate the functional activity of mitochondria in various populations of lymphocytes.
Исследование данных диагностических параметров проводилось у 70 детей с БК в возрасте от 10 до 18 лет, находящихся на лечении инфликсимабом. Все дети перед началом биологической терапии проходили комплексное обследование, включающее оценку клинической картины заболевания, лабораторных показателей (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ, СРБ) и данных эндоскопических исследований. Критериями назначения инфликсимаба являлись высокая степень активности БК, неэффективность ранее проводимой терапии, наличие гормональной зависимости или резистентности. Измерение выбранных лабораторных показателей: сывороточной концентрации TNF-α, относительного содержания Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) и активности SDH в популяции регуляторных Т-клеток (CD3+CD4+CD 127low) проводили у всех пациентов непосредственно перед инфузией и на следующие сутки после введения инфликсимаба. Количество проанализированных инфузий для каждого пациента варьировало от 2 до 23, у 50 детей оценку выбранных параметров проводили с первой инфузий препарата.The study of these diagnostic parameters was carried out in 70 children with CD at the age of 10 to 18 years who are treated with infliximab. All children before the start of biological therapy underwent a comprehensive examination, including an assessment of the clinical picture of the disease, laboratory parameters (hemoglobin, hematocrit, white blood cells, platelets, ESR, CRP) and data from endoscopic studies. The criteria for prescribing infliximab were a high degree of CD activity, the ineffectiveness of previous therapy, the presence of hormonal dependence or resistance. Measurement of selected laboratory parameters: serum concentration of TNF-α, the relative content of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) and SDH activity in the regulatory T-cell population (CD3 + CD4 + CD 127low) was performed directly in all patients before infusion and the day after infliximab administration. The number of analyzed infusions for each patient ranged from 2 to 23, in 50 children, the selected parameters were evaluated from the first infusion of the drug.
Эффективность инфликсимаба оценивали через год антицитокиновой терапии, либо раньше, в случаях вынужденного прекращения лечения. Терапевтический ответ считали минимальным в случае сохранения высокой активности заболевания по клинико-лабораторным данным: педиатрический индекс болезни Крона (PCDIA) - более 10 баллов и/или наличие эндоскопических признаков активного воспалительного процесса через год терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения, а также при высокой вероятности вынужденного прекращения терапии в связи с угрозой безопасности жизни пациента, такими как острые аллергические реакции, инфекционные осложнения и др.The effectiveness of infliximab was evaluated after a year of anticytokine therapy, or earlier, in cases of forced discontinuation of treatment. The therapeutic response was considered minimal in the case of maintaining high disease activity according to clinical and laboratory data: pediatric Crohn's disease index (PCDIA) - more than 10 points and / or the presence of endoscopic signs of an active inflammatory process after a year of therapy with infliximab with a standard regimen, as well as with high probability forced termination of therapy due to a threat to the patient’s life safety, such as acute allergic reactions, infectious complications, etc.
Умеренный терапевтический эффект констатировали при достижении клинико-лабораторной ремиссии (PCDIA<10) и отсутствии эндоскопических признаков активного воспаления через 1 год терапии после коррекции схемы введения инфликсимаба - увеличение дозы и/или сокращение интервалов между инфузиями препарата.A moderate therapeutic effect was observed when clinical and laboratory remission was achieved (PCDIA <10) and there were no endoscopic signs of active inflammation after 1 year of therapy after adjusting the infliximab administration schedule - increasing the dose and / or shortening the intervals between drug infusions.
Стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба соответствовал случаям эндоскопической и клинико-лабораторной ремиссии заболевания (PCDIA<10) не менее чем через 1 год после начала терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения препарата. В соответствии с эффектом инфликсимаба все дети были условно поделены на 3 группы - пациенты с минимальным, умеренным и стойким положительным терапевтическим ответом на препарат. Средние значения цитохимических и иммунологических показателей для пациентов 3-х групп представлены в Таблице 1.The persistent positive effect of infliximab administration corresponded to cases of endoscopic and clinical laboratory remission of the disease (PCDIA <10) no less than 1 year after the start of infliximab therapy with the standard regimen of administration of the drug. In accordance with the effect of infliximab, all children were conditionally divided into 3 groups - patients with a minimal, moderate and persistent positive therapeutic response to the drug. The average values of cytochemical and immunological parameters for patients of 3 groups are presented in Table 1.
На основании цитохимических и иммунологнческих показателей методом множественной пошаговой регрессии было получено математическое уравнение для расчета прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба:Based on cytochemical and immunological parameters, a multiple-step regression method was used to obtain a mathematical equation for calculating the prognostic coefficient of efficiency of infliximab:
K=[0,564+0,0076×(SDH-Treg) до - 0,0458×(Th17)до+0,0031×(TNF-α)до]+[0,564+0,0076×(SDH-Treg)после - 0,0458×(Th17)после+0,0031×(TNF-α)после]/2, где (SDH-Treg)до/после - активность сукцинатдегидрогеназы в регуляторных Т-лимфоцитах (CD3+CD4+CD127low) до / на следующие сутки после инфузии препарата, (Th17)до/после - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+ от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата, (TNF-α)до/после - сывороточная концентрация TNF-α до / на следующие сутки после инфузии препарата. Регрессионные коэффициенты и уровень достоверности для уравнения расчета прогностического коэффициента К представлены в таблице (Таблица 2).K = [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) before - 0.0458 × (Th17) before + 0.0031 × (TNF-α) before ] + [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) after - 0.0458 × (Th17) after + 0.0031 × (TNF-α) after ] / 2, where (SDH-Treg) before / after is the activity of succinate dehydrogenase in regulatory T-lymphocytes (CD3 + CD4 + CD127low) before / the next day after drug infusion, (Th17) before / after - the relative number of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) before / the next day after drug infusion, (TNF-α) before / after - serum the concentration of TNF-α before / on the day after the infusion of the drug. Regression coefficients and confidence level for the equation for calculating the prognostic coefficient K are presented in the table (Table 2).
Регрессионные коэффициенты и уровень достоверности для уравнения расчета прогностического коэффициента - КRegression coefficients and confidence level for the equation for calculating the prognostic coefficient - K
На основании прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба определяют предположительный эффект от антицитокиновой терапии.Based on the prognostic coefficient of efficacy of infliximab, the estimated effect of anticytokine therapy is determined.
При значениях К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический ответ: сохранение высокой активности заболевания по клинико-лабораторным данным (педиатрический индекс болезни Крона (PCDIA) - более 10 баллов) и/или наличие эндоскопических признаков активного воспалительного процесса через год терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения, а также высокая вероятность вынужденного прекращения терапии в связи с угрозой безопасности жизни пациента (острые аллергические реакции, инфекционные осложнения и др.).With values of K <0.5, the minimal therapeutic response is predicted: maintaining high disease activity according to clinical and laboratory data (pediatric Crohn's disease index (PCDIA) - more than 10 points) and / or the presence of endoscopic signs of an active inflammatory process after a year of therapy with infliximab with the standard regimen introduction, as well as a high probability of forced termination of therapy due to a threat to the patient’s life safety (acute allergic reactions, infectious complications, etc.).
При значениях К=0,5-1,5 предполагают умеренный терапевтический эффект, а именно - достижение клинико-лабораторной ремиссии (PCDIA<10) и отсутствие эндоскопических признаков активного воспаления через 1 год терапии при коррекции схемы введения инфликсимаба - увеличение дозы и/или сокращение интервалов между инфузиями препарата.With values of K = 0.5-1.5, they suggest a moderate therapeutic effect, namely, the achievement of clinical and laboratory remission (PCDIA <10) and the absence of endoscopic signs of active inflammation after 1 year of therapy with correction of the infliximab administration schedule - increase in dose and / or reduction of intervals between drug infusions.
При значениях К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба - эндоскопическая и клинико-лабораторная ремиссия заболевания (PCDIA<10) не менее чем через 1 год после начала терапии инфликсимабом при стандартной схеме введения препарата.With values of K from more than 1.5 to 2.5, a persistent positive effect is predicted from the administration of infliximab - endoscopic and clinical-laboratory remission of the disease (PCDIA <10) not less than 1 year after the start of therapy with infliximab with the standard regimen of drug administration.
Разделение пациентов по терапевтическому эффекту от применения инфликсимаба на основании рассчитанного и эмпирически выявленного коэффициента эффективности препарата: 0 - минимальный терапевтический эффект от инфликсимаба; 1 - умеренный терапевтический эффект от инфликсимаба, требующий коррекции схемы введения, и 2 - стойкий положительный эффект от инфликсимаба, представлено на Рис.1.Separation of patients according to the therapeutic effect of the use of infliximab based on the calculated and empirically identified coefficient of efficacy of the drug: 0 - the minimum therapeutic effect of infliximab; 1 - moderate therapeutic effect of infliximab, requiring correction of the administration scheme, and 2 - persistent positive effect of infliximab, is presented in Fig. 1.
Примеры клинического осуществления способа.Examples of clinical implementation of the method.
Пример 1. Больной Г., 12 лет. Болезнь Крона, болен с ноября 2006 года.Example 1. Patient G., 12 years old. Crohn's disease, sick since November 2006.
С 2008 г. наблюдался в отделении гастроэнтерологии с диагнозом болезнь Крона, терминальный илеит, правосторонний колит, высокая степень активности, стадия обострения, педиатрический индекс активности болезни Крона (PCDIA) составлял 30 баллов. Принимая во внимание сохраняющуюся высокую активность на фоне противовоспалительной и иммуносупрессивной терапии, формирование гормонозависимости, была начата антицитокиновая терапия химерными моноклональными антителами к фактору некроза опухолей (TNF-α) - инфликсимаб в дозе 5 мг/с (200 мг) по схеме 0-2-6-8 неделя. После начала антицитокиновой терапии ребенок отмечал значительное улучшение самочувствия и аппетита, прибавку в весе, отсутствие болей в животе и нормализацию стула. Объективно, в гематологических анализах, прослеживалась стабилизация нормальных показателей крови. По данным проведенной колоноскопии через год после начала антицитокиновой терапии визуализировался только рубцовый баугенит, а гистологическое исследование слизистой оболочки кишечника свидетельствовало об умеренно выраженном хроническом неспецифическом воспалении. На основании этих результатов можно говорить о формировании ремиссии болезни Крона через год после начала антицитокиновой терапии.Since 2008, he was observed in the Department of Gastroenterology with a diagnosis of Crohn’s disease, terminal ileitis, right-sided colitis, a high degree of activity, an exacerbation stage, and the pediatric Crohn’s disease activity index (PCDIA) was 30 points. Taking into account the continued high activity against the background of anti-inflammatory and immunosuppressive therapy, the formation of hormone dependence, anticytokine therapy was initiated with chimeric monoclonal antibodies to tumor necrosis factor (TNF-α) - infliximab at a dose of 5 mg / s (200 mg) according to scheme 0-2- 6-8 week. After the start of anticytokine therapy, the child noted a significant improvement in health and appetite, weight gain, the absence of abdominal pain and normalization of stool. Objectively, in hematological analyzes, stabilization of normal blood indices was observed. According to a colonoscopy, a year after the start of anticytokine therapy, only cicatricial baugenitis was visualized, and histological examination of the intestinal mucosa indicated a moderately pronounced chronic nonspecific inflammation. Based on these results, we can talk about the formation of remission of Crohn's disease a year after the start of anticytokine therapy.
Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычисляли для данного пациента при первой (К1), второй (К2), четвертой (К4) инфузиях препарата и составилиThe prognostic efficacy factors of infliximab were calculated for this patient with the first (K 1 ), second (K 2 ), fourth (K 4 ) infusions of the drug and amounted to
Данные значения (К>1,5) соответствовали прогнозу стойкого положительного терапевтического ответа на инфликсимаб, что подтверждалось улучшению клинико-эндоскопических показателей.These values (K> 1.5) corresponded to the prediction of a stable positive therapeutic response to infliximab, which was confirmed by the improvement of clinical and endoscopic indices.
Прогностический коэффициент эффективности более чем через год антицитокиновой терапии (девятая инфузия препарата) был равен К9=[0,564+0,0076×184,53-0,0458×9,5+0,0031×27,37]+[0,564+0,0076×179,36-0,0458×8,5+0,0031×41,71]/2=1,63, что свидетельствовало о сохраняющемся прогнозе стойкого положительного эффекта от препарата. Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента со стойким положительным эффектом представлена на Рис 2.The predicted efficacy coefficient after more than a year of anticytokine therapy (ninth infusion of the drug) was equal to K 9 = [0.564 + 0.0076 × 184.53-0.0458 × 9.5 + 0.0031 × 27.37] + [0.564+ 0.0076 × 179.36-0.0458 × 8.5 + 0.0031 × 41.71] / 2 = 1.63, which testified to a continuing prognosis of a persistent positive effect from the drug. The dynamics of the prognostic coefficient of effectiveness of infliximab in this patient with a persistent positive effect is presented in Fig. 2.
Пример 2. Больная Е., 14 лет. Болезнь Крона толстой и тонкой кишки, больна с осени 2009 г., госпитализирована в НЦЗД РАМП в апреле 2011 г. При поступлении в отделение состояние было расценено как тяжелое за счет кахексии, метаболических нарушений, симптомов интоксикации, выраженного депрессивного синдрома. С диагностической целью была выполнена колоноскопия и диагностированы язвенный илеит и проктит. PCDIA составлял более 40 баллов. Учитывая высокую воспалительную активность заболевания, формирование стероидзависимости, была начата антицитокиновая терапия инфликсимабом в дозе 5 мг/кг по схеме 0-2-6-8 недель. На фоне противовоспалительной терапии препаратом 5-АСК в дозе 50 мг/кг, цитостатической терапии азатиприном - 1 мг/кг на фоне проводимой биологической терапии состояние ребенка значительно улучшилось: прекратились боли в животе, нормализовался стул, уменьшились жалобы на слабость, девочка прибавила в весе (+6 кг), исчезли симптомы депрессии, снизилась лабораторная активности заболевания (уровень СРБ снизился до 2,93 мг/л). PCDIA снизился до 10 баллов. При очередной колоноскопии осмотренные отделы толстой кишки и терминальный отдел подвздошной кишки соответствовали эндоскопическому варианту нормы. Однако на 6-7 инфузиях у ребенка наблюдалось снижение чувствительности к инфликсимабу: ухудшения самочувствия, снижение веса, нарастание клинических и лабораторных признаков воспаления. Учитывая высокую степень активности БК, отсутствие эндоскопической ремиссии доза инфлискимаба была повышена до 10 мг/кг с сохранением прежнего интервала между инфузиями. На фоне коррекции терапии отмечалось улучшение состояния и снижение активности воспалительного процесса.Example 2. Patient E., 14 years old. Crohn’s disease of the colon and small intestine, sick since the fall of 2009, was hospitalized at the NCHA RAMP in April 2011. Upon admission to the department, the condition was regarded as serious due to cachexia, metabolic disorders, symptoms of intoxication, severe depressive syndrome. For diagnostic purposes, a colonoscopy was performed and ulcerative ileitis and proctitis were diagnosed. PCDIA was over 40 points. Given the high inflammatory activity of the disease, the formation of steroid dependence, anticytokine therapy with infliximab was started at a dose of 5 mg / kg according to the schedule of 0-2-6-8 weeks. Against the background of anti-inflammatory therapy with 5-ASA at a dose of 50 mg / kg, cytostatic azatiprine therapy - 1 mg / kg against the background of the ongoing biological therapy, the child's condition improved significantly: abdominal pain stopped, stools returned to normal, complaints of weakness decreased, the girl gained weight (+6 kg), symptoms of depression disappeared, laboratory activity of the disease decreased (CRP level decreased to 2.93 mg / l). PCDIA dropped to 10 points. At the next colonoscopy, the examined sections of the colon and the terminal ileum corresponded to the endoscopic version of the norm. However, at 6-7 infusions, the child experienced a decrease in sensitivity to infliximab: poor health, weight loss, and an increase in clinical and laboratory signs of inflammation. Given the high degree of activity of CD, the absence of endoscopic remission, the dose of infliskab was increased to 10 mg / kg while maintaining the same interval between infusions. Against the background of treatment correction, an improvement in the condition and a decrease in the activity of the inflammatory process were noted.
Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычисляли для данного пациента при первой (К1), второй (К2), пятой инфузиях (К5) препарата и составилиPrognostic efficacy coefficients of infliximab were calculated for this patient with the first (K 1 ), second (K 2 ), fifth infusions (K 5 ) of the drug and amounted to
Значения (К=0,5-1,5) соответствовали прогнозу умеренного терапевтического ответа, требующего коррекции схемы введения препарата. Увеличение дозы инфликсимаба было проведено по клинико-эндоскопическим показаниям при седьмом введении препарата. Прогностический коэффициент эффективности к году антицитокиновой терапии (восьмая инфузия препарата) был равен К8=[0,564+0,0076×209,64-0,0458×24,5+0,0031×38,77]+[0,564+0,0076×154,61-0,0458×20,30+0,0031×0,00]/2=0,98, что соответствовало сохраняющемуся прогнозу умеренной эффективности препарата.The values (K = 0.5-1.5) corresponded to the prognosis of a moderate therapeutic response, requiring correction of the drug administration scheme. An increase in the dose of infliximab was performed according to clinical endoscopic indications at the seventh administration of the drug. The predicted coefficient of effectiveness by the year of anticytokine therapy (eighth infusion of the drug) was K 8 = [0.564 + 0.0076 × 209.64-0.0458 × 24.5 + 0.0031 × 38.77] + [0.564 + 0, 0076 × 154.61-0.0458 × 20.30 + 0.0031 × 0.00] / 2 = 0.98, which corresponded to the continuing forecast of moderate drug efficacy.
Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента, с умеренным эффектом от инфликсимаба, требующим коррекции дозы препарата, представлена на Рис 3.The dynamics of the prognostic coefficient of efficacy of infliximab in this patient, with a moderate effect of infliximab, requiring dose adjustment of the drug, is presented in Fig. 3.
Пример 3. Больная В., 15 лет. Болезнь Крона, высокая степень активности, панколит, свищевая форма: свищи аноректальной области, ректовагинальный свищ, непрерывно-рецидивирующее течение. Девочка больна с 2008 г., когда после проведенного обследования был выставлен диагноз: Болезнь Крона. В течение 4-х лет ребенок лечение не получал. Наблюдалась по месту жительства. В марте 2011 г. в связи с резким ухудшением состояния девочка была направлена в гастроэнтерологическое отделение с гепатологической группой ФГБУ «НЦЗД» РАМН. При поступлении состояние ребенка расценивалось как тяжелое за счет кишечного синдрома и симптомов интоксикации. При осмотре области промежности выявлена отечность, гиперемия по всей поверхности с переходом на большие половые губы, имеется деформация, расплавление, множественные вегетации, по задней промежности - кожный дефект, идущий к копчику. По данным колоноскопии диагностирован эрозивно-язвенный панколит. Учитывая высокий риск развития септического процесса, ребенку было выполнено оперативное вмешательство: формирование терминальной илеостомы, аппендэктомия. Учитывая высокую воспалительную активность, свищевую форму болезни Крона, назначена биологическая терапия моноклональными антителами к TNF-α - инфликсимаб в дозе 5 мг/с (150 мг) по схеме 0-2-6-8 неделя. Антицптокиновая терапия проводилась в сочетании с противовоспалительным препаратом 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) - пентаса в дозе 50 мг/кг и цитостатиком - азатиоприн 1,5 мг/кг. На фоне проведенного индукционного курса отмечалась умеренная положительная динамика в виде снижения лабораторной активности заболевания, нормализации стула, улучшения самочувствия и аппетита, прибавки в весе. Однако по результатом эндоскопического исследования у ребенка сохранялся эрозивно-язвенный панколит высокой степени активности. В связи с недостаточной эффективностью комбинированной противовоспалительной, иммуносупрессивной и антицитокиновой терапии препаратом химерных моноклональных антител к TNF-α -инфликсимаб в дозе 5 мг/кг доза препарата была повышена до 10 мг/кг (350 мг) по прежней схеме (каждые 8 недель). На фоне проводимой биологической терапии отмечалась хорошая положительная динамика, купирование воспалительных проявлений в области ануса, снижение лабораторной активности заболевания, однако полной ремиссии БК не наблюдалось. При контрольной госпитализации через 10 месяцев после начала антицитокиновой терапии у девочки наблюдалось ухудшение состояния: лихорадка, слабость, повторная рвота, жидкий стул. При обследовании у ребенка отмечалась высокая лабораторная и эндоскопическая активность болезни Крона. Учитывая неэффективность консервативной терапии, девочке была проведена операция: лапароскопически ассоциированная тотальная колэктомия.Example 3. Patient C., 15 years old. Crohn’s disease, a high degree of activity, pancolitis, fistulous form: fistulas of the anorectal region, rectovaginal fistula, continuously recurrent course. The girl has been sick since 2008, when after the examination she was diagnosed with Crohn's disease. For 4 years, the child did not receive treatment. It was observed at the place of residence. In March 2011, due to a sharp deterioration in her condition, the girl was sent to the gastroenterological department with the hepatological group of the Federal State Budget Scientific Institution "Scientific Center" RAMS. Upon admission, the condition of the child was regarded as severe due to the intestinal syndrome and symptoms of intoxication. Examination of the perineal region revealed puffiness, hyperemia over the entire surface with a transition to the labia majora, there is deformation, fusion, multiple vegetations, along the posterior crotch - a skin defect that goes to the coccyx. According to colonoscopy, erosive-ulcerative pancolitis was diagnosed. Given the high risk of developing a septic process, the child underwent surgery: the formation of terminal ileostomy, appendectomy. Given the high inflammatory activity, the fistulous form of Crohn's disease, biological therapy has been prescribed with monoclonal antibodies to TNF-α - infliximab at a dose of 5 mg / s (150 mg) according to the schedule 0-2-6-8 week. Antitsptokine therapy was carried out in combination with the anti-inflammatory drug 5-aminosalicylic acid (5-ASA) - pentas at a dose of 50 mg / kg and cytostatic azathioprine 1.5 mg / kg. Against the background of the induction course, moderate positive dynamics was noted in the form of a decrease in the laboratory activity of the disease, normalization of stool, improvement of well-being and appetite, and weight gain. However, as a result of endoscopic examination, the child retained erosive and ulcerative pancolitis of a high degree of activity. Due to the insufficient effectiveness of the combined anti-inflammatory, immunosuppressive and anticytokine therapy with the preparation of chimeric monoclonal antibodies to TNF-α-infliximab at a dose of 5 mg / kg, the dose of the drug was increased to 10 mg / kg (350 mg) according to the previous scheme (every 8 weeks). Against the background of the ongoing biological therapy, good positive dynamics were noted, relief of inflammatory manifestations in the anus, a decrease in the laboratory activity of the disease, however, complete remission of CD was not observed. During the control hospitalization 10 months after the start of anticytokine therapy, the girl showed a worsening of the condition: fever, weakness, repeated vomiting, loose stools. When examining a child, there was a high laboratory and endoscopic activity of Crohn's disease. Given the ineffectiveness of conservative therapy, the girl underwent surgery: laparoscopically associated total colectomy.
Прогностические коэффициенты эффективности инфликсимаба вычислялись для данного пациента при первой (К1), второй (К2), третьей (К3) инфузиях препарата и составилиPrognostic efficacy coefficients of infliximab were calculated for this patient with the first (K 1 ), second (K 2 ), third (K 3 ) infusions of the drug and amounted to
Значения (К<0,5) соответствуют прогнозу минимального терапевтического ответа от введения инфликсимаба, что подтверждалось сохраняющейся высокой клинико-лабораторной и эндоскопической активностью воспалительного процесса. Увеличение дозы инфликсимаба было проведено по клинико-эндоскопическим показаниям при шестом введении препарата, однако улучшение клинического состояния и снижения воспалительной активности не наблюдалось. Прогностический коэффициент эффективности при шестом введении инфликсимаба составлял К6=[0,564+0,0076×210,09-0,0458×47,5+0,0031×0,00]+[0,564+0,0076×159,01-0,0458×44,4+0,0031×0,00]/2=-0,15, что соответствовало прогнозу минимальной эффективности препарата. Через 10 месяцев антицитокиновой терапии (седьмая инфузия препарата) значение прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба составило К7=[0,564+0,0076×153,46-0,0458×43,7+0,0031×0,00]+[0,564+0,0076×181,19-0,0458×50,3+0,0031×0,00]/2=-0,33, что соответствовало прогнозу минимального терапевтического ответа на введение инфликсимаба. У ребенка наблюдались клинико-лабораторные и эндоскопическое признаки выраженного воспалительного процесса, что явилось показаниями к проведению планового хирургического вмешательства по поводу основного заболевания. Динамика прогностического коэффициента эффективности инфликсимаба у данного пациента с минимальным терапевтическим ответом от введения инфликсимаба, не поддающегося коррекции при изменении схемы введения препарата, представлена на Рис 4.Values (K <0.5) correspond to the prognosis of the minimum therapeutic response from the administration of infliximab, which was confirmed by the continued high clinical, laboratory and endoscopic activity of the inflammatory process. An increase in the dose of infliximab was carried out according to clinical and endoscopic indications with the sixth injection of the drug, however, an improvement in the clinical condition and a decrease in inflammatory activity were not observed. The predicted efficacy coefficient for the sixth administration of infliximab was K 6 = [0.564 + 0.0076 × 210.09-0.0458 × 47.5 + 0.0031 × 0.00] + [0.564 + 0.0076 × 159.01- 0.0458 × 44.4 + 0.0031 × 0.00] / 2 = -0.15, which corresponded to the forecast of the minimum effectiveness of the drug. After 10 months of anticytokine therapy (seventh infusion of the drug), the value of the prognostic coefficient of infliximab efficacy was K 7 = [0.564 + 0.0076 × 153.46-0.0458 × 43.7 + 0.0031 × 0.00] + [0.564+ 0.0076 × 181.19-0.0458 × 50.3 + 0.0031 × 0.00] / 2 = -0.33, which corresponded to the forecast of a minimal therapeutic response to infliximab administration. The child had clinical, laboratory and endoscopic signs of a pronounced inflammatory process, which was indications for a planned surgical intervention for the underlying disease. The dynamics of the prognostic coefficient of effectiveness of infliximab in this patient with a minimal therapeutic response from the administration of infliximab, which is not amenable to correction when changing the regimen of the drug, is presented in Fig. 4.
Использование способа прогнозирования эффективности инфликсимаба у детей с БК позволяет прогнозировать долгосрочный, не менее 1 года, эффект терапии инфликсимабом на любом этапе терапии, учитывает индивидуальную реакцию пациента на введение препарата и является особенно актуальным в случаях недостаточной эффективности антицитокиновой терапии, требующей коррекции схемы введения инфликсимаба.Using the method for predicting the effectiveness of infliximab in children with CD allows us to predict the long-term, at least 1 year, effect of infliximab therapy at any stage of therapy, takes into account the patient's individual response to the drug, and is especially relevant in cases of insufficient effectiveness of anticytokine therapy that requires correction of the infliximab administration schedule.
Claims (1)
К=[0,564 + 0,0076 × (SDH-Treg)до - 0,0458 × (Th17)до + 0,0031 × (TNF-α)до] + [0,564 + 0,0076 × (SDH-Treg)после - 0,0458 × (Th17)после + 0,0031 × (TNF-α)после] / 2,
где (SDH-Treg)до/после - активность SDH-Treg до / на следующие сутки после инфузии препарата, усл.ед.; (Th17)до/после - относительное количество Th17-лимфоцитов (%CD3+CD4+CD161+от CD3+CD4+) до / на следующие сутки после инфузии препарата, %; (TNF-α)до/после - сывороточная концентрация TNF-α до/ на следующие сутки после инфузии препарата, пг/мл,
и при значении коэффициента К<0,5 прогнозируют минимальный терапевтический эффект инфликсимаба, при К=0,5-1,5 прогнозируют умеренный терапевтический эффект, требующий коррекции схемы введения препарата, при К от более 1,5 до 2,5 прогнозируют стойкий положительный эффект от введения инфликсимаба. A method for predicting the effect of infliximab therapy in children with Crohn’s disease, including the determination of immunological and cytochemical parameters, characterized in that they determine the serum concentration of tumor necrosis factor alpha (TNF-α), assess the relative content of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) and succinate dehydrogenase activity in the regulatory T-cell population (CD3 + CD4 + CD127low) (SDH-Treg) before and the next day after the administration of infliximab and the prognostic coefficient of drug efficacy - K is calculated by the formula:
K = [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) before - 0.0458 × (Th17) before + 0.0031 × (TNF-α) before ] + [0.564 + 0.0076 × (SDH-Treg) after - 0.0458 × (Th17) after + 0.0031 × (TNF-α) after ] / 2,
where (SDH-Treg) before / after - SDH-Treg activity before / on the next day after drug infusion, conventional units; (Th17) before / after - the relative number of Th17 lymphocytes (% CD3 + CD4 + CD161 + from CD3 + CD4 +) before / on the next day after drug infusion,%; (TNF-α) before / after - serum concentration of TNF-α before / on the next day after drug infusion, pg / ml,
and when the coefficient value K <0.5, the minimal therapeutic effect of infliximab is predicted, when K = 0.5-1.5 a moderate therapeutic effect is predicted that requires correction of the drug administration scheme, and when K is more than 1.5 to 2.5, a persistent positive effect of infliximab administration.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013132028/15A RU2533435C1 (en) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013132028/15A RU2533435C1 (en) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2533435C1 true RU2533435C1 (en) | 2014-11-20 |
Family
ID=53382708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013132028/15A RU2533435C1 (en) | 2013-07-11 | 2013-07-11 | Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2533435C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485511C2 (en) * | 2011-07-07 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт клинической иммунологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН) | Method for prediction of clinical effectiveness of rheumatoid arthritis by tnf-alpha monoclonal antibodies on basis of allelic polymorphism of tnf gene promoter |
-
2013
- 2013-07-11 RU RU2013132028/15A patent/RU2533435C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2485511C2 (en) * | 2011-07-07 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научно-исследовательский институт клинической иммунологии" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук (ФГБУ "НИИКИ" СО РАМН) | Method for prediction of clinical effectiveness of rheumatoid arthritis by tnf-alpha monoclonal antibodies on basis of allelic polymorphism of tnf gene promoter |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SIEGEL C.A. et al. Predicting response to anti-TNF agents for the treatment of Crohn's disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2009; 2(4): 245-251 [Найдено 21.05.2014] [он-лайн], Найдено из Интернет: URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3002521/pdf/10.1177_1756283X09336364.pdf. OGAWA K. et al. Profiles of circulating cytokines in patients with Crohn's disease under maintenance therapy with infliximab. J Crohns Colitis. 2012 Jun; 6(5): 529-535. Epub 2011 Nov 22. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Roda et al. | Crohn’s disease | |
| Fujita et al. | Japanese guidelines for the management and treatment of generalized pustular psoriasis: the new pathogenesis and treatment of GPP | |
| Fury et al. | Transcript abundance patterns in Kawasaki disease patients with intravenous immunoglobulin resistance | |
| Mudter et al. | IRF4 regulates IL-17A promoter activity and controls RORγt-dependent Th17 colitis in vivo | |
| Vaos et al. | The role of calprotectin in pediatric disease | |
| Sahebari et al. | Investigation of the association between metabolic syndrome and disease activity in rheumatoid arthritis | |
| Buisson et al. | Diffusion-weighted magnetic resonance enterocolonography in predicting remission after anti-TNF induction therapy in Crohn's disease | |
| Nibber et al. | Antibodies to AMPA receptors in Rasmussen's encephalitis | |
| Wang et al. | Can molecular stratification improve the treatment of inflammatory bowel disease? | |
| Dulic et al. | Specific T-cell subsets can predict the efficacy of anti-TNF treatment in inflammatory bowel diseases | |
| Hu et al. | Chronic enteropathy associated with SLCO2A1 gene: a case report and literature review | |
| RU2533435C1 (en) | Method of predicting effect of infliximab therapy in children with crohn's disease | |
| Dolinger et al. | Early Intestinal Ultrasound Response to Biologic Therapy Predicts Endoscopic Remission in Children with Ileal Crohn’s Disease: Results from the Prospective Super Sonic Study | |
| Shahbaz et al. | Sequential monitoring of TIM-3 mRNA expression in blood and urine samples of renal transplant recipients | |
| Samson et al. | Granulocyte-macrophage colony stimulating factor blockade promotes ccr9+ lymphocyte expansion in Nod2 deficient mice | |
| Giulia et al. | Crohn’s disease (Primer) | |
| Sumiyoshi et al. | Chlamydia-induced reactive arthritis diagnosed during gout flares: A case report and cumulative effect of inflammatory cytokines on chronic arthritis | |
| US20220214357A1 (en) | Method of determining the probability of inflammatory bowel disease in a subject being ulcerative colitis or crohn's disease | |
| Nair et al. | Markers of inflammation and lineage on exfoliated colonic cells in pediatric inflammatory bowel disease | |
| Atreya et al. | Biomarkers for personalizing IBD therapy: The quest continues | |
| US20210262032A1 (en) | Determining responders to inflammation treatment | |
| Karaca et al. | Progressive morphea of early childhood tracing Blaschko’s lines on the face: involvement of X chromosome monosomy in pathogenesis and clinical prognosis | |
| Choi et al. | Infliximab trough levels are associated with endoscopic healing but not with transmural healing at one year treatment with infliximab in pediatric patients with Crohn’s disease | |
| Sarmiento-Monroy et al. | Sjögren’s syndrome | |
| Herman et al. | Is mean platelet volume a good predictor of sustained response to one year infliximab therapy in pediatric patients with Crohn’s disease? |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20160712 |