RU2520836C1 - (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof - Google Patents

(3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof Download PDF

Info

Publication number
RU2520836C1
RU2520836C1 RU2013108674/04A RU2013108674A RU2520836C1 RU 2520836 C1 RU2520836 C1 RU 2520836C1 RU 2013108674/04 A RU2013108674/04 A RU 2013108674/04A RU 2013108674 A RU2013108674 A RU 2013108674A RU 2520836 C1 RU2520836 C1 RU 2520836C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
influenza
cyclohex
ethylpropoxy
amino
compounds
Prior art date
Application number
RU2013108674/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Александр Васильевич Иващенко
Original Assignee
Александр Васильевич Иващенко
Асави, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр Васильевич Иващенко, Асави, Ллс filed Critical Александр Васильевич Иващенко
Priority to RU2013108674/04A priority Critical patent/RU2520836C1/en
Priority to PCT/RU2014/000085 priority patent/WO2014133412A2/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2520836C1 publication Critical patent/RU2520836C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: invention relates to novel compounds - (3R,4R,5S)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, in particular to methylsulfonate. In general formula 1
Figure 00000011
R stands for hydrogen, C1-C3alkyl. Invention also relates to a pharmaceutical composition based on the claimed compounds and a method of treatment with their application.
EFFECT: compounds have an anti-flu activity and can be applied as active substances for creation of novel medications, intended for prevention and treatment of flu.
6 cl, 1 dwg, 2 ex

Description

Данное изобретение относится к неизвестным ранее (3R,4R,5S)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновой кислоте и ее эфирам или их фармацевтически приемлемым солям, кристаллическим формам и/или гидратам, которые представляют интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа, к способам их получения и применения.This invention relates to previously unknown (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylic acid and its esters or their pharmaceutically acceptable salts , crystalline forms and / or hydrates, which are of interest as drug substances for the creation of new drugs intended for the prevention and treatment of influenza, to methods for their preparation and use.

Наиболее известными из препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа являются (3R,4R,5S)-5-амино-3-алкилокси-4-ацетиламино-циклогекс-1-енкарбоновые кислоты общей формулы A1, причем, наиболее активной из них является (3R,4R,5S)-5-амино-4-ацетиламино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота формулы A2, которая на основании рентгеноструктурных данных ее комплекса с нейраминидазой вируса гриппа эффективно связывается с активным центром фермента [С.U. Kim, W. Lew, M.A. Williams, et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690].The most famous drugs for the prevention and treatment of influenza are (3R, 4R, 5S) -5-amino-3-alkyloxy-4-acetylamino-cyclohex-1-encarboxylic acids of the general formula A1, the most active of which is ( 3R, 4R, 5S) -5-amino-4-acetylamino-3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylic acid of formula A2, which, on the basis of X-ray diffraction data of its complex with influenza virus neuraminidase, effectively binds to the active center of the enzyme [ C.U. Kim, W. Lew, M.A. Williams, et al. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 681-690].

Этиловый эфир озельтамивир карбоксилата A3, известный как озельтамивир фосфат или Тамифлю (Oseltamivir Phosphate, Tamiflu) [J.С. Rohloff, К.M. Kent, M.J. Postich, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4545.], является предшественником кислоты A2 и известным противогриппозным препаратом [https://integrity.thomson-pharma.com/],Oseltamivir carboxylate A3 ethyl ester, known as oseltamivir phosphate or Tamiflu (Oseltamivir Phosphate, Tamiflu) [J.C. Rohloff, K.M. Kent, M.J. Postich, et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 4545.], is a precursor of acid A2 and a well-known anti-influenza drug [https://integrity.thomson-pharma.com/],

Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003

R=H, C1-C7алкил.R = H, C 1 -C 7 alkyl.

В источнике RU 2181357 (публикация международной заявки WO 1996026933) используются соединения общей формулы B,In the source RU 2181357 (publication of international application WO 1996026933) compounds of the general formula B are used,

Figure 00000004
,
Figure 00000004
,

где, среди прочего, (a) E1 означает -CO2H; G1 означает -N(H)(C(NH)(NH2)); T1 означает -N(H)(Ac); U1 означает -CH2OH; (b) E1 означает -CO2H; G1 означает -NH2; T1 означает -N(H)(Ac); U1 означает -CH2OH; (c) E1 означает -CH2OH, -CH2OTMS, -CO2H или -CHO; G1 означает -N3; T1 означает -N(H)(Ac); и U1 означает -CH2OCH2Ph; (d) E1 означает -CO2H или -CO2CH3; G1 означает -NH2; T1 означает -N(H)(Ac); и U1 означает -CH2OH.where, inter alia, (a) E 1 is —CO 2 H; G 1 is —N (H) (C (NH) (NH 2 )); T 1 is —N (H) (Ac); U 1 is —CH 2 OH; (b) E 1 is —CO 2 H; G 1 is —NH 2 ; T 1 is —N (H) (Ac); U 1 is —CH 2 OH; (c) E 1 is —CH 2 OH, —CH 2 OTMS, —CO 2 H or —CHO; G 1 is —N 3 ; T 1 is —N (H) (Ac); and U 1 is —CH 2 OCH 2 Ph; (d) E 1 is —CO 2 H or —CO 2 CH 3 ; G 1 is —NH 2 ; T 1 is —N (H) (Ac); and U 1 is —CH 2 OH.

Получаемые соединения используются в качестве ингибиторов вирусных или бактериальных нейраминидаз для лечения или профилактики инфекции вируса гриппа, Исследования in vitro проводились согласно описанным методикам тестов (например, Warner and O'Brien, Biochemistry, vol 18, No 13, pp.2783-2787, 1979).The resulting compounds are used as inhibitors of viral or bacterial neuraminidases for the treatment or prevention of influenza virus infection. In vitro studies were carried out according to the described test methods (e.g. Warner and O'Brien, Biochemistry, vol 18, No. 13, pp. 2783-2787, 1979 )

Недавно же были открыты (3R,4R,5S)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновая кислота формулы C (R=Н) и ее эфиры (R=C1-C3алкил), которые представляют интерес в качестве лекарственных субстанций для создания новых препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гриппа. Кислота C (R=Н) является лекарством (ингибитором нейраминидазы гриппа), а ее эфиры (R≠H) являются пролекарствами [Патент РФ 2469020],Recently, (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylic acid of the formula C (R = H) and its esters have been discovered (R = C 1 -C 3 alkyl), which are of interest as medicinal substances for the creation of new drugs intended for the prevention and treatment of influenza. Acid C (R = H) is a drug (an influenza neuraminidase inhibitor), and its esters (R ≠ H) are prodrugs [RF Patent 2469020],

Figure 00000005
Figure 00000005

где: R представляет собой водород, C1-C7алкил, C2-C7алкенил или C2-C7алкинил, необязательно замещенные C3-C6циклоалкилом, фенилом, пиридилом, C1-C3алкокси.where: R is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl or C 2 -C 7 alkynyl optionally substituted with C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl, pyridyl, C 1 -C 3 alkoxy.

Недостатком этого ряда соединений C (R≠H) является трудность получения чистого пролекарства, в частности C (R=С2Н5), так как при снятии Бок-защиты на последней стадии его синтеза образуется эфир C (R=C2H5), содержащий заметное количество примесей, от которых практически не удается освободиться. Это затрудняет получение лекарственного кандидата и проведение клинических исследований.The disadvantage of this series of compounds C (R ≠ H) is the difficulty in obtaining a pure prodrug, in particular C (R = C 2 H 5 ), since when the Bock protection is removed at the last stage of its synthesis, C (R = C 2 H 5 ) containing a noticeable amount of impurities from which it is practically impossible to get rid of. This makes it difficult to obtain a medicinal candidate and conduct clinical trials.

Поиск новых соединений, обладающих высокой противогриппозной активностью и пониженной токсичностью, для противогриппозных лекарственных препаратов по-прежнему является одним из основных направлений создания новых фармакологических средств для лечения гриппа. В этой связи актуальным является разработка новых противогриппозных субстанций, в том числе новых соединений, фармацевтических композиций и лекарственных препаратов, а также способов их получения и применения.The search for new compounds with high anti-influenza activity and low toxicity for influenza drugs is still one of the main directions in creating new pharmacological agents for treating influenza. In this regard, the development of new anti-influenza substances, including new compounds, pharmaceutical compositions and drugs, as well as methods for their preparation and use, is relevant.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании данного изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of the present invention.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-10 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («алкильных заместителей»), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетероаралкилокси, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пентил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-10 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents”), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, arylsulfonyl, alkylsulfonylheteroaralkyloxy, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl, heteroaralkyloxycarbonyl Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentyl, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethoxymethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethoxymethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonylmethyloxycarbonyl . Preferred “alkyl substituents” are cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, hydroxy, alkoxy, alkoxycarbonyl, aralkoxy, aryloxy, alkylthio, heteroarylthio, aralkylthio, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, alkoxycarbonyl, aralkoxycarbonyl.

«Гидрат» означает стехиометрическую или нестехиометрическую композицию соединения или его соли с водой."Hydrate" means a stoichiometric or non-stoichiometric composition of a compound or its salt with water.

«Лекарственное начало» (лекарственная субстанция, лекарственное вещество, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).“Medicinal substance” (drug substance, drug substance, drug-substance) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is an active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture medicinal product (means).

«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.“Medicinal product (preparation)” - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other formulations intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as treatment and prevention of diseases, diagnosis, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.

«Нейраминидаза» (сиалидаза, ацилнейраминил гидролаза, EC 3.2.1.18) является обычным для животных и ряда микроорганизмов ферментом. Она представляет собой гликогидролазу, которая отщепляет альфакетосидикально связанные сиаловые кислоты от гликопротеинов, гликолипидов и олигосахаридов. Многие из микроорганизмов, содержащих нейраминидазу, патогенны по отношению к человеку и другим животным, включая птицу, лошадей, свиней и тюленей. Такие патогенные организмы включают вирус гриппа. Нейраминидаза связана с патогенностью вируса гриппа. Предположительно она содействует элюированию вновь синтезированных вирионов из инфицированных клеток и движению вируса (благодаря ее гидролазной активности) через слизь респираторного тракта."Neuraminidase" (sialidase, acylneuraminyl hydrolase, EC 3.2.1.18) is an enzyme common to animals and a number of microorganisms. It is a glycohydrolase that cleaves alpha-ketosidically linked sialic acids from glycoproteins, glycolipids and oligosaccharides. Many of the microorganisms containing neuraminidase are pathogenic to humans and other animals, including poultry, horses, pigs and seals. Such pathogens include the influenza virus. Neuraminidase is associated with the pathogenicity of the influenza virus. Presumably, it promotes the elution of newly synthesized virions from infected cells and the movement of the virus (due to its hydrolase activity) through the mucus of the respiratory tract.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала одного или в комбинации с другим активным началом может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceiving agents, agents delivery, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be achieved using a variety of antibacterial and antifungal agents, for example, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like. The composition may also include isotonic agents, for example, sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be achieved using agents that slow down the absorption of the active principle, for example aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, and also mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of excipients are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate and the like. Examples of grinders and distributors are starch, alginic acid and its salts, silicates. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. The pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of the active principle alone or in combination with another active principle can be administered to animals and humans in a standard administration form in the form of a mixture with traditional pharmaceutical carriers. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, gelatine capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, local, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.“Pharmaceutically acceptable salt” means the relatively non-toxic organic and inorganic salts of the acids and bases of the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of the compounds or prepared specially. In particular, base salts can be prepared specifically based on the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid. Examples of salts thus obtained are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (a detailed description of the properties of such salts is given in Berge SM, et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting the purified acid with a suitable base, and metal and amine salts can be synthesized. Metal salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts. Suitable inorganic bases from which metal salts can be obtained are hydroxide, carbonate, sodium bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide. As organic bases from which salts of the claimed acids can be obtained, amines and amino acids are selected that are sufficiently basic to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they should have low toxicity). Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like. In addition, tetraalkylammonium hydroxides, for example, such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium and the like, can be used for salt formation. As amino acids, the main amino acids can be used - lysine, ornithine and arginine.

Предметом данного изобретения является соединение общей формулы 1, представляющее собой неизвестные ранее (3R,4R,5S)-5-амино-4-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоновые кислоты (R=H) и их эфиры (R=C1-C3алкил) или их фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы и/или гидраты,The subject of this invention is a compound of general formula 1, which is a previously unknown (3R, 4R, 5S) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylic acid ( R = H) and their esters (R = C 1 -C 3 alkyl) or their pharmaceutically acceptable salts, crystalline forms and / or hydrates,

Figure 00000006
Figure 00000006

где R представляет собой водород, C1-C3алкил.where R represents hydrogen, C 1 -C 3 alkyl.

Авторы неожиданно обнаружили, что эти соединения, имеющие структуру, отличную от структуры известных ингибиторов нейраминидазы гриппа, например соединения C [Патент РФ 2469020], проявили высокую эффективность при лечении гриппа на мышиной модели гриппозной пневмонии.The authors unexpectedly found that these compounds having a structure different from that of known influenza neuraminidase inhibitors, for example Compound C [RF Patent 2469020], were highly effective in treating influenza in a mouse model of influenza pneumonia.

Новые соединения общей формулы 1, как установили авторы, являются более стабильными соединениями, чем соединения общей формулы С. Они стабильны при хранении в органических растворителях (спирт, ТГФ, хлористый метилен) и легко могут быть очищены до фармакопейной чистоты. Их соли, например мезилаты, отличаются также высокой стабильностью при хранении на воздухе и в растворе.The new compounds of general formula 1, as the authors found, are more stable compounds than compounds of general formula C. They are stable when stored in organic solvents (alcohol, THF, methylene chloride) and can easily be purified to pharmacopoeial purity. Their salts, for example mesylates, are also highly stable when stored in air and in solution.

Более предпочтительным соединением является метилсульфонат этил (3R,4R,5S)-5-амино-4-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилата формулы 1.1A more preferred compound is ethyl (3R, 4R, 5S) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methylsulfonate of formula 1.1

Figure 00000007
.
Figure 00000007
.

Соединения общей формулы 1 получают исходя из известных этил (3R,4R,5S)-5-азидо-4-амино-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилатов 2, которые используются в качестве промежуточных продуктов в способах получения ингибитора нейраминидазы озельтамивира, описанных в таких источниках, как WO 1999014185, WO 2011021223 и WO 2009078813, например, по следующей схеме.Compounds of general formula 1 are prepared starting from known ethyl (3R, 4R, 5S) -5-azido-4-amino-3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylates 2, which are used as intermediates in the methods for producing the inhibitor oseltamivir neuraminidases described in sources such as WO 1999014185, WO 2011021223 and WO 2009078813, for example, according to the following scheme.

Figure 00000008
Figure 00000008

Согласно данному изобретению новые соединения общей формулы 1 или их фармацевтически приемлемые соли, кристаллические формы и/или гидраты, представляют собой лекарственное начало для приготовления фармацевтической композиции и готовых лекарственных форм для профилактики и лечения гриппа у теплокровных животных и людей.According to this invention, the new compounds of general formula 1 or their pharmaceutically acceptable salts, crystalline forms and / or hydrates, are the starting point for the preparation of pharmaceutical compositions and formulations for the prevention and treatment of influenza in warm-blooded animals and humans.

Более предпочтительным лекарственным началом является этил (3R,4R,5S)-5-амино-4-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метилсульфонат формулы 1.1.A more preferred drug starting point is ethyl (3R, 4R, 5S) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methylsulfonate of the formula 1.1.

Новые соединения малотоксичны. Так, например, при однократном внутрижелудочном введении метансульфоната формулы 1.1 самцам мышей CD1 летальная доза (ЛД50) имеет значение >5000 мг/кг, а при однократном внутривенном введении метансульфоната формулы 1.1 ЛД50 имеет значение 422 мг/кг. Максимально переносимая доза (МТД) для самцов мышей CD1 при однократном пероральном введении метансульфоната формулы 1.1 составила МТД=2599 мг/кг, а при однократном внутривенном введении метансульфоната формулы 1.1 - МТД=182 мг/кг.New compounds are low toxic. So, for example, with a single intragastric administration of the methanesulfonate of formula 1.1 to male CD1 mice, the lethal dose (LD 50 ) is> 5000 mg / kg, and with a single intravenous administration of the methanesulfonate of formula 1.1, LD 50 has a value of 422 mg / kg. The maximum tolerated dose (MTD) for male CD1 mice with a single oral administration of a methanesulfonate of formula 1.1 was MTD = 2599 mg / kg, and with a single intravenous administration of a methanesulfonate of formula 1.1, MTD = 182 mg / kg.

Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенная в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая в качестве лекарственного начала соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль, кристаллическую форму и/или гидрат, в терапевтически эффективном количестве.The subject of this invention is a pharmaceutical composition in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package comprising, as a medicine, a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount.

Фармацевтические композиции могут включать фармацевтически приемлемые эксципиенты. Под фармацевтически приемлемыми эксципиентами подразумеваются применяемые в сфере фармацевтики разбавители, вспомогательные агенты и/или носители. Фармацевтическая композиция наряду с соединением общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой солью, кристаллической формой и/или гидратом, по настоящему изобретению может включать и другие активные субстанции, в том числе обладающие противогриппозной активностью, при условии, что они не вызывают нежелательных эффектов.Pharmaceutical compositions may include pharmaceutically acceptable excipients. By pharmaceutically acceptable excipients are meant diluents, excipients and / or carriers used in the pharmaceutical field. The pharmaceutical composition along with the compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, of the present invention may include other active substances, including those having anti-influenza activity, provided that they do not cause undesirable effects.

При необходимости использования фармацевтической композиции по настоящему изобретению в клинической практике она может смешиваться с традиционными фармацевтическими носителями.If necessary, the use of the pharmaceutical composition of the present invention in clinical practice, it can be mixed with traditional pharmaceutical carriers.

Носители, используемые в фармацевтической композиций по настоящему изобретению, представляют собой носители, которые применяются в сфере фармацевтики для получения распространенных форм, в том числе: в пероральных формах используются связующие вещества, смазывающие агенты, дезинтеграторы, растворители, разбавители, стабилизаторы, суспендирующие агенты, бесцветные агенты, корригенты вкуса; в формах для инъекций используются антисептические агенты, солюбилизаторы, стабилизаторы; в местных формах используются основы, разбавители, смазывающие агенты, антисептические агенты.Carriers used in the pharmaceutical compositions of the present invention are carriers that are used in the pharmaceutical field to obtain common forms, including: in oral forms, binders, lubricants, disintegrants, solvents, diluents, stabilizers, suspending agents, colorless are used agents, flavoring agents of taste; antiseptic agents, solubilizers, stabilizers are used in injection forms; in local forms, bases, diluents, lubricants, antiseptic agents are used.

Более предпочтительной является фармацевтическая композиция, обладающая противогриппозной активностью и предназначенная для профилактики и лечения гриппа у животных и людей.More preferred is a pharmaceutical composition having anti-influenza activity and intended for the prevention and treatment of influenza in animals and humans.

Способ получения фармацевтической композиции включает смешение с инертным наполнителем и/или растворителем, по крайней мере, одного лекарственного начала общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, кристаллической формы и/или гидрата, в терапевтически эффективном количестве.A method of obtaining a pharmaceutical composition comprises mixing with an inert excipient and / or solvent of at least one pharmaceutical principle of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt, crystalline form and / or hydrate thereof, in a therapeutically effective amount.

Предметом данного изобретения является также лекарственное средство, обладающее противогриппозной активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, предназначенное для профилактики лечения гриппа у людей и теплокровных животных, включающее в свой состав противогриппозное лекарственное начало (субстанцию) общей формулы 1 или фармацевтическую композицию, включающую новое лекарственное начало общей формулы 1 в терапевтически эффективном количестве.The subject of this invention is also a medicament having influenza activity, in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, intended for the prophylaxis of treatment of influenza in humans and warm-blooded animals, including an influenza drug principle (substance) of the general formula 1 or a pharmaceutical composition comprising a new drug onset of general formula 1 in a therapeutically effective amount.

Терапевтический коктейль для лечения гриппа наряду с лекарственным средством по данному изобретению может включать другие известные препараты, предназначенные для лечения гриппа, или препараты, усиливающие иммунную систему пациента.The therapeutic cocktail for treating influenza, along with the medicament of the present invention, may include other known drugs for treating influenza or drugs that enhance the patient’s immune system.

Предметом данного изобретения является также способ профилактики и лечения гриппа у животных и людей, согласно которому пациенту вводят новое лекарственное начало, или новую фармацевтическую композицию, или новое лекарственное средство по данному изобретению в эффективном количестве.The subject of this invention is also a method for the prevention and treatment of influenza in animals and humans, according to which the patient is given a new drug start, or a new pharmaceutical composition, or a new drug according to this invention in an effective amount.

Лекарственные средства или фармацевтические композиции могут вводиться через ингалятор, перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). Клиническая дозировка лекарственного средства общей формулы 1 или фармацевтической композиции по данному изобретению у пациентов может корректироваться в зависимости от терапевтической эффективности и биодоступности активных ингредиентов в организме, скорости их обмена и выведения из организма, а также в зависимости от возраста, пола и стадии заболевания пациента, при этом суточная доза у взрослых обычно составляет 10~500 мг, предпочтительно - 50~300 мг. Поэтому во время приготовления из фармацевтической композиции лекарственного средства по настоящему изобретению в виде единиц дозировки необходимо учитывать вышеназванную эффективную дозировку, при этом каждая единица дозировки препарата должна содержать 10~500 мг средства общей формулы 1, предпочтительно - 50~300 мг. В соответствии с указаниями врача или фармацевта данные препараты могут приниматься несколько раз в течение определенных промежутков времени (предпочтительно - от одного до шести раз).Medicines or pharmaceutical compositions may be administered via an inhaler, orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). The clinical dosage of a drug of general formula 1 or a pharmaceutical composition according to this invention in patients can be adjusted depending on the therapeutic efficacy and bioavailability of the active ingredients in the body, their metabolic rate and excretion from the body, as well as on the age, sex and stage of the patient’s disease, however, the daily dose in adults is usually 10 ~ 500 mg, preferably 50 ~ 300 mg. Therefore, when preparing the pharmaceutical composition of the drug of the present invention in the form of dosage units, the above effective dosage must be taken into account, with each dosage unit of the drug containing 10 ~ 500 mg of the agent of general formula 1, preferably 50 ~ 300 mg. In accordance with the instructions of a doctor or pharmacist, these drugs can be taken several times during certain periods of time (preferably from one to six times).

Данное изобретение поясняется чертежом.The invention is illustrated in the drawing.

Фиг.1. Изменение веса мышей в модели гриппозной пневмонии.Figure 1. Weight changes in mice in influenza pneumonia model.

Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.The invention is illustrated, but not limited to the following examples.

Пример 1. Общий способ получения C1-C3алкил (3R,4R,5S)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилатов формулы 1. К смеси исходного C1-C3алкил (3R,4R,5S)-5-азидо-4-амино-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-енкарбоксилата 2 и триэтиламина (3 экв.) в дихлорметане добавляют 15%-ный избыток Вос-ангидрида и перемешивают реакционную массу при комнатной температуре до окончания реакции (контроль за ходом реакции осуществляют методом ТСХ). По окончании реакции растворитель отгоняют, полученное масло растворяют в этилацетате, промывают 5% раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и затем в вакууме. К полученному C1-C3алкил (3R,4R,5S)-5-азидо-4-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-енкарбоксилату 3 в смеси ТГФ и воды (6:1, соответственно) добавляют 10%-ный избыток трифенилфосфина. Реакционную массу перемешивают 3 часа при комнатной температуре и затем 3 часа при 70°C. Контроль за ходом реакции осуществляют методом LC-MS. По окончании реакции растворители отгоняют. Полученный продукт 4 в количестве 0,1 моля в ТГФ добавляют гидрохлорид N1-((этиламино)метилен)-N3,N3-диметилпропан-1,3-диамин (1.1 экв.), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол (1.1 экв.), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (3.1 экв.) и затем прикапывают при охлаждении на ледяной бане 1.1 экв. 2,2-дифторуксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. По окончании реакции растворитель отгоняют, полученное масло растворяют в этилацетате, промывают 5% раствором NaHCO3, сушат над Na2SO4, растворитель упаривают в вакууме. Получают C1-C3алкил (3R,4R,5S)-4-(трет-бутоксикарбониламино)-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)циклогекс-1-енкарбоксилат 5, который растворяют в 30% дифторуксусной кислоте в дихлорметане. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре до окончания реакции. Контроль за ходом реакции осуществляют методом LC-MS. Полученный продукт формулы 1 в случае необходимости очищают хроматографически.Example 1. General method for producing C 1 -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylates of formula 1. To a mixture of the starting C 1 -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -5-azido-4-amino-3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate 2 and triethylamine (3 equiv.) In dichloromethane is added 15% -th excess Boc-anhydride and mix the reaction mass at room temperature until the end of the reaction (monitoring the reaction is carried out by TLC). At the end of the reaction, the solvent was distilled off, the resulting oil was dissolved in ethyl acetate, washed with 5% sodium hydrogen carbonate solution, dried over sodium sulfate and then in vacuum. To the resulting C 1 -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -5-azido-4- (tert-butoxycarbonylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylate 3 in a mixture of THF and water (6: 1 , respectively) add a 10% excess of triphenylphosphine. The reaction mass is stirred for 3 hours at room temperature and then 3 hours at 70 ° C. Monitoring the progress of the reaction is carried out by the LC-MS method. At the end of the reaction, the solvents are distilled off. The resulting product 4 in an amount of 0.1 mol in THF add hydrochloride N 1 - ((ethylamino) methylene) -N 3 , N 3 -dimethylpropane-1,3-diamine (1.1 equiv.), 1H-benzo [d] [1 , 2,3] triazol-1-ol (1.1 eq.), N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (3.1 eq.) And then dropwise added with cooling in an ice bath of 1.1 eq. 2,2-difluoroacetic acid. The reaction mass is stirred at room temperature overnight. At the end of the reaction, the solvent was distilled off, the resulting oil was dissolved in ethyl acetate, washed with 5% NaHCO 3 solution, dried over Na 2 SO 4 , the solvent was evaporated in vacuo. C 1 -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -4- (tert-butoxycarbonylamino) -5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylate 5 is obtained, which is dissolved in 30% difluoroacetic acid in dichloromethane. The reaction mass is stirred at room temperature until the reaction is completed. Monitoring the progress of the reaction is carried out by the LC-MS method. The resulting product of formula 1 is, if necessary, purified by chromatography.

Для получения мезилатов соединения общей формулы 1 растворяют в дихлорметане, к полученному раствору прибавляют метансульфоновую кислоту. Выпавший осадок отфильтровывают промывают дихлорметаном и сушат в вакууме. Получают C1-C3алкил (3R,4R,5S)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метансульфонаты 1*CH3SO3H. Этил (3R,4R,5S)-4-амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метансульфонат 1.1: LC MS т/в 349 (М+1); 1H ЯМР (DMSO-d6), 400 МГц: 8.95 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 8.10 (с, 3H), 6.75 (с, 1Н), 6.23 (т, J=53.6 Гц, 1Н), 4.34 (с, 1Н), 4.15 (уш, 3H), 3.46 (с, 1Н), 3.19 (с, 1H), 2.56 (м, 1H), 2.50 (с, 2H), 1.54 (м, 4H), 1.22 (м, 3H), 0.86 (м, 6H). Метил (3R,4R,5S)-4-Амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метансульфонат 1.2·CH3SO3H: LC MS m/z 335 (М+1). Пропил (3R,4R,5S)-4-Амино-5-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метансульфонат 1.3·CH3SO3H: LC MS m/z 362 (М+1).To obtain the mesylates, the compounds of general formula 1 are dissolved in dichloromethane, methanesulfonic acid is added to the resulting solution. The precipitate formed is filtered off, washed with dichloromethane and dried in vacuo. C 1 -C 3 alkyl (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methanesulfonates 1 * CH 3 SO 3 H Ethyl (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methanesulfonate 1.1: LC MS t / v 349 (M + 1 ); 1 H NMR (DMSO-d 6 ), 400 MHz: 8.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.23 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.15 (br, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.50 (s, 2H), 1.54 (m, 4H ), 1.22 (m, 3H), 0.86 (m, 6H). Methyl (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methanesulfonate 1.2 · CH 3 SO 3 H: LC MS m / z 335 (M + 1). Propyl (3R, 4R, 5S) -4-amino-5- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methanesulfonate 1.3 · CH 3 SO 3 H: LC MS m / z 362 (M + 1).

Пример 2. Изучение противогриппозной активности соединений общей формулы 1 на модели гриппозной пневмонии мышей. Предварительно взвешенные мыши (самки нелинейные, средний вес 12-15 г) инфицировались интраназально под легким эфирным наркозом вирусом гриппа А/Аичи/2/69 (H3N2) (10 ЛД50 в 50 мкл). В предварительном опыте было проведено определение ЛД50 путем титрования аллантоисного вируса на таких же мышах, которые затем использовались в основном опыте. Была использована следующая схема лечения соединениями: за 24 часа до инфицирования, за 1 час до инфицирования, через 24 часа и далее 1 раз в день в течение 5 дней. Для перорального введения использовали одноразовый инсулиновый шприц со специальной иглой (лаваж), исследовался эффект 50 мг/кг/день соединений в объеме 100 мкл. В группе «вирусного контроля» и в группах, «леченных соединениями» общей формулы 1, было по 10 мышей в каждой. За леченными и контрольными животными велось ежедневное наблюдение, в первые 5 дней после инфицирования мышей взвешивали каждый день, далее - через день. Химиотерапевтическую активность соединений на модели гриппозной пневмонии мышей оценивали по показателю защиты от смертельной вирусной инфекции и снижению веса в группах животных, леченных препаратом, по сравнению с контрольной группой. Уменьшение или увеличение веса рассчитывалось отдельно для каждой мыши и выражалось в процентах. При этом за 100% принимался вес животного перед инфицированием. Для всех мышей одной группы определялось среднее значение процента потери или увеличения веса.Example 2. The study of the influenza activity of the compounds of General formula 1 in a model of influenza pneumonia in mice. Pre-weighed mice (non-linear females, average weight 12-15 g) were infected intranasally under mild ether anesthesia with the influenza virus A / Aichi / 2/69 (H3N2) (10 LD 50 in 50 μl). In a preliminary experiment, LD 50 was determined by titration of the allantoic virus in the same mice, which were then used in the main experiment. The following treatment regimen for the compounds was used: 24 hours before infection, 1 hour before infection, 24 hours later, and then 1 time per day for 5 days. For oral administration, a disposable insulin syringe with a special needle (lavage) was used, the effect of 50 mg / kg / day of compounds in a volume of 100 μl was studied. In the group of "viral control" and in the groups "treated with compounds" of General formula 1, there were 10 mice in each. The treated and control animals were monitored daily; in the first 5 days after infection, mice were weighed every day, then every other day. The chemotherapeutic activity of the compounds in the mouse influenza pneumonia model was evaluated by the protection against fatal viral infection and weight loss in the animal groups treated with the drug compared to the control group. The decrease or increase in weight was calculated separately for each mouse and expressed as a percentage. Moreover, the weight of the animal before infection was taken as 100%. For all mice of the same group, the average percentage loss or weight gain was determined.

В предварительном опыте определяют дозу вируса, содержащую 10 ЛД50 в объеме 100 мкл. Всех животных в опыте заражают этой дозой вируса. Эффективность действия соединений общей формулы 1 на модели гриппозной пневмонии мышей оценивалась по количеству животных, выживших после инфицирования вирусом, средней продолжительности жизни и изменению веса инфицированных животных.In a preliminary experiment, the dose of the virus is determined containing 10 LD 50 in a volume of 100 μl. All animals in the experiment are infected with this dose of the virus. The efficacy of the compounds of general formula 1 in the mouse influenza pneumonia model was evaluated by the number of animals surviving after virus infection, average life expectancy and weight change of infected animals.

Было установлено, что на 7-й день наблюдения все мыши, зараженные вирусом и не прошедшие лечение указанными соединениями (группа «вирусного контроля»), погибли.It was found that on the 7th day of observation, all mice infected with the virus and not treated with these compounds (the "virus control" group) died.

Проведенные эксперименты показали, что к последнему дню гибели животных из группы «вирусного контроля» лечение указанными соединениями общей формулы 1 и животных из групп «леченных соединениями» позволило полностью предотвратить их гибель.The experiments showed that by the last day of death of animals from the group of "viral control" treatment with the indicated compounds of the general formula 1 and animals from the groups "treated with compounds" completely prevented their death.

Противогриппозная эффективность изученных препаратов общей формулы 1 выражается в снижении темпов потери веса в группах леченных мышей по сравнению с группой «вирусного контроля». Потеря веса животного является одним из клинических признаков проявления гриппозной пневмонии. Большее снижение веса животного свидетельствует о более тяжелом протекании заболевания. Взвешивание мышей проводилось на 1, 2, 3, 4, 5 дни после инфицирования, а далее через день до 15 дня наблюдения. Было установлено (Фиг.1), что в группе вирусного контроля животные больше всего теряли вес на 5 день после инфицирования. В отличие от вирусного контроля в группах животных, проходящих лечение всеми указанными соединениями общей формулы 1, в среднем не наблюдалось потери веса. Начиная с 7 дня, все животные в группах, «леченных соединениями», активно и стабильно набирали в весе.The anti-influenza efficacy of the studied preparations of general formula 1 is expressed in a decrease in the rate of weight loss in the groups of treated mice compared to the group of “viral control”. Animal weight loss is one of the clinical signs of influenza pneumonia. A greater decrease in animal weight indicates a more severe course of the disease. Mice were weighed at 1, 2, 3, 4, 5 days after infection, and then every other day until the 15th day of observation. It was found (Figure 1) that in the viral control group, the animals lost the most weight 5 days after infection. In contrast to viral control, in groups of animals undergoing treatment with all of these compounds of the general formula 1, on average, weight loss was not observed. Starting from day 7, all animals in the groups "treated with compounds" actively and stably gained weight.

Таким образом, показана высокая эффективность лечения гриппозной пневмонии мышей соединениями общей формулы 1.Thus, it has been shown that the treatment of influenza pneumonia in mice is highly effective with compounds of the general formula 1.

Claims (6)

1. Соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль
Figure 00000009

где R представляет собой водород, C1-C3алкил.1. The compound of General formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt
Figure 00000009

where R represents hydrogen, C 1 -C 3 alkyl. 2. Соединение по п.1, представляющее собой этил (3R,4R,5S)-5-амино-4-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метилсульфонат формулы 1.1
Figure 00000010
.2. The compound according to claim 1, which is ethyl (3R, 4R, 5S) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-encarboxylate methyl sulfonate of the formula 1.1
Figure 00000010
. 3.Активный ингредиент, обладающий противогриппозной активностью, для приготовления фармацевтической композиции и лекарственных форм, представляющий собой соединение общей формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.3. An active ingredient having anti-influenza activity for the preparation of a pharmaceutical composition and dosage forms, which is a compound of general formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 4. Активный ингредиент по п.3, представляющий собой этил (3R,4R,5S)-5-амино-4-(2,2-дифторацетиламино)-3-(1-этилпропокси)-циклогекс-1-енкарбоксилат метилсульфонат формулы 1.1.4. The active ingredient according to claim 3, which is ethyl (3R, 4R, 5S) -5-amino-4- (2,2-difluoroacetylamino) -3- (1-ethylpropoxy) cyclohex-1-enecarboxylate methyl sulfonate of the formula 1.1 . 5. Фармацевтическая композиция, обладающая противогриппозной активностью, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающая активный ингредиент по п.3 в терапевтически эффективном количестве.5. A pharmaceutical composition having anti-influenza activity in the form of tablets, capsules or injections in a pharmaceutically acceptable package comprising the active ingredient of claim 3 in a therapeutically effective amount. 6. Способ профилактики и лечения гриппа, включающий введение в эффективном количестве активного ингредиента по любому из пп.3, 4 или фармацевтической композиции по п.5. 6. A method for the prevention and treatment of influenza, comprising administering in an effective amount of the active ingredient according to any one of claims 3, 4 or the pharmaceutical composition according to claim 5.
RU2013108674/04A 2013-02-27 2013-02-27 (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof RU2520836C1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013108674/04A RU2520836C1 (en) 2013-02-27 2013-02-27 (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof
PCT/RU2014/000085 WO2014133412A2 (en) 2013-02-27 2014-02-07 (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and esters thereof, and method for producing and using same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013108674/04A RU2520836C1 (en) 2013-02-27 2013-02-27 (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2520836C1 true RU2520836C1 (en) 2014-06-27

Family

ID=51218015

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013108674/04A RU2520836C1 (en) 2013-02-27 2013-02-27 (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2520836C1 (en)
WO (1) WO2014133412A2 (en)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026993A1 (en) * 1994-12-19 1996-09-06 Mobil Oil Corporation Wax hydroisomerization process
RU2169145C2 (en) * 1996-08-13 2001-06-20 Санкио Компани, Лимитед Derivatives of neuraminic acid, pharmaceutical composition and method of treatment and prophylaxis of influenza
WO2011076367A2 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Marinomed Biotechnologie Gmbh Synergistic antiviral composition and use thereof
RU2469020C1 (en) * 2011-11-08 2012-12-10 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-4-acylamino-5-amino-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene-carboxylic acids, their esters and method for using

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA003989B1 (en) * 1997-09-17 2003-12-25 Джилид Сайэнс, Инк. Compounds (alternatives) and method for treating and prophylaxis of influenza infection in a mammal

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026993A1 (en) * 1994-12-19 1996-09-06 Mobil Oil Corporation Wax hydroisomerization process
RU2169145C2 (en) * 1996-08-13 2001-06-20 Санкио Компани, Лимитед Derivatives of neuraminic acid, pharmaceutical composition and method of treatment and prophylaxis of influenza
WO2011076367A2 (en) * 2009-12-22 2011-06-30 Marinomed Biotechnologie Gmbh Synergistic antiviral composition and use thereof
RU2469020C1 (en) * 2011-11-08 2012-12-10 Александр Васильевич Иващенко (3r,4r,5s)-4-acylamino-5-amino-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene-carboxylic acids, their esters and method for using

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014133412A3 (en) 2015-02-12
WO2014133412A2 (en) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6562861B1 (en) Substituted cyclopentane and cyclopentene compounds useful as neuraminidase inhibitors
WO2018096504A1 (en) Cbd prodrugs, compositions, and methods of administering cbd and cbd prodrugs
CA2875916C (en) Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
CA3142030A1 (en) Compounds useful to treat influenza virus infections
TWI391135B (en) Antimicrobial parenteral formulation
RU2489422C1 (en) Fluorine-substituted (3r,4r,5s)-5-guanidino-4-acylamino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohexene-1-carboxylic acids, esters thereof and method of application
CN111410661A (en) Cap-dependent endonuclease inhibitors and uses thereof
RU2469020C1 (en) (3r,4r,5s)-4-acylamino-5-amino-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene-carboxylic acids, their esters and method for using
EP3166960B1 (en) Low substituted polymyxins and compositions thereof
CN112771048B (en) Inhibitors of influenza virus replication and intermediates and uses thereof
JP6173352B2 (en) Method for treating amyotrophic lateral sclerosis
WO2014082592A1 (en) Neuraminidase inhibitor prodrug and composition and use thereof
RU2520836C1 (en) (3r,4r,5s)-4-amino-5-(2,2-difluoroacetylamino)-3-(1-ethylpropoxy)-cyclohex-1-enecarboxylic acid and its ethers, method of obtaining and applying thereof
JP7274415B2 (en) Pyrimidine prodrugs for treating viral infections and other diseases
CA2988593C (en) Drug delivery and imaging chemical conjugate, formulations and methods of use thereof
RU2665037C2 (en) Isopropyl n-[{[(1r)-2-(6-amino-9h-purin-9-il)-1-methyletoxy]methyl} (1,3-benzotiazol-6-il-oxy)phosphoryl]-l-alaninate fumarat as an antiviral drug - prodrug of tenofovir
JP2019532967A (en) Phenothiazine derivatives and methods of use thereof
EA044132B1 (en) NEW POLYOL DERIVATIVES, THEIR APPLICATION, PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON THEM
CN116162128A (en) Nucleoside derivative for resisting virus infection and preparation method and application thereof
CN117586330A (en) Novel nucleoside derivative, pharmaceutical composition and application thereof
CN101220055A (en) Method for preparing fluoroquinolone compounds containing phosphoric acid ester group

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181115

PD4A Correction of name of patent owner