RU2522613C2 - Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions - Google Patents
Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2522613C2 RU2522613C2 RU2012135803/05A RU2012135803A RU2522613C2 RU 2522613 C2 RU2522613 C2 RU 2522613C2 RU 2012135803/05 A RU2012135803/05 A RU 2012135803/05A RU 2012135803 A RU2012135803 A RU 2012135803A RU 2522613 C2 RU2522613 C2 RU 2522613C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tubular element
- proteins
- working medium
- separate
- crystallization
- Prior art date
Links
Images
Abstract
Description
Заявляемое изобретение относится к устройствам для кристаллизации белковых макромолекул в наземных условиях и условиях микрогравитации (в космосе).The claimed invention relates to a device for the crystallization of protein macromolecules in terrestrial and microgravity conditions (in space).
В настоящее время целый ряд направлений фундаментальной и прикладной биологии, медицины и фармакологии нуждаются в точном знании пространственной структуры белковых молекул (с атомным разрешением), из которых построены органы и ткани человека, болезнетворных микроорганизмов, биологических токсинов и которые осуществляют все основные процессы обмена веществ в организме. Знание пространственной структуры белковых молекул тканей больного органа позволяет находить лекарственные препараты с избирательным действием, без побочных явлений.Currently, a number of areas of fundamental and applied biology, medicine and pharmacology need accurate knowledge of the spatial structure of protein molecules (with atomic resolution), from which human organs and tissues, pathogens, biological toxins are built and which carry out all the main metabolic processes in the body. Knowledge of the spatial structure of protein molecules of tissues of a diseased organ allows finding drugs with selective action, without side effects.
Для успешного лечения болезней необходимо знать как функционируют биомакромолекулярные комплексы в физиологических и патологических условиях - для того, чтобы подойти к целенаправленной регуляции важнейших медиаторов систем организма и на следующем этапе работы синтезировать необходимые фрагменты биомолекул, несущих базовые свойства, но не вызывающих побочных эффектов в организме.For successful treatment of diseases, it is necessary to know how biomacromolecular complexes function in physiological and pathological conditions - in order to approach the targeted regulation of the most important mediators of body systems and synthesize the necessary fragments of biomolecules that carry basic properties but do not cause side effects in the body at the next stage of work.
На сегодня практически единственным методом изучения структуры молекул с атомным разрешением является рентгеноструктурный анализ монокристаллов исследуемого вещества. При этом точность определения изучаемой атомной структуры лежит в прямой зависимости от совершенства используемых монокристаллов. Долгое время, до появления возможности кристаллизации в условиях невесомости, именно качество кристаллов было главным сдерживающим фактором в развитии этой области. Как бы ни были совершенны методы выделения и очистки необходимых препаратов, многие белки в земных условиях не удается закристаллизовать вообще. Отсутствие гравитации в условиях космоса и, как следствие, отсутствие конвективных потоков в объеме, где растет кристалл, в значительной степени решают эту проблему.Today, almost the only method for studying the structure of molecules with atomic resolution is the X-ray diffraction analysis of single crystals of the substance under study. Moreover, the accuracy of determination of the studied atomic structure lies in direct proportion to the perfection of the single crystals used. For a long time, before the possibility of crystallization in zero gravity, it was the quality of the crystals that was the main limiting factor in the development of this area. No matter how perfect the methods of isolation and purification of necessary preparations are, many proteins in terrestrial conditions cannot be crystallized at all. The absence of gravity in space and, as a consequence, the absence of convective flows in the volume where the crystal grows, largely solve this problem.
Для кристаллизации белков наиболее применимы как в земных условиях, так и в невесомости, два метода. Это метод диффузии паров растворителя в варианте «висячей» и «сидячей» капли и метод свободной диффузии через поверхность раздела жидкость/жидкость. При использовании в невесомости метода диффузии паров в капле, содержащей белок и осадитель, возникает так называемая конвекция Марангони, связанная с изменением поверхностного натяжения, что отрицательно влияет на качество выращиваемых кристаллов. При использовании метода диффузии жидкость/жидкость свободная поверхность между диффундирующими растворами отсутствует, и конвекция Марангони не наблюдается.For crystallization of proteins, two methods are most applicable both in terrestrial conditions and in zero gravity. This is the solvent vapor diffusion method in the “hanging” and “sessile” drop versions and the free diffusion method through the liquid / liquid interface. When the vapor diffusion method is used in zero gravity in a droplet containing protein and precipitant, the so-called Marangoni convection arises, which is associated with a change in surface tension, which negatively affects the quality of the grown crystals. When using the liquid / liquid diffusion method, there is no free surface between the diffusing solutions, and Marangoni convection is not observed.
Пространственную молекулярную структуру белков определяют, исследуя белковые кристаллы методом рентгеноструктурного анализа. Чем выше качество кристаллов, тем с большим разрешением можно расшифровать молекулярную структуру белков. Оценка расшифрованных структур в Международном банке данных по белкам показала, что 80-85% белков расшифрованы с разрешением 7-9 Å, 8-10% белков - с разрешением 4-6 Å, и только 5-6% белков - с разрешением 1-1.5 Å. Для определения точной структуры молекулы белка требуется разрешение порядка 1 Å, так как только при таком разрешении можно различить водородные связи в молекуле белка и определить точную структуру молекулы. Поэтому выращивание высококачественных белковых кристаллов требует совершенствования известных и поиска новых методов кристаллизации белков. В наземных условиях выращиванию высококачественных белков препятствует гравитация, из-за которой в процессе кристаллизации возникают конвективные потоки, приводящие к искажению кристалла. Среди методов, позволяющих улучшить качество белковых кристаллов, особое место занимает кристаллизация белков в условиях невесомости, когда отсутствие гравитации и конвективных потоков позволяет получить совершенную структуру кристаллов.The spatial molecular structure of proteins is determined by examining protein crystals by x-ray diffraction analysis. The higher the quality of the crystals, the higher resolution you can decipher the molecular structure of proteins. Evaluation of the decoded structures in the International Protein Data Bank showed that 80-85% of the proteins were decoded with a resolution of 7-9 Å, 8-10% of proteins with a resolution of 4-6 Å, and only 5-6% of proteins with a resolution of 1- 1.5 Å. To determine the exact structure of a protein molecule, a resolution of the order of 1 Å is required, since only with this resolution can one distinguish hydrogen bonds in a protein molecule and determine the exact structure of the molecule. Therefore, the cultivation of high-quality protein crystals requires the improvement of the known and the search for new methods of protein crystallization. Under terrestrial conditions, the growth of high-quality proteins is prevented by gravity, due to which convective flows occur during crystallization, leading to distortion of the crystal. Among the methods that can improve the quality of protein crystals, a special place is occupied by the crystallization of proteins under zero gravity, when the absence of gravity and convective flows makes it possible to obtain a perfect crystal structure.
Известно устройство для кристаллизации белков в микрофлюидных каналах, которое может быть использовано в условиях микрогравитации, т.е. в космосе (Патент США №6.409.832 «Protein crystallization in microfluidic structures», МПК B01L 7/00, C30B 7/00, опубликовано 25 июня 2002 года).A device is known for crystallization of proteins in microfluidic channels, which can be used under microgravity conditions, i.e. in space (US Patent No. 6.409.832 "Protein crystallization in microfluidic structures", IPC
Названное устройство содержит емкости с растворами различных белков и осадителей, попарно подключенные через отдельные каналы, в которых установлены микрозатворы, к кристаллизационным камерам.The aforementioned device contains containers with solutions of various proteins and precipitants, pairwise connected through separate channels in which micro-gates are installed, to crystallization chambers.
Недостатками данного устройства являются: The disadvantages of this device are:
1. Сложность конструкции и снижение надежности в результате наличия большого количества отдельных трубчатых элементов, в которых формируются отдельные кристаллизационные камеры.1. The complexity of the design and the decrease in reliability due to the presence of a large number of individual tubular elements in which separate crystallization chambers are formed.
2. Невозможность изменения режимов кристаллизации в каждой из отдельных камер вследствие того, что подача белков и осадителей во все камеры производится синхронно от одного источника давления.2. The impossibility of changing the crystallization regimes in each of the individual chambers due to the fact that the supply of proteins and precipitants to all chambers is performed simultaneously from one pressure source.
Задачами настоящего изобретения являются: The objectives of the present invention are:
1. Повышение надежности устройства для микрофлюидной кристаллизации белков.1. Improving the reliability of the device for microfluidic crystallization of proteins.
2. Расширение функциональных возможностей по кристаллизации белков различных типов в рамках одного эксперимента.2. Expansion of the functionality for crystallization of proteins of various types in the framework of one experiment.
Техническим результатом является создание микрофлюидного устройства для кристаллизации белков, которое позволяет проводить эксперименты как по подбору условий кристаллизации, так и по кристаллизации различных белков в одном канале - благодаря конструкции с параллельными и независимыми друг от друга микронасосами. При работе с устройством возможно без дополнительных действий по перемещению кристаллов сразу отправлять их на последующие исследования.The technical result is the creation of a microfluidic device for protein crystallization, which allows you to conduct experiments both on the selection of crystallization conditions and on the crystallization of various proteins in one channel - thanks to the design with parallel and independent of each other micropumps. When working with the device, it is possible to immediately send them for further research without additional steps to move the crystals.
Поставленная задача и необходимый технический результат достигаются тем, что в микрофлюидном устройстве для кристаллизации белков, содержащем емкости с растворами различных белков и осадителей, попарно подключенные через отдельные каналы, в которых установлены микрозатворы, к кристаллизационным камерам, названные каналы подключены к одному трубчатому элементу, внутри которого формируют отдельные кристаллизационные камеры для каждого из белков. Один конец трубчатого элемента соединен через микрозатвор с микронасосом, подающим из резервуара в полость трубчатого элемента рабочую среду, служащую для разделения полостей кристаллизационных камер, а другой конец трубчатого элемента соединен со сборником рабочей среды, причем для подачи растворов белков и осадителей через отдельные каналы в кристаллизационные камеры применяют отдельные микронасосы, функционирующие по индивидуальным программам. В качестве рабочей среды, применяющейся для разделения кристаллизационных камер внутри трубчатого элемента, возможно применение масла, а в качестве микронасосов для подачи белков, осадителей и рабочей среды возможно использование системы шприцевых инфузионных микронасосов. Диаметр канала в трубчатом элементе находится в диапазоне 200-500 мкм.The task and the necessary technical result are achieved by the fact that in a microfluidic device for crystallization of proteins, containing containers with solutions of various proteins and precipitants, pairwise connected through separate channels in which microblocks are installed, to crystallization chambers, these channels are connected to one tubular element, inside which form separate crystallization chambers for each of the proteins. One end of the tubular element is connected through a micro-gate to a micropump, which feeds a working medium from the reservoir into the cavity of the tubular element, which serves to separate the cavities of the crystallization chambers, and the other end of the tubular element is connected to a collector of the working medium, for supplying protein and precipitant solutions through separate channels to the crystallization cameras use separate micropumps that operate according to individual programs. It is possible to use oil as a working medium used to separate crystallization chambers inside a tubular element, and a system of syringe infusion micropumps can be used as micropumps to supply proteins, precipitants and a working medium. The diameter of the channel in the tubular element is in the range of 200-500 microns.
Сущность предлагаемого изобретения поясняется схемой устройства, представленной на фигуре.The essence of the invention is illustrated by the diagram of the device shown in the figure.
Устройство состоит из трубчатого элемента 1, диаметр канала внутри которого находится в диапазоне 200-500 мкм, с подведенными к нему вспомогательными каналами 2, 3, 4, через которые при помощи системы параллельно подключенных микронасосов 5 и 6 из емкостей 7-12 подаются рабочие растворы различных белков, находящихся в емкостях 7, 9, 11, и осадителей, находящихся в емкостях 8, 10, 12. Система микронасосов 5, 6 служит для подачи в канал трубчатого элемента 1 заданного количества растворов в требуемой последовательности и временных рамках. Система микрозатворов 13, расположенных в местах соединения канала трубчатого элемента 1 и вспомогательных каналов 2, 3, 4, устраняет возможность оттока вещества посредством диффузии, испарения и т.д. путем герметичного перекрытия вспомогательных каналов 2, 3, 4.The device consists of a
На одном конце трубчатого элемента 1 находится резервуар 14 с рабочей средой, например, маслом, которое подается в канал трубчатого элемента 1 с помощью микронасоса 15 при открытом микрозатворе 16, на другом - сборник для стока рабочей среды 17, отделяемый от канала трубчатого элемента 1 при помощи микрозатвора 18. Рабочая среда 19 в канале трубчатого элемента 1 используется для разделения объемов рабочих растворов 20-28 и препятствует их смешиванию. Рабочая среда не взаимодействует с белковыми препаратами и, соответственно, не влияет на происходящие в каплях процессы по образованию кристаллов. При этом она препятствует контакту различных по составу и концентрации объемов, подающихся в канал трубчатого элемента.At one end of the
Между соседними парами вспомогательных каналов 2, 3, 4 в канале трубчатого элемента 1 установлена система микрозатворов 29, в закрытом состоянии исключающих возможность диффузии между объемами рабочих растворов, поданными в канал трубчатого элемента 1 через соседние пары вспомогательных каналов 2, 3, 4.Between adjacent pairs of auxiliary channels 2, 3, 4 in the channel of the
Работа с устройством происходит следующим образом. Канал трубчатого элемента 1 по всей длине заполняют рабочей средой из емкости 14 при помощи микронасоса 15 при открытых микрозатворах 16, 18 29. Рабочую среду прокачивают с необходимой скоростью в соответствии с заданной программой (за определенный период времени). Затем рабочие растворы белков из емкостей 7, 9, 11 и осадителей из емкостей 8, 10, 12, соответственно, в заданных объемах параллельно подают в названный канал через вспомогательные каналы 2, 3, 4 при помощи системы микронасосов 5, 6 при открытых микрозатворах 13. Система из параллельных емкостей с растворами 7-12 позволяет проводить эксперименты как с одним белком и различными осадителями, так и с несколькими, например, с тремя различными белками и тремя различными осадителями. При помощи микронасосов 5, 6, которые позволяют варьировать объемы подаваемых растворов, можно получать в канале трубчатого элемента 1 различные условия для кристаллизации белков. Избыток рабочей среды, образующийся при введении в этот канал 1 объемов с растворами белка и осадителя 20-28, через микрозатвор 18 попадает в сборник для стока рабочей среды 17.Work with the device is as follows. The channel of the
В канал трубчатого элемента 1, заполненный рабочей средой, одновременно из емкостей 7 и 8, 9 и 10, 11 и 12 подают растворы белка и осадителя так, чтобы в канале трубчатого элемента 1 (на выходе из вспомогательных каналов 2, 3, 4) образовывались капли с растворами белка и осадителя 20, 21, 22. Избыток рабочей среды, образующийся при вытеснении рабочей среды каплями, сливается в сборник 17. При этом микронасос 15 продолжает прокачивать рабочую среду из резервуара 14 в объем канала трубчатого элемента 1. Через заданный по программе временной интервал из емкостей 7 и 8, 9 и 10, 11 и 12 в канал трубчатого элемента 1 начинают подавать растворы белков и осадителей, которые, поступая внутрь канала трубчатого элемента 1, образуют капли 23, 24, 25 соответственно. Т.к. рабочая среда продолжает прокачиваться через канал трубчатого элемента 1, то между каплями с растворами образуется прослойка рабочей среды 19, которая препятствует их смешиванию, но при этом не влияет на процессы, происходящие в каплях. В результате образовавшиеся капли 20-25 перемещаются в канале трубчатого элемента 1 в направлении движения рабочей среды (справа налево, как обозначено стрелками на фигуре). Далее в канал трубчатого элемента 1 вводят дополнительные порции белков и осадителей, которые образуют капли 26, 27, 28. Операцию повторяют до тех пор, пока весь объем канала трубчатого элемента 1 будет заполнен каплями растворов белков и осадителей, разделенными прослойкой рабочей среды 19. Поскольку микронасосы 5, 6 позволяют в соответствии с заданной программой варьировать объем подаваемых в вспомогательные каналы 2, 3, 4 растворов, имеется возможность менять состав капель и получать различные условия для кристаллизации белков.In the channel of the
Таким образом, канал трубчатого элемента 1 заполняют каплями рабочих растворов 20-28, в которых должна происходить кристаллизация белков за счет диффузии в жидкости, и рабочей средой 19, которая разделяет капли растворов 20-28, а также препятствует их смешиванию. Канал трубчатого элемента 1, заполненный каплями кристаллизационных растворов и рабочей средой, показан на принципиальной схеме устройства, представленной на фигуре. После заполнения канала трубчатого элемента 1 всеми заданными объемами рабочих растворов микронасосы 5, 6 выключают, микрозатворы 13 закрывают. После этого прекращают подачу рабочей среды путем выключения микронасоса 15 и последовательно закрывают микрозатворы 29, 18. В каплях 20-28 с растворами белков и осадителей начинается кристаллизация белковых макромолекул.Thus, the channel of the
Конструкция и материал данного устройства позволяют проводить последующие исследования кристаллов белков непосредственно в канале трубчатого элемента 1, который отсоединяют от всего устройства при закрытых микрозатворах 13, 16, 18. Это позволяет избежать лишних действий по извлечению кристаллов, которые могут привести к частичному или полному разрушению исследуемых образцов. Т.к. микрозатворы герметично закрывают необходимые технологические отверстия в канале трубчатого элемента 1, названный элемент с каплями 20-28, в которых произошло образование кристаллов белков, при соблюдении необходимых внешних условий (температура, освещение, влажность окружающей среды) можно хранить и транспортировать в течение длительного срока. Трубчатый элемент с каналом 1 покрыт сверху прозрачной биологически нейтральной пленкой-скотчем, которая позволяют наблюдать за кристаллами при помощи оптической микроскопии и проводить исследования при помощи синхротронного излучения.The design and material of this device allow subsequent studies of protein crystals directly in the channel of the
Проведенные эксперименты показали, что размеры канала, в котором происходит формирование кристаллов, позволяют использовать нанообъемы белка и осадителя и получать кристаллы с линейным размером 100-150 мкм. Микрофлюидное кристаллизационное устройство также позволяет проводить эксперименты как по подбору условий кристаллизации, так и по кристаллизации различных белков в одном канале - благодаря конструкции с параллельными и независимыми друг от друга микронасосами.The experiments showed that the size of the channel in which the formation of crystals allows the use of nanovolume protein and precipitant and to obtain crystals with a linear size of 100-150 microns. The microfluidic crystallization device also allows you to conduct experiments both on the selection of crystallization conditions and on the crystallization of various proteins in one channel - thanks to the design with parallel and independent of each other micropumps.
Приведенные факты подтверждают промышленную применимость устройства.The above facts confirm the industrial applicability of the device.
Claims (4)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012135803/05A RU2522613C2 (en) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012135803/05A RU2522613C2 (en) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012135803A RU2012135803A (en) | 2014-02-27 |
RU2522613C2 true RU2522613C2 (en) | 2014-07-20 |
Family
ID=50151585
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012135803/05A RU2522613C2 (en) | 2012-08-21 | 2012-08-21 | Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2522613C2 (en) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672581C2 (en) * | 2016-12-30 | 2018-11-16 | Общество с ограниченной ответственностью научно-технический центр "БиоКлиникум" (ООО НТЦ "БиоКлиникум") | Microfluid device for studying effect of chemical substances on mammalian cells |
RU217184U1 (en) * | 2022-12-08 | 2023-03-22 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр "Кристаллография и фотоника" Российской академии наук" | Cell for studying the structure of protein crystals in the process of their growth |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2040595C1 (en) * | 1992-05-28 | 1995-07-25 | Головное конструкторское бюро научно-производственного объединения "Энергия" им.акад.С.П.Королева | Device for growing of protein single crystals |
RU2042747C1 (en) * | 1992-07-01 | 1995-08-27 | Головное конструкторское бюро научно-производственного объединения "Энергия" им.акад.С.П.Королева | Biocrystallizer |
US6409832B2 (en) * | 2000-03-31 | 2002-06-25 | Micronics, Inc. | Protein crystallization in microfluidic structures |
-
2012
- 2012-08-21 RU RU2012135803/05A patent/RU2522613C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2040595C1 (en) * | 1992-05-28 | 1995-07-25 | Головное конструкторское бюро научно-производственного объединения "Энергия" им.акад.С.П.Королева | Device for growing of protein single crystals |
RU2042747C1 (en) * | 1992-07-01 | 1995-08-27 | Головное конструкторское бюро научно-производственного объединения "Энергия" им.акад.С.П.Королева | Biocrystallizer |
US6409832B2 (en) * | 2000-03-31 | 2002-06-25 | Micronics, Inc. | Protein crystallization in microfluidic structures |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2672581C2 (en) * | 2016-12-30 | 2018-11-16 | Общество с ограниченной ответственностью научно-технический центр "БиоКлиникум" (ООО НТЦ "БиоКлиникум") | Microfluid device for studying effect of chemical substances on mammalian cells |
RU217184U1 (en) * | 2022-12-08 | 2023-03-22 | Федеральное государственное учреждение "Федеральный научно-исследовательский центр "Кристаллография и фотоника" Российской академии наук" | Cell for studying the structure of protein crystals in the process of their growth |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012135803A (en) | 2014-02-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Giegé | A historical perspective on protein crystallization from 1840 to the present day | |
US20240042445A1 (en) | Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems | |
JP7003086B2 (en) | Systems and methods for cell culture device interconnection and fluid device interconnection | |
Sui et al. | Microfluidics: From crystallization to serial time-resolved crystallography | |
CN106669873B (en) | Micro-fluidic chip and mixing system for cell freezing and control method thereof | |
CN105080627A (en) | Integrated microfluidic chip for screening medicine and method for applying integrated microfluidic chip | |
US6849459B2 (en) | Microfluidic chip for biomolecule crystallization | |
Lee et al. | Nonphotochemical laser induced nucleation of hen egg white lysozyme crystals | |
US10166542B2 (en) | Methods, systems and apparatus for microfluidic crystallization based on gradient mixing | |
US20190154552A1 (en) | Microfluidic Device | |
De Stefano et al. | The impact of microfluidics in high-throughput drug-screening applications | |
JP5261391B2 (en) | Fluid flow apparatus including an apparatus, such as an apparatus for determining at least one property of a physicochemical system, an assembly, a process and a screening method for measuring at least one property of a physicochemical system | |
Aubry et al. | Advances in microfluidics: technical innovations and applications in diagnostics and therapeutics | |
RU2522613C2 (en) | Microfluid device for crystallisation of proteins in weightlessness conditions | |
US20100279396A1 (en) | Micro-scaled animal cell incubator and production method thereof | |
Morais et al. | Easy-to-use osmosis-based microfluidic chip for protein crystallization: application to a monoclonal antibody | |
JP7323663B2 (en) | Microfluidic chip for molecular crystallization, method of preparation, device comprising said chip and method for molecular crystallization | |
JP2007230841A (en) | Protein crystal formation method, apparatus for protein crystallization acceleration, and system for protein crystallization acceleration | |
CN106256436A (en) | The micro flow control chip device of the anti-droplet evaporation of channel interval formula and method | |
JP2005538163A (en) | Microfluidic chip for biomolecular crystallization | |
Joseph et al. | Microfluidics in Chemical Biology | |
US11697671B2 (en) | Enhanced crystal nucleation | |
Schulte et al. | Confocal Absorption Microscopy of Biomolecules in the Atto-Mole Range | |
Tu et al. | “Decorating” Cells with Genetically Encoded Fluorescent Proteins-What Color Suits Your Experiment Best? | |
Salmon | Engineering Neurovascular Organoids and Morphogen Gradients with 3D Printed Microfluidic Chips |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180822 |